專利名稱：使用具有逐漸降低的釋放速率的單劑型減輕對(duì)象癥狀的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及減輕與對(duì)象中的內(nèi)源或外源化學(xué)物質(zhì)的急劇減少相關(guān)的癥狀的方法，該方法包括:(a)給予對(duì)象包含活性劑的單劑型，其中該活性劑從該單劑型的釋放速率在整個(gè)給予過程中逐漸降低jP(b)在該活性劑的釋放速率等于或低于最終癥狀閾值水平之后，從對(duì)象中取出該單劑型。
背景技術(shù)：
連續(xù)給予活性劑通常包括“恒劑量”服法或“階降劑量”服法?！昂銊┝俊狈ㄒ笠砸?guī)則時(shí)間間隔給予不變量的活性劑，例如以每日劑量方式。例如，激素替代療法通常要求給予恒定每日劑量的雌激素，從而將雌性激素恢復(fù)至其正常內(nèi)源水平(參見美國專利第5210087號(hào)、第5547948號(hào)、第RE36247號(hào)，并參見ESTRING 的內(nèi)科醫(yī)生冊(cè)頁(雌二醇陰道環(huán)，美國紐約州紐約市輝瑞公司(Pfizer Inc.，New York, NY)，2008年8月)。治療停經(jīng)的激素替代療法可給予幾個(gè)月至幾年的時(shí)間?；蛘?，對(duì)于一些病癥，采用階降服法?！半A降劑量”服法要求以階梯狀或?qū)蛹?jí)狀方式隨時(shí)間減少的量給予活性劑。例如，尼古丁替代療法是針對(duì)減輕戒斷癥狀的階降劑量服法，包括與停止吸煙相關(guān)的尼古丁癮。例如，NIC0DERMCQ (參見美國專利第5004610號(hào)、第 5342623 號(hào)、第 5344656 號(hào)、第 5364630 號(hào)、第 5462745 號(hào)、第 5508038 號(hào)、第 5633008 號(hào)、和第6165497號(hào),英國葛蘭素史克公司(GlaxoSmithKline, United Kingdom))每日一次給予尼古丁，以降低的劑量水平系列持續(xù)10周時(shí)間。在該服法的前6周過程中，每日給予21毫克尼古丁，之后2周每日給予14毫克尼古丁，該服法的最后2周每日給予7毫克尼古丁。這些劑量的尼古丁不足以將尼古丁的全身性循環(huán)水平提升至吸食煙草產(chǎn)品時(shí)達(dá)到的水平，但足以減輕與尼古丁戒斷相關(guān)的癥狀，從而有助于對(duì)象停止使用煙草。也可將階降劑量服法給 予需要激素替代療法的對(duì)象。例如，參見美國申請(qǐng)公開第2003/0216366A1號(hào)。還常將階降劑量服法給予對(duì)象以停止使用巴比妥類、β -腎上腺素能受體拮抗藥、或阿片劑。例如，通過給予多劑型長效阿片類藥物如美沙酮，可以極大地減輕與海洛因成癮相關(guān)的戒斷癥狀(參見METHAD0SE 標(biāo)簽，美國密蘇里州黑澤爾伍德萬靈科公司(Mallinckrodt Inc., Hazelwood, MO), 2008 年 2 月)。這些服法通常持續(xù)約 3-7 天，或更長時(shí)間，在持續(xù)過程中，每次劑量中的美沙酮量以階降方式降低，以減輕與海洛因戒斷相關(guān)的癥狀。但是，對(duì)于恒劑量服法和階降服法，其中有一個(gè)或多個(gè)時(shí)期存在所給予的活性劑量的急劇減少。在恒劑量服法的情況中，當(dāng)治療期結(jié)束時(shí)發(fā)生活性劑的急劇減少。在階降服法的情況中，每當(dāng)“階降”至下一較低劑量時(shí)以及當(dāng)治療結(jié)束時(shí)發(fā)生活性劑的急劇減少。某物質(zhì)的規(guī)則劑量服法的急劇減少會(huì)導(dǎo)致對(duì)象產(chǎn)生戒斷癥狀，有可能形成不利于健康的病癥。因此，需要包含活性劑的單劑型，以及給予活性劑的方法，其中該活性劑的釋放速率在給予過程中逐漸降低，以避免出現(xiàn)這些問題。發(fā)明概述
本發(fā)明涉及減輕與對(duì)象中的內(nèi)源或外源化學(xué)物質(zhì)的急劇減少相關(guān)的癥狀的方法，該方法包括:(a)給予對(duì)象包含活性劑的單劑型，其中該活性劑從該單劑型的釋放速率在整個(gè)給予過程中逐漸降低jP(b)在該活性劑的釋放速率等于或低于最終癥狀閾值水平之后，從對(duì)象中取出該單劑型。在一些實(shí)施方式中，單劑型以陰道、皮下、肌肉內(nèi)、透皮、或口腔方式給予。在一些實(shí)施方式中，將單劑型給予對(duì)象保持約I周至約I年。在一些實(shí)施方式中，將單劑型給予對(duì)象保持至少約3天。在一些實(shí)施方式中，癥狀與停經(jīng)相關(guān)。在一些實(shí)施方式中，活性劑是激素。在一些實(shí)施方式中，激素選自:雌激素化合物、孕酮化合物、雄激素化合物、皮質(zhì)類固醇、及其組合。在一些實(shí)施方式中，癥狀與因?yàn)橥Ｖ瓜驅(qū)ο蠼o予內(nèi)源或外源化學(xué)物質(zhì)產(chǎn)生的戒斷相關(guān)。在一些實(shí)施方式中，活性劑選自:興奮藥、β_阻斷藥、阿片類藥物、阿片類拮抗劑、苯二氮萆'類(benzodiazepine)、巴比妥類和選擇性五輕色胺再攝取抑制劑(SSRI)。在一些實(shí)施方式中，單劑型選自:陰道內(nèi)環(huán)、子宮內(nèi)劑型和陰道栓。在一些實(shí)施方式中，單劑型是陰道內(nèi)環(huán)。在一些實(shí)施方式中，單劑型是植入物。在一些實(shí)施方式中，單劑型選自:透皮粘性貼片、透皮儲(chǔ)藥劑型、透皮基片劑型、非閉塞性透皮貼片劑型、生物粘性片齊U、生物粘性膏劑和口腔貼片劑型。在一些實(shí)施方式中，活性劑的釋放速率在整個(gè)給予過程中以線性方式逐漸降低。在一些實(shí)施方式中，活性劑的釋放速率在整個(gè)給予過程中以雙相方式逐漸降低。在一些實(shí)施方式中，釋放速率在整個(gè)給予過程中以一階指數(shù)方式逐漸降低。
在一些實(shí)施方式中，活性劑從單劑型被動(dòng)釋放。在一些實(shí)施方式中，活性劑從單劑型主動(dòng)釋放。本發(fā)明還涉及治療包，其包括:(a)本發(fā)明的單劑型jP(b)包括使用該單劑型減輕與對(duì)象中的內(nèi)源或外源化學(xué)物質(zhì)的急劇減少相關(guān)的癥狀的指導(dǎo)內(nèi)容的標(biāo)簽，其中所述指導(dǎo)內(nèi)容描述了用本發(fā)明的任何一種單劑型減輕對(duì)象癥狀的方法。附圖簡要描述

圖1是活性劑從本發(fā)明單劑型的釋放速率的示意圖。活性劑的初始釋放速率101高于癥狀閾值水平104?；钚詣┑尼尫潘俾蔬_(dá)到癥狀閾值水平之后，釋放速率在整個(gè)給予過程中逐漸降低102。在活性劑的釋放速率等于或低于最終癥狀閾值水平105之后，可從對(duì)象中取出該單劑型103。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及減輕與對(duì)象中的內(nèi)源或外源化學(xué)物質(zhì)的急劇減少相關(guān)的癥狀的方法，該方法包括:(a)給予對(duì)象包含活性劑的單劑型，其中該活性劑從該單劑型的釋放速率在整個(gè)給予過程中逐漸降低jP(b)在該活性劑的釋放速率等于或低于最終癥狀閾值水平之后，從對(duì)象中取出該單劑型。如本文所用，“癥狀”表示與對(duì)象中的內(nèi)源或外源化學(xué)物質(zhì)的急劇減少相關(guān)的不利或不希望出現(xiàn)的作用。癥狀可以是因?yàn)椴“Y、失調(diào)或疾病引起的不希望出現(xiàn)的生理或心理作用。如本文所用，“減輕癥狀”可包括防止癥狀出現(xiàn)、抑制癥狀、減少癥狀、緩解癥狀、使癥狀穩(wěn)定(即，不惡化)、延遲癥狀發(fā)作、減緩癥狀進(jìn)展、降低癥狀出現(xiàn)的可能性、或消除癥狀。如本文所用，“急劇減少”表示對(duì)象中內(nèi)源或外源化學(xué)物質(zhì)的全身性濃度在一段時(shí)間內(nèi)降低。內(nèi)源或外源化學(xué)物質(zhì)的減少速率對(duì)于該化合物是特定的，還可能取決于所述對(duì)象。如本文所用，若內(nèi)源或外源化學(xué)物質(zhì)的全身性濃度的減少速率導(dǎo)致對(duì)象出現(xiàn)不利或不希望出現(xiàn)的癥狀，則這種減少是“急劇”的。例如，在一些實(shí)施方式中，對(duì)于對(duì)象中內(nèi)源或外源化學(xué)物質(zhì)的全身性濃度，急劇減少可能是指，在約I小時(shí)至約24小時(shí)的時(shí)間段內(nèi)，濃度降低約50%至約100%。在一些實(shí)施方式中，對(duì)于對(duì)象中內(nèi)源或外源化學(xué)物質(zhì)的全身性濃度，急劇減少可能是指，在約I天至約7天的時(shí)間段內(nèi)，濃度降低約50%至約100%。在一些實(shí)施方式中，對(duì)于對(duì)象中內(nèi)源或外源化學(xué)物質(zhì)的全身性濃度，急劇減少可能是指，在約I周至約4周的時(shí)間段內(nèi)，濃度降低約50%至約100%。在一些實(shí)施方式中，對(duì)于對(duì)象中內(nèi)源或外源化學(xué)物質(zhì)的全身性濃度，急劇減少可能是指，在約I小時(shí)至約24小時(shí)的時(shí)間段內(nèi)，濃度降低約75%至約100%。在一些實(shí)施方式中，對(duì)于對(duì)象中內(nèi)源或外源化學(xué)物質(zhì)的全身性濃度，急劇減少可能是指，在約I天至約7天的時(shí)間段內(nèi)，濃度降低約75%至約100%。在一些實(shí)施方式中，對(duì)于對(duì)象中內(nèi)源或外源化學(xué)物質(zhì)的全身性濃度，急劇減少可能是指，在約I周至約4周的時(shí)間段內(nèi)，濃度降低約75%至約100%。在一些實(shí)施方式中，對(duì)于對(duì)象中內(nèi)源或外源化學(xué)物質(zhì)的全身性濃度，急劇減少可能是指，在約I小時(shí)至約24小時(shí)的時(shí)間段內(nèi)，濃度降低約25%至約75%。在一些實(shí)施方式中，對(duì)于對(duì)象中內(nèi)源或外源化學(xué)物質(zhì)的全身性濃度，急劇減少可能是指，在約I天至約7天的時(shí)間段內(nèi)，濃度降低約25%至約75%。在一些實(shí)施方式中，對(duì)于對(duì)象中內(nèi)源或外源化學(xué)物質(zhì)的全身性濃度，急劇減少可能是指，在約I周至約4周的時(shí)間段內(nèi)，濃度降低約25%至約75%。在一些實(shí)施方式中，對(duì)于對(duì)象中內(nèi)源或外源化學(xué)物質(zhì)的全身性濃度，急劇減少可能是指，在約I小時(shí)至約24小時(shí)的時(shí)間段內(nèi)，濃度降低約25%至約50%。在一些實(shí)施方式中，對(duì)于對(duì)象中內(nèi)源或外源化學(xué)物質(zhì)的全身性濃度，急劇減少可能是指，在約I天至約7天的時(shí)間段內(nèi)，濃度降低約25%至約50%。在一些實(shí)施方式中，對(duì)于對(duì)象中內(nèi)源或外源化學(xué)物質(zhì)的全身性濃度，急劇減少可能是指，在約I周至約4周的時(shí)間段內(nèi)，濃度降低約25%至約50%。在一些實(shí)施方式中，對(duì)于對(duì)象中內(nèi)源或外源化學(xué)物質(zhì)的全身性濃度，急劇減少可能是指，在約I小時(shí)至約24小時(shí)的時(shí)間段內(nèi)，濃度降低約10%至約25%。在一些實(shí)施方式中，對(duì)于對(duì)象中內(nèi)源或外源化學(xué)物質(zhì)的全身性濃度，急劇減少可能是指，在約I天至約7天的時(shí)間段 內(nèi)，濃度降低約10%至約25%。在一些實(shí)施方式中，對(duì)于對(duì)象中內(nèi)源或外源化學(xué)物質(zhì)的全身性濃度，急劇減少可能是指，在約I周至約4周的時(shí)間段內(nèi)，濃度降低約10%至約25%。在一些實(shí)施方式中，對(duì)于對(duì)象中內(nèi)源或外源化學(xué)物質(zhì)的全身性濃度，急劇減少可能是指，在約I小時(shí)至約24小時(shí)的時(shí)間段內(nèi)，濃度降低約1%至約10%。在一些實(shí)施方式中，對(duì)于對(duì)象中內(nèi)源或外源化學(xué)物質(zhì)的全身性濃度，急劇減少可能是指，在約I天至約7天的時(shí)間段內(nèi)，濃度降低約1%至約10%。在一些實(shí)施方式中，對(duì)于對(duì)象中內(nèi)源或外源化學(xué)物質(zhì)的全身性濃度，急劇減少可能是指，在約I周至約4周的時(shí)間段內(nèi)，濃度降低約1%至約10%。在一些實(shí)施方式中，對(duì)于對(duì)象中內(nèi)源或外源化學(xué)物質(zhì)的全身性濃度，急劇減少可能是指，在約I小時(shí)至約24小時(shí)的時(shí)間段內(nèi)，濃度降低約1%至約25%。在一些實(shí)施方式中，對(duì)于對(duì)象中內(nèi)源或外源化學(xué)物質(zhì)的全身性濃度，急劇減少可能是指，在約I天至約7天的時(shí)間段內(nèi)，濃度降低約1%至約25%。在一些實(shí)施方式中，對(duì)于對(duì)象中內(nèi)源或外源化學(xué)物質(zhì)的全身性濃度，急劇減少可能是指，在約I周至約4周的時(shí)間段內(nèi)，濃度降低約1%至約25%。在一些實(shí)施方式中，對(duì)于對(duì)象中內(nèi)源或外源化學(xué)物質(zhì)的全身性濃度，急劇減少可能是指，在約I小時(shí)至約24小時(shí)的時(shí)間段內(nèi)，濃度降低約5%至約10%。在一些實(shí)施方式中，對(duì)于對(duì)象中內(nèi)源或外源化學(xué)物質(zhì)的全身性濃度，急劇減少可能是指，在約I天至約7天的時(shí)間段內(nèi)，濃度降低約5%至約10%。在一些實(shí)施方式中，急劇減少導(dǎo)致癥狀發(fā)生。如本文所用，“內(nèi)源化合物”是指天然存在于對(duì)象中或由對(duì)象體內(nèi)天然產(chǎn)生的化合物。內(nèi)源化合物的例子包括激素，如雌激素、孕酮、雄激素、糖皮質(zhì)激素或皮質(zhì)類固醇。因此，在一些實(shí)施方式中，癥狀與快速激素減少相關(guān)，例如在停經(jīng)時(shí)經(jīng)歷的，或者與自然或誘導(dǎo)的卵巢功能停止時(shí)期相關(guān)。與停經(jīng)相關(guān)的癥狀還涉及圍停經(jīng)期、停經(jīng)后或卵巢切除的婦女，或者內(nèi)源性激素產(chǎn)生受藥物化學(xué)組合物抑制的婦女，例如GnRH激動(dòng)劑，如以商品名LUPR0N 出售的醋酸亮丙瑞林(美國伊利諾伊州雷克富瑞斯特TAP藥品公司(TAP PharmaceuticalProducts Inc., Lake Forest, IL))或以商品名ZOLADEX 出售的醋酸戈舍瑞林(美國特拉華州威爾明頓市阿斯立康公司(AstraZeneca, Wilmington, DE))?？赡馨l(fā)生與停經(jīng)相關(guān)的各種癥狀。在一些實(shí)施方式中，與停經(jīng)相關(guān)的癥狀包括發(fā)生熱潮紅。與停經(jīng)相關(guān)的癥狀還可包括但并不限于:盜汗、情緒變化(心緒不寧和性欲變化)、睡眠失調(diào)(失眠)、卵巢早衰、自然或誘導(dǎo)的卵巢功能停止、或其組合。因此在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及減輕與停經(jīng)相關(guān)的癥狀(例如熱潮紅)的方法，該方法包括將包含雌激素如乙炔雌二醇的單劑型給予對(duì)象，其中該活性劑從該單劑型的釋放速率在整個(gè)給予過程中逐漸降低，以及在該活性劑的釋放速率等于或低于最終癥狀閾值水平(即不再發(fā)生熱潮紅的水平)時(shí)，從對(duì)象取出該單劑型。在一些實(shí)施方式中，因?yàn)閮?nèi)源化合物的全身性水平急劇降低而產(chǎn)生癥狀，如雄性對(duì)象閹割導(dǎo)致睪酮的全身性水平急劇降低。在一些實(shí)施方式中，癥狀與停止向?qū)ο蠼o予外源化學(xué)物質(zhì)引起的戒斷相關(guān)。如本文所用，“外源化學(xué)物質(zhì)”是指并非自然存在于對(duì)象中也非由對(duì)象體內(nèi)自然產(chǎn)生的化合物，例如，外源化學(xué)物質(zhì)可包括給予對(duì)象的任何藥物、激素、化學(xué)物質(zhì)或治療劑。癥狀可能與對(duì)外源化學(xué)物質(zhì)的生理成癮和/或心理成癮相關(guān)。在一些實(shí)施方式中，癥狀與停止給予外源化學(xué)物質(zhì)相關(guān)，例如與突然停止給予阿片劑、興奮劑、或其他化學(xué)物質(zhì)相關(guān)的戒斷癥狀。在一些實(shí)施方式中，癥狀可能與對(duì)興奮劑、阿片劑、苯二氮:f類、巴比妥類、或選擇性五羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)的生理或心理成癮相關(guān)。在一些實(shí)施方式中，癥狀是對(duì)象中與停止規(guī)則性給予該對(duì)象已經(jīng)產(chǎn)生耐藥性的外源化學(xué)物質(zhì)相關(guān)的不良反應(yīng)。在一些實(shí)施方式中，夕卜源化學(xué)物質(zhì)可由內(nèi)科醫(yī)生給予，或者在內(nèi)科醫(yī)生的指導(dǎo)下給予。在一些實(shí)施方式中，外源化學(xué)物質(zhì)是成癮性化合物。或者，外源化學(xué)物質(zhì)可以是非成癮性化合物。例如，給予外源化學(xué)物質(zhì)如β-阻斷藥或皮質(zhì)類固醇可能不會(huì)引起對(duì)β-阻斷藥或皮質(zhì)類固醇成癮，但是，一旦停止給予該外源化學(xué)物質(zhì)，就可能導(dǎo)致出現(xiàn)戒斷癥狀。在一些實(shí)施方式中，癥狀與停止給予外源化學(xué)物質(zhì)相關(guān)，其中該外源化學(xué)物質(zhì)是興奮劑。與對(duì)象中興奮劑水平急劇降低相關(guān)的癥狀各有不同，這是本領(lǐng)域已知的，可能包括例如抑郁、易怒、疲勞、渴睡、失眠、頭疼、食欲不振、惡心、嘔吐、肌肉疼痛、僵硬、及其組合。在一些實(shí)施方式中，癥狀與停止給予外源化學(xué)物質(zhì)相關(guān)，其中該外源化學(xué)物質(zhì)是 阻斷藥。與對(duì)象中阻斷藥 水平急劇降低相關(guān)的癥狀各不相同，這是本領(lǐng)域已知的，
可能包括例如心肌梗塞、室律不齊、及其組合。
在一些實(shí)施方式中，癥狀與停止給予外源化學(xué)物質(zhì)相關(guān)，其中該外源化學(xué)物質(zhì)是阿片類藥物。與對(duì)象中阿片類藥物水平急劇降低相關(guān)的癥狀各不相同，這是本領(lǐng)域已知的，可能包括例如嚴(yán)重?zé)┰瓴话?、焦慮、流淚、流涕、發(fā)熱、胃腸疾病、惡心、失眠、出汗、雞皮疙瘩、痛性痙攣、深部疼痛、及其組合。在一些實(shí)施方式中，癥狀與停止給予外源化學(xué)物質(zhì)相關(guān)，其中該外源化學(xué)物質(zhì)是巴比妥類。與對(duì)象中巴比妥類水平急劇降低相關(guān)的癥狀各不相同，這是本領(lǐng)域已知的，可能包括例如焦慮、易怒、心率加快和/或呼吸頻率加快、肌肉疼痛、惡心、振顫、幻覺、精神混舌L、發(fā)狂、及其組合。在一些實(shí)施方式中，癥狀與停止給予外源化學(xué)物質(zhì)相關(guān)，其中該外源化學(xué)物質(zhì)是苯二氮蓽類。與對(duì)象中苯二氮蕈類水平急劇降低相關(guān)的癥狀各不相同，這是本領(lǐng)域已知的，可能包括例如焦慮、失眠、抑郁、攻擊行為、惡心、胃腸疾病、視力模糊、頭昏眼花、耳鳴、頭疼、肌肉疼痛、胸部疼痛、性欲減退、幻覺、心率不齊、及其組合。在一些實(shí)施方式中，癥狀與停止給予外源化學(xué)物質(zhì)相關(guān)，其中該外源化學(xué)物質(zhì)是選擇性五羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)。與對(duì)象中SSRI水平急劇降低相關(guān)的癥狀各不相同，這是本領(lǐng)域已知的，可能包括例如表情淡漠、惡心、渴睡、頭疼、磨牙、頭昏眼花、疲勞、尿滁留、抑郁、自殺傾向、光敏性、及其組合。如本文所用，“給予”表示將一定量的活性劑從單劑型轉(zhuǎn)移到對(duì)象的過程。在一些實(shí)施方式中，給予表示將一定量的活性劑從單劑型釋放到對(duì)象。本發(fā)明中可采用各種給予模式。例如，通過本發(fā)明方法給予的單劑型可按陰道內(nèi)、皮下、肌肉內(nèi)、透皮、或口腔方式給予。在一些實(shí)施方式中，用于本發(fā)明的單劑型是單體式的陰道內(nèi)、透皮、口腔、皮下、或肌肉內(nèi)單劑型。在一些實(shí)施方式中，用于本發(fā)明的單劑型是多層疊式的陰道內(nèi)、透皮、口腔、皮下、或肌肉內(nèi)單劑型。在一些實(shí)施方式中，用于本發(fā)明的單劑型是復(fù)合式的陰道內(nèi)、透皮、口腔、皮下、或肌肉內(nèi)單劑型。如本文所用，“復(fù)合式”定義為由超過一種材料或化合物合 成、其組成和功能來源于超過一種材料或化合物的物體?！瓣幍纼?nèi)”表示通過陰道、子宮、宮頸黏膜或組織給予活性劑。適用于本發(fā)明方法的陰道內(nèi)單劑型的非限制性例子包括:陰道內(nèi)環(huán)、子宮內(nèi)劑型、陰道栓劑、和陰道片劑?！巴钙ぁ北硎就高^真皮膜給予活性劑?！翱谇?bucally) ”表示通過口腔黏膜或組織給予活性劑。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，通過透皮或口腔單一劑型給予活性劑。透皮或口腔劑型可以是閉塞型或非閉塞型的。適用于本發(fā)明的透皮或口腔單劑型的非限制性例子包括:貼片、粘性貼片、儲(chǔ)藥劑型、基片劑型、多層疊式貼片、非閉塞型貼片、生物粘性片劑和生物粘性膏劑。用于本發(fā)明方法的透皮和口腔單劑型還可包含適用于將該單劑型粘合于對(duì)象真皮或黏膜的生物粘性層?！捌は隆北硎緦⒒钚詣┙o予緊貼皮膚之下的組織或血管?！凹∪鈨?nèi)”表示通過皮下單劑型周圍肌肉組織的直接吸收、而不是通過黏膜或真皮膜來給予活性劑。適用于本發(fā)明方法的皮下或肌肉內(nèi)單劑型的非限制性例子包括可植入型劑型。如本文所用，“對(duì)象”表示給予本發(fā)明單劑型的、或使用本發(fā)明給予的單劑型的人類或非人類動(dòng)物。在一些實(shí)施方式中，對(duì)象是馴養(yǎng)動(dòng)物、放牧動(dòng)物、或圈養(yǎng)動(dòng)物，例如動(dòng)物園中的動(dòng)物。在一些實(shí)施方式中，對(duì)象是女性。在一些實(shí)施方式中，對(duì)象是男性。如本文所用，術(shù)語“單劑型”表示給予對(duì)象以減輕與該對(duì)象中內(nèi)源或外源化學(xué)物質(zhì)的急劇減少相關(guān)的癥狀的不超過一種的單一劑型?！皢我弧北硎居梢粋€(gè)部分或單位組成的劑型。因此，將“單劑型”完整地給予對(duì)象。在一些實(shí)施方式中，除了已經(jīng)從單劑型釋放的內(nèi)源或外源化學(xué)物質(zhì)以外，將該單劑型從對(duì)象中完整取出。在一些實(shí)施方式中，單劑型在給予過程中其尺寸或形狀不發(fā)生變化?！盎钚詣北硎緦?duì)對(duì)象產(chǎn)生生理或心理作用的內(nèi)源或外源化學(xué)物質(zhì)。在一些實(shí)施方式中，活性劑可以與對(duì)象中急劇減少的內(nèi)源或外源化學(xué)物質(zhì)相同。在一些實(shí)施方式中，活性劑可以與對(duì)象中急劇減少的內(nèi)源或外源化學(xué)物質(zhì)不同。活性劑包括但并不限于:激素、興奮齊U、β -阻斷藥、阿片類藥物或阿片劑、阿片類拮抗劑、苯二氮蕈類、巴比妥類和選擇性五羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)?！凹に亍钡姆窍拗菩岳影?雌激素化合物、孕酮化合物、雄激素化合物、皮質(zhì)類固醇及其組合?！按萍に鼗衔铩被颉按萍に亍北硎敬碳ご菩缘诙哉靼l(fā)展并促進(jìn)雌性生殖系統(tǒng)生長和維持的任何各種天然或合成化合物；或者模擬天然雌激素生理作用的任何其他化合物，而不論其結(jié)構(gòu)是否為留族結(jié)構(gòu)。適用于本發(fā)明的雌激素化合物包括但并不限于:17 α -雌二醇、17 β -雌二醇、苯甲酸雌二醇、戊酸雌二醇、環(huán)戊丙酸雌二醇、庚酸雌二醇、癸酸雌二醇、醋酸雌二醇、二·醋酸雌二醇、17 α -乙炔基雌二醇、乙炔基雌二醇-3-乙酸、乙炔基雌二醇-3-苯甲酸、雌三醇、琥珀酸雌三醇、聚磷酸雌三醇、雌酮、醋酸雌酮、硫酸雌酮、二乙基乙烯雌酚、哌嗪硫酸雌酮、炔雌醚、炔雌醇甲醚、結(jié)合雌激素、馬烯雌酮、δ-8，9-二氫雌酮、馬烯雌酮的硫酸酯、S _8，9- 二氫雌酮的硫酸酯、及其組合。還可從本發(fā)明單劑型給予各種結(jié)合雌激素，或者將各種結(jié)合雌激素用于本發(fā)明。如本文所用，術(shù)語“結(jié)合”表示雌激素的硫酸酯、葡糖苷酸酯、或混合硫酸-葡糖苷酸酯。雌激素還包括雌激素化合物的藥學(xué)適用鹽形式。在一些實(shí)施方式中，鹽是鈉鹽、鉀鹽、或2-氨基-2-(羥甲基)-1，3-丙二醇(Tris)鹽。適用于本發(fā)明的結(jié)合雌激素包括但并不限于:雌酮硫酸鈉、馬烯雌酮硫酸鈉、17 α- 二氫馬烯雌酮硫酸鈉、17 β - 二氫馬烯雌酮硫酸鈉、17 α -雌二醇硫酸鈉、17 β -雌二醇硫酸鈉、馬萘雌酮硫酸鈉、17 α - 二氫馬萘雌酮硫酸鈉、17 β - 二氫馬萘雌酮硫酸鈉、或其組合。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合物包含結(jié)合雌激素，例如但并不限于雌酮硫酸鈉、馬烯雌酮硫酸鈉、17 α - 二氫馬烯雌酮硫酸鈉、17 β - 二氫馬烯雌酮硫酸鈉、17 α -雌二醇硫酸鈉、17 β -雌二醇硫酸鈉、馬萘雌酮硫酸鈉、17 α - 二氫馬萘雌酮硫酸鈉、17 β - 二氫馬萘雌酮硫酸鈉、S-8，9-二氫雌酮硫酸、及其組合。適用于本發(fā)明的孕酮化合物的非限制性例子包括:乙酰氧基孕烯醇酮、烯丙基雌烯三醇、醋酸阿那孕酮、醋酸氯化孕酮、環(huán)丙氯地孕酮、醋酸環(huán)丙氯地孕酮、去氧孕烯、二氫孕酮、二甲炔睪酮、17 α-乙炔基睪酮、二醋酸炔諾醇、醋酸氟羥孕酮、孕諾二烯醇、羥基孕酮、醋酸羥基孕酮、己酸羥基孕酮、羥甲基孕酮、醋酸羥甲基孕酮、3-酮基地索高諾酮、左炔諾孕酮、炔雌烯醇、美屈孕酮、醋酸甲孕酮、甲地孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸美侖孕酮、炔諾酮(norethindrone)、醋酸塊諾酮(norethindrone acetate)、塊諾酮(norethi sterone)、醋酸炔諾酮(norethisterone acetate)、異炔諾酮、諾孕酯、甲基炔諾酮、三烯炔諾酮、甲諾酮、孕酮、曲美孕酮、諾孕曲明、及其組合?！靶奂に鼗衔铩被颉靶奂に亍北硎敬碳ば坌缘诙哉靼l(fā)展的任何各種天然或合成化合物。適用于本發(fā)明的雄激素化合物的非限制性例子包括天然產(chǎn)生的雄激素及其衍生物，以及以下化合物:雄酮、醋酸雄酮、丙酸雄酮、苯甲酸雄酮、雄烯二醇、雄烯二醇-3-醋酸、雄烯二醇-17-醋酸、雄烯二醇_3，17- 二醋酸、雄烯二醇-17-苯甲酸、雄烯二醇-3-醋酸-17-苯甲酸、雄烯二酮、二氫表雄酮、二氫表雄酮硫酸鈉、腎上腺雄酮4- 二氫睪酮、5α-二氫睪酮、甲雄烷醇酮、丙酸甲雄烷醇酮、羥甲雄二烯酮、睪內(nèi)酯、17-二甲睪酮、孕烯醇酮、乙基雌烯三醇、苯丙酸去甲睪酮、癸酸去甲睪酮、呋喃丙酸去甲睪酮、環(huán)己烷丙酸去甲睪酮、苯甲酸去甲睪酮、環(huán)己烷羧酸去甲睪酮、氧甲氫龍、乙基雌烯三醇、達(dá)那唑、司坦唑醇、睪酮、庚酸睪酮、丙酸睪酮、環(huán)戊丙酸睪酮、苯基醋酸睪酮、醋酸睪酮、異丁酸睪酮、睪酮環(huán)丁酯、庚酸睪酮、癸酸睪酮(testosterone decanoate)、^ 燒酸睪酮、癸酸睪酮(testosterone caprate)和異癸酸睪酮、庚酸4_ 二氫睪酮、丙酸4_ 二氫睪酮、環(huán)戍丙酸4- 二氫睪酮、苯基醋酸4- 二氫睪酮、醋酸4- 二氫睪酮、異丁酸4- 二氫睪酮、4- 二氫睪酮環(huán)丁酯、庚酸4- 二氫睪酮、癸酸4- 二氫睪酮、十一烷酸4- 二氫睪酮、癸酸4- 二氫睪酮、異癸酸4- 二氫睪酮、甲基乙諾酮、美睪酮(esterolone)、睪內(nèi)酯、羥甲烯龍、氟羥甲睪酮、及其組
入
口 ο“皮質(zhì)類固醇”表示任何各種腎上腺皮質(zhì)類固醇。適用于本發(fā)明的皮質(zhì)類固醇的非限制性例子包括:可的松、氫化可的松、強(qiáng)的松、醋酸甲基強(qiáng)的松龍、二丙酸倍他米松、醋酸氟輕松、戊酸倍他米松、醋酸去炎松、丙酸氯倍他索、去羥米松、醋酸雙氟拉松、安西奈德、氟氫縮松、戊酸氫化可的松、丁酸氫化可的松、地索奈德、及其組合?！芭d奮劑”表示在神經(jīng)系統(tǒng)各部分引起活性增加或者直接增加肌肉活性的任何物質(zhì)。適用于本發(fā)明的興奮劑的非限制性例子包括:尼古丁、咖啡因、茶堿、可可堿、安非他命、甲基苯丙胺、右旋安非他命、苯甲曲秦、芐非他明、亞甲基-二氧甲基苯丙胺、苯環(huán)己哌啶、匹莫林、二乙胺苯丙酮、3 ，4-亞甲基-二氧安非他命、托莫西汀、哌甲酯、右哌甲酯、1-安非他命、及其組合?！?β -腎上腺素能阻斷藥”或“ β -阻斷藥”表示在β -受體處對(duì)從交感神經(jīng)末端釋放的去甲腎上腺素的刺激作用進(jìn)行反作用(oppose)的藥物。β -阻斷藥能減慢心率、降低血壓并減輕焦慮。β-阻斷藥通常用于治療絞痛、心律不齊、高血壓、二尖瓣脫垂、偏頭痛、和其他病癥。用于本發(fā)明的β_阻斷藥的非限制性例子包括艾思布妥、阿替洛爾、倍他洛爾、比索洛爾、卡替洛爾、艾司洛爾、拉貝洛爾、美托洛爾、納多洛爾、噴布洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾、索他洛爾、噻嗎洛爾、及其組合?！鞍⑵愃幬铩?、“阿片劑”或“阿片類拮抗劑”表示結(jié)合于阿片類藥物受體的任何試齊U，主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中。用于本發(fā)明的阿片類藥物的非限制性例子包括:美沙酮、嗎啡、可待因、蒂巴因、海洛因、羥可待酮、氫可酮、二氫可待因、二氫嗎啡酮、氧嗎啡酮、煙酰嗎啡、鹽酸左醋美沙朵、哌替啶、芬太奴、阿芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼、酚哌丙酮、卡吩坦尼、丙氧芬、右旋丙氧芬、右旋嗎酰胺、貝齊米特、哌腈米特、戊唑辛、苯唑星、丁丙諾非、布托菲諾、納布啡(nalbufine)、地佐辛、埃托菲、替利定、反胺苯環(huán)醇、洛哌丁胺、地芬諾酯、及其組合?！鞍⑵愞卓箘北硎窘Y(jié)合于阿片類藥物受體但不激活該阿片類藥物受體的試劑。用于本發(fā)明的阿片類拮抗劑的非限制性例子包括:納洛酮、納曲酮、納美芬、及其組合?！氨蕉︻^”表示作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抗焦慮藥。用于本發(fā)明的苯二氮蕈類的非限制性例子包括:安定、氯羥安定、環(huán)丙安定、溴西泮、氯硝安定、氟胺安定、奧沙西泮、三唑安定、替馬西泮、咪達(dá)唑侖、美達(dá)西泮、利眠寧、阿普唑侖、艾司唑侖、夸西泮、氯拉卓酸、及其組合?！鞍捅韧最悺北硎旧婕鞍捅韧姿岬逆?zhèn)靜藥。用于本發(fā)明的巴比妥類的非限制性例子包括:巴比妥、巴比妥酸、苯巴比妥、司可巴比妥、阿普比妥、異戊巴比妥、他布比妥、及其組
入
口 ο“選擇性五羥色胺再攝取抑制劑”或“SSRI”表示阻斷五羥色胺神經(jīng)攝取、從而導(dǎo)致五羥色胺細(xì)胞外水平增加的抗抑郁藥。用于本發(fā)明的SSRI的非限制性例子包括:西酞普蘭、達(dá)泊西汀、艾司西酞普蘭、氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林、齊美利定、及其組合。如本文所用，“速率”、“釋放速率”、和“釋放的速率”表示活性劑從單劑型中釋放的單位時(shí)間劑量，例如，釋放速率表示從單劑型釋放的活性劑的量除以發(fā)生釋放的時(shí)間長度。與速率相關(guān)的單位通常對(duì)應(yīng)于單位時(shí)間(即，秒、分鐘、小時(shí)、天、周、月、年等)的量(即，摩爾、克、毫克、立方厘米、毫升等)。可通過體內(nèi)或體外的各種方法測定釋放速率，這是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。例如，體外釋放速率可通過 以下方式測定:將單劑型置于含溶液的儲(chǔ)器中保持第一時(shí)間段，測定第一釋放速率。從儲(chǔ)器中取出該單劑型，測定釋放到溶液中的活性劑的量(即，通過色譜法、光譜法、或其他一些方法)，給出第一速率。然后將該單劑型置于含新鮮溶液的儲(chǔ)器中保持第二時(shí)間段。取出該單劑型，測定釋放到第二溶液中的活性劑的量，給出第二速率。類似地，可體內(nèi)測定活性劑從單劑型的釋放速率，例如，可將單劑型給予對(duì)象，然后通過測定活性劑隨時(shí)間變化的血漿水平來間接測定活性劑從該單劑型的釋放速率。雖然在一些實(shí)施方式中，給予開始時(shí)會(huì)導(dǎo)致初始增大的速率，直到達(dá)到最大劑量速率為止，即達(dá)到V最大，但是對(duì)于本發(fā)明的方法，相對(duì)于以逐漸降低的速率給予活性劑的時(shí)間長度，迅速出現(xiàn)最大劑量速率。例如，在本發(fā)明的方法中，V最大可以在全部給予時(shí)間的前10%、5%、或2%的時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)。如本文所用，術(shù)語“逐漸降低”和“逐漸降低的速率”表示活性劑從單劑型的釋放速率的一般逆向趨勢(general inverse trend),即，活性劑從單劑型的釋放速率隨著給予時(shí)間增加而逐漸減小。若按給予的活性成分單位-時(shí)間作圖，則本發(fā)明的“逐漸降低”的釋放速率會(huì)產(chǎn)生負(fù)斜率直線或曲線的給予活性劑速率(y軸變量)-時(shí)間(X軸變量)圖。在一些實(shí)施方式中，當(dāng)釋放速率等于或低于癥狀閾值水平時(shí)，對(duì)在不同時(shí)間測得的活性劑從單劑型的釋放速率的統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)擬合產(chǎn)生負(fù)斜率或斜率逐漸減小的直線或曲線。在一些實(shí)施方式中，若作圖，則本發(fā)明的逐漸降低的釋放速率會(huì)產(chǎn)生類似于圖1的圖。在一些實(shí)施方式中，對(duì)圖的負(fù)斜率部分進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)擬合導(dǎo)致擬合成以一階指數(shù)形式逐漸減小的斜率，即“一階指數(shù)形式的逐漸降低的速率”。在一些實(shí)施方式中，對(duì)圖的負(fù)斜率部分的統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)擬合得到雙相線性曲線，即“雙相線性方式的逐漸降低的速率”。在一些實(shí)施方式中，若作圖，則本發(fā)明的“逐漸降低”的釋放速率會(huì)形成這樣的圖，該圖中的從單劑型釋放的活性劑的累積量(y軸變量)-時(shí)間(X軸變量)的關(guān)系會(huì)表現(xiàn)為正斜率的直線或曲線。在一些實(shí)施方式中，該直線或曲線的斜率逐漸接近于零。在一些實(shí)施方式中，在從單劑型的逐漸降低的釋放速率和對(duì)象中活性劑的全身性水平的降低之間存在相關(guān)性。在一些實(shí)施方式中，逐漸降低的速率和對(duì)象中活性劑的全身性水平之間不相關(guān)，其原因在于，例如活性劑的藥物動(dòng)力學(xué)、活性劑的首過代謝等，或者因?yàn)榛钚詣┲苯舆f送到器官，大體上或完全繞過全身性給予。在一些實(shí)施方式中，以沒有任何停頓、不連續(xù)、或間斷的方式給予單劑型。在一些實(shí)施方式中，給予時(shí)不存在臺(tái)階或?qū)蛹?jí)。因此，若作圖，本發(fā)明的釋放速率-時(shí)間的關(guān)系可擬合成單一連續(xù)直線，基本上沒有停頓、不連續(xù)、間斷、和/或直線斜率的突然變化。在一些實(shí)施方式中，活性劑從單劑型的釋放速率在開始時(shí)高于癥狀閾值水平，在整個(gè)給予過程中逐漸降低。在一些實(shí)施方式中，當(dāng)活性劑的釋放速率等于或低于癥狀閾值水平時(shí)，該活性劑的釋放速率逐漸降低。如本文所用，“癥狀閾值水平”表示減輕對(duì)象癥狀所需的最小活性劑釋放速率。因此，若活性劑的釋放速率突然降低至低于癥狀閾值水平，則對(duì)象可能產(chǎn)生癥狀。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明方法可包括在活性劑的釋放速率等于或低于最終癥狀閾值水平之后，通過從對(duì)象中取出本發(fā)明的單劑型，從而不連續(xù)地給予該單劑型?！叭〕觥眴蝿┬涂砂ɡ鲫幍纼?nèi)單劑型、外科手術(shù)取出皮下或肌肉內(nèi)單劑型、和剝離透皮或口腔單劑型。在一些實(shí)施方式中，若預(yù)先確定的時(shí)間長度足以在停止給予時(shí)使活性劑的釋放速率等于或低于最終癥狀閾值水平，則可以在該預(yù)先確定的時(shí)間長度之后停止給予。如本文所用，“最終癥狀閾值水平”表示給予對(duì)象的活性劑的釋放速率在等于或低于該水平時(shí)，可停止給予而不會(huì)引起與對(duì)象中內(nèi)源或外源化學(xué)物質(zhì)急劇減少相關(guān)的癥狀。在一些實(shí)施方式中，最終癥狀閾值水平表示在該速率時(shí)，若從對(duì)象中取出單劑型不會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的不利作用的活性劑的釋放速率。在一些實(shí)施方式中，最終癥狀閾值水平表示在該速率時(shí)，若突然中斷或停止給予不會(huì)導(dǎo)致對(duì)象產(chǎn)生癥狀的活性劑的釋放速率。例如，用于減輕與停經(jīng)相關(guān)的癥狀的最終癥狀閾值水平可包括給予具有以下釋放速率的等價(jià)結(jié)合雌激素(PREMARIN ):釋放速率約0.1-2.0毫克/天，釋放速率約0.2-1.0毫克/天，或釋放速率約0.3-0.8毫克/天。例如，用于減輕與尼古丁成癮相關(guān)的癥狀的最終癥狀閾值水平可包括給予具有以下釋放速率的尼古 丁:釋放速率約5.0-20毫克/天，釋放速率約2.5-10毫克/天，或約釋放速率0.1-3.0毫克/天。例如，用于減輕與海洛因或另一種阿片劑物質(zhì)成癮相關(guān)的癥狀的最終癥狀閾值水平可包括給予具有以下釋放速率的美沙酮:釋放速率約1.0-100毫克/天，或釋放速率約20-40毫克/天。雖然不受任何具體理論的限制，通過從單劑型給予一定量的活性劑實(shí)現(xiàn)了通過本發(fā)明的方法減輕癥狀，其中活性劑從單劑型的釋放速率高于癥狀閾值水平，并且活性劑的釋放速率在整個(gè)給予過程中逐漸降低。通過以逐漸降低的釋放速率給予活性劑，對(duì)象能通過要求逐漸減少的量的活性劑來對(duì)給予作出響應(yīng)，從而減輕癥狀。因此，癥狀閾值水平也能在整個(gè)給予過程中降低。雖然不受任何具體理論的限制，因?yàn)榛钚詣┑慕o予隨時(shí)間而逐漸減少，不會(huì)因?yàn)榻o予的停止、中斷、突然減少、或不連續(xù)而在對(duì)象中引發(fā)癥狀或使癥狀再次出現(xiàn)。在一些實(shí)施方式中，活性劑的釋放速率逐漸降低，直到停止給予不會(huì)導(dǎo)致與對(duì)象中內(nèi)源或外源化學(xué)物質(zhì)突然減少相關(guān)的癥狀減輕為止。本發(fā)明的方法可以與其他方法和劑型結(jié)合使用。例如，以恒劑量服法給予活性劑導(dǎo)致該服法結(jié)束時(shí)出現(xiàn)不連續(xù)。另外通過階降劑量服法給予活性劑導(dǎo)致在該服法過程中和該服法結(jié)束時(shí)出現(xiàn)不連續(xù)的給予，這會(huì)導(dǎo)致病癥再次出現(xiàn)、或者再次出現(xiàn)其癥狀，從而降低該服法的效用。因此，本發(fā)明的方法可以在恒劑量或階降劑量服法結(jié)束時(shí)給予，從而改善這些服法治療病癥的效用，防止病癥或其癥狀再次出現(xiàn)。用于本發(fā)明的陰道內(nèi)、透皮、口腔、皮下、或肌肉內(nèi)劑型可包含賦形劑?！百x形劑”表示能使活性劑以逐漸降低的速率從單劑型釋放的藥學(xué)惰性物質(zhì)。在一些實(shí)施方式中，賦形劑可包含在透皮或口腔劑型的生物粘性層中，或者賦形劑可包含透皮或口腔劑型的生物粘性層。合適的賦形劑包括增溶劑、促滲劑和促透劑。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于將活性劑陰道內(nèi)、透皮、口腔、皮下、或肌肉內(nèi)給予對(duì)象從而減輕與對(duì)象中內(nèi)源或外源化學(xué)物質(zhì)急劇減少相關(guān)的癥狀的單劑型，該單劑型包含載劑和活性劑。如本文所用，“載劑”表示與活性劑混溶的材料、活性劑可溶解于其中的材料、或能與活性劑均勻摻混的固體材料，例如聚合材料如聚丙烯酸類和聚(烷基)丙烯酸類、彈性聚合物、親水性和疏水性纖維素衍生物等。載劑可包含可用于容納或溶解活性劑的任一種聚合物、乳液、膏劑、凝膠、環(huán)氧化物、油品、表面活性劑、及其組合。在一些實(shí)施方式中，載劑可包含適合于容納或儲(chǔ)存然后釋放活性劑的基片、儲(chǔ)器、薄膜、環(huán)、層疊或多重層疊結(jié)構(gòu)、膏劑、或凝膠。用于本發(fā)明方法的本發(fā)明的陰道內(nèi)、透皮、口腔、或皮下單劑型還可包含一個(gè)或多個(gè)速率控制層、膜、或薄膜，這些層、膜或薄膜包裹活性劑，或者活性劑必須通過這些層、膜或薄膜，才能從該單劑型釋放。速率控制層能控制活性劑從單劑型的釋放速率，確保釋放速率在延長的時(shí)間段內(nèi)逐漸降低。用于本發(fā)明方法的單劑型在一段時(shí)間內(nèi)釋放活性劑，以減輕與對(duì)象中內(nèi)源或外源化學(xué)物質(zhì)急劇減少相關(guān)的癥狀。單劑型釋放的時(shí)間段取決于給予該單劑型的方法(即，陰道內(nèi)、透皮、口腔、肌肉內(nèi)、或皮下)。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的單劑型能在延長的時(shí)間段內(nèi)釋放活性劑。給予單劑型的時(shí)間段的變化可取決于給予該單劑型的方法、活性劑的類型、活性劑的量、和待減輕的癥狀。在一些實(shí)施方式中，用于本發(fā)明的單劑型陰道內(nèi)給予對(duì)象活性劑，其釋放速率在約I周至約I年、或大于I年、例如最長約4年的時(shí)間內(nèi)逐漸降低。在一些實(shí)施方式中，用于本發(fā)明的單劑型陰道內(nèi) 給予對(duì)象活性劑，其釋放速率在約I周至約6個(gè)月的時(shí)間內(nèi)逐漸降低。在一些實(shí)施方式中，用于本發(fā)明的單劑型陰道內(nèi)給予對(duì)象活性劑，其釋放速率在約I周至約3個(gè)月的時(shí)間內(nèi)逐漸降低。在一些實(shí)施方式中，用于本發(fā)明的單劑型陰道內(nèi)給予對(duì)象活性劑，其釋放速率在約I周至約I個(gè)月的時(shí)間內(nèi)逐漸降低。在一些實(shí)施方式中，用于本發(fā)明的單劑型透皮或口腔給予對(duì)象活性劑，其釋放速率在約3天至約10天的時(shí)間內(nèi)逐漸降低。在一些實(shí)施方式中，用于本發(fā)明的單劑型透皮或口腔給予對(duì)象活性劑，其釋放速率在約4天至約10天的時(shí)間內(nèi)逐漸降低。在一些實(shí)施方式中，用于本發(fā)明的單劑型透皮或口腔給予對(duì)象活性劑，其釋放速率在約5天至約10天的時(shí)間內(nèi)逐漸降低。在一些實(shí)施方式中，用于本發(fā)明的單劑型皮下或肌肉內(nèi)給予對(duì)象活性劑，其釋放速率在約I個(gè)月至約I年的時(shí)間內(nèi)逐漸降低。在一些實(shí)施方式中，用于本發(fā)明的單劑型皮下或肌肉內(nèi)給予對(duì)象活性劑，其釋放速率在約I個(gè)月至月3個(gè)月的時(shí)間內(nèi)逐漸降低。在一些實(shí)施方式中，用于本發(fā)明的單劑型皮下或肌肉內(nèi)給予對(duì)象活性劑，其釋放速率在約I個(gè)月至約6個(gè)月的時(shí)間內(nèi)逐漸降低。在一些實(shí)施方式中，用于本發(fā)明的單劑型皮下或肌肉內(nèi)給予對(duì)象活性劑，其釋放速率在約I年或更長時(shí)間內(nèi)逐漸降低。
在一些實(shí)施方式中，活性劑可從單劑型被動(dòng)釋放。如本文所用，“被動(dòng)釋放”表示活性劑通過非機(jī)械方式釋放。在一些實(shí)施方式中，活性劑從單劑型通過但并不限于擴(kuò)散、分泌、或滲透方式被動(dòng)釋放。在一些實(shí)施方式中，活性劑從單劑型主動(dòng)釋放。如本文所用，“主動(dòng)釋放”表示活性劑通過機(jī)械方式釋放。在一些實(shí)施方式中，活性劑從單劑型通過但并不限于響應(yīng)施加電流釋放活性劑的滲透泵、電驅(qū)動(dòng)泵、或壓電元件主動(dòng)釋放。給予對(duì)象的活性劑的總量可以變化，但必須足以在整個(gè)給予過程中按所需速率給予活性劑。要給予對(duì)象的活性劑的量可通過癥狀特性和/或?qū)ο篌w征如體重、年齡、健康等來確定。在一些實(shí)施方式中，給予對(duì)象的活性劑的量可由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定。本領(lǐng)域技術(shù)人員能進(jìn)行遺傳藥理學(xué)研究，并利用其結(jié)果調(diào)節(jié)劑量的量至合適的水平，或者基于系統(tǒng)性改變給予對(duì)象的劑量的量并在給予之后監(jiān)視該對(duì)象的癥狀從而確定適當(dāng)?shù)膭┝康牧俊？蛇M(jìn)行適當(dāng)?shù)膭?dòng)物研究，以確定適當(dāng)?shù)膭┝康牧?。如本文所用，“本領(lǐng)域技術(shù)人員”包括例如內(nèi)科醫(yī)生、內(nèi)科醫(yī)生助手、從業(yè)護(hù)士、藥劑師、藥理學(xué)家、遺傳藥理學(xué)家、和客服代表。本發(fā)明涉及一種藥盒或“治療包”，包括單劑型和包含使用該治療包減輕與對(duì)象中內(nèi)源或外源化學(xué)物質(zhì)急劇減少相關(guān)的癥狀的指導(dǎo)內(nèi)容的標(biāo)簽。在一些實(shí)施方式中，治療包可包括具有印刷的指導(dǎo)內(nèi)容的硬紙盒或紙包裝。藥盒或治療包可包括單劑型。在一些實(shí)施方式中，藥盒或治療包可包括給定強(qiáng)度的單劑型?！皹?biāo)簽”或“印刷的指導(dǎo)內(nèi)容”可以是政府機(jī)構(gòu)開具的規(guī)定藥物或生物產(chǎn)品的制造、使用、或銷售的形式，其內(nèi)容反映了政府機(jī)構(gòu)對(duì)給予人類減輕癥狀的該產(chǎn)品的制造、使用或銷售的批準(zhǔn)。藥盒還可包括印刷的內(nèi)容，例如提供關(guān)于使用該單劑型減輕癥狀的信息，或者還可包括預(yù)先記錄的媒體器件，該媒體器件提供例如關(guān)于使用該單劑型減輕癥狀的信息?！坝∷⒌膬?nèi)容”可以是例如書本、小冊(cè)子、或冊(cè)頁。印刷的內(nèi)容可描述本發(fā)明單劑型用于減輕與對(duì)象中內(nèi)源或外源化學(xué)物質(zhì)急劇減少相關(guān)的癥狀的用途?？赡艿男问桨ǖ⒉幌抻谀繕?biāo)用途列表(bullet point list)，經(jīng)常問到的問題(FAQ)列表或表格。另外，所提供的信息可采用圖片、圖形、或其他符號(hào)的非文本形式。本文所述的所有各種實(shí)施方式或選項(xiàng)都可以任何和全部變化形式組合。以下實(shí)施例 進(jìn)一步例證本發(fā)明，但并不理解為限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例實(shí)施例1制備雌二醇陰道環(huán)根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法制備包含雌二醇、硅酮聚合物和硫酸鋇的陰道環(huán)。參見ESTRING 的內(nèi)科醫(yī)生冊(cè)頁(雌二醇陰道環(huán)，美國紐約州紐約市輝瑞公司(Pfizer Inc.,NewYork，NY)，2008年8月)。陰道環(huán)表現(xiàn)為在一段時(shí)間內(nèi)的雌二醇釋放動(dòng)力學(xué)。釋放速率的圖顯示，給予之后釋放速率約為0.31微克/小時(shí)。陰道環(huán)在約9個(gè)月的時(shí)間段內(nèi)持續(xù)釋放雌二醇。雌二醇從該環(huán)的釋放速率逐漸降低而沒有急劇變化，直到該釋放速率等于或低于對(duì)象的最終癥狀閾值水平為止。實(shí)施例2減輕與停經(jīng)相關(guān)的癥狀將如實(shí)施例1中所述包含乙炔基雌二醇的陰道環(huán)給予遭受與停經(jīng)相關(guān)的癥狀如熱潮紅的女性對(duì)象。給予該對(duì)象乙炔基雌二醇陰道環(huán)之后，乙炔基雌二醇以足以減輕對(duì)象熱潮紅的速率從該陰道環(huán)釋放，其中乙炔基雌二醇的釋放速率在約I年時(shí)間內(nèi)逐漸降低。I年之后，乙炔基雌二醇的釋放速率逐漸降低至等于或低于最終癥狀閾值水平。然后從該對(duì)象中取出陰道環(huán)而不會(huì)在對(duì)象中引起或再次出現(xiàn)熱潮紅。實(shí)施例3制備含美沙酮的陰道環(huán)如美國專利申請(qǐng)第12/539568號(hào)中所述制備陰道內(nèi)環(huán)，區(qū)別在于，在陰道環(huán)中放置美沙酮而非雌激素和孕酮。得到的陰道內(nèi)環(huán)的外徑約為40-60毫米，內(nèi)徑為10-40毫米，截面直徑為5-8毫米。陰道內(nèi)環(huán)的支承體的截面直徑為2-4毫米。實(shí)施例4減輕與海洛因成癮相關(guān)的癥狀將如實(shí)施例3中所述的含美沙酮的陰道環(huán)給予遭受與海洛因成癮相關(guān)的癥狀的女性對(duì)象。將該美沙酮陰道環(huán)給予該對(duì)象之后，美沙酮以足以減輕與海洛因相關(guān)的癥狀的速率從該陰道環(huán)釋放，其中美沙酮的釋放速率在約30天內(nèi)逐漸降低。約30天之后，美沙酮的釋放速率逐漸降低至等于或低于最終癥狀閾值水平。然后從該對(duì)象中取出美沙酮陰道環(huán)，而不會(huì)在該對(duì)象中引起或再次發(fā)生與海洛因成癮相關(guān)的癥狀。實(shí)施例5制備含尼古丁的陰道環(huán)如美國專利第6436 428號(hào)中所述制備含三氟丙基甲基/ 二甲基硅氧烷的陰道環(huán)，區(qū)別在于，加入尼古丁作為活性劑而非奧昔布寧。在環(huán)境條件下保持該環(huán)24小時(shí)，使其完全固化，得到含尼古丁的陰道環(huán)。實(shí)施例6減輕與尼古丁成癮相關(guān)的癥狀將如實(shí)施例5中所述的陰道環(huán)給予遭受與尼古丁成癮相關(guān)的癥狀的女性對(duì)象。將該尼古丁陰道環(huán)給予該對(duì)象之后，尼古丁以足以減輕與尼古丁成癮相關(guān)的癥狀的速率從該陰道環(huán)釋放，其中尼古丁的釋放速率在約6個(gè)月的時(shí)間內(nèi)逐漸降低。約6個(gè)月之后，尼古丁的釋放速率逐漸降低至等于或低于最終癥狀閾值水平。然后從對(duì)象中取出尼古丁陰道環(huán)，而不在該對(duì)象中引起或再次發(fā)生與尼古丁成癮相關(guān)的癥狀。這些實(shí)施例例證了本發(fā)明的可能的實(shí)施方式。雖然已經(jīng)具體顯示并參考其一些實(shí)施方式描述了本發(fā)明，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)理解，這些實(shí)施方式只是通過舉例而非限制的方式給出的，在不偏離本發(fā)明精神和范圍的情況下可以對(duì)其進(jìn)行各種形式和細(xì)節(jié)的變化。因此，本發(fā)明的寬度和范圍不應(yīng)受到上述任何示例性實(shí)施方式的限制，而應(yīng)只受以下權(quán)利要求及其等同項(xiàng)的限制。本文引用的所有文獻(xiàn)，包括期刊文章或摘要、出版的或相應(yīng)的美國或外國專利申請(qǐng)、批準(zhǔn)的或外國的專利、或者任何其他文獻(xiàn)，都通過參考各自完整地結(jié)合于此，包括所引用文獻(xiàn)中提出的所有數(shù)據(jù)、表格、圖片、和文本。
權(quán)利要求
1.一種減輕與對(duì)象中內(nèi)源或外源化學(xué)物質(zhì)急劇減少相關(guān)的癥狀的方法，該方法包括: (a)將包含活性劑的單劑型給予該對(duì)象，其中該活性劑從該單劑型的釋放速率在整個(gè)給予過程中逐漸降低；和 (b)在該活性劑的釋放速率等于或低于最終癥狀閾值水平之后，從該對(duì)象取出該單劑型。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述單劑型通過陰道、皮下、肌肉內(nèi)、透皮、或口腔方式給予。
3.如權(quán)利要求1和2中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，將所述單劑型給予對(duì)象保持約I周至約I年的時(shí)間。
4.如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，將所述單劑型給予對(duì)象保持至少約3天的時(shí)間。
5.如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述癥狀與停經(jīng)相關(guān)。
6.如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述活性劑是激素。
7.如權(quán)利要求6所述 的方法，其特征在于，所述激素選自:雌激素化合物、孕酮化合物、雄激素化合物、皮質(zhì)類固醇及其組合。
8.如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述癥狀與停止向?qū)ο蠼o予內(nèi)源或外源化學(xué)物質(zhì)引起的戒斷相關(guān)。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，所述活性劑選自:興奮劑、β-阻斷藥、阿片類藥物、阿片類拮抗劑、苯二氮蕈類、巴比妥類和選擇性五羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)。
10.如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述癥狀與對(duì)外源化學(xué)物質(zhì)成癒相關(guān)。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，所述活性劑選自:尼古丁、咖啡因和美沙酮。
12.如權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述單劑型選自陰道內(nèi)環(huán)、子宮內(nèi)劑型和陰道栓劑。
13.如權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述單劑型是陰道內(nèi)環(huán)。
14.如權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述劑型是植入物。
15.如權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述單劑型選自:透皮粘性貼片、透皮儲(chǔ)藥劑型、透皮基片劑型、非閉塞型透皮貼片劑型、生物粘性片劑、生物粘性膏劑和口腔貼片劑型。
16.如權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述活性劑的釋放速率在整個(gè)給予過程中線性地逐漸降低。
17.如權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述活性劑的釋放速率在整個(gè)給予過程中雙相地逐漸降低。
18.如權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述活性劑的釋放速率在整個(gè)給予過程中按一階指數(shù)方式逐漸降低。
19.如權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述活性劑從單劑型被動(dòng)釋放。
20.如權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述活性劑從單劑型主動(dòng)釋放。
21.一種治療包，其包括: (a)如權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)所述的單劑型；和 (b)包含使用該單劑 型減輕與對(duì)象中內(nèi)源或外源化學(xué)物質(zhì)急劇減少相關(guān)的癥狀的指導(dǎo)內(nèi)容的標(biāo)簽，其中該指導(dǎo)內(nèi)容描述了使用如權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)所述的單劑型減輕對(duì)象癥狀的方法。
全文摘要
本發(fā)明涉及減輕與對(duì)象中的內(nèi)源或外源化學(xué)物質(zhì)急劇減少相關(guān)的癥狀的方法，該方法包括(a)給予對(duì)象包含活性劑的單劑型，其中該活性劑從該單劑型的釋放速率在整個(gè)給予過程中逐漸降低；和(b)在該活性劑的釋放速率等于或低于最終癥狀閾值水平之后，從對(duì)象中取出該單劑型。
文檔編號(hào)C07J71/00GK103154016SQ201180022325
公開日2013年6月12日 申請(qǐng)日期2011年5月5日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月5日
發(fā)明者C·E·迪利伯蒂, A·馬哈薩布德 申請(qǐng)人:特衛(wèi)華婦女健康有限公司