專利名稱：一種相轉(zhuǎn)移催化法制備頭孢地尼的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學(xué)合成工藝，具體涉及一種相轉(zhuǎn)移催化法制備頭孢地尼的方法。
背景技術(shù)：
頭孢地尼(cefdinir)屬第3代頭孢，日本藤澤藥品工業(yè)公司原研，1991年首次在日本上市，商品名Cefzon，1997年12月被美國上市，1999年在韓國上市，2001年國產(chǎn)頭孢地尼獲準(zhǔn)在中國上市。該品為口服第三代頭孢菌素，抗菌譜廣，對葡萄球菌和鏈球菌屬的抗菌作用與頭孢泊肟酯相仿，對腸桿菌科細(xì)菌的抗菌活性低于頭孢克肟2-4倍，腸球菌、銅綠假單胞菌和其他假單胞菌屬、不動桿菌屬等多數(shù)對本品耐藥。該品可用于治療鼻竇炎、中耳炎。扁桃體炎、咽喉炎、急性支氣管炎、肺炎。腎盂腎炎，膀胱炎，淋菌性尿道炎。附件炎，宮內(nèi)感染，前庭大腺炎。乳腺炎，肛門周圍膿腫，外傷或手術(shù)傷口的繼發(fā)感染。毛囊炎、癤、癤腫、癰、傳染性膿皰病、丹毒、蜂窩組織、淋巴管炎、甲溝炎、皮下膿腫、粉瘤感染、慢性膿皮癥。眼瞼炎，麥粒腫，瞼板腺炎。該品具有抗菌譜廣、抗菌作用強、臨床療效高、毒性低、過敏反應(yīng)少、方便使用等特點。與頭孢克肟、頭孢泊肟、頭孢呋辛、頭孢克洛和頭孢丙烯等藥物相比，對葡萄球菌的抗菌活性最強。對β_內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。理化特性和化學(xué)結(jié)構(gòu)式:頭孢地尼為白色至淺黃色的結(jié)晶性粉末，無味或略有輕微異味，略溶于0.lmol/L的磷酸鹽緩沖液(pH值為7.0)，難溶于水、甲醇、乙醚。其分子式為C14H13N5O5S2，相對分子量為395.4`2，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式I所示:
權(quán)利要求
1.一種相轉(zhuǎn)移催化法制備頭孢地尼的方法，該方法包括以下步驟:乙?；^孢地尼活性酯與7-AVCA、相轉(zhuǎn)移催化劑反應(yīng)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述相轉(zhuǎn)移催化劑為芐基三乙基氯化銨、四丁基溴化銨、四丁基氯化銨、四丁基硫酸氫銨、三辛基甲基氯化銨、十二烷基三甲基氯化銨或十四烷基三甲基氯化銨。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述相轉(zhuǎn)移催化劑為芐基三乙基氯化銨、四丁基溴化銨或十四烷基三甲基氯化銨。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述7-AVCA與乙?；^孢地尼活性酯、相轉(zhuǎn)移催化劑的摩爾比為I: 1-2.0: 0.010-0.080。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述7-AVCA與乙?；^孢地尼活性酯、相轉(zhuǎn)移催化劑的摩爾比為I: 1-1.5: 0.010-0.050，優(yōu)選為I: 1.5: 0.039。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項所述的方法，其特征在于，該方法包括以下步驟: 1)投料:將乙?；^孢地尼活性酯加入到二氯甲烷和純化水的混合溶劑中，攪拌并加熱至 25-30°C，加入 7-AVCA ; 2)反應(yīng):向步驟I)中的混合物中加入相轉(zhuǎn)移催化劑，再將三乙胺的二氯甲烷溶液滴入反應(yīng)液中，待反應(yīng)結(jié)束后，加入純化水，攪拌，分離得到水層； 3)脫乙?；?水層用二氯甲烷洗滌，除去殘留有機溶劑，進(jìn)行脫乙?；磻?yīng)，然后加入乙醇，用稀硫酸調(diào)pH值，析出產(chǎn)品，抽濾，純化水洗滌，得頭孢地尼粗品； 4)粗品精制:粗品溶于有機溶劑中，干燥，過濾，濃縮，靜置，待析出白色產(chǎn)品后，抽濾，濾餅用丙酮洗滌，烘干，即得頭孢地尼`。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述步驟I)中:所述二氯甲烷和純化水的混合溶劑是由二氯甲烷和純化水按照體積比為2: I組成；所述乙酰基頭孢地尼活性酯與二氯甲烷和純化水的混合溶劑的重量體積比g: ml為1: 4-1: 15，優(yōu)選為1: 10。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述步驟2)中:所述三乙胺的二氯甲烷溶液，為三乙胺與二氯甲烷按照體積比為1: 2-1: 10配制，優(yōu)選的體積比為1: 6;所述反應(yīng)結(jié)束是指根據(jù)TLC顯色，在紫外燈下7-AVCA點已不明顯或根據(jù)HPLC檢測7-AVCA含量(0.05%,反應(yīng)結(jié)束,反應(yīng)液呈澄清透明狀,顏色為紅色。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述步驟3)中:所述除去殘留的有機溶劑的方法是旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，40°C以下旋蒸除去殘留的有機溶劑；除去殘留的有機溶劑后，還包括活性炭脫色；所述PH值為1-3，優(yōu)選為2.5。
10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述步驟4)中:所述有機溶劑為無水乙醇或無水甲醇，優(yōu)選為無水甲醇。
全文摘要
本發(fā)明涉及本發(fā)明公開了一種相轉(zhuǎn)移催化法制備頭孢地尼的方法，該方法包括以下步驟乙?；^孢地尼活性酯與7-AVCA、相轉(zhuǎn)移催化劑反應(yīng)。本發(fā)明的特點在于對原有制備方法采用相轉(zhuǎn)移催化劑，使反應(yīng)時間顯著縮短，產(chǎn)品轉(zhuǎn)化率和成品質(zhì)量顯著提高，使用的溶劑單一，容易回收。
文檔編號C07D501/04GK103183687SQ20111045367
公開日2013年7月3日 申請日期2011年12月30日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月30日
發(fā)明者秦篤偉 申請人:山東天綠制藥有限公司, 蘇州天綠生物制藥有限公司