專利名稱：1-羥基-2-吡咯烷酮類化合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及1-羥基-2-吡咯烷酮類化合物及其制備方法和應(yīng)用，屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
鈣拈抗劑是能選擇性地阻滯Ca2+經(jīng)細(xì)胞上電壓依賴性鈣通道進(jìn)入胞內(nèi)、減少細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度及其利用率，抑制ATP酶的活性，從而影響細(xì)胞功能的藥物，有些尚可減慢Ca2+ 通道的恢復(fù)，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平降低而改變心血管功能，對心、腦血管起到保護(hù)作用。鈣拈抗劑在臨床上主要用于治療高血壓、心絞痛、心律失常、充血性心肌病及缺血性心臟病等， 是一類應(yīng)用廣泛的心血管藥物(Zhang WG. Can we use calcium antagonist better in antihypertensive therapy ？ Pharmacol Res，1996，34 (5/6) :187) 。 臨的胃展，鈣拈抗劑的應(yīng)用領(lǐng)域不斷擴(kuò)大，在消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)等方面均有應(yīng)用。一些鈣拈抗劑對延緩衰老(溫寶書，張敏，白生華.鈣拈抗劑延緩衰老的作用.中國藥學(xué)雜志， 1998,33(5) :265-266)、治療老年退行性疾病、改善認(rèn)知功能障礙(張微微.鈣通道阻滯劑在認(rèn)知障礙防治中的應(yīng)用.國外醫(yī)學(xué)腦血管疾病分冊.2005，13 (9) :687-688)、抗腫瘤(張雅麗，譚煥然.鈣通道阻滯劑與腫瘤的關(guān)系研究.腫瘤研究與臨床.2000，12(6) =425-427) 和抗動脈粥樣硬化(肖華，廖王華，陳志堅.鈣通道阻滯劑抗動脈粥樣硬化作用的研究進(jìn)展.心血管病學(xué)進(jìn)展.2008, (1) =144-147)等有較好的療效。吡咯烷酮類化合物腦康復(fù)(piracetam或吡乙酰胺)及aniracetan^阿尼西坦) 是從七十年代以來發(fā)展的增進(jìn)記憶功能的藥物(張均田，藥學(xué)學(xué)報，1986，21(8) 636)；該類化合物臨床主要用于改善腦功能，特別是用于治療老年性癡呆、腦血管病后遺癥患者的行為和精神障礙(劉兆平，國外醫(yī)藥-合成藥、生化藥、制劑分冊，1989 :10( 279) 0以往的研究工作發(fā)現(xiàn)，2-吡咯烷酮類化合物，特別是吡咯環(huán)多取代衍生物具有較好的鈣拈抗活性，其中一個化合物(命名為芬克羅酮，即dl-反式-4-苯基-5-鄰氯芐基吡咯烷酮-2)現(xiàn)正在進(jìn)行臨床試驗，本新藥目標(biāo)分子很有希望發(fā)展成為抗早老性癡呆癥的一類新藥(郝小江，楊小生，周俊，蔡景霞，徐林，胡新天，N-取代基-4-取代苯基-5-烷基-5-取代芐基吡咯烷酮_2，其中間體、其合成方法及其應(yīng)用，中國發(fā)明專利ZL94104879.9 ；楊小生，郝小江，汪冶，3，4，5-單取代或多取代吡咯烷酮-2化合物的合成工藝，中國發(fā)明專利ZL97123417. 5 ； 楊小生，郝小江，周俊，dl-反式-4-苯基-5-鄰氯芐基吡咯烷酮-2的合成工藝，中國發(fā)明專利ZL97123419. 1 ；汪冶，楊小生，郝小江，光學(xué)分割dl-反式-4-苯基-5-鄰氯芐基吡咯烷酮-2的方法，中國發(fā)明專利ZL02133429. 3)。發(fā)明人在進(jìn)行芬克羅酮(dl-反式-4-苯基-5-鄰氯芐基吡咯烷酮-2)的中試合成中，發(fā)現(xiàn)一副產(chǎn)物，經(jīng)結(jié)構(gòu)確證為dl-反式-1-羥基-4-苯基-5-鄰氯芐基吡咯烷酮_2， 活性研究發(fā)現(xiàn)，其鈣拈抗活性優(yōu)于芬克羅酮，且對人白血病細(xì)胞株K562具有中等強(qiáng)度的細(xì)胞毒活性(IC50 7uM)，而芬克羅酮沒有此作用。因此，1-羥基-2-吡咯烷酮類化合物有別于2-吡咯烷酮類化合物，而且，此類化合物的鈣拈抗活性尚未見報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供活性優(yōu)于或有別于吡咯烷酮-2(如芬克羅酮)的1-羥基-2-吡咯烷酮類化合物及其制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明基于1-羥基-2-吡咯烷酮類化合物的結(jié)構(gòu)特點，設(shè)計并合成1-羥基-4-取代苯基-5-取代芐基-2-吡咯烷酮類化合物，該類化合物可作為鈣拈抗劑，用于制備治療腦功能障礙、老年性癡呆、早老性癡呆、血管性癡呆或?qū)W習(xí)記憶能力低下等的藥物。本發(fā)明的技術(shù)方案1-羥基-2-吡咯烷酮類化合物，具體為1-羥基-4-取代苯基-5-取代芐基-2-吡咯烷酮，其通式如下述結(jié)構(gòu)式I :
權(quán)利要求
1. 1-羥基-2-吡咯烷酮類化合物，其特征在于所述化合物為1-羥基-4-取代苯基-5-取代芐基-2-吡咯烷酮，其通式如下述結(jié)構(gòu)式I :
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1-羥基-2-吡咯烷酮類化合物，其特征在于通式I中X選自氫，鄰、間、對位單取代或多取代的甲氧基，鄰、間、對位單取代或多取代的氟和/或氯和/ 或溴；Y選自氫，鄰、間、對位單取代或多取代的氟和/或氯和/或溴。
3.如權(quán)利要求1所述的1-羥基-2-吡咯烷酮類化合物的制備方法，其特征在于以通式II所示的Y-硝基羧酸酯為原料，室溫下，將通式II所示的Y-硝基羧酸酯的甲醇溶液滴加到硼氫化鈉和氯化鎳的甲醇反應(yīng)液中，在水合胼的共同還原作用下反應(yīng)即得通式I所示的1-羥基-4-取代苯基-5-取代芐基-2-吡咯烷酮；
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的1-羥基-2-吡咯烷酮類化合物的制備方法，其特征在于復(fù)合還原劑氯化鎳/硼氫化鈉/水合胼之間的質(zhì)量比例為NiCl2 NaBH4 H4N = 1. 5 1 40。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的1-羥基-2-吡咯烷酮類化合物的制備方法，其特征在于所述還原反應(yīng)在攪拌下進(jìn)行2-6小時。
6.根據(jù)權(quán)利要求3、4或5所述的1-羥基-2-吡咯烷酮類化合物的制備方法，其特征在于將0. 15mol氯化鎳用甲醇溶解，外加冰浴，磁力攪拌下緩緩加入0. Imol的NaBH4，室溫攪拌30min，加入0. Imol通式II所示的Y -硝基羧酸酯及4mol的水合胼，室溫反應(yīng)池；反應(yīng)完畢后，減壓蒸去甲醇，殘余物加水分散，用乙酸乙酯在酸性條件下萃取，有機(jī)層用無水 MgSO4干燥，過濾，減壓濃縮，其殘余物經(jīng)硅膠柱層析，用氯仿-乙醇洗脫，即得通式I所示的 1-羥基-4-取代苯基-5-取代芐基-2-吡咯烷酮。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的1-羥基-2-吡咯烷酮類化合物的制備方法，其特征在于所述的室溫為10°c -35°c。
8.如權(quán)利要求1或2所述的1-羥基-2-吡咯烷酮類化合物作為鈣拈抗劑的應(yīng)用。
9.如權(quán)利要求1或2所述的1-羥基-2-吡咯烷酮類化合物在制備具有鈣拈抗作用的藥物中的應(yīng)用。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征在于所述具有鈣拈抗作用的藥物為治療腦功能障礙、老年性癡呆、早老性癡呆、血管性癡呆或?qū)W習(xí)記憶能力低下的藥物。
全文摘要
本發(fā)明公開了結(jié)構(gòu)新穎的1-羥基-2-吡咯烷酮類化合物，即1-羥基-4-取代苯基-5-取代芐基-2-吡咯烷酮，其通式如下述結(jié)構(gòu)式I，式中X、Y均選自氫，鄰、間、對位單取代或多取代的氟和/或氯和/或溴，鄰、間、對位單取代或多取代的甲氧基和/或乙氧基和/或甲基；X與Y相同或者不同。本發(fā)明所提供的化合物具有鈣拈抗活性，特別是對神經(jīng)細(xì)胞具有高選擇性鈣拈抗活性，可用于制備具有鈣拈抗作用的藥物，預(yù)期可作為腦保護(hù)劑用于治療腦功能障礙、老年性癡呆、早老性癡呆、血管性癡呆或?qū)W習(xí)記憶能力低下；且本發(fā)明所提供的制備方法反應(yīng)迅速，方法簡單，操作易行，適于擴(kuò)大規(guī)模制備、易于實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D207/46GK102491929SQ201110404979
公開日2012年6月13日 申請日期2011年12月8日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月8日
發(fā)明者付慧曉, 宋磊, 楊小生, 汪冶, 郝小江 申請人:貴州省中國科學(xué)院天然產(chǎn)物化學(xué)重點實驗室