專利名稱：反式-3a-氟吡咯烷[3,4-C]并環(huán)化合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及反式-3a-氟吡咯烷[3，4-C]并環(huán)化合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
四氫吡咯-(3，4)并環(huán)類化合物I a是美國Arena制藥公司開發(fā)的一種用來治療認(rèn)知障礙，癲癇，大腦外傷，抑郁，肥胖，帕金森綜合癥，頭暈，失眠等與H3受體紊亂相關(guān)疾病的先導(dǎo)化合物。其中，某些化合物作為一類新藥的研究已經(jīng)進(jìn)入臨床研究階段。(W02007/061741 A2)
權(quán)利要求
1.一種反式-3a-氟吡咯烷[3，4-C]并環(huán)化合物，其特征是結(jié)構(gòu)通式見下式
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的反式_3a-氟吡咯烷[3，4-C]并環(huán)化合物，其特征是所述的酰胺為苯甲酰胺，所述的磺酰胺為甲磺酰胺，所述的脲為甲基脲，所述的烷基或芳香基選自Cl C4直鏈或含有取代基側(cè)鏈的烷基、取代芳基中的一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的反式_3a-氟吡咯烷[3，4-C]并環(huán)化合物，其特征是當(dāng)n=l同時(shí)G為N原子時(shí)，為式B所示的反式-3a-氟吡咯烷[3，4-C]并環(huán)化合物
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的反式_3a-氟吡咯烷[3，4-C]并環(huán)化合物，其特征是當(dāng)n=l同時(shí)G為CH2時(shí)，為式C所示的反式-3a-氟吡咯烷[3，4-C]并環(huán)化合物
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的反式_3a-氟吡咯烷[3，4-C]并環(huán)化合物，其特征是當(dāng)n=2同時(shí)G為N原子時(shí)，為式C所示的反式-3a-氟吡咯烷[3，4-C]并環(huán)化合物
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的反式_3a-氟吡咯烷[3，4-C]并環(huán)化合物，其特征是所述的反式_3a-氟吡咯烷[3，4-C]并環(huán)化合物為 I-a:反式-5-節(jié)基-6a-氟六氫批咯[3，4_C]批咯_1 (2氫)-酮； Ι-b:反式-6a-氟六氫吡咯[3，4-C]吡咯_1 (2氫)-酮； 1-c:反式-2-芐基-6a-氟-5-異丙基六氫吡咯[3，4-C]吡咯_1 (2氫)-酮； 1-d:反式-3a-氟-5-甲基-4-氧六氫吡咯[3，4-C]吡咯-2-碳酰苯胺； Ι-e:反式-2-節(jié)基-3a-氟六氫環(huán)戍燒[c]卩比咯_4 (5H)-酮；1-f反式-叔丁基-3a-氟-4-氧六氫環(huán)戊烷[C]吡咯-2(1氫)-碳酸酯； 1-g反式-2-芐基-3a-氟-八氫吡咯[3，4-C]吡啶-4-酮； Ι-h:反式-3a-氟-八氫吡咯[3，4-C]吡啶-4-酮； 1-i :反式-2-乙?；?3a-氟-5-吡啶-3-亞甲基-八氫吡咯[3，4-C]吡啶-4-酮； Ι-j 反式_3a-氟-5-甲基-2-( 2-吡啶-3-乙?；?-八氫吡咯[3，4-C]吡啶_4_酮； Ι-k 反式-3a-氟-5-異丙基-4-氧-八氫吡咯[3，4-C]吡啶-2-碳酰甲胺。
7.一種制備權(quán)利要求3所述的反式-3a-氟吡咯烷[3，4-C]并環(huán)化合物的方法，其特征是制備步驟如下以2-氟代膦-2-酰乙酸三乙脂2和叔丁基-N- (2-氧乙基)氨基甲酸酯3為原料，在正丁基鋰作用下于零下78攝氏度反應(yīng)得(E)-乙基-4-(叔丁氧羰基胺基)-2-氟-丁 -2-烯甲酸酯4，化合物4與N-(甲氧甲基)-N-(三甲基硅甲基)芐胺5在催化量三氟乙酸作用下生成乙基-I-芐基-4-((叔丁氧羰基胺基)甲基)-3-氟吡咯-3-甲酸酯6，化合物5在三氟乙酸條件下脫除保護(hù)基并進(jìn)行氨酯交換得到反式5-芐基-6a-氟六氫吡咯[3，4-C]吡咯-I (2氫)-酮la，化合物Ia與二碳酸二叔丁酯在鈀碳?xì)錃鈼l件下生成反式-叔丁基_3a-氟-4-氧六氫吡咯[3，4-C]吡咯_2 (I氫)-甲酸酯7，化合物7可進(jìn)行R2基團(tuán)的烷基化反應(yīng)，然后脫除N-叔丁氧羰基保護(hù)再進(jìn)行各類R1基團(tuán)的變化得化合物lb-d,反應(yīng)式如下
8.一種制備權(quán)利要求4所述的反式-3a-氟吡咯烷[3，4-C]并環(huán)化合物的方法，其特征是制備步驟如下以2-氟代膦-2-酰乙酸三乙脂2和3 —甲氧羰基丙醛8，在正丁基鋰作用下于零下78攝氏度反應(yīng)得(E) -I-乙基-6-甲基-3-氟-己-2-烯二酯9，化合物9與N-(甲氧甲基)-N-(三甲基硅甲基)芐胺5在催化量三氟乙酸作用下生成乙基-I芐基-3a-氟-4- (3-甲氧-3-氧丙基)吡咯-3-甲酸酯10，化合物10先與鈉氫作用，然后再與氯化鋰、二甲亞砜作用，生成2-芐基-3a_氟六氫環(huán)戊烷[c]吡咯-4(5H)_酮le，化合物Ie與二碳酸二叔丁酯在鈀碳?xì)錃鈼l件下生成叔丁基-3a-氟-4-氧六氫環(huán)戊烷[c]吡咯-2 (I氫)_碳酸酯If，反應(yīng)式如下
9.一種制備權(quán)利要求5所述的反式-3a-氟吡咯烷[3，4-C]并環(huán)化合物的方法，其特征是制備步驟如下以2-氟代膦-2-酰乙酸三乙脂2和叔丁基-N- (3-氧丙基)氨基甲酸酯11為原料，在正丁基鋰作用下于零下78攝氏度反應(yīng)得(E)-乙基-5-(叔丁氧羰基胺基)-2_氟-戊-2-烯甲酸酯12，化合物12與N-(甲氧甲基)-N-(三甲基硅甲基)芐胺5在催化量二氟乙酸作用下生成乙基-I節(jié)基-4-(2-(叔丁氧羰基胺基)乙基)-3_氟卩比咯-3-甲酸酯13，化合物13在三氟乙酸條件下脫除保護(hù)基并進(jìn)行氨酯交換得到2-芐基-3a-氟六氫-I氫-吡咯[3，4-C]吡啶-4 (2氫)-酮lg，化合物Ig與二碳酸二叔丁酯在鈀碳?xì)錃鈼l件下生成叔丁基_3a-氟-4-氧六氫-I氫-吡咯[3，4-C]吡啶_2 (3氫)-甲酸酯14，化合物14可進(jìn)行R2基團(tuán)的烷基化反應(yīng)，然后脫除N-叔丁氧羰基保護(hù)再進(jìn)行各類R1基團(tuán)的變化得化合物lh-Κ,反應(yīng)式如下
全文摘要
本發(fā)明涉及一種反式-3a-氟吡咯烷[3,4-C]并環(huán)化合物及其制備方法，主要解決反式-3a-氟吡咯烷[3,4-C]并環(huán)化合物沒有文獻(xiàn)報(bào)道以及對其藥物活性構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行篩選的技術(shù)問題。結(jié)構(gòu)通式見下式，其中n=1、2,G為CH2或N原子，R1、R2為氫、酰胺、磺酰胺、脲、烷基或芳香基,優(yōu)選的酰胺為苯甲酰胺，優(yōu)選的磺酰胺為甲磺酰胺，優(yōu)選的脲為甲基脲，優(yōu)選的烷基或芳香基選自C1～C4直鏈或含有取代基側(cè)鏈的烷基、取代芳基中的一種。
文檔編號C07D471/04GK102952139SQ20111025215
公開日2013年3月6日 申請日期2011年8月30日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月30日
發(fā)明者石衛(wèi)華, 柏祝, 陳先印, 張歆寧, 肖貽崧, 賀海鷹, 陳曙輝 申請人:上海藥明康德新藥開發(fā)有限公司, 天津藥明康德新藥開發(fā)有限公司