專利名稱：一種適合工業(yè)化生產(chǎn)奧替拉西鉀的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學領(lǐng)域，具體涉及復(fù)方藥物替吉奧膠囊成分之一奧替拉西鉀的制備方法。
背景技術(shù)：
奧替拉西鉀是口服抗癌復(fù)方藥物替吉奧膠囊中的三種活性藥物之一，替吉奧膠囊是一種氟尿嘧啶衍生物口服抗癌劑，主要由替加氟和2種生化調(diào)節(jié)劑吉莫斯特、奧替拉西鉀組成，其中替加氟具有優(yōu)良的口服生物利用度，能在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶；吉莫斯特可抑制5-氟尿嘧啶的分解，使5-氟尿嘧啶在血漿和腫瘤組織中更長時間地保持穩(wěn)定的血藥濃度，從而增強抗腫瘤活性；奧替拉西鉀可降低5-氟尿嘧啶在胃腸道的毒性及不良反應(yīng)。兩種生化調(diào)節(jié)劑共同發(fā)揮作用使患者體內(nèi)能夠得到較高的5-氟尿嘧啶血藥濃度，提高了抗癌活性同時降低了藥物的消化道毒性。奧替拉西鉀本身沒有抗腫瘤活性，也不作為藥物單獨使用，可選擇性抑制胃腸道粘膜細胞中的催化酶-乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶，從而抑制5-氟尿嘧啶磷酸化轉(zhuǎn)變?yōu)?-氟尿嘧啶-5-單磷酸酯這樣一個降解過程，因此可降低胃腸道毒性的發(fā)生，動物試驗中發(fā)現(xiàn)， 在小腸中，5-氟尿嘧啶-5-單磷酸酯的產(chǎn)生與5-氟尿嘧啶進入RNA的能力降低70%，而腫瘤組織和骨髓中的5-氟尿嘧啶-5-單磷酸酯只降低了 0 20%。這可能是與其他組織或血漿相比，奧替拉西鉀可大量在胃腸道中聚集所導致的。奧替拉西鉀可競爭性抑制乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶，以及抑制胃腸道中5-氟尿嘧啶-5-單磷酸酯，使得胃腸道毒性大大降低。 此外，氧嗪酸鉀還可降低胃腸道中5-氟尿嘧啶-5-單磷酸酯形成5-氟-2-脫氧尿苷-5單磷酸鹽，因此可間接地維持替吉奧膠囊的活性，局部保護胃腸道，減少5-氟尿嘧啶引起的胃腸道毒性，如腹瀉和便血等。奧替拉西鉀化學名為1，2，3，4-四氫-2，4- 二氧-1，3，5-三
嗪-6-羧酸鉀，亦稱氧嗪酸鉀，其結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.一種適合工業(yè)化生產(chǎn)奧替拉西鉀的方法，該方法包含如下步驟1)粗品的制備將氫氧化鉀溶解于水中，冷卻至0 10°C，加入碘化鉀，冷卻至0 5°C，加入尿囊素，攪拌下緩慢滴加溴素，控制溫度于1_5°C反應(yīng)，滴加完畢后升溫至20°C反應(yīng)30 40h至反應(yīng)完全，用酸調(diào)pH至6士0. 2，降溫至0 5°C，攪拌析晶，抽濾，固體加水攪拌洗滌抽濾兩次，抽濾，干燥得粗品；2)粗品的精制將奧替拉西鉀粗品加入去離子水，緩慢加入氫氧化鉀水溶液攪拌至澄清，過濾除去不溶物，攪拌下向濾液中滴加酸調(diào)PH至6士0. 2，析晶，過濾，固體加水攪拌洗滌抽濾兩次，干燥得精制品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟1)所述尿囊素與氫氧化鉀的摩爾比為1 9 11。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，步驟1)所述尿囊素與氫氧化鉀的摩爾比為 1 10。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟1)所述尿囊素與溴素的摩爾比為 1 2 3。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟1)所述尿囊素與碘化鉀的摩爾比為 1 0. 05 0. 08。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，步驟1)所述尿囊素與碘化鉀的摩爾比為1 0. 05ο
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟1)和2~)所述酸為醋酸、丙酸、鹽酸、 硫酸任意一種。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟1)和2、所述酸為醋酸。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟1)和2、所述干燥方法為50°C鼓風干燥。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟幻所述氫氧化鉀水溶液的濃度為 50%。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種適合工業(yè)化生產(chǎn)奧替拉西鉀的制備方法，該方法反應(yīng)步驟短，不使用產(chǎn)生不污染環(huán)境的氣體的氧化劑，精制方法簡單，減少了對人體有害的有機溶劑的使用，且節(jié)約了成本，總收率達到65％以上，適合工業(yè)化生產(chǎn)，且產(chǎn)品純度達到99.8％以上，單個雜質(zhì)含量小于0.1％，純度和雜質(zhì)均達到原料藥質(zhì)量標準，得到的是適合用于制備藥物制劑的奧替拉西鉀原料藥。
文檔編號C07D251/20GK102250025SQ20111013063
公開日2011年11月23日 申請日期2011年5月18日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月18日
發(fā)明者劉立力, 張廣明, 李瑞遠, 王先登 申請人:深圳萬樂藥業(yè)有限公司