專利名稱：一種含替加氟、吉美拉西和奧替拉西鉀的膠囊劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種含替加氟、吉美拉西和奧替拉西鉀的膠囊劑的制備方法。
背景技術(shù)：
替加氟為細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥，主要治療消化道腫瘤，如胃癌、結(jié)腸癌、直腸癌和胰腺癌，也可用于治療乳腺癌、支氣管肺癌和肝癌等。替加氟是氟尿嘧啶(5-FU)的衍生物，具有優(yōu)良的生物利用度，其口服后先轉(zhuǎn)化為5-FU，再轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶脫氧核苷酸(5-FUMP)，后者可抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，從而干擾DNA的生物合成，發(fā)揮抗腫瘤活性。然而，替加 氟所產(chǎn)生的5-FU在體內(nèi)極不穩(wěn)定，易被正常組織和腫瘤中的二氫嘧啶脫氫酶(DPD)快速降解(達(dá)85%以上)而失活。吉美拉西是一種有效的DH)拮抗劑，通過抑制DH)使5-FU的血藥濃度長(zhǎng)時(shí)間處于較高水平，從而取得與5-FU持續(xù)靜脈輸注相類似的療效。奧替拉西鉀經(jīng)口服吸收后廣泛分布于胃腸道，選擇性地抑制乳清酸磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶，阻斷5-FU磷酸化，從而在不影響5-FU抗腫瘤活性的同時(shí)減輕胃腸道毒副反應(yīng)。由替加氟、吉美拉西和奧替拉西鉀三種成分按照摩爾比1: 0.4:1的比例組成的替吉奧膠囊，又稱S-1，由日本大鵬工業(yè)株式會(huì)社研制成功，并于1999年3月首次在日本上市，如今已批準(zhǔn)用于多種腫瘤的治療，包括晚期胃癌、頭頸部腫瘤、晚期結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌、轉(zhuǎn)移性胰腺癌和膽管癌。上述三種活性成分的水溶性均比較差，在制劑過程中我們發(fā)現(xiàn)，其中的吉美拉西由于在水中極微溶解，且原料密度較小、靜電大，若采用傳統(tǒng)的處方工藝，其溶出度很難達(dá)到要求，導(dǎo)致體內(nèi)吸收過程延緩，影響療效。專利CN101574326A公開了一種含替加氟、吉美斯他和氧嗪酸鉀的膠囊劑的制備方法，該發(fā)明通過制備微丸提高了藥物的穩(wěn)定性，但為了改善溶出度和生物利用度而加入了大量的表面活性劑，因此可能會(huì)對(duì)胃腸道產(chǎn)生較大的刺激性。專利CN102302499A公開了一種含替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀的膠囊劑，其在制備過程中盡管減少了表面活性劑十二烷基硫酸鈉的用量，但仍可能存在胃腸道刺激性，且可能影響制劑的生理活性。微粉化是以先進(jìn)的物理或化學(xué)手段將物料制備成微米級(jí)或以下粉體的過程，目前已廣泛應(yīng)用于食品、醫(yī)藥、化妝品等領(lǐng)域，微粉化可有效地提高藥物的溶解度和生物利用度。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種含替加氟、吉美拉西和奧替拉西鉀的膠囊劑的制備方法，其中的吉美拉西是以微粉化固體形式加入的。本發(fā)明中所述的膠囊劑中的吉美拉西微粉是將吉美拉西與適量的填充劑混合均勻，再進(jìn)行微粉化得到的。本發(fā)明中吉美拉西微粉的粒徑為0.1-100 μ m，且微粉是通過物理微粉化方法得到的。本發(fā)明提供的膠囊劑是由替加氟、吉美拉西、奧替拉西鉀和剩余其他輔料組成的。本發(fā)明提供的含替加氟、吉美拉西和奧替拉西鉀的膠囊劑中的剩余其他輔料包括填充劑、崩解劑、粘合劑和潤(rùn)滑劑。本發(fā)明提供的膠囊劑中的填充劑選自微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、乳糖、甘露醇；崩解劑選自微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)聚維酮；粘合劑選自聚維酮、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉；潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠。本發(fā)明提供的含替加氟、吉美拉西和奧替拉西鉀的膠囊劑的制備方法，其優(yōu)點(diǎn)在于:1、可顯著改善藥物的溶出度，從而提高生物利用度。2、不含表面活性劑，可減少藥物對(duì)胃腸道的刺激性。3、制備工藝簡(jiǎn)單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。


圖1是實(shí)施例1-3的膠囊中替加氟的溶出曲線；
圖2是實(shí)施例1-3的膠囊中吉美拉西的溶出曲線；
圖3是實(shí)施例1-3的膠囊中奧替拉西鉀的溶出曲線。
具體實(shí)施例方式為了更好地理解本發(fā)明，以下通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的膠囊劑的制備方法做進(jìn)一步的說明，但并不對(duì)本發(fā)明的保護(hù)范圍進(jìn)行限制。實(shí)施例1處方組成如下(以1000粒計(jì)):
替加氟20g
吉美拉西5.8g
奧替拉西鉀19.6g
預(yù)膠化淀粉45g
微晶纖維素65g
PVPk3O適量
硬脂酸鎂2.0g制備工藝:
(I)替加氟、奧替拉西鉀、吉美拉西分別過100目篩，微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉分別過80目篩,硬脂酸鎂過120目篩,備用；(2)稱取處方量的吉美拉西與預(yù)膠化淀粉混合均勻，進(jìn)行氣流微粉化，得吉美拉西-預(yù)膠化淀粉混合物微粉；(3)稱取處方量的替加氟、奧替拉西鉀、微晶纖維素，與上述混合物微粉混勻，加入2% PVPk30乙醇溶液制軟材，26目篩制粒，60°C干燥3小時(shí)，24目篩整粒；(4)取上述顆粒，加入處方量的硬脂酸鎂，混勻，填充2號(hào)硬膠囊即可。實(shí)施例2處方組成如下(以1000粒計(jì)):
替加氟20g
吉美拉西5.8g
奧替拉西鉀19.6g
乳糖30g
微晶纖維素40g
預(yù)膠化淀粉40g
PVPk30適量
硬脂酸鎂2.0g制備工藝:(I)替加氟、奧替拉西鉀、吉美拉西分別過100目篩，乳糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉分別過80目篩，硬脂酸鎂過120目篩，備用；(2)稱取處方量的吉美拉西與乳糖混合均勻，置球磨機(jī)中球磨Ih后取出，得吉美拉西-乳糖混合物微粉；(3)稱取處方量的替加氟、奧替拉西鉀、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉，與上述混合物微粉混勻，加入5% PVPk3ci乙醇溶液制軟材，26目篩制粒，60°C干燥2小時(shí)，24目篩整粒；(4)取上述顆粒，加入處方量的硬脂酸鎂，混勻，填充2號(hào)硬膠囊即可。實(shí)施例3處方組成如下(以1000粒計(jì)):
替加氟20g
吉美拉西5.8g
奧替拉西鉀19.6g
預(yù)膠化淀粉60g微晶纖維素50g
羥丙甲纖維素適量
滑石粉2.2g
制備工藝:(I)替加氟、奧替拉西鉀、吉美拉西分別過100目篩，微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉分別過80目篩,硬脂酸鎂過120目篩,備用；(2)稱取處方量的吉美拉西與40g預(yù)膠化淀粉混合均勻，進(jìn)行氣流微粉化，得吉美拉西-預(yù)膠化淀粉混合物微粉；(3)稱取處方量的替加氟、奧替拉西鉀、微晶纖維素，與上述混合物微粉及剩余的預(yù)膠化淀粉混勻，加入4%羥丙甲纖維素水溶液制軟材，26目篩制粒，60°C干燥3小時(shí)，24目篩整粒；(4)取上述顆粒，加入處方量的滑石粉，混勻，填充2號(hào)硬膠囊即可。實(shí)施例4膠囊劑的溶出度試驗(yàn)取上述實(shí)施例1-3所制得的膠囊各6粒，照溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2010年版二部附錄X C第二法)，以水900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，溫度37+0.5°C，依法操作，分別在5、10、15、30、45分鐘時(shí)，吸取溶出液10ml，同時(shí)補(bǔ)充等量的水，溶出液用0.45 μ m微孔濾膜過濾，照高效液相色譜法進(jìn)行測(cè)定，計(jì)算溶出量。膠囊中各活性成分(替加氟、吉美拉西、奧替拉西鉀)的溶出度結(jié)果見表I。表I實(shí)施例1-3所制得膠囊中各活性成分的溶出度(％，η = 6)
權(quán)利要求
1.一種含替加氟、吉美拉西和奧替拉西鉀的膠囊劑的制備方法，其特征在于，其中的吉美拉西是以微粉化固體形式加入的。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的膠囊劑，其特征在于，其中的吉美拉西微粉是將吉美拉西與適量的填充劑混合均勻，再進(jìn)行微粉化。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2所述的膠囊劑，其特征在于，所述的吉美拉西微粉的粒徑為0.1-100 μ mD
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的膠囊劑，其特征在于，所述的吉美拉西微粉是通過物理微粉化方法得到的。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4所述的膠囊劑，其特征在于，由替加氟、吉美拉西、奧替拉西鉀和剩余其他輔料組成。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的膠囊劑，其特征在于，所述的剩余其他輔料包括填充劑、崩解齊U、粘合劑和潤(rùn)滑劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的膠囊劑，其特征在于，所述的填充劑選自微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、乳糖、甘露醇；崩解劑選自微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)聚維酮；粘合劑選自聚維酮、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉；潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含替加氟、吉美拉西和奧替拉西鉀的膠囊劑的制備方法，其特征在于其中的吉美拉西是以微粉化固體形式加入的。本發(fā)明利用微粉化技術(shù)克服了吉美拉西水溶性差的問題，從而有助于提高藥物的溶出度。
文檔編號(hào)A61P35/00GK103110639SQ20131003073
公開日2013年5月22日 申請(qǐng)日期2013年1月28日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月28日
發(fā)明者范銘, 常瑞雪, 周紅梅 申請(qǐng)人:江蘇云陽集團(tuán)藥業(yè)有限公司