專利名稱：一種含替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀的膠囊制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種含有替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀的膠囊制劑。
背景技術(shù)：
替加氟(FT、FT207)是嘧啶類抗癌藥之一，它是5_氟尿嘧啶(5_FU)的前體藥物， 對多數(shù)實體瘤有抑制作用。在體內(nèi)能干擾阻斷DNA、RHA及蛋白質(zhì)的生物合成，從而產(chǎn)生其抗癌作用。通過醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究及臨床觀察證明，替加氟毒副作用小，化療指數(shù)較高，對免疫抑制作用及對有關(guān)免疫臟器的影響也較小，是可在臨床上連續(xù)用的安全藥物。本品口服后經(jīng)胃腸道吸收，1-3小時血中濃度達(dá)最高峰。持續(xù)時間長于靜脈給藥，故能發(fā)揮其較好的治療效果。主要用于胃癌、膽道癌、直腸癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、肝癌、乳腺癌、肺癌及頭頸部癌。此外，對防止手術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移有一定療效。替加氟最主要的不良反應(yīng)是消化道癥狀、骨髓抑制和神經(jīng)毒性反應(yīng)等。本品為氟尿嘧啶衍生物，在體外無抗腫瘤作用，在體內(nèi)主要經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)變?yōu)榉蜞奏ざ鹱饔谩Ｆ渥饔门c氟尿嘧啶相同，化療指數(shù)為氟尿嘧啶的2倍。吉美嘧啶(CDHP)和奧替拉西鉀(0X0)分別單獨使用沒有明顯的抗癌活性，他們與替加氟聯(lián)合使用是為了提高療效和降低毒性。CDHP的作用是為提高FT的抗癌療效，當(dāng)FT 口服進(jìn)入體內(nèi)后，首先在肝臟P450活化酶的催化下轉(zhuǎn)變成5-FU，之后除10 %左右進(jìn)入腸道并在乳清酸核糖轉(zhuǎn)移酶(ORTC)催化下產(chǎn)生磷酸化外，其余90%左右的5-FU是在肝臟二氫嘧啶脫氫酶(DPD)的催化下，循5-FU的途徑轉(zhuǎn)變成三磷酸氟尿苷(FUTP)和一磷酸去氧氟尿苷(FdUMP)兩個活性產(chǎn)物發(fā)揮抗癌作用。所以，DPD是5-FU降解的主要限速酶，其血漿 5-FU水平的保持取決于DPD活性。⑶HP是DPD的可逆性抑制劑。經(jīng)比較，⑶HP抑制DPD 活性的效果是尿嘧啶的180倍，因而能有效抑制5-FU的降解。實驗證明，當(dāng)⑶HP FT以 0.4 I(M)配合時，既能使腫瘤組織內(nèi)5-FU有效水平保持12小時以上，又不會使腸道的毒副反應(yīng)增加。奧替拉西鉀的主要作用是抑制小腸組織ORTC的活性。在替加氟的代謝過程中，有10%左右的5-FU進(jìn)入腸道組織，在乳清酸核糖轉(zhuǎn)移酶的催化下，產(chǎn)生磷酸化，這一過程被認(rèn)為是產(chǎn)生腸道毒副作用的主要原因。0X0的另外一個顯著的特點是口服進(jìn)入體內(nèi)后，絕大部分布于小腸粘膜細(xì)胞表面，只有極少部分時入血液循環(huán)、腫瘤組織及其他正常組織。因此，0X0主要在小腸組織內(nèi)抑制5-FU磷酸化的作用，不會在腫瘤組織內(nèi)影響5-FU的活性。當(dāng)0X0 FT(M)為1 1時，既能保持較高的抑瘤效果，又能較大幅度的降低腸道毒副反應(yīng)。替加氟在水中略溶，吉美嘧啶在水中極微溶解，奧替拉西鉀在水中微溶，但臨床要求藥物快速溶出，迅速起效，這就要求制劑生產(chǎn)中要采用合適的處方和工藝提高藥物溶出度。CN200910127355. 6公開了一種替吉奧的膠囊制劑及其制備方法，該發(fā)明提高了替吉奧的穩(wěn)定性，然而藥物的溶解度并沒有得到改善，為保證快速溶出，加入了大量的表面活性劑，最低用量達(dá)到IOmg/粒，對胃腸道刺激較大，同時采用微丸包衣技術(shù)，車間生產(chǎn)工藝復(fù)雜。ZL200410075803. X公開了一種替吉奧口崩片的處方及制備工藝，能夠掩蓋藥物的不良苦味，然而藥物的水溶性并沒有得到改善。ZL200910266511. 7公開了一種替吉奧顆粒，將藥物活性成分制成環(huán)糊精包合物的方法來解決，以提高藥物的溶出度和生物利用度，然而環(huán)糊精包合工藝較為復(fù)雜，車間產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)有諸多不便。ZL200910211359. 2公開了一種替吉奧分散片，吉美嘧啶和奧替拉西鉀能夠在胃內(nèi)先于替加氟釋放，能夠使奧替拉西鉀更好的起到保護(hù)胃腸道的作用，吉美嘧啶更好的起到協(xié)同替加氟的作用，提高了患者的順應(yīng)性，但工藝采用微丸包衣技術(shù)，車間生產(chǎn)工藝復(fù)雜。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的第一個目的在于提供了一種新型的含有替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀的膠囊制劑。通過對現(xiàn)有替吉奧膠囊劑的處方和工藝進(jìn)行研究后，本發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)，在大幅度減少替吉奧膠囊制劑中表面活性劑十二烷基硫酸鈉的用量后，制劑中活性成分的溶出度依然較為理想。因此，本發(fā)明提供了如下技術(shù)方案一種含替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀的膠囊制劑，含有如下重量份的組分
替加氟20份
吉美嘧啶5-6份
奧替拉西鉀19-20份
乳糖10-300份
十二烷基硫酸鈉0.9-5份。優(yōu)選地，所述的膠囊制劑由如下重量份的組分組成
替加氟20份
吉美嘧啶5.8份
奧替拉西鉀19.6份
乳糖10-300份
十二烷基硫酸鈉0.9-3份。為了進(jìn)一步提高制劑中活性成分的溶出度，本發(fā)明的第二個目的在于提供一種利用上述處方制備替吉奧膠囊制劑的方法，包括如下步驟(1)將十二烷基硫酸鈉配成1-15%十二烷基硫酸鈉水溶液；(2)將替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀和乳糖均過80-200目篩，混合均勻，加入所述十二烷基硫酸鈉水溶液，制粒，40-70°C干燥，12-30目篩整粒，充填膠囊。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明涉及的替吉奧膠囊制劑具有如下優(yōu)點和顯著的進(jìn)步(1)在保證制劑中活性成分快速溶出的前提下，大幅度減少了表面活性劑十二烷基硫酸鈉的用量，從而降低了其對人體胃腸道的刺激性，很好的解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，提高了患者用藥的順應(yīng)性。(2)制劑中活性成分的溶出度較高，同時制備工藝簡單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實施例方式需要理解的是，對于本領(lǐng)域中的普通技術(shù)人員而言，在本發(fā)明的實施中，很明顯并且可以很容易作出而不背離上述本發(fā)明的范圍和宗旨的其它實施方案和修改，均包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之中。因此，不應(yīng)理解為權(quán)利要求書的范圍被限制在以下實施例。實施例1替吉奧膠囊劑的制備
原輔料名稱用量
權(quán)利要求
1.一種含替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀的膠囊制劑，其特征在于含有如下重量份的組分替加氟20份吉美嘧啶5-6份奧替拉西鉀19-20份乳糖10-300份十二烷基硫酸鈉 0. 9-5份。
2.如權(quán)利要求1所述的膠囊制劑，其特征在于由如下重量份的組分組成 替加氟20份吉美嘧啶5. 8份奧替拉西鉀19. 6份乳糖10-300份十二烷基硫酸鈉 0. 9-3份。
3.一種制備權(quán)利要求1所述膠囊制劑的方法，包括如下步驟(1)將十二烷基硫酸鈉配成1-15%十二烷基硫酸鈉水溶液；(2)將替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀和乳糖均過80-200目篩，混合均勻，加入所述十二烷基硫酸鈉水溶液，制粒，40-70°C干燥，12-30目篩整粒，充填膠囊。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含有替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀的膠囊制劑，含有如下重量份的組分替加氟20份、吉美嘧啶5-6份、奧替拉西鉀19-20份、乳糖10-300份、十二烷基硫酸鈉0.9-5份。本發(fā)明在保證制劑中活性成分快速溶出的前提下，大幅度減少了表面活性劑十二烷基硫酸鈉的用量，從而降低了其對人體胃腸道的刺激性，提高了患者用藥的順應(yīng)性。
文檔編號A61K9/48GK102302499SQ20111019437
公開日2012年1月4日 申請日期2011年7月12日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月12日
發(fā)明者趙志全, 郝貴周 申請人:山東新時代藥業(yè)有限公司