專利名稱：4-羧基苯基視黃酰胺基乙醇合物及其制備方法和藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類視黃素藥物化合物，4-羧基苯基視黃酰胺基乙醇合物(簡(jiǎn)稱 4-CPRE)及其制法和藥物組合物與其在癌化學(xué)預(yù)防和/或治療、其在皮膚病的應(yīng)用。鑒于視黃素藥物的代表視黃醇有維生素(維持視力、生長(zhǎng)、生殖和上皮完整)等的生物活性和作用；其代謝物視黃酸有較強(qiáng)的癌細(xì)胞誘導(dǎo)分化新作用機(jī)制(逆轉(zhuǎn)異常或癌變細(xì)胞使其“改邪歸正”)和有別于常規(guī)的細(xì)胞毒類抗癌藥“毒殺”機(jī)制，是治療和預(yù)防癌前病變、癌癥及皮膚病的有效藥物，但其作為癌化學(xué)預(yù)防藥，需要較長(zhǎng)時(shí)間和較大量使用時(shí)，其固有的視黃素過(guò)多癥等不良反應(yīng)凸顯出來(lái)，影響癌癥高危人群和某些皮膚病較長(zhǎng)期使用。為了使視黃素藥物揚(yáng)長(zhǎng)避短，決定以視黃酸為先導(dǎo)物對(duì)其進(jìn)行大量的結(jié)構(gòu)修飾、藥理研究與毒理比較及臨床應(yīng)用研究，希望發(fā)現(xiàn)視黃素過(guò)多癥等不良反應(yīng)減少或減輕，藥效保持或提高的新化合物，并將其研發(fā)為癌癥高危(癌前病變)人群和某些皮膚病較長(zhǎng)期使用的新藥。通過(guò)檢索、綜合與分析國(guó)內(nèi)外大量研究文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn) 4-羧基苯基視黃酰胺(N- (4-carboxy phenyl) retinamide)簡(jiǎn)稱4-CPR，化學(xué)結(jié)構(gòu)為
EP 0009777或1978年10月07日德國(guó)專利DE^43811等，是國(guó)內(nèi)外研究較多的一個(gè)候選新藥。但是，4-CPR作為新藥開(kāi)發(fā)時(shí)存在一些缺憾(1)其理化性質(zhì)不穩(wěn)定影響藥物質(zhì)量控制和實(shí)用性因其屬于視黃素類化合物，如同視黃素的醇、醛、酸和絕大多數(shù)衍生物一樣，怕光、怕熱、怕空氣和怕潮濕，易產(chǎn)生氧化物、聚合物和順?lè)串悩?gòu)化物，按照現(xiàn)代新藥審批，其凸顯雜質(zhì)過(guò)多、純度過(guò)低、有效期較短影響質(zhì)量控制等，影響未來(lái)的工業(yè)化生產(chǎn)、儲(chǔ)運(yùn)和上市；⑵其藥物晶型及晶型與藥物的溶解度(水溶性和脂溶性)和藥物穩(wěn)定性都無(wú)研究，影響其選擇最佳的生物利用度、藥效和穩(wěn)定性；C3)其臨床適應(yīng)癥較少影響其應(yīng)用價(jià)值和市場(chǎng)推廣。 為此，我們綜合分析國(guó)內(nèi)外的前期研究的文獻(xiàn)信息，決定對(duì)4-CPR化合物的穩(wěn)定性、晶型、臨床適應(yīng)癥等進(jìn)行深入研究與改進(jìn)、創(chuàng)新設(shè)計(jì)與拓展。發(fā)明了 4-羧基苯基視黃酰胺基乙醇合物及其制備方法和藥物組合物與用途。 本發(fā)明是在深入研究4-CPR化學(xué)時(shí)意外發(fā)現(xiàn)4-(PR與乙醇反應(yīng)容易以氫鍵形式形成4-羧基苯基視黃酰胺基乙醇合物(簡(jiǎn)稱4-CPRE或4-CPR乙醇合物)；4-CPR乙醇合物包括4-CPR的氮原子或酰胺氧原子或羧酸及氮原子和酰胺氧原子分別與乙醇羥基醇合； 其中確認(rèn)以氮上氫原子或酰胺氧原子及氮上氫原子和酰胺氧原子分別與乙醇羥基以氫鍵
背景技術(shù)：
CAS號(hào)為74193-17-2，見(jiàn)1980年04月16日歐洲專利
發(fā)明內(nèi)容方式并以等分子比例醇合為4-CPRE，其屬于異類分子間氫鍵形成的直鏈或環(huán)狀的位置異構(gòu)體；其化學(xué)易制備性、溶解度和穩(wěn)定性比4-CPR及其與乙醇以共價(jià)鍵形成的羧酸乙酯或乙基叔酰胺的同系物都好。其次，剖析4-CPREd化學(xué)結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)其由視黃酸即維生素A代謝產(chǎn)物和對(duì)氨基苯甲酸即維生素Bx與乙醇即飲品酒精并合(即“雜交”)而成的化合物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)新穎且有特點(diǎn)；根據(jù)藥物化學(xué) 并合原理和生物學(xué)雜交理論，預(yù)測(cè)其生物活性應(yīng)具有“雜交優(yōu)勢(shì)”，其在體內(nèi)應(yīng)為主動(dòng)吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)，其代謝產(chǎn)物的毒性會(huì)很低。4-CPRE與4-CPR和其他視黃素藥物比較，其理化性質(zhì)顯著穩(wěn)定其能防止或降低后兩者在儲(chǔ)運(yùn)中的過(guò)氧化物、各順式異構(gòu)體、聚合物、水解產(chǎn)物等副產(chǎn)物雜質(zhì)的形成，使藥用有關(guān)物質(zhì)從2 5%降低到< 1. 5% ；藥品含量從95 98%提高到> 98. 5% ；有效期從 (2年增長(zhǎng)到5年；此發(fā)明在降低雜質(zhì)、提高質(zhì)量、延長(zhǎng)有效期等方面效果顯著。由于4-CPRE為難溶性固體有機(jī)藥物，并存在多種晶型，各晶型存在不同的穩(wěn)定性和溶解度，從未有人研究與報(bào)道過(guò)。本發(fā)明還提供不同的結(jié)晶形態(tài)和將這些結(jié)晶形態(tài)進(jìn)行超微粉碎。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)4-CPRE有5種晶型，其中含有II型的IV型或V型的晶型和兩者的納米超微粉是優(yōu)選的原料藥固態(tài)成分，它們的穩(wěn)定性和溶解度優(yōu)于I型或III型的晶型，其中納米超微粉的溶解度更大，有利于提高生物利用度和藥效，并降低用藥劑量等。本發(fā)明還提供各種晶型和納米微粉化的制備方法及其4-CPRE的藥物組合物和相應(yīng)劑型及其制備使用方法。臨床前研究及臨床試用證明4-CPRE作用機(jī)制有別于細(xì)胞毒類抗癌藥“毒殺” 機(jī)制；其較先導(dǎo)物等同類藥毒副作用顯著降低，小鼠一次口服的LD50:先導(dǎo)物4. 5g/Kg， 4-CPRE 7. 6g/Kg ；并保持了抑制癌發(fā)生和發(fā)展的活性及皮膚病治療效果。本發(fā)明還提供4-CPRE用于預(yù)防或逆轉(zhuǎn)治療癌前病變中的細(xì)胞輕、中、重度異型增生(或稱不典型增生)，包括癌前病變的腸息肉管狀腺瘤上皮輕度異型增生、子宮頸異型增生、外陰白色病損、消化道粘膜異型增生、骨髓異型增生、口腔白斑、角化性皮膚癌前病變寸。本發(fā)明還提供4-CPRE用于逆轉(zhuǎn)治療基底細(xì)胞癌、上皮癌(皮膚癌鮑文病、鱗癌)、 宮頸癌、膀胱癌、乳腺癌、食管癌、軟骨肉瘤、白血病、肺癌、腸癌、單核細(xì)胞癌等。本發(fā)明還提供4-CPRE用于治療皮膚角化癥、毛囊角化癥、魚(yú)鱗癬、扁平苔蘚、痤瘡、毛發(fā)紅糠疹、面部單純糠疹、皮膚光化性皮炎和衰老、牛皮癬輔助治療等皮膚病。本發(fā)明提供一類藥物化合物，該類化合物是視黃醇的衍生物，在此命名為中文名4_羧基苯基視黃酰胺基乙醇合物(簡(jiǎn)稱4-CPR乙醇合物)；HiI^ :N- (4-carboxy phenyl) retinamide with ethenol ( ■禾爾 4—CPRE；)。該類化合物具有以下結(jié)構(gòu)通式結(jié)構(gòu)
Π HOCH2CH3
_」η 其中 η = 1 或 8
本發(fā)明還包括，4-羧基苯基視黃酰胺基乙醇合物的異構(gòu)體，結(jié)構(gòu)如下位置異構(gòu)體(IV型)位置異構(gòu)體(V型)
權(quán)利要求
1.-種4-羧基苯基視黃酰胺基乙醇合物，結(jié)構(gòu)如下
2.權(quán)利要求1的4-羧基苯基視黃酰胺基乙醇合物的異構(gòu)體，結(jié)構(gòu)如下
3.權(quán)利要求1的4-羧基苯基視黃酰胺基乙醇合物的結(jié)晶形態(tài)。
4.權(quán)利要求3的結(jié)晶形態(tài)，是IV型結(jié)晶形態(tài)，其特征在于，(1)IV型差熱 DSC 譜Til73. 5士5°C、Tpl84士6°C 峰(簡(jiǎn)稱 IV 峰)和 Till3±3°C、 Tpl25士5°C峰(簡(jiǎn)稱II峰，為乙醇合物乙醇所致的假多晶型)；峰形Tpl25士5°C峰為圓滑 (鼓包形)寬峰。Tpl84士6°C峰多為寬峰或肩峰(當(dāng)多晶型時(shí))。統(tǒng)稱IV型單晶型，為穩(wěn)定晶型，證明是單晶型，可單獨(dú)獲得。(2)IV型紅外光譜與數(shù)據(jù)KBr片波長(zhǎng)cnT1，數(shù)據(jù)表如下.3396，3300-3050(分子間締合醇 0…H 伸縮振動(dòng)),2929, 2655, 2538,1930(965 倍頻)， 1798(885 倍頻)，1687，1660，1555，1595，1529，1515，1406，1360，1320，1310，1288，1257， 1159，1128，1080(醇 C-O 伸縮振動(dòng))，1080，1043，960，951，885，858，820，771，694，600，544， 510。(3)IV型粉末X-射線衍射譜與數(shù)據(jù)峰位與d值和1/10值
5.權(quán)利要求3的結(jié)晶形態(tài)，是V型結(jié)晶形態(tài)，其特征在于， V型晶型的描述與鑒定(1)V型晶型差熱 DSC 譜Til87 士 10°C、Tpl96 士 6°C 峰(簡(jiǎn)稱 V峰)和 Till3 士 3°C、 Tpl25士5°C峰(簡(jiǎn)稱II峰，為乙醇合物所致的假多晶型)，統(tǒng)稱V型單晶型，為亞穩(wěn)定晶型， 也證明是單晶型，可單獨(dú)獲得。峰形Tpl25士5°C峰為圓滑(鼓包形)寬峰。Tp 196士6°C 峰多為尖峰或?qū)挿寤蚣绶濉?2)、V型晶型紅外光譜與數(shù)據(jù)KBr片波長(zhǎng)cnT1紅外光譜比較和DSC鑒定的同類晶型樣品峰位、峰型和指紋區(qū)相似。 紅外數(shù)據(jù)表如下3645(游離伯醇O-H伸縮振動(dòng)，寬峰)，3440，3400，3300-3050(分子間締合醇O-H-N 伸縮振動(dòng))，2918，2536，2366，1780，1687，1665，1595，1560，1530，1514，1490，1404，1360， 1320，1310，1280，1257，1159，1140，1126，1080(醇 C—0...伸縮)，1043，960，951，877，858，771,694,600,544,507ο(3) V型晶型粉末X-射線衍射譜與數(shù)據(jù)峰位與d值和1/10值編號(hào) 123456789
6.權(quán)利要求3的結(jié)晶形態(tài)，是III型結(jié)晶形態(tài)，其特征在于，(I)III型晶型的差熱DSC譜見(jiàn)附圖
7 ;Tp 152士3°C、Ti 150士2°C，DSC的峰形為II峰+III峰+V峰；(2)111型晶型的紅外光譜見(jiàn)附圖8 ；KBr片波長(zhǎng)cnT13400(締合醇羥基)，3276，3109(未締合的游離 N-H)，3045，2927，2819，2540，1685， 1597，1529，1406，1360，1308，1257，1159，1128，1043，960，858，771，694，544 ；游離羥基吸收峰3600消失；(3) III型晶型的粉末X-射線衍射譜見(jiàn)附圖9。
7.權(quán)利要求3的結(jié)晶形態(tài)的納米超微粉，其特征在于，顆粒度為10 10000納米超微粉。
8.含有權(quán)利要求1的4-羧基苯基視黃酰胺基乙醇合物的藥物組合物。
9.權(quán)利要求1的4-羧基苯基視黃酰胺基乙醇合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟將黃色的4-CPR固體加入95%乙醇0. 005 0. 8M(0. 31 45ml)，溫度在-18 80°C 攪拌反應(yīng)30 60分鐘，固體由亮黃色完全變?yōu)檠t色，過(guò)濾，95%乙醇洗滌3次，避光、自然干燥至恒重，得血紅色粉末狀終產(chǎn)物4-CPRE。
10.權(quán)利要求1的4-羧基苯基視黃酰胺基乙醇合物在制備治療和預(yù)防疾病的藥物中的應(yīng)用，其中所述疾病，選自宮頸上皮異型增生，口腔白斑，消化道粘膜異型增生，外陰白色病損，子宮頸異型增生，角化性皮膚癌前病變及其皮膚癌，結(jié)腸息肉管狀腺瘤上皮輕度異型增生，基底細(xì)胞癌，皮膚癌，鮑文病、鱗癌，急性早幼粒性白血病，膀胱癌，皮膚角化癥、毛囊角化癥、魚(yú)鱗癬、扁平苔蘚、尋常痤瘡、毛發(fā)紅糠疹、面部單純糠疹、皮膚光化性皮炎和衰老、 牛皮癬輔助治療等皮膚病。
全文摘要
本發(fā)明涉及4-羧基苯基視黃酰胺基乙醇合物及其制法和藥物組合物與用途，其結(jié)構(gòu)式如下所示。
文檔編號(hào)C07C231/12GK102260186SQ201110117918
公開(kāi)日2011年11月30日 申請(qǐng)日期2011年5月9日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月9日
發(fā)明者劉海寧, 劉瑞文, 同琴, 吳素珍, 張毅 申請(qǐng)人:北京吉科特科技有限責(zé)任公司