專利名稱：制備多奈派齊的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于一種制備多奈派齊的方法，尤指一種使用低成本的還原劑二硫亞磺酸鈉(Na2S2O4)以降低反應時間且提高安全性的制備方法。
背景技術(shù)：
多奈派齊(Donepezil)是目前治療阿滋海默氏癥(Alzheimer’s disease)的重要藥物，其已于1996年取得美國藥物食品檢驗局(FDA)核準使用，其商品名為Aricept 。 現(xiàn)行的制備多奈派齊的方法，主要是由(E)-2-((l-苯基-4-哌啶基)亞甲基)-5,6-二甲氧基-I-卻酮((E)-2-((l-benzylpiperidine-4-yl)methylene)-5，6_dimethoxy-2, 3-dihydro-lH-inden-l-one,其結(jié)構(gòu)式如式I所不，以下簡稱為E2M)為前驅(qū)物，進行還原反應產(chǎn)生多奈派齊。式I
O
HjCO多奈派齊化學式為2-((l-benzylpiperdine-4-yl)-5，6_dimethoxy-2，
3-dihydro-lH-inden-l-one，其結(jié)構(gòu)式如式 2 不。式2
O
^xx>^o^o
Η;(Χ,---如美國專利公開第20070088055號與第20090253746號公報所示，既有制備多奈派齊的反應中使Ε2Μ的碳=碳雙鍵還原成多奈派齊的碳-碳單鍵，所使用的催化劑分別為H2, Pd/Al203與H2, Pt/C，其催化原理均為利用貴重金屬鈀(Pd)與鉬(Pt)的金屬表面與氫氣(H2)進行還原反應，將E2M的碳=碳雙鍵還原成碳-碳單鍵而產(chǎn)生多奈派齊。前述的制備方式由于使用氫氣進行氫化還原反應，因此在操作上危險性較高，且因催化反應中所使用的貴重金屬(鈀與鉬)也使得制備成本十分昂貴，且于前述兩案中揭露的催化反應時間分別為三小時與七小時，反應時間十分冗長，由此可見前述的制備多奈派齊方法仍有諸多缺點需待一全新發(fā)明改進。

發(fā)明內(nèi)容
有鑒于現(xiàn)行制備多奈派齊的方法仍有操作危險性高、制備成本高及反應時間冗長等缺點，本發(fā)明的目的在于提供安全、低成本且反應時間短的還原劑與反應步驟以改善前述既有技術(shù)的缺點。
為達到前述目的，本發(fā)明所采取的技術(shù)手段提供一種制備多奈派齊的方法，包括有取(E)-2-((I-苯基-4-哌啶基)亞甲基)_5，6-二甲氧基-I-茚酮、有機溶劑、弱堿、二硫亞磺酸鈉以及相轉(zhuǎn)移催化劑混合，獲取一(E)-2-((I-苯基-4-哌啶基)亞甲基)-5，6- 二甲氧基-I-茚酮混合液；加熱前述(E)-2-((I-苯基-4-哌啶基)亞甲基)_5，6-二甲氧基-I-茚酮混合液，并加入水，獲取一經(jīng)加熱的(E)-2-((I-苯基-4-哌啶基)亞甲基)-5，6-二甲氧基-I-茚酮水溶液，其具有有機層；自前述經(jīng)加熱的(E)-2-((I-苯基-4-哌啶基)亞甲基)-5，6-二甲氧基-I-茚酮水溶液萃取有機層，結(jié)晶過濾，獲取多奈派齊。較佳的，該有機溶劑選自于甲苯、乙酸乙酯以及異丁醇所構(gòu)成的群組。 較佳的，該弱堿為碳酸氫鈉。較佳的，該相轉(zhuǎn)移催化劑為溴化四丁銨。較佳的，該有機溶劑為甲苯，該弱堿為碳酸氫鈉，該相轉(zhuǎn)移催化劑為溴化四丁銨，其中(E)-2-((I-苯基-4-哌啶基)亞甲基)_5，6-二甲氧基-I-茚酮、碳酸氫鈉、二硫亞磺酸鈉以及溴化四丁銨的莫耳數(shù)比例為I : 18 : 9 : 0.5。較佳的，該有機溶劑為乙酸乙酯，該弱堿為碳酸氫鈉，該相轉(zhuǎn)移催化劑為溴化四丁銨，其中(E)-2-((I-苯基-4-哌啶基)亞甲基)_5，6-二甲氧基-I-茚酮、碳酸氫鈉、二硫亞磺酸鈉以及溴化四丁銨的莫耳數(shù)比例為I : 6 : 2 : 0.5。較佳的，該有機溶劑為異丁醇，該弱堿為碳酸氫鈉，該相轉(zhuǎn)移催化劑為溴化四丁銨，其中(E)-2-((I-苯基-4-哌啶基)亞甲基)_5，6-二甲氧基-I-茚酮、碳酸氫鈉、二硫亞磺酸鈉以及溴化四丁銨的莫耳數(shù)比例為I : 12 : 2 : 0.5。較佳的，在前述加熱前述(E)-2-((I-苯基-4-哌啶基)亞甲基)-5，6-二甲氧基-I-茚酮混合液，并加入水，獲取一經(jīng)加熱的(E)-2-((I-苯基-4-哌啶基)亞甲基)_5，6-二甲氧基-I-茚酮水溶液的步驟中，加熱至65°C至70°C之間后，加入水反應30至60分鐘。較佳的，在前述自前述經(jīng)加熱的(E)-2-((I-苯基-4-哌啶基)亞甲基)-5，6-二甲氧基-I-茚酮水溶液萃取有機層結(jié)晶過濾，獲取多奈派齊的步驟包括以下步驟萃取有機層后，以水清洗一次，獲取一經(jīng)水洗有機層；將前述經(jīng)水洗有機層以無水硫酸鎂除水后濃縮至干，進行結(jié)晶，結(jié)晶后過濾以獲取多奈派齊。藉由本發(fā)明所提供的技術(shù)手段可達到以下的優(yōu)點與功效本發(fā)明以二硫亞磺酸鈉作為氫化反應時的還原劑，其操作上的安全性較使用氫氣高，且成本較使用貴重金屬低，本發(fā)明的合成反應時間短，僅需60分鐘即可完成合成多奈派齊，且其產(chǎn)率可達85%以上，大幅提升制備多奈派齊的效率及經(jīng)濟效益。


圖I為本發(fā)明的實施例I所制得的E2M的核磁共振分析氫譜圖。圖2為本發(fā)明的實施例2所制得的多奈派齊的核磁共振分析氫譜圖。
具體實施例方式以下配合實施例更詳細地說明本發(fā)明。應注意的是，該等實施例用以例示說明本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容，而非用以在任何方面限制本發(fā)明的范圍。實施例I本實施例關(guān)于制備多奈派齊的前驅(qū)物E2M的方法，其包括有以水溶解氫氧化鉀,獲取一氫氧化鉀溶液；于前述氫氧化鉀溶液依次加入溴化四丁銨、5，6_ 二甲氧基-I-茚酮、二氯甲烷及N-苯基-4-哌啶甲醛混合，獲取一氫氧化鉀混合液；加熱前述的氫氧化鉀混合液，同時攪拌加熱進行反應，獲取一經(jīng)加熱的氫氧化鉀混合液，其具有一有機層； 自前述經(jīng)加熱的氫氧化鉀混合液的有機層，以甲苯萃取結(jié)晶過濾，獲取E2M。在本實施例中所采行的具體態(tài)樣依序?qū)嵤┫铝胁襟EI、齊備 N-苯基-4-哌唳甲醒(N-benzylpiperidine-4-carboxyaldehyde,其結(jié)構(gòu)式如式 3) 11. 11 公克(O. 0535mol)與 5,6-二甲氧基-I-卻酮(5,6-Dimethoxy-l-indanone,其結(jié)構(gòu)式如式4) 10公克(O. 051mol)。式3
權(quán)利要求
1.一種制備多奈派齊的方法，其特征在于，包括有 取(E)-2-((I-苯基-4-哌啶基)亞甲基)_5，6-二甲氧基-I-茚酮、有機溶劑、弱堿、二硫亞磺酸鈉以及相轉(zhuǎn)移催化劑混合，獲取一(E)-2-((I-苯基-4-哌啶基)亞甲基)_5，6-二甲氧基-I-茚酮混合液； 加熱前述(E)-2-((I-苯基-4-哌啶基)亞甲基)_5，6-二甲氧基-I-茚酮混合液，并加入水，獲取一經(jīng)加熱的(E)-2-((I-苯基-4-哌啶基)亞甲基)-5，6-二甲氧基-I-茚酮水溶液，其具有有機層； 自前述經(jīng)加熱的(E)-2-((I-苯基-4-哌啶基)亞甲基)-5，6-二甲氧基-I-茚酮水溶液萃取有機層濃縮至干，獲取多奈派齊。
2.如權(quán)利要求I所述的制備多奈派齊的方法，其特征在于，所述有機溶劑選自于甲苯、 乙酸乙酯以及異丁醇所構(gòu)成的群組。
3.如權(quán)利要求I所述的制備多奈派齊的方法，其特征在于，所述弱堿為碳酸氫鈉。
4.如權(quán)利要求I所述的制備多奈派齊的方法，其特征在于，所述相轉(zhuǎn)移催化劑為溴化四丁銨。
5.如權(quán)利要求I所述的制備多奈派齊的方法，其特征在于，所述有機溶劑為甲苯，該弱堿為碳酸氫鈉，該相轉(zhuǎn)移催化劑為溴化四丁銨，其中(E)-2-((I-苯基-4-哌啶基)亞甲基)-5，6_ 二甲氧基-I-茚酮、碳酸氫鈉、二硫亞磺酸鈉以及溴化四丁銨的莫耳數(shù)比例為I : 18 : 9 : O. 5。
6.如權(quán)利要求I所述的制備多奈派齊的方法，其特征在于，所述有機溶劑為乙酸乙酯，該弱堿為碳酸氫鈉，該相轉(zhuǎn)移催化劑為溴化四丁銨，其中(E)-2-((I-苯基-4-哌啶基)亞甲基)-5，6-二甲氧基-I-茚酮、碳酸氫鈉、二硫亞磺酸鈉以及溴化四丁銨的莫耳數(shù)比例為I : 6 : 2 : O. 5。
7.如權(quán)利要求I所述的制備多奈派齊的方法，其特征在于，所述有機溶劑為異丁醇，該弱堿為碳酸氫鈉，該相轉(zhuǎn)移催化劑為溴化四丁銨，其中(E)-2-((I-苯基-4-哌啶基)亞甲基)-5，6-二甲氧基-I-茚酮、碳酸氫鈉、二硫亞磺酸鈉以及溴化四丁銨的莫耳數(shù)比例為I : 12 : 2 : O. 5。
8.如權(quán)利要求I至7中任一所述的制備多奈派齊的方法，其特征在于，在前述加熱前述(E)-2-((I-苯基-4-哌啶基)亞甲基)_5，6-二甲氧基-I-茚酮混合液，并加入水，獲取一經(jīng)加熱的(E)-2-((I-苯基-4-哌啶基)亞甲基)_5，6-二甲氧基-I-茚酮水溶液的步驟中，加熱至65°C至70°C之間后，加入水反應30至60分鐘。
9.如權(quán)利要求8所述的制備多奈派齊的方法，其特征在于，在前述自前述經(jīng)加熱的(E) -2- ((I-苯基-4-哌啶基)亞甲基)-5，6- 二甲氧基-I-茚酮水溶液萃取有機層結(jié)晶過濾，獲取多奈派齊的步驟包括以下步驟 萃取有機層后，以水清洗一次，獲取一經(jīng)水洗有機層；將前述經(jīng)水洗有機層以無水硫酸鎂除水后濃縮至干以獲取多奈派齊。
全文摘要
本發(fā)明為一種制備多奈派齊的方法，以(E)-2-((1-苯基-4-哌啶基)亞甲基)-5，6-二甲氧基-1-茚酮為前驅(qū)物，再加入有機溶劑、弱堿、二硫亞磺酸鈉以及相轉(zhuǎn)移催化劑混合，再加入水升溫至65℃至70℃之間，反應30至60分鐘停止，萃取有機層結(jié)晶過濾可得多奈派齊粉體，本發(fā)明提供一低成本的二硫亞磺酸鈉作為氫化反應時的還原劑，且其操作的安全性高，本發(fā)明的合成多奈派齊僅需六十分鐘，并且能夠保持產(chǎn)率85％以上，大幅降低制備多奈派齊所需的時間，提高其經(jīng)濟效益。
文檔編號C07D211/32GK102757381SQ20111010333
公開日2012年10月31日 申請日期2011年4月25日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月25日
發(fā)明者許坤旺, 黃淑芬 申請人:信東生技股份有限公司