專利名稱：一種伊瑪替尼甲烷磺酸鹽β晶型新的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明設(shè)計(jì)涉及多晶型藥物制備技術(shù)領(lǐng)域，更具體的為涉及ー種伊瑪替尼甲烷磺酸鹽0晶型的制備方法
背景技術(shù)：
伊瑪替尼甲烷磺酸鹽，又叫4_[ (4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N_[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯基]苯甲酰胺甲烷磺酸鹽，其結(jié)構(gòu)式如式I所示
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へ CH3SO3H式I 伊瑪替尼甲烷磺酸鹽是由瑞士諾華公司開(kāi)發(fā)的ー種蛋白質(zhì)-酪氨酸激酶抑制劑，其在各類型癌癥的治療中特別有效，目前廣泛用于治療慢性粒細(xì)胞白血病(CML)急變期、加速期或a-干擾素治療失敗后的慢性期患者；不能手術(shù)切除或發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤(GIST)患者，通常以ロ服形式給藥，市場(chǎng)需求較大。到目前為止，根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，伊瑪替尼甲烷磺酸鹽共有a、P、S、e、a 2、H1、I、n、F、G、K、H、I、K、IV、V、VI、Vn、VDI、IX、X、X[、XIII、XIV、XV、XVI、無(wú)定形，共 27 種晶型，其
中@晶型理化性質(zhì)最為穩(wěn)定，并作為上市晶型受到廣泛的關(guān)注和研究。最早在W09903854中，將非P晶型伊瑪替尼甲烷磺酸鹽懸浮于極性溶劑中，通過(guò)打漿或高溫回流冷卻后加入^晶種誘導(dǎo)析晶等方法制備獲得，該方法需要事先制備亞穩(wěn)態(tài)的伊瑪替尼甲烷磺酸鹽晶型，且有混晶型現(xiàn)象，重復(fù)性和操作性不好；W02005077933和W02006054314中提及以丙酮、こ臆、甲醇/異丙醇等極性溶劑為成鹽溶剤，直接滴加甲烷磺酸，通過(guò)室溫打漿或高溫回流冷卻析晶等方法獲得，該方法收率不高，且重復(fù)性也不好，有混晶現(xiàn)象。以上三篇專利申請(qǐng)介紹的方法，主要存在有混晶現(xiàn)象，重復(fù)性和操作性不好問(wèn)題，所以導(dǎo)致其在エ業(yè)化過(guò)程中受到一定限制。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明在大量試驗(yàn)的基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)，把伊瑪替尼懸浮于酯類溶劑中，在相對(duì)較高的溫度范圍內(nèi)加入甲烷磺酸一步成鹽，再加入少量P晶種誘導(dǎo)析晶制得伊瑪替尼甲烷磺酸鹽@晶型。該方法成本低、收率高、重復(fù)性好、可操作性強(qiáng)，具有很好的エ業(yè)應(yīng)用價(jià)值。本發(fā)明涉及的反應(yīng)如式II所示
權(quán)利要求
1.一種伊瑪替尼甲烷磺酸鹽3晶型新的制備方法，其特征在干將伊瑪替尼懸浮于酯類有機(jī)溶劑中，然后加入甲烷磺酸或甲烷磺酸溶液，得到伊瑪替尼甲烷磺酸鹽的@晶型。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征包括以下步驟將伊瑪替尼懸浮于酯類有機(jī)溶劑中，使溫度維持在40°C 100°C，然后加入甲烷磺酸或甲烷磺酸溶液，繼續(xù)保持40°C 100°C反應(yīng)，加入^晶型伊瑪替尼甲烷磺酸鹽作引發(fā)晶種，降溫析晶。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征包括以下步驟將伊瑪替尼懸浮于酯類有機(jī)溶劑中，使溫度維持在50°C 100°C，然后加入甲烷磺酸或甲烷磺酸溶液，繼續(xù)保持500C 100°C反應(yīng)0. 5h 4h，加入0. 1% 2% ^晶型伊瑪替尼甲烷磺酸鹽作引發(fā)晶種，降溫至-10°c 30°C攪拌Ih 24h析晶；其中伊瑪替尼與甲烷磺酸的投料摩爾比例為1:0. 9 1:1. I。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在干，將伊瑪替尼懸浮于酯類有機(jī)溶劑中，使溫度維持在55°C 90°C，然后加入甲烷磺酸或甲烷磺酸溶液，繼續(xù)保持55°C 90°C反應(yīng)0. 5h 2h，加入0. 1% 2%0晶型伊瑪替尼甲烷磺酸鹽作引發(fā)晶種，緩慢降溫至(TC 200C,然后以50rpm 400rpm的轉(zhuǎn)速保溫?cái)嚢鐸Oh 20h析晶，過(guò)濾,干燥,得到伊瑪替尼甲烷磺酸鹽P晶型；其中伊瑪替尼與甲烷磺酸的投料摩爾比例為1:0. 95 1:1. 05。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于所述干燥為普通加熱干燥或20°C 60°C真空干燥。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于所述干燥為20°C 50°C真空干燥。
7.根據(jù)權(quán)利要求re中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于所述的酯類有機(jī)溶劑選自Cy脂肪酸與Cu脂肪醇縮合的酯中的ー種或任意比例混合的多種。
8.根據(jù)權(quán)利要求re中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于所述的酯類有機(jī)溶劑選自甲酸甲酷、甲酸こ酷、甲酸丙酷、甲酸異丙酷、甲酸丁酷、甲酸仲丁酷、甲酸異丁酷、甲酸叔丁酷、こ酸甲酷、こ酸こ酷、こ酸丙酷、こ酸異丙酷、こ酸丁酷、こ酸仲丁酷、こ酸異丁酷、乙酸叔丁酯、丙酸甲酯、丙酸こ酯、丙酸丙酯、丙酸異丙酯、丙酸丁酯、丙酸仲丁酯、丙酸異丁酷、丙酸叔丁酯、丁酸甲酯、丁酸こ酯、丁酸丙酯、丁酸異丙酯、丁酸丁酯、丁酸仲丁酯、丁酸異丁酯、丁酸叔丁酯、異丁酸甲酷、異丁酸こ酷、異丁酸丙酷、異丁酸異丙酯、異丁酸丁酷、異丁酸仲丁酷、異丁酸異丁酯、異丁酸叔丁酯中的ー種或任意比例混合的兩種或任意比例混合的三種。
9.根據(jù)權(quán)利要求re中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于所述的酯類有機(jī)溶劑選自甲酸甲酷、甲酸こ酷、甲酸丙酷、甲酸異丙酷、甲酸丁酷、甲酸仲丁酷、甲酸異丁酷、甲酸叔丁酷、こ酸甲酷、こ酸こ酷、こ酸丙酷、こ酸異丙酷、こ酸丁酷、こ酸仲丁酷、こ酸異丁酷、乙酸叔丁酯、丙酸甲酯、丙酸こ酯、丙酸丙酯、丙酸異丙酯、丙酸丁酯、丙酸仲丁酯、丙酸異丁酷、丙酸叔丁酯、丁酸甲酯、丁酸こ酯、丁酸丙酯、丁酸異丙酯、丁酸丁酯、丁酸仲丁酯、丁酸異丁酯、丁酸叔丁酯、異丁酸甲酷、異丁酸こ酷、異丁酸丙酷、異丁酸異丙酯、異丁酸丁酷、異丁酸仲丁酷、異丁酸異丁酯、異丁酸叔丁酯中的ー種。
10.根據(jù)權(quán)利要求廣6中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于所述的酯類有機(jī)溶劑選自こ酸こ酷、こ酸異丙酷、こ酸丁酷、こ酸異丁酯中的ー種。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種伊瑪替尼甲烷磺酸鹽β晶型新的制備方法，即將伊瑪替尼懸浮于酯類有機(jī)溶劑中，然后加入甲烷磺酸，得到上述伊瑪替尼甲烷磺酸鹽的β晶型。
文檔編號(hào)C07D401/04GK102649785SQ20111004391
公開(kāi)日2012年8月29日 申請(qǐng)日期2011年2月23日 優(yōu)先權(quán)日2011年2月23日
發(fā)明者丁磊, 楊少寧, 趙聰, 陳云, 陳國(guó)華, 黃常康 申請(qǐng)人:江蘇先聲藥物研究有限公司