專利名稱：一種伊瑪替尼甲烷磺酸鹽α晶型新的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明設(shè)計涉及多晶型藥物制備技術(shù)領(lǐng)域，更具體的為涉及一種伊瑪替尼甲烷磺 酸鹽α晶型的制備方法
背景技術(shù)：
伊瑪替尼甲烷磺酸鹽，又叫4_[ (4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-Ν_[4-甲 基-3-[4-(3-吡啶基)-2_嘧啶基]氨基]_苯基]苯甲酰胺甲烷磺酸鹽，其結(jié)構(gòu)式如式I 所示式I伊瑪替尼甲烷磺酸鹽是由瑞士諾華公司開發(fā)的一種蛋白質(zhì)_酪氨酸激酶抑制劑， 其在各類型癌癥的治療中特別有效，目前廣泛用于治療慢性粒細(xì)胞白血病(CML)急變期、 加速期或α-干擾素治療失敗后的慢性期患者；不能手術(shù)切除或發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間 質(zhì)腫瘤(GIST)患者，通常以口服形式給藥，市場需求較大。到目前為止，根據(jù)文獻(xiàn)報道，伊瑪替尼甲烷磺酸鹽共有α、β、δ、ε、α2、HI、I、 II、F、G、K、H、I、K、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XIII、XIV、XV、XVI、無定形，共 27 種晶 型。其中β晶型是上市晶型受諾華公司專利保護(hù)，其余晶型專利較新或為溶劑合物，而 α晶型作為較早發(fā)現(xiàn)的晶型之一，目前已無專利保護(hù)，且具有和β晶型相似理化性質(zhì)，所 以被研究較多。最早在W09903854中，將伊瑪替尼懸浮于乙醇中，滴加甲烷磺酸，高溫回流 冷卻析晶制得，但該方法收率低，溶劑殘留超出國家標(biāo)準(zhǔn)；CN101573350A提到多種特殊的 伊瑪替尼甲烷磺酸鹽制備方法，這些方法成鹽過程中產(chǎn)品析出快，無法過濾提純，可控性不 好，并發(fā)現(xiàn)有混晶現(xiàn)象。W02005095379是將伊瑪替尼懸浮于乙醇與Cl C6醇類溶劑的混 合溶劑，高溫滴加甲烷磺酸，然后滴加酯類不良溶劑，冷卻析晶，該方法溶劑用量過大，成鹽 過程產(chǎn)品析出快，無法過濾提純。專利W02006024863是將伊瑪替尼懸浮于C3 C5的單一 醇類溶劑，滴加甲烷磺酸，高溫回流冷卻析晶，該方法也是存在溶劑殘留無法合格的問題。 W02006048890是將已經(jīng)制備好的伊瑪替尼甲烷磺酸鹽溶解于Cl C4醇與水的混合溶劑， 通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓濃縮蒸干，該方法有混晶現(xiàn)象，且不便于工業(yè)化。以上五篇專利申請介 紹的方法，主要存在有混晶現(xiàn)象，重復(fù)性不好，溶劑殘留不合格，反應(yīng)體積過大，反應(yīng)過程不 可控等問題，所以導(dǎo)致其在工業(yè)化過程中受到一定限制。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明在W02005095379和W02006048890的基礎(chǔ)上進(jìn)行改進(jìn)，通過把伊瑪替尼甲烷磺酸鹽的良性溶劑和不良溶劑以一定比例配制成混合溶劑，再通過加入一定的比例的水 有效的調(diào)節(jié)了反應(yīng)總體積和產(chǎn)品在母液中的溶解度，然后加入甲烷磺酸一步成鹽，再加入 少量α晶種誘導(dǎo)析晶制得伊瑪替尼甲烷磺酸鹽α晶型。該方法很好的解決了醇類溶劑超 標(biāo)的問題，且整個成鹽過程可控性、重現(xiàn)性好，操作性強(qiáng)，具有很好的工業(yè)應(yīng)用價值。本發(fā)明涉及的反應(yīng)如式II所示
權(quán)利要求
1.一種伊瑪替尼甲烷磺酸鹽α晶型新的制備方法，其特征在于將伊瑪替尼懸浮于 有機(jī)溶劑與水的混合溶劑中，然后加入甲烷磺酸或甲烷磺酸溶液，得到伊瑪替尼甲烷磺酸 鹽的α晶型。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征包括以下步驟將伊瑪替尼懸浮于有機(jī)溶 劑與水的混合溶劑中，使溫度維持在20°C 80°C，然后加入甲烷磺酸或甲烷磺酸溶液，繼 續(xù)保持20°C 80°C反應(yīng)，加入α晶型伊瑪替尼甲烷磺酸鹽作引發(fā)晶種，降溫析晶。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征包括以下步驟將伊瑪替尼懸浮于有機(jī)溶 劑與水的混合溶劑中，使溫度維持在30°C 80°C，然后加入甲烷磺酸或甲烷磺酸溶液，繼 續(xù)保持30°C 80°C反應(yīng)0. Ih 池，加入0. 1% 晶型伊瑪替尼甲烷磺酸鹽作引發(fā)晶 種，降溫至-10°C 20°C保溫攪拌Ih 24h析晶，過濾，干燥，得到伊瑪替尼甲烷磺酸鹽α 晶型；所述干燥為普通加熱干燥或20°C 60°C真空干燥；其中伊瑪替尼與甲烷磺酸的投料 摩爾比例為1:0. 9 1:1. 1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征包括以下步驟將伊瑪替尼懸浮于有機(jī)溶 劑與水的混合溶劑中，使溫度維持在40°C 80°C，然后加入甲烷磺酸或甲烷磺酸溶液，繼 續(xù)保持40°C 80°C反應(yīng)0. Ih 池，加入0. 1% 晶型伊瑪替尼甲烷磺酸鹽作引發(fā)晶 種，緩慢降溫至-10°C 20°C，然后以O(shè)rpm 300rpm的轉(zhuǎn)速保溫攪拌4h 16h析晶，過 濾，干燥，得到伊瑪替尼甲烷磺酸鹽α晶型；所述干燥為普通加熱干燥或20°C 60°C真空 干燥；其中伊瑪替尼與甲烷磺酸的投料摩爾比例為1:0.95 1:1.05。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于所述干燥為30°C 50°C真空干燥。
6.根據(jù)權(quán)利要求廣5中任一項所述的制備方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑與水的 混合溶劑中水的體積比例為19Γ10%，有機(jī)溶劑選自下列之一a)兩種或兩種以上的脂肪醇混合溶劑；b)甲醇或乙醇與酯的混合溶劑，所述酯可以為單一酯溶劑，也可以為混合比例任意的 兩種或兩種以上的酯的混合溶劑；c)甲醇或乙醇與酮的混合溶劑，所述酮可以為單一酮溶劑，也可以為混合比例任意的 兩種或兩種以上的酮的混合溶劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求廣5中任一項所述的制備方法，其特征在于伊所述的有機(jī)溶劑與水 的混合溶劑中水的體積比例為19Γ10%，有機(jī)溶劑選自下列之一a)兩種或三種或四種的Cp6脂肪醇混合溶劑；b)甲醇或乙醇與酯的混合溶劑，所述酯為R1C(O)OR2,其中R1為Cy烷基或Cy環(huán)烷基， R2為Cy烷基或Cy環(huán)烷基，可以為單一酯溶劑，也可以為混合比例任意的兩種或三種酯的 混合溶劑；c)甲醇或乙醇與酮的混合溶劑，所述酮為R3C(O)R4,其中R3為Cy烷基或Cy環(huán)烷基， R4為Cy烷基或Cy環(huán)烷基，可以為單一酮溶劑，也可以為混合比例任意的兩種或三種酮的 混合溶劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求廣5中任一項所述的制備方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑與水的 混合溶劑中水的體積比例為19Γ10%，有機(jī)溶劑選自下列之一a)兩種Cp6脂肪醇混合溶劑；b)甲醇或乙醇與酯的混合溶劑，甲醇或乙醇與酯的體積比為1:0.5 1:2，所述酯為R1C (0) 0R2，其中R1為CV4烷基或Ch環(huán)烷基，R2為為C1^烷基或C^4環(huán)烷基，為單一酯溶劑；c)甲醇或乙醇與酮的混合溶劑，甲醇或乙醇與酮的體積比為1:0. 5 1:2，所述酮為 R3C (0) R4，其中R3為C^4烷基或CV4環(huán)烷基，R4為C^4烷基或CV4環(huán)烷基，為單一酮溶劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求廣5中任一項所述的制備方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑與水的 混合溶劑中水的體積比例為19Γ10%，有機(jī)溶劑選自下列之一a)甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、仲丁醇、異丁醇、正戊醇中的兩種；b)甲醇或乙醇與酯的混合溶劑，其中甲醇或乙醇與酯的體積比為1:0.5 1:1.5，所述酯 選自甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯中的一 種；c)甲醇或乙醇與酮的混合溶劑，甲醇或乙醇與酮的體積比為1:0.5 1:1.5，所述酮選自 丙酮、丁酮、甲基異丙基酮、甲基丁基酮、甲基異丁基酮中的一種。
10.根據(jù)權(quán)利要求廣5中任一項所述的制備方法，其特征在于伊瑪替尼與甲烷磺酸的 投料摩爾比例為1:1，所述的有機(jī)溶劑與水的混合溶劑中水的體積比例為2%飛％，有機(jī)溶劑 選自下列之一a)甲醇與異丙醇的混合溶劑或者乙醇與異丙醇的混合溶劑；b)乙醇與乙酸乙酯的混合溶劑，其中乙醇與乙酸乙酯的體積比為1: 1 ；c)乙醇與甲基異丁基酮的混合溶劑，乙醇與甲基異丁基酮的體積比為1: 1。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種伊瑪替尼甲烷磺酸鹽α晶型新的制備方法，即將伊瑪替尼懸浮于有機(jī)溶劑與水的混合溶劑中，然后加入甲烷磺酸，得到上述伊瑪替尼甲烷磺酸鹽的α晶型。
文檔編號C07C309/04GK102146073SQ20111004419
公開日2011年8月10日 申請日期2011年2月23日 優(yōu)先權(quán)日2011年2月23日
發(fā)明者丁磊, 楊少寧, 趙聰, 陳云, 陳國華, 黃?？?申請人:江蘇先聲藥物研究有限公司