專利名稱：喹唑啉衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式為(I)的喹唑啉衍生物或其可藥用鹽，和其制備方法以及該化合 物單獨(dú)或和其他藥物聯(lián)合使用在治療細(xì)胞增生類疾病中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
傳統(tǒng)的抗腫瘤化療藥物具有選擇性差，毒副作用強(qiáng)，易產(chǎn)生耐藥性等缺點(diǎn)。隨著分 子生物學(xué)和腫瘤生物學(xué)的發(fā)展，人們對(duì)腫瘤的認(rèn)識(shí)逐漸從細(xì)胞水平上升到亞細(xì)胞水平和分 子水平。一些與腫瘤發(fā)生和生長密切相關(guān)的生物過程逐漸被人們所了解，如細(xì)胞的信號(hào)傳 導(dǎo)，細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)，細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)，腫瘤血管的生長等。其中細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)備受研究 者所關(guān)注。因?yàn)槟[瘤從某種意義上說就是細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)發(fā)生錯(cuò)誤和異常，從而導(dǎo)致細(xì)胞分 化和生長的異常。蛋白酪氨酸激酶是細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)過程中最為重要的一類激酶。蛋白酪氨 酸激酶通過催化ATP上的Y -磷酸轉(zhuǎn)移到許多重要蛋白質(zhì)的酪氨酸殘基上，使其發(fā)生磷酸 化從而傳遞細(xì)胞信號(hào)，對(duì)細(xì)胞生長、增殖、轉(zhuǎn)化起到重要作用。蛋白酪氨酸激酶的異常表達(dá) 往往會(huì)引起細(xì)胞生長、增殖、轉(zhuǎn)化的異常從而引發(fā)腫瘤。蛋白酪氨酸激酶包括兩類受體型蛋白酪氨酸激酶和非受體型蛋白酪氨酸激酶。 目前已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)受體型蛋白酪氨酸激酶目前有近60個(gè)成員，非受體型蛋白酪氨酸激酶32 個(gè)。這些蛋白酪氨酸激酶中已經(jīng)有多個(gè)被發(fā)現(xiàn)與腫瘤的發(fā)生具有明確的關(guān)系，因而被研究 者作為靶點(diǎn)進(jìn)行抗腫瘤藥物的開發(fā)。其中，針對(duì)作用最為明顯的幾種蛋白酪氨酸激酶(如 表皮生長因子受體，血管內(nèi)皮生長因子受體，bcr-abl融合蛋白等)已經(jīng)有多個(gè)藥物上市或 進(jìn)入臨床。1993年，針對(duì)非受體型蛋白酪氨酸激酶-bcr-abl融合蛋白，諾華公司的科學(xué)家開 發(fā)第一個(gè)酪氨酸激酶抑制劑STI571。2001年，STI571被FDA批準(zhǔn)上市，用于治療慢性粒細(xì) 胞白血病，商品名為格列衛(wèi)，成為第一個(gè)先了解病因后合理設(shè)計(jì)的腫瘤治療藥物。格列衛(wèi)的 開發(fā)成功不僅是酪氨酸激酶抑制劑發(fā)展中的里程碑，更可以說是癌癥治療的一個(gè)里程碑。1994年，捷利康公司的研究者在kience上發(fā)表文章報(bào)道了苯胺喹唑啉類表皮生 長因子受體(EGFR)抑制劑PD153035 (IC5tl = 29pM)，該化合物雖然最終未能上市，但卻堪稱 蛋白酪氨酸激酶抑制劑最為成功的先導(dǎo)化合物之一。目前圍繞苯胺喹唑啉母核的改造和 修飾先后開發(fā)了多個(gè)藥物上市或進(jìn)入臨床。如2002年，2004年Iressa和Tarceva先后上 市并且取得了重大成功。2007年，第一個(gè)EGFR，HER2雙重抑制劑拉帕替尼(Iapatinib)被 FDA批準(zhǔn)上市，由于增加了 HER2抑制活性，使該藥在乳腺癌的治療中表現(xiàn)出很好的效果。除此之外，靶向VEGFR和PDGFR等多個(gè)酪氨酸激酶靶點(diǎn)的小分子酪氨酸激酶抑制 劑索拉非尼(sorafenib, Nexavar)、舒尼替尼(sunitinib, Sutent)先后于2005年底和 2006年初獲得美國FDA批準(zhǔn)用于治療腎細(xì)胞癌，包括c-KIT等作用靶點(diǎn)的舒尼替尼同時(shí)被 批準(zhǔn)用于治療惡性胃腸道間質(zhì)瘤。這些藥物的成功上市和在臨床的優(yōu)異表現(xiàn)證明以酪氨酸激酶為靶點(diǎn)進(jìn)行抗腫瘤 藥物的研發(fā)是21世紀(jì)最有可能獲得突破性進(jìn)展的抗腫瘤藥物領(lǐng)域，具有十分廣闊的前景。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一類喹唑啉衍生物或其可藥用鹽；本發(fā)明的另一目的在于 提供一種制備喹唑啉類化合物或其可藥用鹽的方法本發(fā)明的又一目的在于提供該類喹唑 啉類化合物或其可藥用鹽單獨(dú)或和其他藥物聯(lián)合使用在治療細(xì)胞增生類疾病(如癌癥)中 的應(yīng)用。本發(fā)明的目的是由以下技術(shù)方案來達(dá)到的，本發(fā)明涉及通式為(I)的喹唑啉衍生 物或其可藥用鹽。
(I)式中m = 1 或 2 ；Q為取代或未取代的雜芳環(huán)、取代或未取代的芳環(huán)，取代或未取代的飽和或部分飽 和的雜環(huán)；“雜芳環(huán)”指5到12個(gè)環(huán)原子的不飽和的碳環(huán)，其中一個(gè)或多個(gè)碳被雜原子例如 氧、氮、硫等置換。雜芳環(huán)可以是單環(huán)，也可以是雙環(huán)，即通過兩個(gè)環(huán)稠合而成。具體的雜 芳環(huán)可以是吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，異惡唑基，異噻唑基、吡唑基、噻唑基、惡唑基和咪唑基 等。雜芳環(huán)可以是取代的或未取代的。雜芳環(huán)的取代基選自鹵素、硝基、氨基、CV6烷基、CV6 烷氧基、鹵代Cp6烷基、鹵代Ch6烷氧基、c3_6環(huán)烷基、鹵代c3_6環(huán)烷基；“芳環(huán)”指5到12個(gè)碳原子的全碳單環(huán)或稠合多環(huán)基團(tuán)，具有完全共軛的JI電子 系統(tǒng)。芳環(huán)的非限制性實(shí)例有苯環(huán)、萘環(huán)和蒽環(huán)。芳環(huán)可以是取代的或未取代的。芳環(huán)的 取代基選自鹵素、硝基、氨基、Cp6烷基、CV6烷氧基、鹵代CV6烷基、鹵代Cp6烷氧基、c3_6環(huán) 烷基、鹵代c3_6環(huán)烷基；“雜環(huán)”指單環(huán)或稠合環(huán)基團(tuán)，在環(huán)中具有5到9個(gè)環(huán)原子，其中一個(gè)或兩個(gè)環(huán)原 子是選自N、0或S(0)m(其中m是0至2的整數(shù))的雜原子，其余環(huán)原子是C。這些環(huán)可以 具有一條或多條雙鍵，但這些環(huán)不具有完全共軛的η電子系統(tǒng)。未取代的雜脂環(huán)基的非限 制性實(shí)例有吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪子基、嗎啉代基、硫代嗎啉代基、高哌嗪子基等。雜環(huán) 可以是取代的或未取代的。雜環(huán)的取代基選自鹵素、硝基、氨基、CV6烷基、Cp6烷氧基、鹵代 CV6烷基、鹵代CV6烷氧基、C3_6環(huán)烷基、鹵代C3_6環(huán)烷基?！胞u素”表示氟、氯、溴或碘，優(yōu)選為氟或氯。
5
R 選自烷基
權(quán)利要求
1.-種通式為(I )的喹唑啉類化合物或其可藥用鹽，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其特征在于Q為苯基，取代苯基，哌啶， 四氫吡咯；苯基的取代基選自CV6烷基、C1^6烷氧基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物或其可藥用鹽，其特征在于Q為下式所示。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其特征在于所述化合物的鹽為有機(jī)酸 鹽或無機(jī)酸鹽，有機(jī)酸選自乙酸、三氯乙酸、二氯乙酸、丙酸、丁酸、馬來酸和對(duì)甲苯磺酸；無機(jī)酸選自鹽酸、硫酸、磷酸、甲磺酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽，其特征在于所述化合物為 下式所示。
6.一種含有藥物有效劑量的如權(quán)利要求1-5中任何一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽 和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。
7.如權(quán)利要求1-5所述的化合物或其可藥用鹽在制備治療細(xì)胞增生疾病的藥物中的應(yīng)用。
8.如權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于細(xì)胞增生疾病為癌癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式為(Ⅰ)喹唑啉衍生物或其可藥用鹽，式中R、Q如正文所述；其制備方法以及含有效劑量的通式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽組合物。通式為(Ⅰ)的化合物或其藥用鹽可以用于治療如癌癥等細(xì)胞增生類疾病以及與激酶相關(guān)的其他病癥。
文檔編號(hào)C07D498/18GK102127087SQ20111002419
公開日2011年7月20日 申請(qǐng)日期2011年1月21日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月21日
發(fā)明者叢欣, 劉飛, 唐鋒, 楊磊, 袁云霞, 馬玉恒, 黃偉 申請(qǐng)人:江蘇先聲藥物研究有限公司