專利名稱：雜環(huán)抗病毒化合物的制作方法
雜環(huán)抗病毒化合物
本發(fā)明提供了非核苷式I化合物及其某些衍生物，它們是RNA-依賴性RNA病毒聚合酶抑制劑。包括在本發(fā)明權(quán)利要求中的含有同位素的化合物表現(xiàn)出改善的藥物代謝動(dòng)カ學(xué)特性。這些化合物可用于治療RNA-依賴性RNA病毒感染。它們可特別用作丙型肝炎病毒(HCV)NS5B聚合酶的抑制劑、HCV復(fù)制的抑制劑以及用于治療丙型肝炎感染。丙型肝炎病毒是全世界慢性肝疾病的首要原因(Boyer, N.等人，J.Hepatol. 200032:98-112)。HCV感染患者存在發(fā)展為肝硬化以及后來(lái)肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)，因此HCV是肝移植的主要原因。HCV被歸類為黃病毒科(Flaviviridae)的成員，它包括黃病毒屬(flaviviruses)、痕疫病毒屬(pestiviruses)和包括丙型肝炎病毒在內(nèi)的hapaceiviruses(Rice,し· M.，F(xiàn)laviviridae:The viruses and their replication (黃病韋科病韋及其復(fù)制)，F(xiàn)ields Virology,編者Β· N. Fields, D. M. Knipe 和P. M. Howley, Lippincott-Raven 出版社,Philadelphia, Pa.,第 30 章，931-959，1996)。HCV是ー種含有大約9. 4kb的正義單鏈RNA基因組的有包膜病毒。病毒基因組由高度保守的5’非翻譯區(qū)(UTR)、編碼大約3011個(gè)氨基酸的多蛋白前體的長(zhǎng)開放可讀框和短3’ UTR組成。HCV的基因分析已經(jīng)鑒定了六種主要基因型，它們的DNA序列具有超過(guò)30%的不同。已經(jīng)區(qū)分出了 30多種亞型。在美國(guó)，約70%的被感染個(gè)體為Ia型和Ib型感染。Ib型為亞洲最常見的亞型。(X. Forns 和 J. Bukh, Clinics in Liver Disease 19993:693-716;J. Bukh等人，Semin. Liv. Dis. 199515:41-63)。不幸的是，I型較2或3基因型感染對(duì)治療具有更強(qiáng)的抗性(N. N. Zein, Clin. Microbiol. Rev.，200013:223-235)。病毒結(jié)構(gòu)蛋白包括核殼核心蛋白(C)和兩種包膜糖蛋白El和E2。HCV也編碼兩種蛋白酶，由NS2-NS3域編碼的鋅依賴性金屬蛋白酶和在NS3域中編碼的絲氨酸蛋白酶。這些蛋白酶是前體多蛋白的特別區(qū)域裂解為成熟肽所需要的。非結(jié)構(gòu)性蛋白5(NS5B)的羧基部分包含RNA-依賴性RNA聚合酶。其余非結(jié)構(gòu)性蛋白(NS4A和NS4B)的功能以及NS5A(非結(jié)構(gòu)性蛋白5的氨基端部分)的功能仍然未知。人們認(rèn)為HCV RNA基因組編碼的大多數(shù)非結(jié)構(gòu)性蛋白參與RNA復(fù)制。目前被批準(zhǔn)可用于治療HCV感染的療法的數(shù)量是有限的。新的和現(xiàn)有的治療HCV感染和抑制HCV NS5B聚合酶活性的治療手段已有綜述R. G. Gish, Sem.Liver. Dis, 199919:5 ；Di Besceglie, A. M.和 Bacon, B. R.，Scientific American, 10月:199980-85 ；G. Lake-Bakaar, Current and Future Therapy for Chronic HepatitisC Virus Liver Disease (慢性丙型肝炎病毒肝疾病的現(xiàn)行和未來(lái)的治療)，Curr. DrugTarg. Infect Dis. 20033(3) :247-253 ;Ρ· Hoffmann等人，Recent patent on experimentaltherapy for hepatitis C virus infection (丙型肝炎感染的試驗(yàn)療法的最新專利)(1999-2002), Exp. Opin.Ther. Patents 2003 13(11):1707-1723 ；M. P. Walker 等人，Promising Candidates for the treatment of chronic hepatitis C〈治打‘!'受性丙型肝炎的有希望的候選物)，Exp. Opin. investing. 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Chemother. 200617(I):33-9)。干擾素(IFN)已經(jīng)用于治療慢性肝炎達(dá)近十年。IFN是免疫細(xì)胞響應(yīng)病毒感染而產(chǎn)生的糖蛋白。公認(rèn)有兩種不同類型的干擾素1型包括多種干擾素α和一種干擾素β，2型包括干擾素Y。I型干擾素主要由被感染的細(xì)胞產(chǎn)生，并且保護(hù)相鄰細(xì)胞免受新的感染。IFN抑制很多種病毒、包括HCV的病毒復(fù)制，并且當(dāng)単獨(dú)用于治療丙型肝炎感染吋，IFN抑制血清HCV-RNA至不可檢測(cè)的水平。另外，IFN使血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平正常化。不幸的是，IFN的作用是暫時(shí)的。停止治療導(dǎo)致70%的復(fù)發(fā)率，并且只有10-15%表現(xiàn)出持續(xù)的病毒學(xué)響應(yīng)和正常的血清丙氨酸轉(zhuǎn)移酶水平(Davis, Luke-Bakaar,出處同上)。早期IFN治療的ー個(gè)局限是蛋白質(zhì)從血中快速清除。用聚こニ醇(PEG)化學(xué)衍生的IFN產(chǎn)生具有基本上改善的藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的蛋白質(zhì)。PEGASYS 是干擾素a -2a和40kD分枝的單_甲氧基PEG的結(jié)合物，并且PEGJNTRON .是干擾素a ~2b和 12kD 單-甲氧基 PEG 的結(jié)合物(B. A. Luxon 等人，Clin. Therap. 200224(9) :13631383 ；A. Kozlowski 和 J. M. Harris, J. Control. Release 200172:217-224)。目前用利巴韋林與干擾素-α的HCV組合治療是HCV的最佳療法。在54_56%具有I型HCV的患者中，組合利巴韋林和PEG-IFN(infra)引起持續(xù)的病毒響應(yīng)(SVR)。就2和3型HCV而言，SVR達(dá)到80%(Walker，出處同上)。不幸的是，組合治療還產(chǎn)生引起臨床挑戰(zhàn)的副作用。抑郁，流行性感冒樣癥狀和皮膚反應(yīng)是與皮下IFN-α相關(guān)的，并且溶血性貧血是與利巴韋林持續(xù)治療相關(guān)的?，F(xiàn)在已經(jīng)鑒別了某些作為抗-HCV治療藥物研發(fā)的潛在分子靶標(biāo)，包括但不限于NS2-NS3自身蛋白酶(autoprotease)、NS3蛋白酶、NS3解旋酶和NS5B聚合酶。RNA-依賴性RNA聚合酶是單鏈正義RNA基因組的復(fù)制所絕對(duì)必需的。這種酶已經(jīng)引起醫(yī)藥化學(xué)家的濃厚興趣。核苷抑制劑能用作鏈終止劑或作為競(jìng)爭(zhēng)抑制劑，其干擾核苷酸結(jié)合聚合酶。為了充當(dāng)鏈終止劑，核苷類似物必須被體內(nèi)細(xì)胞攝取并且在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為其三磷酸鹽形式，從而作為底物競(jìng)爭(zhēng)聚合酶核苷酸結(jié)合位點(diǎn)。轉(zhuǎn)化為三磷酸鹽通常受細(xì)胞激酶介導(dǎo)，所述的激酶在任何核苷上傳遞額外的結(jié)構(gòu)限制。此外，這種磷酸化的需求限制了核苷作為HCV復(fù)制抑制劑在以細(xì)胞為基礎(chǔ)的分析中的直接評(píng)價(jià)(J.A.Martin等人，美國(guó)專利號(hào) 6，846，810 ；C. Pierra 等人，J. Med. Chem. 200649 (22) : 6614-6620 ；J. ff. Tomassini 等人，Antimicrob. Agents and Chemother. 200549(5):2050 ；J.L. Clark 等人，J. Med.Chem. 200548(17) :2005)。當(dāng)互相組合以及與其它生物活性劑組合時(shí)，本發(fā)明化合物及其異構(gòu)體形式和可藥用鹽還可用于治療病毒感染、特別是丙型肝炎感染，和活宿主中的疾病，所述的其它生物活性劑包括但不限于干擾素、聚こニ醇化的干擾素、利巴韋林、蛋白酶抑制劑、聚合酶抑制劑、小干擾RNA化合物、反義化合物、核苷酸類似物、核苷類似物、免疫球蛋白、免疫調(diào)節(jié)劑、肝保護(hù)劑、抗炎劑、抗生素、抗病毒劑和抗感染化合物。該組合治療還可以包括提供與其它藥物或增效劑同時(shí)或依次使用的本發(fā)明化合物，所述的其它藥物或增效劑例如利巴韋林和相關(guān)化合物、金剛烷胺和相關(guān)化合物、多種干擾素，例如干擾素-α、干擾素、干擾素-Y等，以及干擾素的替代形式，例如聚こニ醇化的干擾素。此外，利巴韋林和干擾素的組合可以與至少ー種本發(fā)明化合物作為另外的組合治療來(lái)施用。 目前在研的其它干擾素包括白蛋白-干擾素-a-2b (Albuferon)、含有DUROS的IFN-ω、L0CTER0N 和干擾素-a -2b XL。由于這些和其它干擾素已經(jīng)上市，預(yù)期它們與本發(fā)明化合物的組合治療的用途。HCV聚合酶抑制劑是藥物開發(fā)的另ー種目標(biāo)，并且在研的化合物包括R-1626、R-7128、IDX184/IDX102、PF-868554 (Pfizer)、VCH-759 (ViroChem)、GS-9190 (Gilead)、A-837093 和 A-848837 (Abbot)、MK-3281 (Merck)、GSK949614 和 GSK625433 (Glaxo)、ANA598(Anadys)、VBY 708 (ViroBay)。還鑒定出HCV NS3蛋白酶抑制劑作為潛在用于治療HCV。臨床試驗(yàn)中的蛋白酶抑制劑包括 VX-950 (Telaprevir, Vertex)、SCH503034 (Broceprevir, Schering)、TMC435350 (Tibotec/Medivir)和 ITMN-191 (Intermune)。處于研發(fā)早期的其它蛋白酶抑制劑包括 MK7009 (Merck)、BMS_790052 (Bristol Myers Squibb)、VBY_376 (Virobay)、IDXSCA/IDXSCB(Idenix)、BI12202(Boehringer)、VX-500(Vertex)、PHX1766(Phenomix)。研究中的抗HCV治療的其它目標(biāo)包括抑制RNA結(jié)合NS5b的親環(huán)蛋白抑制劑、硝唑尼特、西戈斯韋(Migenix)、α -葡糖苷酶-I的抑制劑、半胱天冬酶抑制劑、Toll-樣受體激動(dòng)劑和免疫刺激劑例如日達(dá)仙(SciClone)。目前尚無(wú)針對(duì)治療丙型肝炎病毒(HCV)感染的預(yù)防治療或普遍有效的療法。目前批準(zhǔn)的僅用于對(duì)抗HCV的療法具有有限的療效，并且伴隨嚴(yán)重的副作用。因此設(shè)計(jì)和開發(fā)具有低毒性的新的更有效的療法是必需的。本發(fā)明涉及式I化合物，其中
γのC(CDi)3R1是CH=CHAr、C ^ CAr、[C(R5)2J2Ar或萘基，其中所述的萘基任選被[C(R5)丄_3NRaRb 取代；Ar是苯基、吡啶基或噠嗪基，其中所述的Ar任選獨(dú)立地被I至3個(gè)取代基取代，所述的取代基選自
(a) [C(R5)2] 0_3NRaRb，(b) C1^10羥基烷基，其中I或2個(gè)碳原子可以任選被氧代替，條件是該代替不形成過(guò)氧化物，(c) CV3 烷氧基-CV6 烷基，(d)羧基，(e) X1 [C (R5) 2] ^CO2R4,其中 X1 是 O、NR5 或鍵，并且 R4 是氫或 C1^ 烷基，(f) CV6燒氧基擬基，(g)鹵素，(h) [C (R5)2J0^3CN,(i) CV6 烷基，和(j) 代燒基；R2是氧、(V6燒氧基、齒素或(^_6燒基；R3是選自A-1、A-2、A_3和A_4的雜芳基，所述的雜芳基任選被鹵素、C^6烷基、C^3齒代燒基、C1^燒氧基取代
權(quán)利要求
1.式I化合物或其可藥用鹽，其中
2.權(quán)利要求I的化合物，其中R1是CH=CHAr,并且R3是A-I。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R2是CV6烷氧基或氫，并且Ar是在4-位被NRaRb取代并且任選在一個(gè)開放位置上進(jìn)一步被取代的苯基。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中Ra是氫，Rb是SO2R6,其中R6是C^6烷基、C3_7環(huán)烷基或C3_7環(huán)燒基-Cu燒基，并且R7是CV6燒基、C1^燒氧基或齒素，并且m是I。
5.權(quán)利要求2的化合物，其中Ar是在5-位被NRaRb取代的2-吡啶基或在6-位被NRaRb取代的3-吡啶基，并且吡啶任選在一個(gè)開放位置上進(jìn)一步被取代，Ra是氫，并且Rb是SO2R6,并且R6是CV6燒基、C3_7環(huán)燒基或C3_7環(huán)燒基_Ci_3燒基。
6.權(quán)利要求I的化合物，其中R1是萘，并且R3是A-I。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中R1是在6-位被NRaRb取代的2-萘，其中Ra是氫，Rb是SO2R6, R2是CV6烷氧基或氫，并且R3是A-I。
8.權(quán)利要求I的化合物，其中R1是CH=CHAr,并且R3是A-42。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中Y是0H，Ar是在4-位被NRaRb取代并且任選在一個(gè)開放位置上進(jìn)一步被取代的苯基，Ra是氫，Rb是SO2R6,其中R6是Cu烷基、C3_7環(huán)烷基或C3_7環(huán)烷基-Cu烷基，并且R2是CV6烷氧基或氫。
10.權(quán)利要求I的化合物，其中R1是CH=CHAr,并且R3是A-23，并且R9是氫。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中Ar是在4-位被NRaRb取代并且任選在一個(gè)開放位置上進(jìn)一步被取代的苯基，Ra是氫，Rb是SO2R6,其中R6是C^6烷基、C3_7環(huán)烷基或C3_7環(huán)烷基-CV3燒基，并且R2是CV6燒氧基或氧。
12.權(quán)利要求I的化合物，其中R1是CH=CHAr,并且R3是A-34。
13.權(quán)利要求10的化合物，其中Ar是在4-位被NRaRb取代并且任選在一個(gè)開放位置上進(jìn)一步被取代的苯基，Ra是氫，Rb是SO2R6,其中R6是C^6烷基、C3_7環(huán)烷基或C3_7環(huán)烷基-CV3燒基，并且R2是CV6燒氧基或氧。
14.權(quán)利要求I的化合物，其選自 N-(4-{(E) -2-[3-[3-[I, I- 二(甲基-d3)乙基-2，2，2_d3]-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2- 二氫-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺； N-(4-{(E) -2-[3-[3-[I, I- 二(甲基-d3)乙基-2，2，2_d3]-2-甲氧基-5-(6-甲基-2-氧代-1，2- 二氫-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺； N-(4-{(E) -2-[3-[3-[I, I-二 (甲基-d3)乙基-2，2，2-(13]-5-(5-氯-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；和 N-(4-{(E)-2-[3-[3-[1，I- 二 (甲基-d3)乙基-2，2，2_d3]-5-(2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；或其可藥用鹽。
15.權(quán)利要求I的化合物，其選自2-{(E) _2_[3-[I, I- _.(甲基-d3)乙基 _2，2，2_d3] ~2~ 甲氧基-5- (2~ 氧代 _1，2~ _.氫-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基} -5-甲磺?；被?苯甲酸甲酯 2~ {(E) ~2~ [3- [I, I- _.(甲基 _d3)乙基-2，2, 2_d3] -5- (2-氧代-I, 2- _-氧-批啶-3-基)-苯基]-乙烯基} -5-甲磺?；被?苯甲酸 N-(4-{(E)-2-[3-[1，I- 二 (甲基-d3)乙基-2，2，2_d3]-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2- 二氫-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基} -3-羥基甲基-苯基)-甲磺酰胺 N-(4-{(E)-2-[3-[I, I- 二(甲基-d3)乙基-2，2，2_d3]-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2- 二氫-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基} -3-甲氧基甲基-苯基)-甲磺酰胺N- (6- {(E) ~2~[3-[I, I- 二 (甲基-d3)乙基-2，2, 2_d3] -5- (5-氣 ~2~ 氧代-I, 2- 二氫-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-吡啶-3-基)-甲磺酰胺 N-(5-{(E)-2-[3-[I, I- 二(甲基-d3)乙基-2，2，2_d3]-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2- 二氫-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-吡啶-2-基)-甲磺酰胺 5-甲磺?；被?吡啶-2-甲酸[3-[1，I- 二(甲基-d3)乙基-2，2，2-d3]-2-甲氧基-5- (2-氧代-1，2- 二氫-吡啶-3-基)-苯基]-酰胺 N-(4-{(E)-2-[3-[I, I- 二(甲基-d3)乙基-2，2，2_d3]-2-甲氧基-5-(3-氧代-2，3- 二氫-噠嗪-4-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；和 N-(4-{(E)-2-[3-[1，I-二 (甲基-d3)乙基-2，2，2_d3]-2-甲氧基-5-(3-氧代-3，4- 二氫-吡嗪-2-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；或其可藥用鹽。
16.治療丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法，該方法包括給需要的患者施用治療有效量的權(quán)利要求I的化合物。
17.權(quán)利要求16的方法，其進(jìn)一步共包括施用至少一種免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑和/或至少一種抑制HCV復(fù)制的抗病毒劑。
18.權(quán)利要求16-17的方法，其中免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑是干擾素、白介素、腫瘤壞死因子或集落刺激因子。
19.權(quán)利要求18的方法，其中免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑是干擾素或化學(xué)衍生的干擾素。
20.權(quán)利要求17的方法，其中抗病毒化合物選自HCV蛋白酶抑制劑、另外的HCV聚合酶抑制劑、HCV解鏈酶抑制劑、HCV引發(fā)酶抑制劑和HCV融合抑制劑。
21.抑制細(xì)胞中HCV復(fù)制的方法，其是遞送權(quán)利要求I的化合物。
22.組合物，該組合物包含與至少一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑混合的權(quán)利要求I的化合物。
23.權(quán)利要求I定義的式I化合物在治療由丙型肝炎病毒(HCV)感染引起的疾病中的用途。
24.權(quán)利要求I定義的式I化合物在制備用于治療由丙型肝炎病毒感染引起的疾病的藥物中的用途。
25.權(quán)利要求I定義的式I化合物在抑制細(xì)胞中HCV復(fù)制中的用途。
26.權(quán)利要求I定義的式I化合物在制備用于抑制細(xì)胞中HCV復(fù)制的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有式(I)的化合物，其中R1、R2和R3如本文所定義的，其是具有改善的生物利用度的丙型肝炎病毒NS5b聚合酶抑制劑。本發(fā)明還公開了組合物以及用于治療HCV感染和抑制HCV復(fù)制的方法。
文檔編號(hào)C07D253/07GK102639504SQ201080052614
公開日2012年8月15日 申請(qǐng)日期2010年11月18日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月21日
發(fā)明者J·P·G·塔伊格利 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司