專利名稱：抗病毒化合物及其制備和使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于具有抗病毒活性，尤其是抗流感病毒的小分子及其制備和使用方法的領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
流感由正粘病毒(orthomyxoviridae)科的RNA病毒所引起。存在三種類型的流感病毒甲型、乙型和丙型。甲型流感病毒感染哺乳動(dòng)物(例如人類、豬、雪貂、馬)和鳥類。 甲型流感病毒是全球性的健康關(guān)注，自1900年以來(lái)在世界范圍內(nèi)已引起了三次主要的大流行，導(dǎo)致5000多萬(wàn)人喪生。例如，1918年毀滅性的“西班牙流感”(H1N1甲型流感病毒) 在世界范圍內(nèi)殺死了超過(guò)2000萬(wàn)人。隨后的大流行，包括1957年亞洲流感大流行(H2N2)、 1968年香港流感大流行(H3N2)、1970年HlNl (俄羅斯流感)的再度出現(xiàn)，連同1997年和 2003年禽流感病毒H5W —起，表明大流行性流感或可能的流感病毒生物恐怖襲擊仍然是全球健康和安全的主要威脅?？v觀歷史，盡管流感病毒對(duì)公共衛(wèi)生影響深遠(yuǎn)，但是對(duì)流感病毒感染的標(biāo)準(zhǔn)療法仍然不足。基于小分子療法對(duì)抗流感病毒毒力的最常見(jiàn)的靶標(biāo)包括質(zhì)子選擇性M2離子通道和蛋白神經(jīng)酰胺酶(ΝΑ)。M2離子通道是維護(hù)甲型流感病毒病毒包膜所必不可少的，而NA 則促進(jìn)初生的病毒顆粒自宿主細(xì)胞內(nèi)出芽。在針對(duì)這兩種靶標(biāo)的抑制劑中，耐藥性是很常見(jiàn)的，而且已在臨床分離中變得普遍。幾乎100%的2008年流感Hmi病毒(豬流感)樣品對(duì)神經(jīng)酰胺酶抑制劑奧司他韋(達(dá)菲)(oseltamivir (Tamiflu))耐藥，而超過(guò)90%的H3N2 病毒對(duì)M2通道阻斷劑金剛烷耐藥。除了耐藥性以外，包括給藥途徑和環(huán)境沖擊的因素也會(huì)影響有效的流感病毒治療的研發(fā)。例如，扎那米韋(瑞樂(lè)沙)(ZanamivirOtelenza))只能吸入性給藥，因此可能到達(dá)不了受感染的通氣不良的肺組織。而且，廣泛使用和儲(chǔ)備的藥物奧司他韋在正常的污水處理過(guò)程中不被降解，就此造成環(huán)境問(wèn)題。存在著對(duì)抑制流感病毒復(fù)制、減少流感病毒感染的毒力，和/或預(yù)防流感病毒感染的抗病毒化合物的需求。因此，本發(fā)明的目標(biāo)是提供有效治療或預(yù)防病毒感染，尤其是流感病毒感染的抗病毒化合物，該化合物的制備方法以及使用該化合物的方法。發(fā)明概述本文描述了有抗病毒活性，尤其是抗流感病毒的化合物以及制備和使用該化合物的方法。在一實(shí)施方案中，所述的化合物具有通式I-VI或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，NP抑制劑具有通式I的結(jié)構(gòu)Ar1-Y-Ar2-X-W-Z-Ar3(通式I)其中，Ar1Jr2和Ar3各自為獨(dú)立地取代或未取代的芳基或雜環(huán)芳基基團(tuán)；X、Y和Z獨(dú)立地缺失(即直接連接)或選自-C( = 0)-、-S(= 0) -、-SO2-、-N (R1) -、-C (R2) = C (R3)-和"C (R4R5) n-，其中η為0至6，R1-R5為各自獨(dú)立地選自氫、直鏈或支鏈的C1-C6烷基、直鏈或支鏈的C1-C6烯基、直鏈或支鏈的C1-C6炔基或直鏈和支鏈的C1-C6烷氧基；并且W為直鏈基團(tuán)或5-7元取代或未取代的環(huán)狀或雜環(huán)基團(tuán)(Cy)。在一些實(shí)施方案中，Ar1被氫、羥基、硝基、氨基或疊氮化物取代；Ar2被甲基基團(tuán)取代；X為C = 0 ;Υ和Z缺失；Cy為哌嗪；和/或Ar3被鹵代基、硝基、或鹵代基與硝基的組合取代。在一些實(shí)施方案中，Cy為包含2個(gè)氮原子的取代的5-7元不飽和環(huán)，其中ー個(gè)氮原子與X結(jié)合而另ー個(gè)氮原子與Z結(jié)合。在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，Cy為ー取代的哌嗪，其中m (1位的N)與X結(jié)合而N4 0 位的N)與Z結(jié)合。在一些實(shí)施方案中，NP抑制劑具有通式II的結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.通式I的抗病毒化合物 Ar1-Y-Ar2-X-W-Z-Ar3 (通式I)其中，Ar1、Ar2和Ar3各自為獨(dú)立地取代或未取代的芳基或雜環(huán)芳基基團(tuán)，其任選地包含碳與氮之間的雙鍵；X、Y和Z獨(dú)立地缺失(即直接連接)或選自-C( = 0)-、-S(= 0) -、-SO2-、-N (R1) -、-C (R2) = C (R3)-和-C (R4R5) n-，其中η為0至6，R1-R5為各自獨(dú)立地選自氫、直鏈或支鏈的C1-C6烷基、直鏈或支鏈的 C1-C6烯基、直鏈或支鏈的C1-C6炔基、或直鏈和支鏈的C1-C6烷氧基；并且 W為直鏈、環(huán)狀或雜環(huán)基團(tuán)。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Ar1被選自氫、羥基、硝基、氨基或疊氮化物中的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；Ar2被甲基基團(tuán)取代；X為C = 0 ;Υ和/或Z缺失；和/或Ar3被選自鹵代基、硝基、或其組合中的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。
3.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中W為包含2個(gè)氮原子的取代的5-7元不飽和環(huán)，其中一個(gè)氮原子與X結(jié)合而另一個(gè)氮原子與Z結(jié)合。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中W為取代的哌嗪，其中m與X結(jié)合而N4與Z結(jié)合。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述的化合物具有通式
6.如權(quán)利要求5所述的化合物，其中Ar1被氫、羥基、硝基、氨基或疊氮化物取代；X為 C = 0 ;Y和Z缺失，和/或Ar3被鹵代基、硝基、或鹵代基與硝基的組合取代。
7.如權(quán)利要求5所述的化合物，其中R4為甲基。
8.如權(quán)利要求5所述的化合物，其中Q為碳，T為氧和/或R為氮。
9.如權(quán)利要求5所述的化合物，其中g(shù)和m為1。
10.如權(quán)利要求5所述的化合物，其中A和D為NR15，而且其中所述的R15-R15代表-CH2-CH2-聯(lián)結(jié)子，從而使得A-D定義為哌嗪。
11.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述的化合物具有通式
12.如權(quán)利要求11所述的化合物，其中Ar1被氫、羥基、硝基、氨基或疊氮化物取代；X 為-C = 0 ;Y和Z缺失，和/或所述的Ar3被鹵代基、硝基、或鹵代基與硝基的組合取代。
13.如權(quán)利要求11所述的化合物，其中Q為碳，T為氧和/或R為氮。
14.如權(quán)利要求11所述的化合物，其中A和D為氮。
15.如權(quán)利要求11所述的化合物，其中R4和R13為獨(dú)立地氫或甲基。
16.如權(quán)利要求15所述的化合物，其中R4為甲基和/或R13為氫。
17.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述的化合物具有通式
18.如權(quán)利要求17所述的化合物，其中Cy為包含2個(gè)氮原子的取代的5_7元不飽和環(huán)，其中一個(gè)氮原子與X結(jié)合而另一個(gè)氮原子與Z結(jié)合。(通式IV)
19.如權(quán)利要求17所述的化合物，其中Cy為取代的哌嗪，其中m與X結(jié)合而N4與Z 結(jié)合，Y和Z缺失，X為C = 0，T為氧，Q為碳和/或R為氮。
20.如權(quán)利要求17所述的化合物，其中R1-Ii3和Ii5-R7獨(dú)立地選自鹵代基、硝基、或鹵代基與硝基的組合。
21.如權(quán)利要求17所述的化合物，其中R4為甲基基團(tuán)。
22.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述的化合物具有通式
23.如權(quán)利要求22所述的化合物，其中Q和T都是氮。
24.如權(quán)利要求22所述的化合物，其中Rltl為甲基基團(tuán)和/或R11為氫。
25.如權(quán)利要求22所述的化合物，其中Rltl和R11都是氫。
26.如權(quán)利要求22所述的化合物，其中Y和Z缺失，g和m為1，和/或X為C= 0。
27.如權(quán)利要求22所述的化合物，其中Ar1和Ar3為取代的苯基和/或Ar2為取代的異噁唑。
28.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述的化合物具有通式
29.如權(quán)利要求觀所述的化合物，其中Q和T都是氮。
30.如權(quán)利要求28所述的化合物，其中Y和Z缺失和/或X為C= 0。
31.如權(quán)利要求觀所述的化合物，其中Rltl為甲基基團(tuán)和/或R11為氫。
32.如權(quán)利要求36所述的化合物，其中g(shù)和m為1。
33.如權(quán)利要求觀所述的化合物，其中R1-I^3和I^5-R7獨(dú)立地選自鹵代基、硝基、或鹵代基與硝基的組合。
34.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述的化合物選自[4- (2-氯-4-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-[3- (4-羥基-苯基-甲基異噁唑-4-基]-甲酮；[4-(2-氯-4-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-[3-苯基-5-甲基-異噁唑-4-基]-甲酮；[4-(2-氯-4-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-[3-(4_氨基-苯基)-甲基異噁唑-4-基]-甲酮；氯-4-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-[3-(4-疊氮基-苯基)-5-甲基異噁唑-4-基]-甲酮；[4-(2-氯-4-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-[3-(2_氯-苯基)-5-甲基異噁唑-4-基]-甲酮；[4- (2-氯-4-硝基-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-[3- (2-氯-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-甲酮；[4-(2-氯-4-硝基-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-[3_苯基-5-甲基異噁唑-4-基]-甲酮；[4- (4-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-[3- (2-氯-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-甲酮；以及硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-[3-(2，6_ ニ氯-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-甲酮。
35.包含權(quán)利要求1、5、11、17、23、觀或34中任ー項(xiàng)的化合物以及ー種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物，其中所述化合物以有效治療或預(yù)防病毒感染的量存在。
36.如權(quán)利要求35所述的組合物，其包含有效量的抑制病毒核蛋白的核積聚的化合物。
37.用于治療或預(yù)防有需要的患者中病毒感染的方法，包括給予所述患者有效量的權(quán)利要求35的組合物。
38.如權(quán)利要求37所述的方法，其中所述流感選自H1N1、H3N2和H5W。
39.如權(quán)利要求37所述的方法，其中所述組合物對(duì)于成年人提供0.lmg-250mg/天/千克體重的劑量。
全文摘要
本文所述的是顯示抗病毒活性，尤其是抗流感病毒活性的化合物及其制備和使用方法。在一實(shí)施方案中，該化合物是包含哌嗪和異噁唑環(huán)的雜環(huán)酰胺且被一個(gè)或多個(gè)取代基任選地取代。該化合物可與一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑配制成適于腸內(nèi)和胃腸外給藥的組合物。所述的化合物優(yōu)選用于治療或預(yù)防流感病毒感染，諸如H1N1、H2N2、H3N2、H5N1、H7N7、H1N2、H9N2、H7N2、H7N3和H10N7。
文檔編號(hào)C07D295/00GK102596946SQ201080044361
公開日2012年7月18日 申請(qǐng)日期2010年8月5日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月5日
發(fā)明者楊丹, 袁國(guó)勇, 高一村 申請(qǐng)人:港大科橋有限公司