專利名稱：噻托溴銨的無水合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及無水噻托溴銨(tiotropium bromide)的新形式、用于制備無水噻托溴銨的方法、包含無水噻托溴銨的藥物組合物以及所述組合物的應用。
背景技術：
在EP0418716中首先公開的噻托溴銨(I)是對毒蕈堿性受體具有特異性的高度有效的抗膽堿藥并且目前被批準用于治療呼吸障礙如哮喘或包括慢性支氣管炎和肺氣腫的慢性阻塞性肺病(COPD)。
權利要求
1.無水噻托溴銨，具有包含選自以下的峰中的至少三個峰的XRPD圖樣所述峰具有約8. 49,11. 38,13. 58,14. 24,14. 74,16. 01,17. 03,17. 93,18. 60,19. 15,21. 80,22. 62,22. 92、23.29,25. 29,25. 57,26. 23,27. 29,28. 07,28. 61,30. 24 和 31. 83±0. 2 度的 2 0 角。
2.根據權利要求I所述的無水噻托溴銨，具有基本上如圖I中所示的XRPD譜。
3.根據權利要求I或2所述的無水噻托溴銨，具有在約208°C±2°C和約221°C ±2°C下具有吸熱峰的DSC譜。
4.根據權利要求I至3中任一項所述的無水噻托溴銨，具有基本上如圖2中所示的DSCP曰。
5.根據權利要求I至4中任一項所述的無水噻托溴銨，具有基本上如圖3中所示的TGAP曰。
6.根據權利要求I至5中任一項所述的無水噻托溴銨，包含 (i)小于5%的噻托溴銨的其他多晶型；和/或 (ii)小于3%的噻托溴銨的其他多晶型；和/或 (iii)小于2%的噻托溴銨的其他多晶型；和/或 (iv)小于1%的噻托溴銨的其他多晶型；和/或 (v)小于0.5%的噻托溴銨的其他多晶型；和/或 (vi)小于0.2%的噻托溴銨的其他多晶型；和/或 (vii)小于0.I %的噻托溴銨的其他多晶型。
7.一種用于制備無水噻托溴銨的方法，所述方法包括以下步驟 (a)提供二(2-噻吩基)乙醇酸東莨菪酯和第一有機溶劑的溶液； (b)將在第二有機溶劑中的甲基溴溶液添加到來自步驟(a)的混合物中，或者反之亦然； (C)從在步驟(b)中獲得的混合物中分離無水噻托溴銨；以及 (d)對分離的無水噻托溴銨進行干燥。
8.根據權利要求7所述的方法，其中，所述第一有機溶劑是酮。
9.根據權利要求8所述的方法，其中，所述酮是丙酮。
10.根據權利要求7-9中任一項所述的方法，其中，所述第二有機溶劑是乙腈。
11.根據權利要求7-10中任一項所述的方法，其中，所述干燥溫度在約40°C至80°C之間。
12.根據權利要求11所述的方法，其中，所述干燥溫度為約60°C。
13.根據權利要求7-12中任一項所述的方法，還包括用于進一步提純所述無水噻托溴按的另外工序。
14.根據權利要求13所述的方法，其中，所述用于進一步提純所述無水噻托溴銨的另外工序包括 (a)提供無水噻托溴銨和第三有機溶劑的溶液； (b)將作為抗溶劑的第四有機溶劑添加到來自步驟(a)的溶液中； (c)從步驟(b)中獲得的混合物中分離提純的無水噻托溴銨；以及 (d)對分離的提純的無水噻托溴銨進行干燥。
15.根據權利要求14所述的方法，其中，所述第三有機溶劑是二甲亞砜。
16.根據權利要求14或15所述的方法，其中，用作抗溶劑的所述第四有機溶劑是酮。
17.根據權利要求16所述的方法，其中，所述酮是丙酮。
18.根據權利要求14-17中任一項所述的方法，其中，所述干燥溫度在約40°C至80°C之間。
19.根據權利要求18所述的方法，其中，所述干燥溫度為約60°C。
20.一種提純無水噻托溴銨的方法，所述方法包括以下步驟 (a)提供無水噻托溴銨和有機溶劑的溶液； (b)將作為抗溶劑的另外的有機溶劑添加到來自步驟(a)的溶液中； (C)從步驟(b)中獲得的混合物中分離提純的無水噻托溴銨；以及 (d)對分離的提純的無水噻托溴銨進行干燥。
21.根據權利要求20所述的方法，其中，用于步驟(a)中的所述有機溶劑是二甲亞砜。
22.根據權利要求20或21所述的方法，其中，用于步驟(b)中的作為抗溶劑的有機溶劑是酮。
23.根據權利要求22所述的方法，其中，所述酮是丙酮。
24.根據權利要求20-23中任一項所述的方法，其中，所述干燥溫度在約40°C至80°C之間。
25.根據權利要求24所述的方法，其中，所述干燥溫度為約60°C。
26.無水噻托溴銨，包含小于0.5%的雜質二(2-噻吩基)乙醇酸東莨菪酯。
27.根據權利要求26所述的無水噻托溴銨，包含 (i)小于0.3%的雜質二(2-噻吩基)乙醇酸東莨菪酯；和/或 (ii)小于0.2%的雜質二(2-噻吩基)乙醇酸東莨菪酯；和/或 (iii)小于0.I %的雜質二(2-噻吩基)乙醇酸東莨菪酯；和/或 (iv)小于0.05%的雜質二(2-噻吩基)乙醇酸東莨菪酯；和/或 (V)小于0.03%的雜質二(2-噻吩基)乙醇酸東莨菪酯。
28.無水噻托溴銨，具有至少98%的HPLC純度。
29.根據權利要求28所述的無水噻托溴銨，具有以下HPLC純度 ⑴至少99% ;和/或 (ii)至少99.5% ;和/或 (iii)至少99.6% ;和/或 (iv)至少99.7% ;和/或 (V)至少99. 8% ;和/或 (vi)至少 99. 9%。
30.通過根據權利要求7-25中任一項所述的方法制備的無水噻托溴銨。
31.根據權利要求26-30中任一項所述的無水噻托溴銨，具有(i)包括選自以下的峰中的至少三個峰的XRPD圖樣所述峰具有約8.49、11. 38、·13.58、14. 24、14. 74、16. 01、17. 03、17. 93、18. 60、19. 15、21. 80、22. 62、22. 92、23. 29、·25.29,25. 57,26. 23,27. 29,28. 07,28. 61,30. 24 和 31. 83±0. 2 度的 2 0 角；和 / 或 (ii)基本上如圖I中所示的XRPD譜；和/或 (iii)在約208°C±2°C和約221°C ±2°C下具有吸熱峰的DSC譜；和/或(iv)基本上如圖2中所示的DSC譜；和/或 (v)基本上如圖3中所示的TGA譜。
32.根據權利要求1-6或26-29中任一項所述的無水噻托溴銨，通過根據權利要求7-25中任一項所述的方法制備。
33.根據權利要求1-6或28-30中任一項所述的無水噻托溴銨，包含 (i)小于0.5%的雜質二(2-噻吩基)乙醇酸東莨菪酯；和/或 (ii)小于0.3%的雜質二(2-噻吩基)乙醇酸東莨菪酯；和/或 (iii)小于0.2%的雜質二(2-噻吩基)乙醇酸東莨菪酯；和/或 (iv)小于0.I %的雜質二(2-噻吩基)乙醇酸東莨菪酯；和/或 (V)小于0. 05%的雜質二(2-噻吩基)乙醇酸東莨菪酯；和/或 (vi)小于0.03%的雜質二(2-噻吩基)乙醇酸東莨菪酯。
34.根據權利要求1-6或26-27或30中任一項所述的無水噻托溴銨，具有以下HPLC純度 ⑴至少98% ;和/或 (ii)至少99%;和/或 (iii)至少99.5% ;和/或 (iv)至少99.6% ;和/或 (V)至少99. 7% ;和/或 (vi)至少99.8% ;和/或(vii)至少99. 9% o
35.根據權利要求1-6或26-30中任一項所述的無水噻托溴銨,用于 ⑴藥物；和/或 (ii)治療呼吸障礙；和/或 (iii)治療哮喘或COPD;和/或 (iv)治療慢性支氣管炎或肺氣腫。
36.根據權利要求7-25中任一項所述的方法,用于制備根據權利要求1-6或26-35中任一項所述的無水噻托溴銨。
37.一種藥物組合物，包括根據權利要求1-6或26-35中任一項所述的無水噻托溴銨。
38.根據權利要求37所述的藥物組合物，用于干粉吸入器(DPI)、含水噴霧器或加壓計量吸入器(PMDI)。
39.根據權利要求37或38所述的藥物組合物，用于治療呼吸障礙，如哮喘或C0PD，其中所述COPD包括慢性支氣管炎和肺氣腫。
40.根據權利要求1-6或26-35中任一項所述的無水噻托溴銨或者根據權利要求37-39中任一項所述的藥物組合物在制備用于治療呼吸障礙的藥物中的應用。
41.根據權利要求41所述的應用，其中，所述呼吸障礙包括哮喘和C0PD。
42.根據權利要求42所述的應用，其中，所述COPD包括慢性支氣管炎和肺氣腫。
43.一種治療呼吸障礙的方法，包括給予需要其的患者治療有效量的根據權利要求1-6或26-35中任一項所述的無水噻托溴銨或者治療有效量的根據權利要求37-39中任一項所述的藥物組合物。
44.根據權利要求43所述的方法，其中，所述呼吸障礙包括哮喘和COPD。
45.根據權利要求44所述的方法，其中，所述COPD包括慢性支氣管炎和肺氣腫。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種無水噻托溴銨的新形式、用于制備無水噻托溴銨的方法、包含無水噻托溴銨的藥物組合物以及所述組合物的應用。
文檔編號C07D451/10GK102639531SQ201080044044
公開日2012年8月15日 申請日期2010年8月6日 優(yōu)先權日2009年8月7日
發(fā)明者賓杜·馬諾杰庫馬, 維納亞克·戈文德·戈雷, 達塔特拉亞·希恩德, 達塔特雷·科卡內 申請人:基因里克斯(英國)有限公司