專利名稱：制備三碘化羧酸芳香族衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般涉及制備三碘化芳香族衍生物的方法，包括將氨基亞磺酰基衍生物與α-羥酸縮合，以得到相應(yīng)的酰氨基衍生物，其代表了合成X-射線造影劑(contrast agent)的有用的中間體。
背景技術(shù)：
造影劑，也稱作對(duì)比劑(contrast media)，常在醫(yī)學(xué)顯像檢查中使用，以使身體的特定部分變亮并使它們易于觀察。其中有X-射線對(duì)比劑和碘化非離子對(duì)比劑，例如， 泛影酸鹽、碘酞酸鹽、ioxithalamate、甲泛影酸鹽、碘海醇、碘美普爾(The Merck Index, XIII Ed.，2001，No. 5071)、碘帕醇(The Merck Index, XIII Ed.，2001，No. 5073)、碘噴托、碘普胺、碘佛醇、碘昔蘭、碘克沙醇、碘沙考、碘古酰胺(iogulamide)、碘葡苯胺、碘古酰胺(iogluamide)、醋碘苯酸鹽、碘達(dá)胺、iocetamide、碘克沙酸鹽、碘曲侖、碘酞硫、膽影酸、 碘卡明、碘氧胺酸葡胺、碘托葡甲胺、碘曲侖等。類似的碘化造影劑的其他例子也在例如 W094/14478 (Bracco)中進(jìn)行描述。這些化合物可以通過很多的合成途徑來(lái)制備，其中一些的特征在于芳香族氨基衍生物在相應(yīng)的羧酰胺(carboxamides)中通過與適當(dāng)?shù)摩?-羥酸衍生物反應(yīng)來(lái)轉(zhuǎn)化。 所述反應(yīng)的一個(gè)代表性的例子可以在例如WO 02/44132、WO 96/37459、WO 96/37460、US 5，362，905、W097/47590、W0 98/24757、WO 98/28259 和 WO 99/58494 中所公開的制備碘帕醇的方法中發(fā)現(xiàn)。參見制備碘帕醇的方法地一般參考，例如下列合成路線I的合成途徑合成路線I
權(quán)利要求
1.制備下式的化合物的方法，
2.根據(jù)權(quán)利要求1的制備式I化合物的方法，
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)的方法，其中R是氯原子。
4.根據(jù)權(quán)利要求1和2任一項(xiàng)的方法，其中R是-OR1,R1是直鏈或支鏈C1-C4烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中R1是甲基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)的方法，其中R是-NH2或-NHR1,R1是任選被一個(gè)或多個(gè)羥基保護(hù)基取代的直鏈或支鏈C1-C4烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中隊(duì)是-CH(CH2OCOCH3)2。
8.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中(2S)-2-羥基-丙酸的鹽選自鋰、鈉和鉀鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中所述(2S)-2-羥基-丙酸鹽是鈉鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的方法，其中所述堿是選自咪唑、IH-苯并三唑或1，2， 4-三唑的雜環(huán)堿。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中所述雜環(huán)堿是1，2，4_三唑。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的方法，其在相轉(zhuǎn)移催化劑存在下進(jìn)行。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中所述相轉(zhuǎn)移催化劑是溴化四丁基銨。
14.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中所述化合物II是通過將5-氨基-2，4，6-三碘間苯二甲酸與含硫的氯化劑反應(yīng)得到的，且所述化合物II立即與(2S)-2-羥基-丙酸或其鹽反應(yīng)，得到式I的5-[ (2S) -2-羥基丙?；被鵠_2，4，6-三碘間苯二甲酰氯。
15.制備碘帕醇的方法，包括權(quán)利要求3或14的方法，和由此形成的5-[(2S)-2-羥基丙?；被鵠-2，4，6-三碘間苯二甲酰氯與2-氨基-1，3-丙二醇隨后的反應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備給定的羧酰氨化合物，特別是2，4，6-三碘間苯二甲酸衍生物的方法，所述2，4，6-三碘間苯二甲酸衍生物在制備X-射線造影劑碘帕醇中是有用的中間體。所述方法包括將適當(dāng)?shù)腘-亞磺?；虚g體化合物與商購(gòu)的-羥酸或其鹽反應(yīng)。
文檔編號(hào)C07C231/10GK102325748SQ201080008147
公開日2012年1月18日 申請(qǐng)日期2010年3月12日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月20日
發(fā)明者A·默蒂拉羅, L·拉圖阿達(dá), M·布洛柴塔, P·L·阿奈里, R·弗萊塔 申請(qǐng)人:伯拉考成像股份公司