專利名稱：一種齊墩果酸衍生物、其制備方法及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，具體涉及一種式(I)所示的齊墩果酸衍生物或其藥學(xué)上可 接受的鹽、其制備方法。本發(fā)明還進(jìn)一步涉及式(I)所示的化合物在制備抗腫瘤藥物2-氰 基-3，12- 二氧代齊墩果烷-1，9 (11)- 二烯-28-羧酸(⑶DO)、2_氰基-3，12- 二氧代齊 墩果烷-1,9(11)-二烯-28-羧酰咪唑(CDDO-Im)和2-氰基-3，12-二氧代齊墩果烷-1， 9 (11)-二烯-28-羧酰甲胺(OTDO-MA)中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
以齊墩果酸(oleanolic acid, OA)為代表的齊墩果烷型(oleanane)五環(huán)三萜化 合物在自然界普遍存在，并具有廣泛的生物活性(Neoplasma，2004，51，327-333)，基于這些 天然化合物結(jié)構(gòu)的優(yōu)化和衍生是天然藥物化學(xué)研究的熱點(diǎn)之一。
權(quán)利要求
1.種式(I)所示的齊墩果酸衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽
2. 一種制備權(quán)利要求1所述式(I)化合物的方法，其特征在于，包括如下步驟 (1)以齊墩果酸(OA)為原料，在堿性條件下與芐基化試劑發(fā)生酯化反應(yīng)制得式(II) 所示的齊墩果酸芐酯；制備式(II)化合物的特征在于，采用的堿性試劑選自碳酸鉀或碳 酸鈉；采用的芐基化試劑選自氯化芐或溴化芐；采用的溶劑選自乙腈、二氯甲烷、甲醇、N， N-二甲基甲酰胺或乙酸乙酯；采用的反應(yīng)時(shí)間為I-M小時(shí)；
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，制備式(II)化合物的特征在于，采用的堿性試劑優(yōu)選 碳酸鉀；采用的芐基化試劑優(yōu)選氯化芐；采用的溶劑優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺；采用的反應(yīng) 時(shí)間為4小時(shí)。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，制備式(IV)化合物的特征在于，采用的氧化試劑優(yōu)選 雙氧水；采用的溶劑優(yōu)選甲酸和二氯甲烷混合溶劑；采用的反應(yīng)時(shí)間為M小時(shí)。4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，制備式(V)化合物的特征在于，Br2的投料量為式(IV) 化合物的3當(dāng)量；采用的溶劑優(yōu)選乙酸；采用的反應(yīng)溫度為25 50°C ；采用的反應(yīng)時(shí)間為 24小時(shí)。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，制備式(VI)化合物的特征在于，采用的堿性化合物優(yōu) 選氫氧化鉀；采用的反應(yīng)時(shí)間為1小時(shí)。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，制備式(VII)化合物的特征在于，采用的氧化劑優(yōu)選 Jones試劑；采用的溶劑優(yōu)選丙酮；采用的反應(yīng)時(shí)間為20分鐘。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，制備式(VIII)化合物的特征在于，采用的堿性試劑優(yōu) 選甲醇鈉；采用的溶劑優(yōu)選二氯甲烷；采用的反應(yīng)時(shí)間為12小時(shí)。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，制備式⑴化合物的特征在于，采用的Pd-C中Pd的含量為10% ；采用的溶劑優(yōu)選四氫呋喃；采用的反應(yīng)時(shí)間為5小時(shí)。
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，制備式(I)化合物的特征在于，采用的堿性試劑優(yōu)選甲 醇鈉；采用的溶劑優(yōu)選甲醇和乙醚混合溶劑；采用的反應(yīng)時(shí)間在1小時(shí)。
10.權(quán)利要求1所述的式(I)化合物在制備抗腫瘤藥物式(XI)所示的2-氰基-3， 12-二氧代齊墩果烷-1,9(11)-二烯-28-羧酸(CDDO)、式(XIII)所示的2-氰基-3，12-二 氧代齊墩果烷-1,9(11)-二烯-28-羧酰咪唑(CDDO-Im)和式(XIV)所示的2-氰基-3， 12-二氧代齊墩果烷-1,9(11)-二烯-28-羧酰甲胺(CDDO-MA)中的應(yīng)用，其特征在于，式 (I)化合物與氧化劑反應(yīng)制得式(XI，CDD0)化合物，式(XI)化合物進(jìn)一步與酰氯化試劑反 應(yīng)制得式(XII)化合物，式(XII)化合物在堿性條件下，分別與咪唑、甲胺鹽酸鹽反應(yīng)制得
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，具體涉及一種式(I)所示的齊墩果酸衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、其制備方法和用途。本發(fā)明還公開了式(I)所示的化合物在制備抗腫瘤藥物2-氰基-3，12-二氧代齊墩果烷-1，9(11)-二烯-28-羧酸(XI，CDDO)、2-氰基-3，12-二氧代齊墩果烷-1，9(11)-二烯-28-羧酰咪唑(XIII，CDDO-Im)和2-氰基-3，12-二氧代齊墩果烷-1，9(11)-二烯-28-羧酰甲胺(XIV，CDDO-MA)中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)C07J63/00GK102070697SQ201010580460
公開日2011年5月25日 申請(qǐng)日期2010年12月9日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月9日
發(fā)明者丁曄, 張士薄, 張奕華, 彭司勛, 賴宜生, 黃張建 申請(qǐng)人:中國藥科大學(xué)