專利名稱：一種制備利多卡因的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及麻醉劑的合成技術(shù)領(lǐng)域，具體地說涉及一種制備利多卡因的方法。
背景技術(shù)：
近年來，雖然新型麻醉劑層出不窮，劑型也千變?nèi)f化，但最為安全的麻醉藥仍是使 用多年的老藥。這些老藥的副作用早已經(jīng)在多年的臨床實踐中被人們所了解掌握，實際使 用時的安全性比同類新藥要高。利多卡因是一種經(jīng)多年臨床應(yīng)用的麻醉劑，于1934年由Lofgren首先合成，并用 作局部麻醉劑。50年代開始用于治療手術(shù)過程中出現(xiàn)的室性心律失常。由于此藥具有安全 有效、作用快、消失快等優(yōu)點，目前已廣泛用于治療各種原因所引起的室性心律失常。此外， 本品做為酰胺類局麻藥及抗心律失常藥，其麻醉作用比普魯卡因強2倍。目前國內(nèi)外對利多卡因的研究主要集中在制劑方面，如鹽酸利多卡因注射液、復(fù) 方利多卡因乳膏、利多卡因凝膠等。但是，利多卡因的合成方法卻仍然延續(xù)著傳統(tǒng)工藝方 法首先，采用冰醋酸做溶劑、酸鈉為堿性催化劑，將2，6_ 二甲基苯胺與氯乙酰氯在45°C溫 度下反應(yīng)，產(chǎn)物經(jīng)冷凍析出，水洗抽濾后烘干，從而制得中間體——氯乙酰_2，6- 二甲基苯 胺，其收率約在67%左右；然后，采用甲苯做溶劑，使中間體氯乙酰-2，6-二甲基苯胺與二 乙胺回流反應(yīng)，濾液用3mol/L鹽酸萃取，然后加入6mol/L KOH溶液，再用戊烷萃取堿液，最 后蒸除戊烷得到固體產(chǎn)物利多卡因。但是，上述傳統(tǒng)方法的收率較低，成本較高，且反應(yīng)過程中使用的甲苯會對環(huán)境造 成不良影響。因此，如何提高利多卡因的產(chǎn)品收率，降低成本，將其工藝向綠色環(huán)?；瘜W(xué)方 向靠近，就成了當(dāng)前迫切需要解決的問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種制備利多卡因的方法，該方法利用丙酮為溶劑、碳酸 鹽為催化劑，提高了收率，且溶劑可回收，對環(huán)境友好。為了實現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明的制備利多卡因的方法，先以2，6_ 二甲基苯胺及 氯乙酰氯為原料制得中間體氯乙酰-2，6_ 二甲基苯胺，然后使生成的中間體與二乙胺反應(yīng) 制得利多卡因，其特征在于，反應(yīng)過程中使用丙酮為溶劑、碳酸鹽為催化劑。所述碳酸鹽為碳酸鉀或碳酸鈉。本發(fā)明的制備方法，其可以為兩步法，包括如下步驟1)將2，6_ 二甲基苯胺溶于丙酮中，然后加入碳酸鹽，攪拌均勻后滴加氯乙酰氯， 20 35°C (室溫)下攪拌反應(yīng)池；反應(yīng)完成后過濾，濾餅用水洗滌至濾液呈中性后，干燥， 制得中間體氯乙酰-2，6- 二甲基苯胺，收率約在94 %左右；2)將步驟1)制得的中間體溶于丙酮中，然后加入碳酸鹽，攪拌均勻后滴加二乙 胺，回流反應(yīng)他；反應(yīng)完成后過濾，濾液經(jīng)減壓蒸除溶劑后重結(jié)晶、干燥，制得利多卡因。其中，步驟1)中2，6_ 二甲基苯胺、氯乙酰氯及碳酸鹽的摩爾比為1 1.2 1.7 1. 3 2.0，優(yōu)選為 1 1.5 1.6。步驟2)中中間體氯乙酰-2，6-二甲基苯胺、二乙胺與碳酸鹽的摩爾比為 1 1.5 2. 5 1. 2 2.0，優(yōu)選為 1 2 1. 5。此外，本發(fā)明的制備方法，由于兩步反應(yīng)中均以丙酮為溶劑、碳酸鹽為催化劑，因 此可以在兩步法的基礎(chǔ)上對反應(yīng)過程進一步優(yōu)化，即生成的中間體不必經(jīng)過后處理，通過 一鍋法制備利多卡因。所述一鍋法包括如下步驟將2，6_ 二甲基苯胺溶于丙酮中，然后加入碳酸鹽，攪 拌均勻后，滴加氯乙酰氯，20 35°C (室溫)下反應(yīng)池；反應(yīng)完成后，不經(jīng)過處理，直接滴 加二乙胺，回流反應(yīng)8h，反應(yīng)完成后過濾，濾液經(jīng)減壓蒸除溶劑后重結(jié)晶、干燥，制得利多卡 因。其中，所述2，6_ 二甲基苯胺、氯乙酰氯、二乙胺及碳酸鹽的摩爾比為1 1.2 1.7 1.5 2. 5 2. 5 3. 5，優(yōu)選為 1 1. 5 2 2. 5。此外，本發(fā)明的制備方法，采用TLC監(jiān)測反應(yīng)進度，TLC的展開劑為石油醚乙酸 乙酯(V/V) =3:1。本發(fā)明的優(yōu)點在于，本發(fā)明的制備利多卡因的方法合成工藝簡單，不需要中間體 后處理中先酸洗再堿洗的繁雜步驟，避免了不必要的損失，因此本發(fā)明方法制得的中間體 及利多卡因的收率均較高，且制得的利多卡因純度好，達(dá)到99%以上，具有良好的工業(yè)應(yīng)用 前景；此外，本發(fā)明方法使用丙酮做溶劑，該溶劑基本無毒無刺激，且能夠回收利用，對環(huán)境 友好。
具體實施例方式以下通過具體實施例來進一步說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。實施例1兩步法制備利多卡因1)中間體氯乙酰-2，6_ 二甲基苯胺的制備在IOOOmL三口瓶中加入102g 2，6_ 二甲基苯胺，用400mL丙酮做溶劑，再加入 200g碳酸鉀，機械攪拌均勻后滴加IOOmL氯乙酰氯(1.證滴完)，室溫下Q(TC)攪拌反 應(yīng)池；反應(yīng)結(jié)束后抽濾，濾餅用水洗滌至濾液呈中性，然后在10(TC溫度下干燥1小時，制 得156g白色粉末，即為中間體氯乙酰-2，6-二甲基苯胺，收率為94%，熔點為145.0 147. 0°C。2)利多卡因的制備在IOOOmL三口瓶中加入80g中間體氯乙酰-2，6-二甲基苯胺，用400mL丙酮做溶 劑，溶解后加入112g碳酸鉀，快速滴加60g 二乙胺，回流反應(yīng)他；反應(yīng)結(jié)束后抽濾，濾液在 40°C溫度下減壓除去溶劑，然后用150mL石油醚重結(jié)晶，抽濾，在40°C溫度下真空干燥6h， 制得90g白色粉末，即為利多卡因，收率為95%，熔點為67. 0 68. 0°C，含量為99. 05%。實施例2兩步法制備利多卡因1)中間體氯乙酰-2，6_ 二甲基苯胺的制備在IOOOmL三口瓶中加入102g 2，6_ 二甲基苯胺，用400mL丙酮做溶劑，再加入 163g碳酸鉀，機械攪拌均勻后滴加SOmL氯乙酰氯(1.證滴完)，室溫下Q(TC)攪拌反應(yīng) 3h ；反應(yīng)結(jié)束后抽濾，濾餅用水洗滌至濾液呈中性，然后在10(TC溫度下干燥1小時，制得136g白色粉末，即為中間體氯乙酰-2，6-二甲基苯胺，收率為82%，熔點為145 146°C。2)利多卡因的制備在IOOOmL三口瓶中加入80g中間體氯乙酰-2，6-二甲基苯胺，用400mL丙酮做 溶劑，溶解后加入90g碳酸鉀，快速滴加45g 二乙胺，回流反應(yīng)他；反應(yīng)結(jié)束后抽濾，濾液在 40°C溫度下減壓除去溶劑，然后用150mL石油醚重結(jié)晶，抽濾，在40°C溫度下真空干燥6h， 制得84g白色粉末，即為利多卡因，收率為89%，熔點為66 67°C，含量為99. 15%。實施例3兩步法制備利多卡因1)中間體氯乙酰-2，6_ 二甲基苯胺的制備在IOOOmL三口瓶中加入102g 2，6_ 二甲基苯胺，用400mL丙酮做溶劑，再加入 250g碳酸鉀，機械攪拌均勻后滴加113mL氯乙酰氯(1. 滴完)，室溫下(20°C )攪拌反應(yīng) 3h ；反應(yīng)結(jié)束后抽濾，濾餅用水洗滌至濾液呈中性，然后在10(TC溫度下干燥1小時，制得 150g白色粉末，即為中間體氯乙酰-2，6-二甲基苯胺，收率為90%，熔點為147 148°C。2)利多卡因的制備在IOOOmL三口瓶中加入80g中間體氯乙酰-2，6-二甲基苯胺，用400mL丙酮做溶 齊U，溶解后加入150g碳酸鉀，快速滴加75g 二乙胺，回流反應(yīng)他；反應(yīng)結(jié)束后抽濾，濾液在 40°C溫度下減壓除去溶劑，然后用150mL石油醚重結(jié)晶，抽濾，在40°C溫度下真空干燥6h， 制得88g白色粉末，即為利多卡因，收率為93%，熔點為68 69°C，含量為98. 75%。實施例4 一鍋法制備利多卡因在5000mL三口瓶中加入305g 2，6_ 二甲基苯胺，用2000mL丙酮做溶劑，再加入 700g碳酸鉀，機械攪拌均勻后緩慢滴加230mL氯乙酰氯(1.證滴完)，室溫(35°C )下攪拌 反應(yīng)!3h，TLC點板(用石油醚乙酸乙酯(V/V) =3 1做展開劑)顯示反應(yīng)完全；然后滴 加550g 二乙胺，攪拌均勻后回流反應(yīng)他，TLC監(jiān)測(展開劑同上)顯示反應(yīng)完全；反應(yīng)液抽 濾，濾液在40°C溫度下減壓除去溶劑，得淺黃色固體，然后用石油醚重結(jié)晶二次，制得482g 白色利多卡因晶體，總收率為82%，熔點為68. 0 69. 0°C，含量為99. 75%。比較例1現(xiàn)有方法制備利多卡因1)中間體氯乙酰-2，6_ 二甲基苯胺的制備在IOOOmL三口瓶中，將102g 2，6_ 二甲基苯胺溶于400mL冰乙酸，攪拌下緩慢加 入IOOmL氯乙酰氯，加熱至45°C，然后加入200g固體乙酸鈉(含結(jié)晶水)，反應(yīng)池；反應(yīng)結(jié) 束后，冰浴冷卻到10°C以下，抽濾，濾餅用水洗滌至濾液呈中性，100°C溫度下干燥1小時， 制得Illg白色粉末，即為中間體氯乙酰-2，6-二甲基苯胺，收率為67%熔點為145.0 148. 0°C。2)利多卡因的制備在IOOOmL三口瓶中加入80g中間體氯乙酰-2，6-二甲基苯胺，用400mL甲苯做溶 劑，溶解后快速滴加60g 二乙胺，回流反應(yīng)3. 5h ；反應(yīng)結(jié)束后，冰浴冷卻至5°C，抽濾，濾液 用3mol/L鹽酸萃取，然后將萃取得到的酸液冷卻至10°C，攪拌下緩慢加入6mol/L KOH溶 液，至溶液呈堿性(PH8 9)，冰浴冷卻至20°C后用戊烷萃取，有機層經(jīng)水洗、無水碳酸鉀 干燥后，蒸汽浴蒸除溶劑，制得74g白色粉末，即為利多卡因，收率為78%，熔點為66. 0 67. 0°C，含量為 97. 15%。實施例1與比較例1相比，其中間體氯乙酰-2，6_ 二甲基苯胺的收率明顯提高，達(dá)到94%，最終產(chǎn)物利多卡因的總收率也有明顯提高，且利多卡因的含量提高到99%左右。 實施例4與比較例1相比，利多卡因的總收率有明顯提高，達(dá)到82%，且含量提高到99%以 上。 雖然，上文中已經(jīng)用一般性說明及具體實施方案，對本發(fā)明作了詳盡的描述，但在 本發(fā)明基礎(chǔ)上，可以對之作一些修改或改進，這對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。因 此，在不偏離本發(fā)明精神的基礎(chǔ)上所做的這些修改或改進，均屬于本發(fā)明要求保護的范圍。
權(quán)利要求
1.一種制備利多卡因的方法，該方法首先以2，6-二甲基苯胺及氯乙酰氯為原料制得 中間體氯乙酰-2，6-二甲基苯胺，然后使生成的中間體與二乙胺反應(yīng)制得利多卡因，其特 征在于，反應(yīng)過程中使用丙酮為溶劑、碳酸鹽為催化劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述碳酸鹽為碳酸鉀或碳酸鈉。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括如下步驟1)將2，6_二甲基苯胺溶于丙酮中，然后加入碳酸鹽，攪拌均勻后滴加氯乙酰氯，20 35°C溫度下攪拌反應(yīng)池；反應(yīng)完成后過濾，濾餅用水洗滌至濾液呈中性后，干燥，制得中間 體氯乙酰-2，6-二甲基苯胺；2)將步驟1)制得的中間體溶于丙酮中，然后加入碳酸鹽，攪拌均勻后滴加二乙胺，回 流反應(yīng)他；反應(yīng)完成后過濾，濾液經(jīng)減壓蒸除溶劑后重結(jié)晶、干燥，制得利多卡因。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟1)中2，6_二甲基苯胺、氯乙酰 氯及碳酸鹽的摩爾比為1 1.2 1.7 1.3 2.0。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述2，6_二甲基苯胺、氯乙酰氯及碳 酸鹽的摩爾比為1 1.5 1.6。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟幻中中間體氯乙酰-2，6-二甲 基苯胺、二乙胺與碳酸鹽的摩爾比為1 1.5 2. 5 1.2 2.0。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述中間體氯乙酰-2，6-二甲基苯 胺、二乙胺與碳酸鹽的摩爾比為1 2 1.5。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，所述制備方法為將2，6-二甲基 苯胺溶于丙酮中，然后加入碳酸鹽，攪拌均勻后，滴加氯乙酰氯，20 35°C溫度下反應(yīng)池； 反應(yīng)完成后，不經(jīng)過處理，直接滴加二乙胺，回流反應(yīng)他，反應(yīng)完成后過濾，濾液經(jīng)減壓蒸除 溶劑后重結(jié)晶、干燥，制得利多卡因。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述2，6_二甲基苯胺、氯乙酰氯、二 乙胺及碳酸鹽的摩爾比為1 1.2 1.7 1.5 2. 5 2. 5 3. 5。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述2，6_二甲基苯胺、氯乙酰氯、二 乙胺及碳酸鹽的摩爾比為1 1.5 2 2.5。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種制備利多卡因的方法，該方法首先以2，6-二甲基苯胺及氯乙酰氯為原料制得中間體氯乙酰-2，6-二甲基苯胺，然后使生成的中間體與二乙胺反應(yīng)制得利多卡因，反應(yīng)過程中使用丙酮為溶劑、碳酸鹽為催化劑。本發(fā)明方法合成工藝簡單，不需要中間體后處理中先酸洗再堿洗的繁雜步驟，避免了不必要的損失，因此本發(fā)明方法制得的中間體及利多卡因的收率均較高，且制得的利多卡因純度好，達(dá)到99％以上，具有良好的工業(yè)應(yīng)用前景；此外，本發(fā)明方法使用丙酮做溶劑，該溶劑基本無毒無刺激，且能夠回收利用，對環(huán)境友好。
文檔編號C07C237/04GK102070483SQ201010579590
公開日2011年5月25日 申請日期2010年12月3日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月3日
發(fā)明者張亞, 戴榮歡, 胡媛, 趙輝, 鄭愛, 陳文婕 申請人:蚌埠豐原醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司