專(zhuān)利名稱(chēng)：一種用于合成腺苷的中間體化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于合成腺苷的中間體化合物的制備方法，具體涉及一種式(I) 所示化合物的制備方法。
背景技術(shù)：
腺苷(Adenosine)又名腺嘌呤核苷，化學(xué)名稱(chēng)為6_氨基_9_ β -D-呋喃核糖基-9Η-嘌呤，是一種遍布人體細(xì)胞的內(nèi)源性核苷。它可直接進(jìn)入心肌經(jīng)磷酸化生成腺苷酸，參與心肌能量代謝，同時(shí)還參與擴(kuò)張冠脈血管，增加血流量，對(duì)心血管系統(tǒng)和機(jī)體的許多其它系統(tǒng)及組織均有生理作用。其對(duì)心臟具有負(fù)性變時(shí)、變力、變傳導(dǎo)作用，并且能快速、 顯著、短暫地?cái)U(kuò)張冠脈。腺苷是經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)的用于心臟負(fù)荷試驗(yàn)、轉(zhuǎn)復(fù)陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速(PSVT)的一線(xiàn)藥物，同時(shí)也是相關(guān)指南中負(fù)荷藥物的首選，也是用于合成三磷酸腺苷(ATP)、腺嘌呤、腺苷酸、阿糖腺苷的重要中間體。腺苷的合成方法已有多篇文獻(xiàn)報(bào)道，其中三乙?；u代肌苷是合成腺苷的關(guān)鍵中間體?！痘瘜W(xué)通報(bào)》(1996年，5 :31-32)報(bào)道了以肌苷為原料，在吡啶的存在下，先用乙酸酐乙?；?，再用三氯氧磷氯代制得三乙酰氯代肌苷。該方法使用大量吡啶和乙酸酐，生產(chǎn)成本高，操作繁瑣，不利于環(huán)保，工業(yè)化價(jià)值不大?！毒?xì)化工》(2001年，18 (6) :317-318)報(bào)道了以次黃嘌呤為原料，首先用三氯氧磷氯代，再在雙對(duì)硝基苯磷酸酯催化下與四乙酰核糖縮合，制得三乙?；却≤?。該方法使用的催化劑較貴，市售來(lái)源少，不宜購(gòu)買(mǎi)，操作過(guò)程繁瑣，生產(chǎn)成本較高，不易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的目的是提供一種原料廉價(jià)易得、操作簡(jiǎn)便、收率較高、產(chǎn)品純度較高而且非常適合于工業(yè)化生產(chǎn)的三乙酰化鹵代肌苷的制備方法。本發(fā)明提供的式(I)所示化合物的制備方法包括將肌苷與鹵代酰化試劑反應(yīng)制得式(I)所示化合物，
權(quán)利要求
1.一種式(I)所示化合物的制備方法，該制備方法包括將肌苷與鹵代?；噭┓磻?yīng)制得式(I)所示化合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述肌苷與鹵代?；噭┑哪柋葹? 3 20。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，所述反應(yīng)在0 110°C下進(jìn)行； 優(yōu)選在10 110°C下進(jìn)行；更優(yōu)選先在20 30°C下進(jìn)行，再在90 100°C下進(jìn)行。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，上述反應(yīng)的時(shí)間為 10 M小時(shí)；優(yōu)選為先在20 30°C下反應(yīng)5 10小時(shí)，再在90 100°C下反應(yīng)5 8小時(shí)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，所述反應(yīng)在有機(jī)溶劑， 例如一種或幾種選自甲酸、乙酸、丙酸、甲苯、四氫呋喃、二甲苯、甲基叔丁基醚、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亞砜的有機(jī)溶劑中進(jìn)行，優(yōu)選在體積為6 10倍于肌苷和鹵代酰化試劑體積的甲苯和/或乙酸中進(jìn)行。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，所述制備方法還包括反應(yīng)完成后采用堿，例如一種或幾種選自氫氧化鈉、氫氧化鉀和氨水的堿中和過(guò)量的鹵代酰化試劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述中和時(shí)的溫度為0 30°C;中和之后的反應(yīng)體系的pH為6 9。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的制備方法，其特征在于，所述中和之前對(duì)反應(yīng)體系進(jìn)行濃縮，優(yōu)選在30 95°C下進(jìn)行濃縮，更優(yōu)選在30 50°C下進(jìn)行濃縮。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，所述制備方法還包括采用有機(jī)溶劑萃取制得的式(I)所示化合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，所述萃取的溶劑選自三氯甲烷、二氯甲烷和甲基叔丁基醚中的一種或幾種。
全文摘要
本發(fā)明提供一種用于合成腺苷的中間體化合物的制備方法，即式(I)所示化合物的制備方法，該制備方法包括將肌苷與鹵代酰化試劑反應(yīng)制得式(I)所示化合物，其中X為Cl、Br或I；所述鹵代?；噭┻x自乙酰溴、乙酰氯、三氯氧磷、三溴化磷、三溴氧磷、五氯化磷和氯化亞砜中的一種或幾種，優(yōu)選為乙酰溴。本發(fā)明采用“一步法”合成腺苷中間體-三乙?；u代肌苷，克服了現(xiàn)有技術(shù)中的合成方法溶劑用量大，催化劑不易得，操作繁瑣，生產(chǎn)成本較高等缺點(diǎn)。本發(fā)明的制備方法原料廉價(jià)易得，操作簡(jiǎn)便，收率較高，產(chǎn)品純度較高，非常適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07H1/00GK102464689SQ20101054684
公開(kāi)日2012年5月23日 申請(qǐng)日期2010年11月17日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月17日
發(fā)明者吳疆, 孫歆慧, 張彩霞, 薛艷萍, 鄒美香, 郭建峰 申請(qǐng)人:天津康鴻醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司