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鹽酸沃尼妙林的制備方法

文檔序號:3485161閱讀:291來源:國知局
專利名稱:鹽酸沃尼妙林的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域,特別涉及鹽酸沃尼妙林的制備方法。
背景技術(shù)
沃尼妙林(valnemulin)是利用截短側(cè)耳素(PleuromutiIin)為原料合成的動物 專用抗生素,具有很強的抗菌活性。其抗菌機理是與病原微生物核糖體上的50S亞基結(jié)合, 抑制蛋白質(zhì)的合成,即通過與病原微生物核糖體23S RNA的V區(qū)相互作用,阻止肽基轉(zhuǎn)移酶 正確定位于tRNA的CCA-末端,從而抑制了病原微生物蛋白質(zhì)的合成并導(dǎo)致其死亡。臨床 上用于治療動物感染性疾病,特別是用于治療豬痢疾、豬腹瀉和霉形體肺炎具有顯著的治 療與預(yù)防效果。申請?zhí)枮?00810022972. 5的中國專利申請公開了一種制備沃尼妙林的方法,具 體步驟為氯化截短側(cè)耳素制備、N-烯丙氧羰基纈氨酸的制備、1,1- 二甲基-2-(N-烯丙氧 羰基纈氨酰氨基)乙硫醇的制備、沃尼妙林的制備。申請?zhí)枮?00910074860. 9的中國專利 申請公開了一種制備沃尼妙林的方法,具體步驟為將D-纈氨酸羥鄧鹽加入其質(zhì)量十倍以 上的四氫呋喃中,0°C -20°C下攪拌使其懸浮,滴加三乙胺、N,N-二甲基甲(乙)酰胺、N-甲 基嗎啉,至反應(yīng)液澄清;加入摩爾量不超過D-纈氨酸羥鄧鹽的氯甲酸甲酯或D-纈氨酸羥 鄧鹽的氯甲酸乙酯;將摩爾量不超過D-纈氨酸羥鄧鹽的(2-氨基-1,1-二甲基乙基)巰 基乙酸,(3AS, 4R, 5S, 6S, 8R, 9R, 9AR, 10R)-八氫-5,8- 二羥基-4,6,9,10-四甲基-6-乙烯 基-3A,9-丙烷-3AH-環(huán)戊環(huán)辛烯-1 (4H)-酮-8-酯溶于等質(zhì)量四氫呋喃,0 10°C滴入反 應(yīng)液并攪拌,0°C 20°C反應(yīng)2 5h ;除有機溶劑,殘留物中加水用鹽酸調(diào)PH值、升溫、攪 拌、除雜,濾液冷凍干燥得鹽酸沃尼妙林。上述兩種方法在制備沃尼妙林的過程中均使用了 稀有元素催化劑,且反應(yīng)速度慢,制備工藝復(fù)雜且生產(chǎn)成本高,反應(yīng)條件過于苛刻而不適用 工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
有鑒于此,本發(fā)明的目的在于提供一種適用于工業(yè)化生產(chǎn)的鹽酸沃尼妙林的制備 方法,該方法工藝簡單,且成本低、收率高。為實現(xiàn)上述目的,本發(fā)明的技術(shù)方案為鹽酸沃尼妙林的制備方法,具體包括以下步驟a沃尼妙林粗品的制備將截短側(cè)耳素I在堿性溶劑中與對甲苯磺酰氯II回流反 應(yīng)得磺酸酯III,所述磺酸酯III在堿性條件下與2-巰基-2-甲基丙胺IV反應(yīng)得硫醇酯 V,所述硫醇酯V在堿性條件下與芐基正丁基氯化胺VI反應(yīng),得沃尼妙林VII粗品; b鹽酸沃尼妙林的制備將步驟a所得沃尼妙林粗品溶于甲基叔丁基醚水溶液中, 加水稀釋后靜置分層;收集甲基叔丁基醚層,加水稀釋后用鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH至1. O 1. 2, 靜置分層;收集水層,加甲基叔丁基醚稀釋后,用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至8. O 9. 0,靜置 分層;收集甲基叔丁基醚層,加水稀釋后,用鹽酸溶液調(diào)節(jié)PH至2.5 3.0,靜置分層;收集 水層,除去溶劑,得鹽酸沃尼妙林。進一步,步驟a中,所述對甲苯磺酰氯與截短側(cè)耳素的質(zhì)量比為1 2,所述堿性溶 劑由甲基叔丁基醚、水及濃度為lOmol/L的氫氧化鈉按體積比為150 40 5的比例混合 而成,所述堿性溶劑與截短側(cè)耳素的質(zhì)量比為1 3 3. 5;所述2-巰基-2甲基丙胺與截 短側(cè)耳素的質(zhì)量比為0.5 1 ;所述芐基正丁基氯化胺與截短側(cè)耳素的質(zhì)量比為6 100。本發(fā)明的有益效果在于本方法工藝簡單、反應(yīng)速度快,本工藝無需使用價格昂貴 的稀有金屬催化劑即可完成鹽酸沃尼妙林的制備,且收率高;本方法制備所需要的試劑價 格便宜,為生產(chǎn)降低了成本。
具體實施例方式實施例鹽酸沃尼妙林的制備取截短側(cè)耳素500g,對甲苯磺酰氯250g、甲基叔丁基醚1500mL和水400mL混和, 滴加濃度為lOmol/L的氫氧化鈉溶液50ml。滴加完畢后,回流攪拌反應(yīng)1小時。冷卻至 25°C,在攪拌下依次加入濃度為lOmol/L的氫氧化鈉溶液50ml和2-巰基-2-甲基丙胺 250g、芐基正丁基氯化胺3. 2g,控制溫度在30°C以下。加完后升溫到40°C,反應(yīng)1小時,再 加入500mL水,在0°C下攪拌15分鐘。然后在25°C下真空干燥,得沃尼妙林粗品。
稱取沃尼妙林200g與體積分?jǐn)?shù)為75%的甲基叔丁基醚水溶液2000ml混合, 在-10°c下攪拌30分鐘,加入1500mL水,靜置分層。甲基叔丁基醚層加入2000mL水,再用 濃度為6mol/L鹽酸14mL調(diào)節(jié)pH為1. 2,反應(yīng)結(jié)束后,靜置分層,水層用甲基叔丁基醚洗 3次后,再加入甲基叔丁基醚,用濃度為lOmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)到中性,然后用濃度為 2mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為8.0,靜置分層,甲基叔丁基醚層用IOOOml水洗2次,在加 入1500ml水,用濃度為2mol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH為3. 0,攪拌后靜置分層,水層真空蒸除溶劑,得 到白色固體化合物鹽酸沃尼妙林240g。最后說明的是,以上實施例僅用以說明本發(fā)明的技術(shù)方案而非限制,盡管通過參 照本發(fā)明的優(yōu)選實施例已經(jīng)對本發(fā)明進行了描述,但本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解,可 以在形式上和細(xì)節(jié)上對其作出各種各樣的改變,而不偏離所附權(quán)利要求書所限定的本發(fā)明 的精神和范圍。
權(quán)利要求
鹽酸沃尼妙林的制備方法,其特征在于,具體包括以下步驟a沃尼妙林粗品的制備將截短側(cè)耳素I在堿性溶劑中與對甲苯磺酰氯II回流反應(yīng)得磺酸酯III,所述磺酸酯III在堿性條件下與2-巰基-2-甲基丙胺IV反應(yīng)得硫醇酯V,所述硫醇酯V在堿性條件下與芐基正丁基氯化胺VI反應(yīng),得沃尼妙林VII粗品;b鹽酸沃尼妙林的制備將步驟a所得沃尼妙林粗品溶于甲基叔丁基醚水溶液中,加水稀釋后靜置分層;收集甲基叔丁基醚層,加水稀釋后用鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH至1.0~1.2,靜置分層;收集水層,加甲基叔丁基醚稀釋后,用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至8.0~9.0,靜置分層;收集甲基叔丁基醚層,加水稀釋后,用鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH至2.5~3.0,靜置分層;收集水層,除去溶劑,得鹽酸沃尼妙林。FSA00000191807500011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸沃尼妙林的制備方法,其特征在于步驟a中,所述對 甲苯磺酰氯與截短側(cè)耳素的質(zhì)量比為1 2,所述堿性溶劑由甲基叔丁基醚、水及濃度為 lOmol/L的氫氧化鈉按體積比為150 40 5的比例混合而成,所述堿性溶劑與截短側(cè)耳 素的質(zhì)量比為1 3 3. 5;所述2-巰基-2甲基丙胺與截短側(cè)耳素的質(zhì)量比為0.5 1 ; 所述芐基正丁基氯化胺與截短側(cè)耳素的質(zhì)量比為6 100。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域,特別涉及鹽酸沃尼妙林的制備方法,具體步驟為截短側(cè)耳素I在堿性溶劑中與對甲苯磺酰氯II回流反應(yīng)得磺酸酯III,再在堿性條件下與2-巰基-2-甲基丙胺IV反應(yīng)得硫醇酯V,再在堿性條件下與芐基正丁基氯化胺VI反應(yīng),得沃尼妙林VII粗品,進而制備成鹽酸沃尼妙林,本方法提供了一種新的鹽酸沃尼妙林合成技術(shù)路線,無需稀有金屬作為催化劑參與其反應(yīng),在減少試劑使用的同時避免了繁雜的工序,保證工業(yè)化生產(chǎn)的簡單、節(jié)能、低危險,低成本。
文檔編號C07C319/20GK101880252SQ20101021318
公開日2010年11月10日 申請日期2010年6月29日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月29日
發(fā)明者劉運添, 王鵬飛, 謝昌賢, 鄧維康 申請人:金河生物科技股份有限公司
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