專利名稱：一種沃尼妙林鹽酸鹽的結(jié)晶方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了一種沃尼妙林鹽酸鹽的結(jié)晶方法。
背景技術(shù)：
沃尼妙林(Valnemulin)屬動(dòng)物專用第二代截短側(cè)耳素類(pleuromutilins)半合成抗生素，屬萜烯類，與泰妙菌素屬同一類藥物。主要用于防治豬、牛、羊及家禽的支原體病和革蘭氏陽(yáng)性菌感染。1984年首先由Sandoz公司利用pleuromutilin為原料半合成的抗生素。由于沃尼妙林不穩(wěn)定，臨床上一般將其制成沃尼妙林鹽酸鹽預(yù)混劑使用。1999年， 沃尼妙林鹽酸鹽預(yù)混劑在美國(guó)首次上市，商品名Econor。它同時(shí)也是第一個(gè)全歐洲批準(zhǔn)的獸用藥物預(yù)混劑，被列為獸用處方藥。US5164526采用噴霧干燥法制得沃尼妙林鹽酸鹽固體；CN101597248和 CN101735123均采用凍干法制得沃尼妙林鹽酸鹽固體。但是上述的兩種方法均存在明顯的局限性首先，這兩種方法僅僅是一個(gè)脫去溶劑的過(guò)程，對(duì)產(chǎn)品沒(méi)有提純作用，因此對(duì)沃尼妙林鹽酸鹽水溶液的含量要求很高；其次，沃尼妙林鹽酸鹽水溶液呈較強(qiáng)的酸性，而噴霧干燥設(shè)備的主體材質(zhì)一般為不銹鋼，長(zhǎng)期使用對(duì)設(shè)備的腐蝕很嚴(yán)重；最后，噴霧干燥設(shè)備和凍干設(shè)備價(jià)格昂貴，能耗高，使用成本和維護(hù)成本較高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種較為簡(jiǎn)便經(jīng)濟(jì)的制備沃尼妙林鹽酸鹽結(jié)晶的方法，具體的技術(shù)特征如下
將沃尼妙林溶于有機(jī)溶劑中，再加入一定量的干燥氯化氫氣體或氯化氫有機(jī)溶液，析出晶體，收集所得的晶體，干燥，得到沃尼妙林鹽酸鹽。所述的有機(jī)溶劑為醚、苯的衍生物、鹵代烷烴以及上述有機(jī)溶劑的任意組合。所述的醚為甲基叔丁基醚、乙醚、四氫呋喃，優(yōu)選甲基叔丁基醚。所述的苯的衍生物為甲苯、二甲苯。所述的鹵代烷烴為廣3個(gè)碳原子的鹵代烷烴。所述的鹵代烷烴為二氯甲烷、三氯甲烷、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷。所述的加入干燥氯化氫氣體或氯化氫有機(jī)溶液的溫度為_20°C _50°C，優(yōu)選 0-20 °C。所述的氯化氫溶液為氯化氫溶解于有機(jī)溶劑中所得到的溶液，該有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、丁醇、丙酮、甲乙酮、丁酮、二氯甲烷、氯仿的一種或它們的任意組合，優(yōu)選甲醇或乙醇。所述的沃尼妙林與氯化氫的物質(zhì)的量比為1:0. 5-1:50，優(yōu)選1:10-1:20。本發(fā)明提供的制備沃尼妙林鹽酸鹽結(jié)晶方法與現(xiàn)有公開的方法相比，具有如下特點(diǎn)。
1、操作簡(jiǎn)便，利用化學(xué)上通用的結(jié)晶技術(shù)制備沃尼妙林鹽酸鹽，適合工業(yè)上大規(guī)模生產(chǎn)。2、成本低廉，無(wú)需采用昂貴的設(shè)備，采用制藥行業(yè)普通的反應(yīng)釜、離心機(jī)、干燥機(jī)即可。3、對(duì)產(chǎn)品有提純效果。用本發(fā)明提供的方法制得的沃尼妙林鹽酸鹽的色譜含量比相應(yīng)的沃尼妙林提高了 1_5%。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1
取10. Og (0. 017711101)沃尼妙林(朋^含量95. 0%)，完全溶解于IOOmL甲基叔丁基醚中，冷至0°C，攪拌下滴加21. 7g氯化氫的甲醇溶液(含氯化氫6. 5g，0. 178mol),滴加畢，攪拌2小時(shí)，減壓過(guò)濾，濾餅用適量甲基叔丁基醚漂洗，烘干，得沃尼妙林鹽酸鹽10. Ig (收率 94. 9%，HPLC 含量 98. 2%)。實(shí)施例2
取10. Og (0. 0177mol)沃尼妙林(HPLC含量95. 0%)，完全溶解于IOOmL 二氯甲烷中， 冷至-20°C，攪拌下緩慢通入干燥氯化氫0. 65g (0. 0178mol),通畢，攪拌2小時(shí)，減壓過(guò)濾，濾餅用適量甲基叔丁基醚漂洗，烘干，得沃尼妙林鹽酸鹽7. Sg (收率73. 3%，HPLC含量 96. 5%) ο實(shí)施例3
取10. Og (0. 0177mol)沃尼妙林(HPLC含量95. 0%)，完全溶解于IOOmL甲苯中，升溫至40°C，攪拌下緩慢通入干燥氯化氫12. 9g (0. 353mol)，通畢，攪拌2小時(shí)，減壓過(guò)濾，濾餅用適量甲基叔丁基醚漂洗，烘干，得沃尼妙林鹽酸鹽9. Og (收率84. 6%，HPLC含量96. 8%)。實(shí)施例4
取10. Og (0. 0177mol)沃尼妙林(HPLC含量95. 0%)，完全溶解于IOOmL甲基叔丁基醚和甲苯的混合溶劑中(體積比1:1)，升溫至50°C，攪拌下緩慢通入干燥氯化氫32. 3g (0. 885mol),通畢，攪拌2小時(shí)，減壓過(guò)濾，濾餅用適量甲基叔丁基醚漂洗，烘干，得沃尼妙林鹽酸鹽9. 7g (收率91. 2%, HPLC含量97. 0%)。實(shí)施例5
取10. Og (0. 0177mol)沃尼妙林(HPLC含量95. 0%)，完全溶解于IOOmL甲基叔丁基醚中，保持溫度在20°C，攪拌下滴加43. Og氯化氫的乙醇溶液(含氯化氫12. 9g，0. 354mol)，滴加畢，攪拌2小時(shí)，減壓過(guò)濾，濾餅用適量甲基叔丁基醚漂洗，烘干，得沃尼妙林鹽酸鹽9. 4g (收率 88. 3%，HPLC 含量 97. 8%)。實(shí)施例6
取10. Og (0. 0177mol)沃尼妙林(HPLC含量95. 0%)，完全溶解于IOOmL四氫呋喃中， 保持溫度在20°C，攪拌下滴加1. 08g氯化氫的甲醇溶液(含氯化氫0. 324g，0. 00888mol)，滴畢，攪拌2小時(shí)，減壓過(guò)濾，濾餅用適量四氫呋喃漂洗，烘干，得沃尼妙林鹽酸鹽4. Sg (收率 45. 1%，HPLC 含量 97. 3%)。實(shí)施例7取10. 0g(0. 0177mol)沃尼妙林(HPLC含量95. 0%)，完全溶解于IOOmL氯仿中，保持溫度在5°C，攪拌下滴加1. 08g氯化氫的氯仿溶液(含氯化氫0. 324g,0. 00888mol )，滴畢，攪拌 2小時(shí)，減壓過(guò)濾，濾餅用適量四氫呋喃漂洗，烘干，得沃尼妙林鹽酸鹽4. 8g (收率45. 1%, HPLC 含量 97. 3%) ο
實(shí)施例8
取10. Og (0. 0177mol)沃尼妙林(HPLC含量95. 0%)，完全溶解于IOOmL乙醚中，保持溫度在15°C，攪拌下滴加32. 2g氯化氫的甲醇溶液(含氯化氫9. 67g, 0. 265mol),滴畢，攪拌 2小時(shí)，減壓過(guò)濾，濾餅用適量乙醚漂洗，烘干，得沃尼妙林鹽酸鹽9. 6g (收率90. 2%, HPLC 含量 98. 0%)。
權(quán)利要求
1.一種沃尼妙林鹽酸鹽的結(jié)晶方法，其特征在于將沃尼妙林溶于有機(jī)溶劑中，再加入一定量的干燥氯化氫氣體或氯化氫有機(jī)溶液，析出晶體，收集所得的晶體，干燥，得到沃尼妙林鹽酸鹽。
2.如權(quán)利要求1所述的一種沃尼妙林鹽酸鹽的結(jié)晶方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑為醚、苯的衍生物、鹵代烷烴以及上述有機(jī)溶劑的任意組合。
3.如權(quán)利要求2所述的一種沃尼妙林鹽酸鹽的結(jié)晶方法，其特征在于所述的醚為甲基叔丁基醚、乙醚、四氫呋喃，優(yōu)選甲基叔丁基醚。
4.如權(quán)利要求2所述的一種沃尼妙林鹽酸鹽的結(jié)晶方法，其特征在于所述的苯的衍生物為甲苯、二甲苯。
5.如權(quán)利要求2所述的一種沃尼妙林鹽酸鹽的結(jié)晶方法，其特征在于所述的鹵代烷烴為1 3個(gè)碳原子的鹵代烷烴。
6.如權(quán)利要求2或5所述的一種沃尼妙林鹽酸鹽的結(jié)晶方法，其特征在于所述的鹵代烷烴為二氯甲烷、三氯甲烷、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷。
7.如權(quán)利要求1所述的一種沃尼妙林鹽酸鹽的結(jié)晶方法，其特征在于所述的加入干燥氯化氫氣體或氯化氫有機(jī)溶液的溫度為_20°C -50°C，優(yōu)選0-20°C。
8.如權(quán)利要求1所述的一種沃尼妙林鹽酸鹽的結(jié)晶方法，其特征在于所述的氯化氫溶液為氯化氫溶解于有機(jī)溶劑中所得到的溶液，該有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、 丁醇、丙酮、甲乙酮、丁酮、二氯甲烷、氯仿的一種或它們的任意組合，優(yōu)選甲醇或乙醇。
9.如權(quán)利要求1所述的一種沃尼妙林鹽酸鹽的結(jié)晶方法，其特征在于所述的沃尼妙林與氯化氫的物質(zhì)的量比為1:0. 5-1:50，優(yōu)選1:10-1:20。
全文摘要
本發(fā)明主要公開了一種沃尼妙林鹽酸鹽的結(jié)晶方法，將沃尼妙林溶于有機(jī)溶劑中，再加入一定量的干燥氯化氫氣體或氯化氫有機(jī)溶液，析出晶體，收集所得的晶體，干燥，得到沃尼妙林鹽酸鹽。本發(fā)明操作簡(jiǎn)便，適合工業(yè)上大規(guī)模生產(chǎn)，成本低廉，對(duì)產(chǎn)品有提純效果。用本發(fā)明提供的方法制得的沃尼妙林鹽酸鹽的色譜含量比相應(yīng)的沃尼妙林提高了1-5％。
文檔編號(hào)C07C319/28GK102225906SQ20111012242
公開日2011年10月26日 申請(qǐng)日期2011年5月12日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月12日
發(fā)明者付君平, 侯仲軻, 姚禮高, 楊訓(xùn), 王霞, 邱家軍, 韓利華 申請(qǐng)人:浙江國(guó)邦藥業(yè)有限公司