專(zhuān)利名稱(chēng)：沃尼妙林的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種沃尼妙林的制備方法。
背景技術(shù)：
沃尼妙林(Valnemulin)是截短側(cè)耳素類(lèi)半合成廣譜新型動(dòng)物專(zhuān)用 抗生素，預(yù)防和治療豬鏈球菌病、豬地方性肺炎、豬痢疾、豬結(jié)腸螺旋 體病和豬增生性腸炎、雞的慢性呼吸道感染等疾病。沃尼妙林的制備已 有文獻(xiàn)報(bào)道，它們均以截短側(cè)耳素為原料，先將截短側(cè)耳素轉(zhuǎn)化為磺化 側(cè)耳素(截短側(cè)耳素對(duì)甲苯磺酸酯)，再將磺化側(cè)耳素與1,1-二甲基-2-氨基乙硫醇反應(yīng)制得中間體，然后中間體與氨基被保護(hù)，羧基被活化的 纈氨酸反應(yīng)，經(jīng)去保護(hù)獲得沃尼妙林。上述制備過(guò)程缺點(diǎn)是第一，該 制備過(guò)程每步反應(yīng)均有截短側(cè)耳素參與，致使截短側(cè)耳素的損失較大， 降低了收率；第二，采用磺化側(cè)耳素與l，l-二甲基-2-氨基乙硫醇反應(yīng)， 其副產(chǎn)物對(duì)甲苯磺酸鹽對(duì)環(huán)境造成較大危害；第三，直接采用l,l-二甲 基-2-氨基乙硫醇與磺化截短側(cè)耳素反應(yīng)，存在著氨基與巰基的競(jìng)爭(zhēng)，因 此既增加了副反應(yīng)，又影響了中間體的收率。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種提高產(chǎn)品質(zhì)量，提高收率的沃尼妙林的 制備方法。本發(fā)明的技術(shù)解決方案是一種沃尼妙林的制備方法，其特征是包括下列步驟 (1)氯化截短側(cè)耳素制備以截短側(cè)耳素為原料，與HC1反應(yīng)， 將其轉(zhuǎn)化為氯化截短側(cè)耳素；(2) N-烯丙氧羰基纈氨酸的制備以纈氨酸為原料，將其與氯甲 酸烯丙酯反應(yīng)，獲得氨基被保護(hù)的N-烯丙氧羰基纈氨酸；(3) 1,1-二甲基-2- (N-烯丙氧羰基纈氨酰氨基)乙硫醇的制備N(xiāo)-烯丙氧羰基纈氨酸與草酰氯反應(yīng)獲得酰氯，然后酰氯與1，1-二甲基-2-氨基乙硫醇反應(yīng)獲得中間體1,1-二甲基-2- (N-烯丙氧羰基纈氨酰氨基) 乙硫醇；(4) 沃尼妙林的制備1，1-二甲基-2- (N-烯丙氧羰基纈氨酰氨基) 乙硫醇與氯化截短側(cè)耳素反應(yīng)，獲得氨基被保護(hù)的沃尼妙林，在鈀催化 下氫解去保護(hù)得沃尼妙林。所述的沃尼妙林的制備方法，其特征是包括下列歩驟 (1)氯化截短側(cè)耳素制備制備5M HCl-MeOH溶液1400ml， -35 一+35度下緩慢滴加入含50.0克截短側(cè)耳素的280ml四氫呋喃溶液，加完 后繼續(xù)反應(yīng)5-10小時(shí)，減壓濃縮，制得氯化截短側(cè)耳素49.25克，重量收 率98.5%。(2) N-烯丙氧羰基纈氨酸的制備將20克纈氨酸溶于170ml二氯 甲垸中，冷卻至O度，攪拌下滴加含21mL氯甲酸烯丙酯的85ml二氯甲烷 溶液，室溫?cái)嚢?小時(shí)至反應(yīng)完全，1M鹽酸洗滌，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉 干燥，濃縮，制得N-烯丙氧羰基纈氨酸33.79克，重量收率168.95。％;(3) 1,1-二甲基-2- (N-烯丙氧羰基纈氨酰氨基)乙硫醇的制備將上述33.79克N-烯丙氧羰基纈氨酸溶于68ml二氯甲烷中，攪拌下滴加 含24ml草酰氯的35ml二氯甲烷溶液，室溫?cái)嚢?小時(shí)至反應(yīng)完全，減壓 濃縮得粘稠油狀物，將該粘稠油狀物溶于四氫呋喃85ml中，滴加含19 克l，l-二甲基-2-氨基乙硫醇的35ml四氫呋喃溶液，反應(yīng)2小時(shí)，減壓濃 縮得一粘稠油狀物，將此粘稠油狀物溶于170ml乙酸乙酯中，有機(jī)層濃 縮后制得1,1-二甲基-2- (N-烯丙氧羰基纈氨酰氨基)乙硫醇50.5克，重 量收率149.45%;(4)沃尼妙林的制備將45克上述制備的1,1-二甲基-2- (N-烯丙 氧羰基纈氨酰氨基)乙硫醇溶于無(wú)水四氫呋喃340ml，加熱回流20分鐘 后，緩慢滴加含49.25克氯化截短側(cè)耳素的65ml無(wú)水四氫呋喃溶液，反 應(yīng)4-8小時(shí)，加入甲醇28ml及鈀催化劑0.3克，待烯丙氧羰基保護(hù)基完全 脫除，減壓濃縮至70ml后，倒入冰水70ml中，將此混合物置于冰箱過(guò)夜， 經(jīng)過(guò)濾、干燥得到沃尼妙林52.21克，重量收率106.01。％。本發(fā)明克服了原工藝的缺點(diǎn)，第一，氯化截短側(cè)耳素與l,l-二甲基 -2- (N-烯丙氧羰基纈氨酰氨基)乙硫醇分別制備，避免了制備過(guò)程每步 反應(yīng)均有截短側(cè)耳素參與，減少了截短側(cè)耳素的損失，提高了合成收率； 第二，因反應(yīng)過(guò)程中不使用對(duì)甲苯磺酰氯，無(wú)副產(chǎn)物對(duì)甲苯磺酸鹽產(chǎn)生， 減少了對(duì)環(huán)境造成較大危害；第三，因不需直接采用U-二甲基-2-氨基 乙硫醇與磺化截短側(cè)耳素反應(yīng)，不存在著氨基與巰基的競(jìng)爭(zhēng)，減少了副 反應(yīng)，提高了產(chǎn)品質(zhì)量。新工藝較原工藝可提高收率5-8%。下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明。
具體實(shí)施例方式法，包括下列步驟(1)氯化截短側(cè)耳素制備制備5M HCl-MeOH溶液1400ml， -35一+35度下緩慢滴加入含50.0克截短側(cè)耳素的280ml四氫呋喃溶液，加完 后繼續(xù)反應(yīng)5-10小時(shí)，減壓濃縮，制得氯化截短側(cè)耳素49.25克，重量收 率98.5% (氯化截短側(cè)耳素對(duì)截短側(cè)耳素的重量收率)。(2) N-烯丙氧羰基纈氨酸的制備將20克纈氨酸溶于170ml二氯 甲烷中，冷卻至O度，攪拌下滴加含21mL氯甲酸烯丙酯的85ml二氯甲垸 溶液，室溫?cái)嚢?小時(shí)至反應(yīng)完全，1M鹽酸洗滌，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉 干燥，濃縮，制得N-烯丙氧羰基纈氨酸33.79克，重量收率168.95% (N-烯丙氧羰基纈氨酸對(duì)纈氨酸的重量收率)；(3) 1，1-二甲基-2- (N-烯丙氧羰基纈氨酰氨基)乙硫醇的制備 將上述33.79克N-烯丙氧羰基纈氨酸溶于68ml二氯甲烷中，攪拌下滴加 含24ml草酰氯的35ml二氯甲垸溶液，室溫?cái)嚢?小時(shí)至反應(yīng)完全，減壓 濃縮得粘稠油狀物，將該粘稠油狀物溶于四氫呋喃85ml中，滴加含19 克U-二甲基-2-氨基乙硫醇的35ml四氫呋喃溶液，反應(yīng)2小時(shí)，減壓濃 縮得一粘稠油狀物，將此粘稠油狀物溶于170ml乙酸乙酯中，有機(jī)層濃 縮后制得l,l-二甲基-2- (N-烯丙氧羰基纈氨酰氨基)乙硫醇50.5克，重 量收率149.45% (1,1-二甲基-2- (N-烯丙氧羰基纈氨酰氨基)乙硫醇對(duì) N-烯丙氧羰基纈氨酸的重量收率)；(4) 沃尼妙林的制備將45克上述制備的1,1-二甲基-2- (N-烯丙 氧羰基纈氨酰氨基)乙硫醇溶于無(wú)水四氫呋喃340ml，加熱回流20分鐘 后，緩慢滴加含49.25克氯化截短側(cè)耳素的65ml無(wú)水四氫呋喃溶液，反應(yīng)4-8小時(shí)，加入甲醇28ml及鈀催化劑0.3克，反應(yīng)30分鐘后薄板檢測(cè)， 待烯丙氧羰基保護(hù)基完全脫除，減壓濃縮至70ml后，倒入冰水70ml中， 將此混合物置于冰箱過(guò)夜，經(jīng)過(guò)濾、干燥得到沃尼妙林52.21克，重量收 率106.01% (沃尼妙林對(duì)氯化截短側(cè)耳素的重量收率)。
權(quán)利要求
1、一種沃尼妙林的制備方法，其特征是包括下列步驟(1)氯化截短側(cè)耳素制備以截短側(cè)耳素為原料，與HCl反應(yīng)，將其轉(zhuǎn)化為氯化截短側(cè)耳素；(2)N-烯丙氧羰基纈氨酸的制備以纈氨酸為原料，將其與氯甲酸烯丙酯反應(yīng)，獲得氨基被保護(hù)的N-烯丙氧羰基纈氨酸；(3)1，1-二甲基-2-(N-烯丙氧羰基纈氨酰氨基)乙硫醇的制備N(xiāo)-烯丙氧羰基纈氨酸與草酰氯反應(yīng)獲得酰氯，然后酰氯與1，1-二甲基-2-氨基乙硫醇反應(yīng)獲得中間體1，1-二甲基-2-(N-烯丙氧羰基纈氨酰氨基)乙硫醇；(4)沃尼妙林的制備1，1-二甲基-2-(N-烯丙氧羰基纈氨酰氨基)乙硫醇與氯化截短側(cè)耳素反應(yīng)，獲得氨基被保護(hù)的沃尼妙林，在鈀催化下氫解去保護(hù)得沃尼妙林。
2、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的沃尼妙林的制備方法，其特征是包括下 列步驟(1)氯化截短側(cè)耳素制備制備5M HCl-MeOH溶液1400ml， -35 一+35度下緩慢滴加入含50.0克截短側(cè)耳素的280ml四氫呋喃溶液，加完 后繼續(xù)反應(yīng)5-10小時(shí)，減壓濃縮，制得氯化截短側(cè)耳素49.25克，重量收 率98.5%。(2) N-烯丙氧羰基纈氨酸的制備將20克纈氨酸溶于170ml二氯 甲垸中，冷卻至O度，攪拌下滴加含21mL氯甲酸烯丙酯的85ml二氯甲烷 溶液，室溫?cái)嚢?小時(shí)至反應(yīng)完全，1M鹽酸洗滌，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，制得N-烯丙氧羰基纈氨酸33.79克，重量收率168.95%;(3) 1,1-二甲基-2- (N-烯丙氧羰基纈氨酰氨基)乙硫醇的制備 將上述33.79克N-烯丙氧羰基纈氨酸溶于68ml二氯甲烷中，攪拌下滴加 含24ml草酰氯的35ml二氯甲烷溶液，室溫?cái)嚢?小時(shí)至反應(yīng)完全，減壓 濃縮得粘稠油狀物，將該粘稠油狀物溶于四氫呋喃85ml中，滴加含19 克l，l-二甲基-2-氨基乙硫醇的35ml四氫呋喃溶液，反應(yīng)2小時(shí)，減壓濃 縮得一粘稠油狀物，將此粘稠油狀物溶于170ml乙酸乙酯中，有機(jī)層濃 縮后制得1，1-二甲基-2- (N-烯丙氧羰基纈氨酰氨基)乙硫醇50.5克，重 量收率149.45%;(4) 沃尼妙林的制備將45克上述制備的1,1-二甲基-2- (N-烯丙 氧羰基纈氨酰氨基)乙硫醇溶于無(wú)水四氫呋喃340ml，加熱回流20分鐘 后，緩慢滴加含49.25克氯化截短側(cè)耳素的65ml無(wú)水四氫呋喃溶液，反 應(yīng)4-8小時(shí)，加入甲醇28ml及鈀催化劑0.3克，待烯丙氧羰基保護(hù)基完全 脫除，減壓濃縮至70ml后，倒入冰水70ml中，將此混合物置于冰箱過(guò)夜， 經(jīng)過(guò)濾、干燥得到沃尼妙林52.21克，重量收率106.01%。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種沃尼妙林的制備方法，包括氯化截短側(cè)耳素制備、N-烯丙氧羰基纈氨酸的制備、1，1-二甲基-2-(N-烯丙氧羰基纈氨酰氨基)乙硫醇的制備、沃尼妙林的制備。本發(fā)明可有效提高產(chǎn)品質(zhì)量，提高收率。
文檔編號(hào)C07C323/00GK101318921SQ20081002297
公開(kāi)日2008年12月10日 申請(qǐng)日期2008年7月4日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月4日
發(fā)明者沈敏祥, 沈春梅, 京 鄧, 陳劍慧, 韓勤更 申請(qǐng)人:江蘇賽奧生化有限公司