專利名稱：靛紅衍生物的合成方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種靛紅衍生物的合成方法，更具體地涉及氟代靛紅的合成方法。 靛紅衍生物，特別是氟代靛紅是一種重要的藥物中間體。例如7-氟靛紅和5， 6-二氟靛紅都是重要的藥物中間體。靛紅衍生物可由Sandmeyer方法、Stolle方法、 Martinet方法、Gassman方法等方法合成。然而，雖然Sandmeyer方法因原料便宜易得而 有較好的工業(yè)應用前景，但該方法的產率較低，嚴重影響了該方法在工業(yè)上應用。例如，美 國專利4833270中報道了以3，4- 二氟苯胺為原料的Sandmeyer合成方法，該方法兩步的 總收率僅為39. 8%。且在第一步合成乙酰胺時使用了大量的水作溶劑，在第二步濃硫酸環(huán) 合時使用大量的水進行淬滅而產生大量的工藝廢水，不適于工業(yè)化生產。又如，美國專利 20060247442中以Sandmeyer方法合成7-氟靛紅時，同樣使用了大量的水進行淬滅濃硫酸， 其廢水和產物比例為68.9 : 1(w/w)，且在淬滅的水中加入乙酸乙酯、丙酮、乙二醛等有機 溶劑進行多次萃取，所得7-氟靛紅的關環(huán)收率雖為目前文獻中最佳，但仍僅有47. 4% 。
因此，本領域中確實需要對合成靛紅衍生物的Sandmeyer方法作進一步的地改 進，以提高產率和降低生產成本。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是克服現有技術的缺陷，提供一種收率高、三廢少、工藝流程簡單、 后處理簡便且產物純度高、成本低的靛紅衍生物的合成方法。 為了實現上述目的，本發(fā)明提供一種式I表示的靛紅衍生物的合成方法，
式中，R表示鹵素、(V4烷基、或(V4烷氧基，n表示1-3中的整數。
該方法包括如下步驟 1)在酸性條件下使式II表示苯胺衍生物與羥胺和三鹵代乙醛在30 9(TC反應，
得到式IV表示的N-(取代苯基)-2-(羥基亞胺基)乙酰胺；
背景技術：
4(n) (in) (iv) 和2)將式IV表示的N-(取代苯基)-2-(羥基亞胺基)乙酰胺在有機強酸或路易
斯酸催化下環(huán)合得到式I所示的靛紅衍生物。
O
(IV) (I)
式II和式IV中，R和n具有上述相同的含義，式III中X為氟、氯或溴。
在一個優(yōu)選的實施方式中，步驟1中三鹵乙醛、任選的無水化2504在水中溶解均勻后加入至羥胺、苯胺衍生物的水溶液中。苯胺衍生物與無水硫酸鈉和水的摩爾比為
i.o : (i. o 12. o) : (i. o 32. o)。優(yōu)先為i. o : (4. o 8. o) : (8. o 12. o)。苯
胺衍生物與羥胺和三鹵代乙醛的反應溫度為40 80°C，反應時間為2 8小時。反應終了濾得的廢水套用前的pH調至為5. 0 10. O，優(yōu)先為6. 0 7. 0。廢水套用前蒸除水量為5% 30%，優(yōu)先為10% 15%。 步驟2中采用了多聚磷酸、三氟化硼、三氟甲基磺酸作為環(huán)合催化劑。其中多聚磷
酸淬滅時加入水量為多聚磷酸質量的兩倍，三氟化硼、三氟甲基磺酸在反應終了時可直接
蒸出而無需加入大量的水進行淬滅。N-(取代苯基)-2-(羥基亞胺基)乙酰胺和無機強酸
或有機強酸或路易酸的摩爾比為1 : (3. 7 18. 7)，反應溫度為50 IO(TC 。 本發(fā)明具有收率高、三廢少、工藝流程簡單、后處理簡便且產物純度高、成本低的優(yōu)點。
具體實施例方式
在本發(fā)明方法的第1步中，在酸性條件下使式II表示苯胺衍生物與羥胺和三鹵代乙醛在30 9(TC反應，得到式IV表示的N-(取代苯基)-2-(羥基亞胺基)乙酰胺。反應優(yōu)選在40 80°C ，更優(yōu)選在45 6(TC進行。該反應在酸性條件下反應。
本發(fā)明方法的第1步所用起始原料是式II所示的苯胺衍生物，它包括一到五取代，優(yōu)選為一至三取代，優(yōu)先為一至二取代的苯胺衍生物。也就是說，式1、式II和式IV中的n為l-5，優(yōu)選為l-3，更優(yōu)選為1-2中的一個整數。 該苯胺衍生物的取代基R包括鹵素、C卜4烷基、或(V4烷氧基。鹵素包括氟、氯、溴和碘，優(yōu)選為氟、氯和溴，更優(yōu)選為氟和氯，最優(yōu)選為氟。 (V4烷基例如是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。
(V4烷氧基例如是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基或叔
5丁氧基。 該苯胺衍生物的具體例子包括2-氟苯胺、3_氟苯胺、4_氟苯胺、5_氟苯胺、2，3_ 二氟苯胺、2，4- 二氟苯胺、2， 5- 二氟苯胺、3，4- 二氟苯胺、3， 5- 二氟苯胺、4， 5- 二氟苯胺、2，3，4-三氟苯胺、2，3，5-三氟苯胺、2，4，5-三氟苯胺、2，3，4，5-四氟苯胺、2-氯苯胺、3_氯苯胺、4-氯苯胺、5-氯苯胺、2， 3- 二氯苯胺、2，4- 二氯苯胺、2， 5- 二氯苯胺、3，4_ 二氯苯胺、3， 5-二氯苯胺、4， 5-二氯苯胺、2， 3， 4-三氯苯胺、2， 3， 5-三氯苯胺、2， 4， 5-三氯苯胺、
2 ， 3 ， 4， 5-四氯苯胺、2-溴苯胺、3-溴苯胺、4-溴苯胺、5-溴苯胺、2 ， 3- 二溴苯胺、2 ， 4- 二溴苯胺、2，5-二溴苯胺、3，4-二溴苯胺、3，5-二溴苯胺、4，5-二溴苯胺、2，3，4-三溴苯胺、2，
3 ， 5-三溴苯胺、2 ， 4， 5-三溴苯胺、2 ， 3 ， 4， 5-四溴苯胺、2-氟-3-氯苯胺、2-氟-4-氯苯胺、2_氟-5-氯苯胺、3-氟-4-氯苯胺、3-氟-5-氯苯胺、4-氟-5-氯苯胺、2-氟-3 ， 4- 二氯苯胺、2-氟-3， 5- 二氯苯胺、2-氟-4， 5- 二氯苯胺、2， 3- 二氟-4， 5- 二氯苯胺2-甲基苯胺、
3- 甲基苯胺、4-甲基苯胺、5-甲基苯胺、2，3-二甲基苯胺、2，4-二甲基苯胺、2，5-二甲基苯胺、3，4-二甲基苯胺、3，5-二甲基苯胺、4，5-二甲基苯胺、2，3，4-三甲基苯胺、2，3，5-三甲基苯胺、2，4，5-三甲基苯胺、2，3，4，5-四甲基苯胺、2-甲氧基苯胺、3_甲氧基苯胺、4-甲氧基苯胺、5-甲氧基苯胺、2，3-二甲氧基苯胺、2，4-二甲氧基苯胺、2，5-二甲氧基苯胺、3，
4- 二甲氧基苯胺、3，5-二甲氧基苯胺、4，5-二甲氧基苯胺、2，3，4-三甲氧基苯胺、2，3，5-三甲氧基苯胺、2，4，5-三甲氧基苯胺、2，3，4，5-四甲氧基苯胺、或它們的混合物。 本發(fā)明方法的第一步驟中式III所示的三鹵代乙醛例如包括三氟乙醛、三氯乙醛或三溴乙醛。也可以使用三鹵代乙醛的水合物，例如水合氯醛、水合三氟乙醛或水合三溴乙醛。優(yōu)選使用水合氯醛。 本發(fā)明步驟(1)中，優(yōu)選的加料方式為苯胺衍生物和羥胺鹽混合均勻后加入至三鹵代乙醛、無機酸和任選的水溶性無機酸鹽的均相水溶液體系中。苯胺衍生物、羥胺鹽、三鹵代乙醛、任選水溶性無機酸鹽和無機酸的摩爾比為1.0 : (1.2 6.0) : (1.0 3.0) : (3.0 10.2) : (0. 5 3.0)。優(yōu)選為1.0 : (3.3 5.0) : (1.1 2.0) : (6.7 9.0) : (1.0 2.6)。反應時間一般為2 8小時，優(yōu)選為2 4小時。反應結束后反應液冷卻至40 45t:時減壓過濾得產品和濾液，濾液以10% NaOH調pH至5 10，蒸除5 30%的水，備套用。 雖然不想與具體的理論束縛，但申請人認為通過調節(jié)本發(fā)明方法第1步的反應溫度和加料方式，大大地提高了式IV表示的N-(取代苯基)-2-(羥基亞胺基)乙酰胺產物的產率。 在本發(fā)明方法的第二步驟中，將式IV表示的N-(取代苯基)-2-(羥基亞胺基)乙酰胺在有機強酸或路易斯酸催化下環(huán)合得到式I所示的靛紅衍生物。本發(fā)明方法步驟(2)中所用的無機強酸優(yōu)選為多聚磷酸。 本發(fā)明方法步驟(2)中所用的有機強酸為有機磺酸，例如C卜4烷基磺酸或芳基磺酸。優(yōu)選的(V4烷基磺酸為氟化C卜4烷基磺酸，更優(yōu)選為三氟甲基磺酸或五氟乙基磺酸。優(yōu)選的芳基磺酸例如是苯磺酸、甲基苯磺酸、苯二磺酸等。 步驟(2)中所用的路易斯酸為鹵化硼絡合物。優(yōu)選的鹵化硼絡合物例如是三氟化硼乙醚、三氟化硼乙醚四氫呋喃、三氯化硼乙醚、三氯化硼四氫呋喃或三溴化硼乙醚、三溴化硼四氫呋喃，最佳為三氟化硼四氫呋喃。
本發(fā)明方法步驟(2)中式IV表示的N-(取代苯基)-2-(羥基亞胺基)乙酰胺和有機強酸或路易斯酸的摩爾比為1 : (3.7 18.7)，優(yōu)選為1 : (7. 4 12. 3)。反應溫度為25 ll(TC。優(yōu)選為65 90°C。反應時間為0. 5 2小時，優(yōu)選為，O. 5 1小時。
雖然不想受具體理論的束縛，本發(fā)明方法步驟(2)中的反應在無機強酸、有機強酸或路易斯酸催化下，顯著地提高了式I所示的靛紅衍生物的產率。 用本發(fā)明方法制得的式I所示的靛紅衍生物例如包括7-氟靛紅、6-氟靛紅、5-氟靛紅、4-氟靛紅、4， 5- 二氟靛紅、4， 6- 二氟靛紅、4， 7- 二氟靛紅、5， 6- 二氟靛紅、5， 7- 二氟靛紅、6， 7- 二氟靛紅、4， 5， 6-三氟靛紅、4， 5， 7-三氟靛紅、5， 6， 7-三氟靛紅、4， 5， 6， 7-四氟靛紅、7-氯靛紅、6-氯靛紅、5-氯靛紅、4-氯靛紅、4， 5- 二氯靛紅、4， 6- 二氯靛紅、4， 7- 二氯靛紅、5， 6- 二氯靛紅、5， 7- 二氯靛紅、6， 7- 二氯靛紅、4， 5， 6-三氯靛紅、4， 5， 7-三氯靛紅、5，6，7-三氯靛紅、4，5，6，7-四氯靛紅、7_甲基靛紅、6_甲基靛紅、5_甲基靛紅、4_甲基靛紅、4 ， 5- 二甲基靛紅、4 ， 6- 二甲基靛紅、4 ， 7- 二甲基靛紅、5 ， 6- 二甲基靛紅、5 ， 7- 二甲基靛紅、6， 7- 二甲基靛紅、4， 5， 6-三甲基靛紅、4， 5， 7-三甲基靛紅、5， 6， 7-三甲基靛紅、4， 5， 6，7_四甲基靛紅、7-甲氧基靛紅、6-甲氧基靛紅、5-甲氧基靛紅、4-甲氧基靛紅、4，5-二甲氧基靛紅、4，6-二甲氧基靛紅、4，7-二甲氧基靛紅、5，6-二甲氧基靛紅、5，7-二甲氧基靛紅、6，7-二甲氧基靛紅、4，5，6-三甲氧基靛紅、4，5，7-三甲氧基靛紅、5，6，7-三甲氧基靛紅、和4，5，6，7-四甲氧基靛紅。 本發(fā)明的有益效果本發(fā)明的的靛紅衍生物合成技術得到兩步的總收率為80%以上，優(yōu)選達85%以％，得到的靛紅衍生物的純度為95%以上，優(yōu)選達98%以上。本發(fā)明方
法不僅提供了產物的產率和純度，而且還可解決了廢水問題。
實施例 以下典型反應用來舉例說明本發(fā)明，在本領域內技術人員對發(fā)明所做的簡單替換
或改進等均屬于本發(fā)明所保護的技術方案之內。 實施例1 :7-氟靛紅的制備 500ml四口燒瓶中，加入380. 0g水、27. 0g水合氯醛，室溫攪拌溶解后投入95. 0g無水化2504，升溫。升溫至4(TC，投入23. 0g鹽酸羥胺和32.0g 30% HC1及11. 0g2-氟苯胺，攪拌升溫至65°C 。 65°C 73t:反應，體系顏色逐漸變深，Na2S04逐漸溶解完全。1小時后，反應達到終點，未反應的鄰氟苯胺為2. 6Area^，停止反應。40 45。C過濾，水洗，烘干得淺棕色固體17. 2g， HPLC含量96. 5%。 250ml四口瓶中投入50.0g多聚磷酸、17. 2gN-(2-氟苯基)-2-(羥基亞胺基)乙酰胺，攪拌，升溫至70 75°C，并維持在70 75t:反應2小時后，反應達到終點，未反應的N-(2-氟苯基)-2-(羥基亞胺基)乙酰胺為0.2%反應，停止反應。冷卻釜存至室溫，加入20. 0g水，大量紅棕色的固體析出，過濾，水洗，干燥，得7-氟靛紅13. 3g， HPLC含量為98. 5Area^，熔點為165-166。C。得兩步總收率為78. 5% 。
實施例2 :6-氟靛紅的制備 500ml四口瓶中加入71.6g 3_氟苯胺、160. 0g鹽酸羥銨和350. 0g水，于6(TC攪拌0. 5小時。另一2L四口瓶中加入900. 0g水、120. 0g水合氯醛、609. 68無水化2504、80. 0g30%HC1，攪拌升溫至50 55°C 。 50 55。C攪拌1小時后，緩慢滴加入制備好的3-氟苯胺和鹽酸羥胺的混合液。滴加完畢后，于75 8(TC反應2小時，3-氟苯胺反應完全。降低釜溫至45 5(TC，減壓過濾，水洗，烘干得淺棕色固體112.9g， HPLC含量為97. 5%。濾液以10%Na0H調pH至7，蒸除10%的水，備套用。 1L四口瓶中投入146. Og多聚磷酸，釜溫升高至40°C時緩慢加入45. OgN- (3_氟苯基)-2-(羥基亞胺基)乙酰胺。投料過程中釜溫逐漸升高，至N-(3-氟苯基)-2-(羥基亞胺基)乙酰胺投入完畢時，釜溫升至9(TC。保持釜溫于90 95t:，體系繼續(xù)反應3. 5小時，反應達到終點，未反應的N-(3-氟苯基)-2-(羥基亞胺基)乙酰胺HPLC含量小于0. 1%。將反應液冷卻至0 5t:，然后緩慢滴加入50. Og冰水，大量棕色固體析出。冰水滴加完畢后于0 5t:繼續(xù)攪拌0. 5小時，過濾，水洗，干燥，得6-氟靛紅得37. Og， HPLC含量為99. 0Area^，熔點為195-196。C。得兩步總收率為84. 3% 。
實施例3 :5-氟靛紅的制備 250ml四口瓶中加入35. 8g4-氟苯胺、80. Og鹽酸羥銨和100. Og水，于6(TC攪拌0. 5小時。另一 1L四口瓶中加入400. 0g水、60. 0g水合氯醛、200. Og無水Na2S04、40. 0g30%HC1，攪拌升溫至50 55°C 。 50 55。C攪拌1小時后，緩慢滴加入制備好的4-氟苯胺和鹽酸羥胺的混合液。滴加完畢后，于75 8(TC反應2小時，4-氟苯胺反應完全。降低釜溫至45 5(TC，減壓過濾，水洗，烘干得淺棕色固體56. 2g，HPLC含量為95. 8% 。濾液以以10%NaOH調pH至7，蒸除10%的水，備套用。 250ml四口瓶中投入50. Oml三氟化硼/四氫呋喃、36. 4g N_(4_氟苯基)_2_(羥基亞胺基)乙酰胺和100. Oml的THF，攪拌，升溫至70 75°C，70 75"反應12小時后，反應達到終點，未反應的N- (4-氟苯基)-2-(羥基亞胺基)乙酰胺為5. 0%反應，停止反應。減壓蒸出THF，冷卻釜存至室溫，加入100. Og水，10% NaOH調pH至4 5，大量紅棕色的固體析出，過濾，水洗，干燥，得5-氟靛紅32. Og， HPLC含量為99. OArea% ，熔點為220_222°C 。得兩步總收率為88.7%
實施例4 :5-氟靛紅的制備 500ml四口瓶中投入50. Oml三氟化硼/四氫呋喃，釜溫升高至4(TC時緩慢加入16.0g實施例3制備好的N-(4-氟苯基)-2-(羥基亞胺基)乙酰胺。投料過程中釜溫逐漸升高，至N-(4-二氟苯基)-2-(羥基亞胺基)乙酰胺投入完畢時，釜溫升至7(TC。保持釜溫于70 75°C ，體系繼續(xù)反應3. 5小時，反應達到終點，未反應的N- (4-氟苯基)-2-(羥基亞胺基)乙酰胺HPLC含量小于0. 1 % 。將反應液冷卻至20 25°C ，然后傾倒入裝有120. Og冰水的500ml四口瓶中，大量棕色固體析出。傾倒完畢后于0 5t:繼續(xù)攪拌0. 5小時，過濾，水洗，干燥，得6-氟靛紅得13. Og， HPLC含量為99. OArea% ，熔點為221_222°C 。得兩步總收率為82.0% 實施例5 :4， 6- 二氟靛紅的制備 500ml四口瓶中加入41. 6g 3， 5_ 二氟苯胺、80. Og鹽酸羥銨和175. Og水，于60°C攪拌O. 5小時。另一2L四口瓶中加入450. 0g水、60. 0g水合氯醛、300. 0g無水Na2S04、40. 0g30% HC1，攪拌升溫至50 55°C。 50 55"攪拌1小時后，緩慢滴加入制備好的3，5_ 二氟苯胺和鹽酸羥胺的混合液。滴加完畢后，于75 8(TC反應2小時，3，5- 二氟苯胺反應完全。降低釜溫至45 5(TC，減壓過濾，水洗，烘干得淺棕色固體58. 6g，HPLC含量為96. 8%。濾液以10% NaOH調pH至7，蒸除10%的水，備套用。 250ml四口瓶中投入55.0ml三氟甲基磺酸和12. 3g N-(3， 5_ 二氟苯基)_2_(羥基亞胺基)乙酰胺，攪拌，升溫至85 90°C，85 9(TC反應4小時后，N-(3，5-二氟苯基)-2-(羥基亞胺)乙酰胺反應完全，停止反應。減壓蒸出三氟甲基磺酸，冷卻釜存至室溫，加入100. 0g水，大量紅棕色的固體析出，過濾，水洗，干燥，得4， 6- 二氟靛紅11. 0g， HPLC含量為99. 4Area^，熔點為171_172°C。得兩步的總收率為85. 4% 。
實施例6 :5， 6- 二氟靛紅的制備 500ml四口瓶中加入83. 2g 3， 4_ 二氟苯胺、160. 0g鹽酸羥銨和350. 0g水，于60°C攪拌0. 5小時。另一 2L四口瓶中加入900. 0g水、120. 0g水合氯醛、609. 6g無水Na2S04、80. 0g30% HC1，攪拌升溫至50 55°C。 50 55"攪拌1小時后，緩慢滴加入制備好的3，4_ 二氟苯胺和鹽酸羥胺的混合液。滴加完畢后，于75 8(TC反應2小時，3， 4- 二氟苯胺反應完全。降低釜溫至45 5(TC，減壓過濾，水洗，烘干得淺棕色固體123. 2g， HPLC含量為97. 5%。濾液以以10% NaOH調pH至7，蒸除10%的水，備套用。 1L四口瓶中投入550.0ml三氟甲基磺酸和123. 2g N-(3，4-二氟苯基)-2-(羥基亞胺基)乙酰胺，攪拌，升溫至85 90°C，85 9(TC反應4小時后，N-(3，4-二氟苯基)-2-(羥基亞胺基)乙酰胺反應完全，停止反應。減壓蒸出三氟甲基磺酸，冷卻釜存至室溫，加入100. Og水，大量紅棕色的固體析出，過濾，水洗，干燥，得5， 6- 二氟靛紅110. Og，HPLC含量為98. 4Area^，熔點為218_219°C。得兩步的總收率為90. 0%。
實施例7 :5， 6- 二氟靛紅的制備 1L四口瓶中投入200. Oml三氟化硼/四氫呋喃、123. 0g實施例6中制得的N_(3，4-二氟苯基)-2-(羥基亞胺基)乙酰胺和350.0ml的THF，攪拌，升溫至80 85°C ， 80 85t:反應12小時后，反應達到終點，未反應的N-(3，4-二氟苯基)-2-(羥基亞胺基)乙酰胺為1. 0%反應完全，停止反應。減壓蒸出THF，冷卻釜存至室溫，加入100. Og水，10% NaOH調pH至4 5，大量紅棕色的固體析出，過濾，水洗，干燥，得5， 6- 二氟靛紅95. 8g， HPLC含量為99. 5Area^，熔點為218_220°C。得兩步的總收率為79. 3% 。
實施例8 :4， 5， 6-三氟靛紅的制備 250ml四口瓶加入150g水、40. 0g HC1 (30% )，開啟攪拌，滴加30. 0g鄰氟苯胺，控制內溫< 45°C，0. 5h滴加完畢?？刂苾葴?0 45。C保溫反應約2h， TLC， 3， 4， 5-三氟苯胺成鹽完全。另500ml四口燒瓶中加入100.0g水，攪拌下加入鹽酸羥胺62g、水合氯醛67.8g和無水硫酸鈉256. 7g，升溫至35°C ，保溫lh，體系變?yōu)槌吻逋该鳌Ｈ缓笠淮涡酝度?， 4， 5_三氟苯胺鹽酸鹽溶液，升溫至67°C 。體系于65 7(TC保溫反應2h， 3， 4， 5-三氟苯胺反應完全。降低釜溫至45 50°C ，減壓過濾，水洗，烘干得淺棕色固體40. 2g， HPLC含量為98. 5% 。
250ml四口瓶中投入55. 0ml三氟甲基磺酸和21.8g N-(4， 5， 6-三氟苯基)_2_ (羥基亞胺基)乙酰胺，攪拌，升溫至85 90°C，85 9(TC反應4小時后，N-(4，5，6-三氟苯基)-2-(羥基亞胺基)乙酰胺反應完全，停止反應。減壓蒸出三氟甲基磺酸，冷卻釜存至室溫，加入100. Og水，大量紅棕色的固體析出，過濾，水洗，干燥，得3， 5- 二氟靛紅18. 8g， HPLC含量為99. OArea^，熔點為184-185。C。得兩步的總收率為83. 5% 。
實施例9 :7-甲基靛紅的制備 500ml四口燒瓶中，加入380. Og水、27. Og水合氯醛，室溫攪拌溶解后投入95. Og無水化2504，升溫。升溫至4(TC，投入23. 0g鹽酸羥胺和32.0g 30% HC1及14. lg2-甲基苯胺，攪拌升溫至65 °C 。 65°C 73t:反應，體系顏色逐漸變深，Na2S04逐漸溶解完全。1小時后，反應達到終點，未反應的2-甲基苯胺為2. 6Area^，停止反應。40 45。C過濾，水洗，烘干，得淺棕色固體21. 5g， HPLC含量98. 7%。 250ml四口瓶中投入50. Oml三氟化硼/四氫呋喃、21. 5gN-(2-甲基苯基)_N_ (羥基亞胺基)乙酰胺和50. Oml的THF，攪拌，升溫至70 75°C，70 75。C反應12小時后，反應達到終點，未反應的2-(2-甲基苯基)-N-(羥基亞胺基)乙酰胺為5.0%反應，停止反應。減壓蒸出THF，冷卻釜存至室溫，加入100. Og水，10% NaOH調pH至4 5，大量紅棕色的固體析出，過濾，水洗，干燥，得7-甲基靛紅18. Og， HPLC含量為96. 5Area%，熔點為270-272°C 。得兩步的總收率為80. 4% 。
實施例10 :5，6_甲氧基靛紅的制備 500ml四口燒瓶中，加入380.0g水、27.0g水合氯醛，室溫攪拌溶解后投入95.0g無水Na^04，升溫。升溫至4(TC，投入23. Og鹽酸羥胺和32. Og 30% HC1及15. 3g 3， 4- 二甲氧基苯胺，攪拌升溫至65 °C 。 65 °C 73 °C反應，體系顏色逐漸變深，Na2S04逐漸溶解完全。1小時后，反應達到終點，未反應的2-甲基苯胺為2. 6Area^，停止反應。40 45。C過濾，水洗，烘干，得淺棕色固體21. 3g， HPLC含量95. 4%。 250ml四口瓶中投入50. Oml三氟化硼/四氫呋喃、21. 3gN_(3，4_ 二甲氧基苯基)-2-(羥基亞胺基)乙酰胺和50. Oml的THF，攪拌，升溫至70 75°C，70 75。C反應10小時后，反應達到終點，未反應的N-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(羥基亞胺基)乙酰胺為1.2%反應，停止反應。減壓蒸出THF，冷卻釜存至室溫，加入100. Og水，10X NaOH調pH至4 5，大量紅棕色的固體析出，過濾，水洗，干燥，得5， 6- 二甲氧基靛紅18. 5g， HPLC含量為98. 5Area^，熔點為250_253°C。得兩步的總收率為84. 0%。
對比例1 :7-氟靛紅的制備 2L的三口燒瓶中投入1125. 0g水、62. 0g鹽酸羥胺、256. 7g無水硫酸鈉和79. 5g水合氯醛，攪拌溶解均勻，并升溫至40°C 。攪拌下一次性投入至裝有30. 0g2-氟苯胺、150. Og水和75. Oml濃鹽酸并混合均勻的混合液中。升高反應溫度至回流?；亓? 2min后體系成乳白色并有少量棕色油狀物析出，以冰水浴快速冷卻釜液至2(TC。體系于室溫攪拌60h，過濾，水洗，五氧化二磷干燥，得43. 6gN- (2-氟苯基)-2-(羥基亞胺基)乙酰胺，熔點116 117°C。 250ml的四口燒瓶中投入100. Oml的濃硫酸，攪拌升溫至70°C 。 7(TC時緩慢投入30. OgN- (2-氟苯基)-2-(羥基亞胺基)乙酰胺，加料耗時lh，體系成深紅色液體。升高反應溫度至90°C ，并于9(TC保持lh，反應達到終點。以冰水浴冷卻釜溫至20°C ，然后傾倒入裝有1. OL冰水和200. Oml乙酸乙酯的四口燒瓶中。體系分層，深色水相以200. Oml的乙酸乙酯萃取兩次，合并有機相，并以無水硫酸鈉干燥。減壓脫除乙酸乙酯，得桔黃色固體12.9g，熔點186 190°C。得兩步總收率為41. 9% 。
對比例2 :5， 6- 二氟靛紅的制備 1. OL的四口燒瓶中投入18. 2g水合氯醛、260. Og無水硫酸鈉和400. Og水，混合均勻后加入至裝有12. 9g3，4-二氟苯胺、22. 24g鹽酸羥胺、160. Oml水合氯醛和9. Oml濃鹽酸的混合液中，升高釜溫至回流，回流反應2h后，過濾，水洗，干燥。將得到的固體以熱水重結晶，得到8.4gN-(5，6-二氟苯基)-2-(羥基亞胺基)乙酰胺，熔點148 150°C。
250ml的四口燒瓶中投入95. Oml的濃硫酸，高釜升至60 7(TC開始緩慢加入24.5gN-(3，4-二氟苯基)-2(羥基亞胺基)乙酰胺。N_ (3， 4-二氟苯基)-2 (羥基亞胺基)乙酰胺加入完畢，升高釜溫至8(TC，并維持8(TC反應20min。然后冷卻反應體系至室溫，傾倒如冰水中，過濾出析出的固體，水洗，烘干，得到深紅色固體21. 3g，熔點218 220°C。得兩步的總收率為39.8%。
權利要求
一種式I表示的靛紅衍生物的合成方法，式中，R表示鹵素、C1-4烷基、或C1-4烷氧基，n表示1-3中的一個整數；該方法包括如下步驟1)在酸性條件下使式II表示苯胺衍生物與羥胺和三鹵代乙醛在30～90℃反應，得到式IV表示的N-(取代苯基)-2-(羥基亞胺基)乙酰胺；2)將式IV表示的N-(取代苯基)-2-(羥基亞胺基)乙酰胺在路易斯酸、無機強酸或有機強酸催化下環(huán)合得到式I所示的靛紅衍生物式II和式IV中的R和n與式I中的R和n含義相同；式III中X為氟、氯或溴。FSA00000071355000011.tif,FSA00000071355000012.tif,FSA00000071355000013.tif
2. 如權利要求1所述的靛紅衍生物的合成方法，其特征在于，步驟1中三鹵乙醛、任選 的無水Na2S04在水中溶解均勻后加入至羥胺、苯胺衍生物的水溶液中。
3. 如權利要求2所述的靛紅衍生物的合成方法，其特征在于，步驟1中苯胺衍生物與無水硫酸鈉和水的摩爾比為i.o : (i.o i2. o) : (i.o 32. o)，優(yōu)先為i.o : (4. o 8. 0) : (8. 0 12. 0)。
4. 如權利要求1所述的靛紅衍生物的合成方法，其特征在于，步驟1中苯胺衍生物與羥 胺和三鹵代乙醛的反應溫度為40 80°C。
5. 如權利要求1所述的靛紅衍生物的合成方法，其特征在于，步驟1中反應時間為2 8小時。
6. 如權利要求1所述的靛紅衍生物的合成方法，其特征在于，步驟1中反應終了濾得的 廢水套用前的pH調至為5. 0 10. O，優(yōu)先為6. 0 7. 0。
7. 如權利要求1所述的靛紅衍生物的合成方法，其特征在于，步驟1中反應終了濾得的 廢水套用前蒸除水量為5% 30%，優(yōu)先為10% 15%。
8. 如權利要求1所述的靛紅衍生物的合成方法，其特征在于，所述的苯胺衍生物包括 2-氟苯胺、3-氟苯胺、4-氟苯胺、5-氟苯胺、2，3-二氟苯胺、2，4-二氟苯胺、2，5-二氟苯胺、’ 3，4-二氟苯胺、3，5-二氟苯胺、4，5-二氟苯胺、2，3，4-三氟苯胺、2，3，5-三氟苯胺、2，4， 5_三氟苯胺、或2，3，4，5-四氟苯胺。
9. 如權利要求1所述的靛紅衍生物的合成方法，其特征在于，步驟2中的路易斯酸 為三氟化硼，無機強酸為多聚磷酸，有機強酸為三氟甲基磺酸，式IV表示的N-(取代苯 基)-2-(羥基亞胺基)乙酰胺和無機強酸或有機強酸或路易酸的摩爾比為1 : (3.7 18. 7)。
10. 如權利要求l所述的靛紅衍生物的合成方法，其特征在于，步驟2中反應溫度為 50 IO(TC。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種靛紅衍生物的合成方法。該方法包括如下步驟1)在酸性條件下使苯胺衍生物與羥胺和三鹵代乙醛在30～90℃反應，得到N-(取代苯基)-2-(羥基亞胺基)乙酰胺；和2)將N-(取代苯基)-2-(羥基亞胺基)乙酰胺在強酸或路易斯酸催化下環(huán)合得到靛紅衍生物。本發(fā)明具有收率高、三廢少、工藝流程簡單、后處理簡便且產物純度高、成本低的優(yōu)點。
文檔編號C07D209/38GK101786980SQ20101013683
公開日2010年7月28日 申請日期2010年3月31日 優(yōu)先權日2010年3月31日
發(fā)明者楊億, 談平忠 申請人:濱海康杰化學有限公司