專利名稱：2-氨基-5-三氟甲基噻唑的制備方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及2-氨基-5-三氟甲基噻唑的制備方法。
背景技術(shù)：
2-氨基噻唑類化合物具有廣泛的生物活性，在醫(yī)藥、農(nóng)藥中已經(jīng)有一些商品化的
廣PR o 醫(yī)藥中如頭孢噻肟(Cefotaxime)屬三代頭孢，該藥廣譜的原因在于分子中的2-氨基噻唑基團增加了藥物與細菌青霉素結(jié)合蛋白的親合力，如InComprehensiveHeterocyclic Chemistry II， Katritzky， A. R， etc ;Pergamon :Oxford， Vol. 3， (1994)。橫胺噻唑(ST)很早就被用作抗菌藥物(US 2， 491， 489 ;FR 6， 773)。硝唑尼特(Nitazoxanide)被用于治療病菌感染引起的腹瀉(US 5， 387， 598 ;DE2， 438， 037)。美洛昔康(Meloxicam)是一種非甾體抗炎藥，可以選擇性抑制環(huán)氧化酶-2的活性來抑制前列腺素的合成(US4， 233， 299)。硝唑咪(Niridazole)被用來作為治療血吸蟲病的藥物，參見Americanjournal of veterinary research, Vol.34，641—645， (1973) ;DE 2,728,802)。
農(nóng)藥方面，拌種靈(Amicarthiazol)在1969年前就有藥效試驗報道，是低等毒性，高效廣譜的內(nèi)吸性殺菌劑，如Canadian Journal ofPlant Science, Vol. 48， 587-594，(1968)。噻唑菌胺(Ethaboxam)是內(nèi)吸性殺菌劑，用于防治葡萄霜霉病和馬鈴薯晚疫病，但是它的作用機制不同于防治此類病害的其它殺菌劑，(EP639, 574 ;DE 10， 019， 758 ;W02， 000， 018， 766、2， 001， 084， 930)。由上可知，2-氨基噻唑類化合物具有很好的生物活性，而且不同結(jié)構(gòu)修飾的氨基噻唑其生物活性有很大的不同，所以它們的靶標很可能具有多樣性，這有利于延緩抗藥性的發(fā)展，有助于新的作用機制的藥物先導的發(fā)現(xiàn)，總之，2-氨基噻唑類化合物的構(gòu)效關(guān)系研究具有十分廣闊的前景。 近來，2-氨基-5-三氟甲基噻唑受到越來越多的關(guān)注，許多高活性的分子中含有該結(jié)構(gòu)，其中具有代表性的例子有一類葡萄糖激酶激活劑分子，如W02， 008， 084， 872、2， 006， 078， 621、2， 004， 081， 001、2， 004， 072， 031 ;JP 2， 008， 189， 659 ;—類抗-HIV活性分子，如Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 49， 1118-1124， (2006); —類抗炎活性分子，如Oxidation Communications, Vol. 26， 168-178， (2003); —類f丐通道阻滯劑分子，如US 2,003， 199,523 ;除草劑中間體合成，如W0 9， 637， 466、9， 533， 719 ;—類除草劑解毒劑分子，如EP 335， 831 ;—類殺菌劑分子，如US 5， 135， 927 ;—類殺蟲劑合成的原料，如DE102， 005， 010， 215。 盡管該化合物的應用報道逐漸增多，關(guān)于它的合成報道卻很少。Hantzsch合成法是經(jīng)典的噻唑合成方法，但是合成2-氨基_5-三氟甲基噻唑的原料2-鹵素-3-三氟丙醛的制備沒有收率報道，僅見于EP 2， 006， 078， 621。而從三氟乙酸乙酯出發(fā)經(jīng)過5步反應，總收率卻低于16%，如Journal of Fluorine Chemistry. Vol. 73，83-86， (1995) 、Chem. Leg.Vol. 14,889， (1985) 、J. Chem. Soc，Perkin Trans. 1， 2761-2766， (1995)。從2-氨基-5-羧基噻唑出發(fā)，和四氟化硫、氟化氫反應制備2-氨基-5-三氟甲基的路線見于W0 9， 637， 466，同樣沒有收率的報道。 綜上所述的合成方法，要么原料制備繁瑣，產(chǎn)率不高，要么反應條件苛刻，對設備要求較高。這些原因使得大量制備2-氨基-5-三氟甲基噻唑成本較高，安全問題突出。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明需要解決的問題是克服上述的缺陷，提供一種2-氨基-5-三氟甲基噻唑化合物的制備方法。 本發(fā)明涉及的2-氨基-5-三氟甲基噻唑的結(jié)構(gòu)式如(I)所示
式中的CF3X可以是CF3Cl、CF3Br或者CF3l，推薦CF3Br或CFJ。反應可以在各種自由基引發(fā)劑的條件下進行，如保險粉、雕白粉、二氧化硫脲、偏重亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉或它們的混合物；可以加入適當?shù)囊粌r金屬的無機堿，如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、磷酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鉀和或磷酸氫二鉀等，也可以是三乙胺、吡啶等有機堿，反應也可以在不加入堿的條件下進行。所述的2-氨基噻唑或其相應酸的鹽、三氟鹵代烷、自由基引
發(fā)劑和堿摩爾比為i.o : 2.o 4.o : i.o 3.o : o 3 ;反應在有機溶劑和水的混合
溶劑中進行，如乙腈-水混合溶劑；二甲基甲酰胺-水；二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿等鹵代烴類溶劑-水；二甲基亞砜-水；二氧六環(huán)或四氫呋喃等醚類-水；丙酮或甲基異丁酮等酮類_水；甲醇，乙醇或異丙醇等醇類-水的混合溶劑；也可以是上述溶劑的混合物。該反應的最佳溶劑是乙腈-水混合溶劑。反應溫度為0 9(TC，反應時間為3-8小時。如當采用CF3I時，反應溫度為零度到室溫，或者加熱到6(TC，反應可以在高壓釜中進行；當為CF^r時，反應溫度為40 9(TC，反應也可以在高壓釜中進行。2-氨基噻唑、三氟鹵代烷和自由
基引發(fā)劑的投料摩爾比推薦為i.o : 2.o 4.o : 2.o。最終產(chǎn)物可經(jīng)硅膠柱層析、減壓蒸
餾或做成鹽酸鹽等其他鹽進一步純化。 本發(fā)明的方法反應條件溫和，時間短，操作簡單，對設備的要求比較低，后處理簡單，所采用的試劑簡單易得，具有實際生產(chǎn)的意義。
具體實施例方式
以下實施例有助于理解本發(fā)明，但是本發(fā)明并不僅僅局限在下述實施例的范圍 本發(fā)明方法可以用如下的反應步驟合成
內(nèi)。 實施例1 在2L高壓釜中加入40g 2-氨基噻唑，160g保險粉，100g磷酸氫二鈉，1.2升乙腈，
400毫升水，密封并裝備機械攪拌裝置，將高壓釜冷凍至-78t:，抽真空，以三氟溴甲烷置換
空氣三次，抽真空，壓入180g三氟溴甲烷，待恢復室溫后，加熱到90°C反應6小時，停止攪拌，冷至室溫，真空旋去大部分乙腈，氫氧化鈉飽和水溶液調(diào)節(jié)水相pH值為8-10，乙醚萃
取，無水硫酸鎂干燥，濃縮后柱層析，(正己烷乙酸乙酯=4 : i)，得純品淺黃色粘稠液
體，收率75%。
實施例2 在lL高壓釜中加入20g 2-氨基噻唑，52. 5g保險粉，56. 3g碳酸氫鈉，500毫升乙腈，200毫升水，密封并裝備機械攪拌裝置，將高壓釜冷凍至_78°C ，抽真空，壓入100g三氟溴甲烷，待恢復室溫后，加熱到4(TC反應6小時，停止攪拌，冷至室溫，真空旋去大部分乙腈，氫氧化鈉飽和水溶液調(diào)節(jié)水相PH值為8-10，乙醚萃取，無水硫酸鎂干燥，濃縮后柱層析，(正己烷乙酸乙酯=4 : 1)，得純品淺黃色粘稠液體，收率60%。
實施例3 在250ml Schlenk管中加入3g 2_氨基噻唑，1. 9g碳酸氫鈉，抽換氣三次，Ar保護下，加入50毫升乙腈，50毫升二甲基甲酰胺，20毫升水，攪拌使固體溶解。然后將反應液放入冰水浴中，冷至3t:，加入4g三氟碘甲烷的IO毫升乙腈溶液攪拌兩分鐘。半小時內(nèi)分批加入3. 58g保險粉，攪拌2小時，薄層析跟蹤反應，完畢后減壓旋走乙腈，加入適量去離子水，碳酸鈉調(diào)節(jié)溶液為堿性，300毫升乙醚分三次萃取，無水硫酸鎂干燥，濃縮得粘稠橙黃色液體，柱層析，(正己烷乙酸乙酯=4 : 1)，得純品淺黃色粘稠液體，收率85%。
實施例4 在250ml Schlenk管中加入3g 2_氨基噻唑，抽換氣三次，Ar保護下，加入50毫升乙腈，50毫升二甲基甲酰胺，20毫升水，攪拌使固體溶解。然后將反應液放入冰水浴中，冷至3t:，加入4g三氟碘甲烷的10毫升乙腈溶液，攪拌兩分鐘。半小時內(nèi)分批加入3. 58g保險粉，攪拌2. 5小時，薄層析跟蹤反應，完畢后減壓旋走乙腈，加入適量去離子水，碳酸鈉調(diào)節(jié)溶液為堿性，300毫升乙醚分三次萃取，無水硫酸鎂干燥，濃縮得粘稠橙黃色液體，柱層析，(正己烷乙酸乙酯=4 : 1)，得純品淺黃色粘稠液體，收率55%。
實施例5 在100ml Schlenk管中加入O. 5g 2-氨基噻唑，抽換氣三次，Ar保護下，加入30毫升乙腈，15毫升水，攪拌使固體溶解。然后將反應液放入冰水浴中，冷至3t:，加入0. 7g三氟碘甲烷的5毫升乙腈溶液，三乙胺1. lg，攪拌兩分鐘。加入0. 6g保險粉，攪拌2. 5小時，薄層析跟蹤反應，完畢后減壓旋走乙腈，加入適量去離子水，碳酸鈉調(diào)節(jié)溶液為堿性，300毫升乙醚分三次萃取，水洗(10毫升X3)，無水硫酸鎂干燥，濃縮得粘稠橙黃色液體，柱層析，(正己烷乙酸乙酯=4 : 1)，得純品淺黃色粘稠液體，收率42%。
實施例6 在lL高壓釜中加入20g 2-氨基噻唑，53.0g保險粉，400毫升乙腈，150毫升水，密封并裝備機械攪拌裝置，將高壓釜冷凍至_78°C ，抽真空，壓入120g三氟溴甲烷，待恢復室溫后，加熱到9(TC反應6小時，停止攪拌，冷至室溫，真空旋去大部分乙腈，氫氧化鈉飽和水溶液調(diào)節(jié)水相pH值為8-10，乙醚萃取，無水硫酸鎂干燥，濃縮后柱層析，(正己烷乙酸乙酯=4 : 1)，得純品淺黃色粘稠液體，收率30%。
實施例7 在lL高壓釜中加入20g 2-氨基噻唑，53.0g保險粉，4.0g三乙胺，400毫升乙腈，150毫升水，密封并裝備機械攪拌裝置，將高壓釜冷凍至-78°C ，抽真空，壓入120g三氟溴甲烷，待恢復室溫后，加熱到90°C反應6小時，停止攪拌，冷至室溫，真空旋去大部分乙腈，氫氧化鈉飽和水溶液調(diào)節(jié)水相pH值為8-10，乙醚萃取，無水硫酸鎂干燥，濃縮后柱層析，(正己烷乙酸乙酯=4 : 1)，得純品淺黃色粘稠液體，收率58%。
實施例8 在250ml Schlenk管中加入3g 2_氨基噻唑，8. 5g磷酸氫二鈉，抽換氣三次，Ar保護下，加入50毫升乙腈，50毫升二甲基甲酰胺，20毫升水，攪拌使固體溶解。然后將反應液放入冰水浴中，冷至3t:，加入4g三氟碘甲烷的IO毫升乙腈溶液，攪拌兩分鐘。半小時內(nèi)分批加入3. 58g保險粉，攪拌2小時，薄層析跟蹤反應，完畢后減壓旋走乙腈，加入適量去離子水，碳酸鈉調(diào)節(jié)溶液為堿性，300毫升乙醚分三次萃取，無水硫酸鎂干燥，濃縮得粘稠橙黃色液體，柱層析，(正己烷乙酸乙酯=4 : 1)，得純品淺黃色粘稠液體，收率83%。
權(quán)利要求
一種2-氨基-5-三氟甲基噻唑的合成方法，其特征是在有機溶劑和水的混合溶劑中、0～90℃、存在或不存在堿的條件下，2-氨基噻唑或其相應酸的鹽、三氟鹵代烷和自由基引發(fā)劑反應3-8小時；所述的2-氨基噻唑或其相應酸的鹽、三氟鹵代烷、自由基引發(fā)劑和的堿摩爾比為1.0∶2.0～4.0∶1.0～3.0∶0～3；所述的自由基引發(fā)劑是保險粉、雕白粉或二氧化硫脲、偏重亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉或它們的混合物；所述的X是Cl、Br或I；所述的堿是一價金屬的無機堿和有機堿。
2. 如權(quán)利要求1所述的2-氨基-5-三氟甲基噻唑的合成方法，其特征是所述的一價金屬的無機堿是碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、磷酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鉀或磷酸氫二鉀；所述的有機堿是三乙胺或吡啶。
3. 如權(quán)利要求1所述的2-氨基-5-三氟甲基噻唑的合成方法，其特征是所述的有機溶劑和水的混合溶劑是乙腈-水；二甲基甲酰胺-水；鹵代烴類-水；二甲基亞砜-水；醚類_水；酮類_水；醇類_水或上述溶劑的混合物。
4. 如權(quán)利要求1所述的2-氨基-5-三氟甲基噻唑的合成方法，其特征是所述的反應以三氟溴甲烷為原料時，反應的溶劑為乙腈-水的混合溶劑，在加或者不加磷酸氫二鈉的條件下，2-氨基噻唑或其相應酸的鹽和三氟溴甲烷的摩爾比為1 : 2 1 : 3，加熱溫度在40-80。C反應1 6小時。
5. 如權(quán)利要求l所述的2-氨基-5-三氟甲基噻唑的合成方法，其特征是所述的三氟鹵代烷為三氟碘甲烷，溶劑為乙腈-水的混和溶劑以及0 15t:時，在加或者不加所述的堿的條件下，2-氨基噻唑或其相應酸的鹽和三氟碘甲烷的摩爾比為i : i 4，o 15t:攪拌反應15分鐘 2小時。
6. 如權(quán)利要求1所述的2-氨基-5-三氟甲基噻唑的合成方法，其特征是反應產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析、減壓蒸餾或者制成相應的鹽酸鹽或醋酸鹽進行純化。
全文摘要
本發(fā)明是一種2-氨基-5-三氟甲基噻唑的制備方法，系從2-氨基噻唑或其鹽出發(fā)只經(jīng)過一步反應以30％-85％的收率得到如下結(jié)構(gòu)式目標產(chǎn)物。該方法所采用的試劑簡單易得，反應條件溫和，時間短，操作簡單，對設備的要求比較低，后處理簡單，具有實際生產(chǎn)的意義。
文檔編號C07D277/40GK101768135SQ20101002256
公開日2010年7月7日 申請日期2010年1月8日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月8日
發(fā)明者呂龍, 齊卿卿 申請人:中國科學院上海有機化學研究所