專利名稱：用于治療癌癥的異吲哚啉化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了異吲哚啉化合物，包含一種或多種此類化合物的藥物組合物，和使用它們治療、預(yù)防或控制各種疾病的方法。
2.
背景技術(shù)：
2. 1癌癥和其它疾病的病理學(xué)癌癥的主要特征是源自特定正常組織的異常細(xì)胞數(shù)量增加、這些異常細(xì)胞對鄰近組織的侵入、或者惡性細(xì)胞經(jīng)淋巴或血液運(yùn)載擴(kuò)散到局部淋巴結(jié)和遠(yuǎn)距離位點(diǎn)(轉(zhuǎn)移)。臨床數(shù)據(jù)和分子生物學(xué)研究表明，癌癥是從輕微癌前變化開始的多步驟過程，其可以在一定條件下發(fā)展為腫瘤形成。腫瘤病變可以克隆演化，并發(fā)展出不斷增強(qiáng)的侵入、生長、轉(zhuǎn)移和異質(zhì)性的能力，特別是在腫瘤細(xì)胞逃脫了宿主的免疫監(jiān)視的情況下。Roitt等，Immunology 17. 1-17. 12 (第 3 版，Mosby, St. Louis, Mo.，1993)存在大量不同種類的癌癥，其在醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中被詳細(xì)描述。實(shí)例包括肺癌、結(jié)腸癌、 直腸癌、前列腺癌、乳腺癌、腦癌和腸癌。隨著整體人口的老齡化、新癌癥的出現(xiàn)、和易感人群(例如感染AIDS或過度暴露于陽光的人)的增加，癌癥的發(fā)病率持續(xù)攀升。然而，治療癌癥的選擇是有限的。例如，在血癌(例如多發(fā)性骨髓瘤)的情況下，幾乎沒有可被采用的治療選擇，特別是在常規(guī)化療失敗且不能選擇骨髓移植的時(shí)候。因此，對能夠用于治療癌癥患者的新的方法和組合物，存在極大的需求。許多類型的癌癥伴有新血管的形成，該過程被稱作血管生成。腫瘤誘導(dǎo)的血管生成所涉及的一些機(jī)制已經(jīng)被闡明。這些機(jī)制中最直接的是由腫瘤細(xì)胞分泌具有血管生成性質(zhì)的細(xì)胞因子。這些細(xì)胞因子的實(shí)例包括酸性和堿性成纖維細(xì)胞生長因子(α，β-FGF)、血管生成素、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和TNF-α?；蛘撸ㄟ^蛋白酶的生成和隨后對貯存某些細(xì)胞因子(例如β-FGF)的細(xì)胞外基質(zhì)的分解，腫瘤細(xì)胞可以釋放血管生成肽。也可以通過募集炎癥細(xì)胞(特別是巨噬細(xì)胞)及其隨后釋放的血管生成細(xì)胞因子(例如TNF-α、 β -FGF)，來間接誘導(dǎo)血管生成。多種其它疾病和病癥也與不期望的血管生成相關(guān)，或以其為特征。例如，許多疾病和醫(yī)學(xué)狀況涉及血管生成的增強(qiáng)或失調(diào)，其包括但不限于眼部新生血管性疾病、脈絡(luò)膜新生血管性疾病、視網(wǎng)膜新生血管性疾病、紅變(房角的新生血管形成)、病毒性疾病、遺傳性疾病、炎癥性疾病、過敏性疾病、和自體免疫性疾病。此類疾病和狀況的實(shí)例，包括但不限于糖尿病性視網(wǎng)膜病變、早產(chǎn)性視網(wǎng)膜病變、角膜移植排斥、新生血管性青光眼、晶狀體后纖維增生、關(guān)節(jié)炎、和增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變。因此，可以控制血管生成或抑制某些細(xì)胞因子包括TNF-α的生成的化合物，可以用于治療和預(yù)防各種疾病和狀況。2. 2治療癌癥的方法目前的癌癥治療可以包括手術(shù)、化療、激素治療和/或放射治療，以在患者中根除腫瘤細(xì)胞(參見例如 Stockdale，1998，Medicine,第 3 卷，Rubenstein 和 Federman 編輯，第12章，第IV部分)。最近，癌癥治療也可以包括生物治療或免疫治療。所有這些方法對患者都具有顯著的缺點(diǎn)。例如，手術(shù)可能因?yàn)榛颊叩慕】禒顩r或者患者無法接受而不合適。 另外，手術(shù)可能無法完全除去腫瘤組織。僅當(dāng)腫瘤組織比正常組織對放射顯示出更高敏感度時(shí)，放射治療才有效。放射治療通常還會引發(fā)嚴(yán)重的副作用。激素治療很少作為單一藥劑給予。盡管激素治療可能有效，但它通常在其它治療已除去大部分癌細(xì)胞后用于預(yù)防或延遲癌癥的復(fù)發(fā)。生物治療和免疫治療在數(shù)量上是有限的，并且可能產(chǎn)生副作用，例如皮疹或腫脹、流感樣癥狀(包括發(fā)熱、發(fā)冷和疲勞)、消化道問題或過敏反應(yīng)。對于化療，存在多種可用于治療癌癥的化療劑。大多數(shù)癌癥化療劑通過抑制DNA 合成來起效，它們直接抑制或通過抑制三磷酸脫氧核苷酸前體的生物合成來間接抑制 DNA合成，以預(yù)防DNA復(fù)制和伴隨的細(xì)胞分裂。Gilman等，Goodman and Gilman' s =The Pharmacological Basis of Therapeutics,第十版(McGraw Hill, New York)。

盡管可利用多種化療劑，但是化療也具有許多缺點(diǎn)。Stockdale，Medicine，第3 卷，Rubenstein和Federman編輯，第12章，第10部分，1998。幾乎所有的化療劑都有毒， 而且化療引起了顯著的、且通常危險(xiǎn)的副作用，包括嚴(yán)重惡心、骨髓抑制和免疫抑制。另外， 即使施用化療劑的組合，許多腫瘤細(xì)胞仍能耐受化療劑或?qū)ζ浒l(fā)展出耐受性。事實(shí)上，對治療方案中使用的特定化療劑耐受的那些細(xì)胞通常被證明也會耐受其它藥物，即使那些藥劑通過與特定治療中使用的藥物所不同的機(jī)制起效。這一現(xiàn)象被稱作多向耐藥性或多藥耐受性。因?yàn)樗幬锬褪苄?，許多癌癥被證實(shí)是或變成標(biāo)準(zhǔn)的化療治療方案難治療的。與不期望的血管生成相關(guān)或以其為特征的其它疾病或狀況也是難以治療的。然而，一些化合物例如魚精蛋白、肝素和類固醇已被提出可用于治療某些特定疾病。Taylor 等，Nature 297 307(1982) ；Folkman 等，Science 221 719(1983)；以及美國專利號 5，001，116 和 4，994，443。仍然對治療、預(yù)防和控制癌癥及其它疾病和狀況同時(shí)降低或避免與常規(guī)治療相關(guān)的毒性和/或副作用的有效方法存在顯著需求，特別是用標(biāo)準(zhǔn)治療例如手術(shù)、放射治療、化療和激素治療難治療的疾病。3.發(fā)明概述本文提供了異吲哚啉化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、前藥或立體異構(gòu)體。本文也提供了藥物組合物，其包含本文提供的化合物(例如具有式I的化合物)， 包括其單一的對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體的混合物、或非對映異構(gòu)體的混合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥；與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體結(jié)合。本文進(jìn)一步提供了在個(gè)體中治療、預(yù)防或控制各種疾病的方法，其包含對該個(gè)體施用治療有效量的本文提供的化合物(例如具有式I的化合物)，包括其單一的對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體的混合物、或非對映異構(gòu)體的混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥。4.發(fā)明具體描述4. 1 定義為了幫助對本文的公開內(nèi)容的理解，下面定義了一些術(shù)語。一般地，本文使用的術(shù)語和本文描述的有機(jī)化學(xué)、藥物化學(xué)和藥理學(xué)的實(shí)驗(yàn)室程序是本領(lǐng)域熟知且普遍使用的。除非另外定義，本文使用的所有科技術(shù)語一般具有與本文公開內(nèi)容所屬領(lǐng)域中普通技術(shù)人員所普遍理解的相同含義。術(shù)語“個(gè)體”指動物，包括但不限于靈長目動物(例如人)、母牛、綿羊、山羊、馬、 狗、貓、兔子、大鼠或小鼠。術(shù)語“個(gè)體”和“患者”在本文中可互換使用，用于指例如哺乳動物個(gè)體，例如人個(gè)體。術(shù)語“治療”指根除或改善疾病或病癥、或者與疾病或病癥相關(guān)的一種或多種癥狀。一般而言，治療發(fā)生在疾病或病癥發(fā)作后。在某些實(shí)施方案中，該術(shù)語指對患有疾病或病癥的個(gè)體施用一種或多種預(yù)防或治療劑，讓此類疾病或病癥的擴(kuò)散或惡化最小化。術(shù)語“預(yù)防”指預(yù)防疾病或病癥、或其一種或多種癥狀的發(fā)作、復(fù)發(fā)或擴(kuò)散。一般而言，預(yù)防發(fā)生在疾病或病癥發(fā)作前。術(shù)語“控制”指預(yù)防或減緩疾病或病癥、或其一種或多種癥狀的進(jìn)展、擴(kuò)散或惡化。 有時(shí)候，個(gè)體從預(yù)防或治療劑得到的有益效果不會導(dǎo)致疾病或病癥的治愈。術(shù)語“治療有效量”意味著包括當(dāng)施用時(shí)足以預(yù)防被治療的病癥、疾病或狀況的一種或多種癥狀的發(fā)展，或在一定程度上將其減輕的化合物的量。術(shù)語“治療有效量”也指足以引發(fā)研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)師或臨床醫(yī)生所尋求的細(xì)胞、組織、系統(tǒng)、動物或人的生物或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的化合物的量。術(shù)語"IC5tl”指在測量此類反應(yīng)的測試中50%抑制最大反應(yīng)所需的化合物的量、濃度或劑量。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的載體”、“藥學(xué)上可接受的賦形劑”、“生理學(xué)上可接受的載體”或“生理學(xué)上可接受的賦形劑”指藥學(xué)上可接受的材料、組合物或運(yùn)載體，例如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或封裝材料。在一個(gè)實(shí)施方案中，各成分是“藥學(xué)上可接受的”意味著與藥物制劑的其它成分相容，而且適合與人和動物的組織或器官接觸使用， 沒有過多的毒性、刺激、過敏反應(yīng)、致免疫性、或其它問題或并發(fā)癥，具有的合理利益/風(fēng)險(xiǎn)t匕。參見 Remington :The Science and Practice of Pharmacy，第 21 片反，Lippincott Williams & Wilkins !Philadelphia，PA,2005 ；Handbook of Pharmaceutical Excipients，第 5 片反，Rowe 等編輯，The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association :2005 ；禾口Handbook of Pharmaceutical Additives，第3片反， Ash禾口 Ash編輯，Gower Publishing Company 2007 ；Pharmaceutical Preformulation and Formulation，Gibson 編輯，CRC Press LLC :Boca Raton，F(xiàn)L，2004。術(shù)語“約”或“大約”指本領(lǐng)域普通技術(shù)人員測定的特定值的可接受誤差，其部分取決于該值是如何測量或測定的。在某些實(shí)施方案中，術(shù)語“約”或“大約”指標(biāo)準(zhǔn)差1、2、 3或4以內(nèi)。在某些實(shí)施方案中，術(shù)語“約”或“大約”指指定值或范圍的50%、20%、15%、 10%,9%,8%,7%,6%,5%,4%,3%,2%,1%>0. 5%、或 0. 05% 以內(nèi)。術(shù)語“活性成分”和“活性物質(zhì)”指化合物，其單獨(dú)或與一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑聯(lián)合向個(gè)體施用，以治療、預(yù)防或改善狀況、病癥或疾病的一種或多種癥狀。本文使用的“活性成分”和“活性物質(zhì)”可以是本文描述的化合物的光學(xué)活性異構(gòu)體。 術(shù)語“藥物”、 “治療劑，，和“化療劑，，指化合物或其藥物組合物，其對個(gè)體施用，以治療、預(yù)防或改善狀況、病癥或疾病的一種或多種癥狀。 術(shù)語“烷基”指直鏈或帶支鏈的飽和一價(jià)烴基，其中烷基可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。除非另外指定，術(shù)語“烷基”同時(shí)包含直鏈和帶支鏈的烷基兩者。在某些實(shí)施方案中，烷基是具有1到20個(gè)(C1-J、1到15個(gè)(Ch5)、1到12個(gè)(C1^12)、1到10個(gè)(C1,)、 或1到6個(gè)(C1^6)碳原子的直鏈飽和一價(jià)烴基，或者3到20個(gè)(C3_20)、3到15個(gè)(C3_15)、3 到12個(gè)(C3_12)、3到10個(gè)(C3_1(l)、或3到6個(gè)(C3_6)碳原子的帶支鏈的飽和一價(jià)烴基。本文使用的直鏈。和帶支鏈的C3_6烷基也被稱作“低碳數(shù)烷基”。烷基的實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、丙基(包括所有異構(gòu)形式)、正丙基、異丙基、丁基(包括所有異構(gòu)形式)、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基(包括所有異構(gòu)形式)、和己基(包括所有異構(gòu)形式)。例如，CV6 烷基指1到6個(gè)碳原子的直鏈飽和一價(jià)烴基或3到6個(gè)碳原子的帶支鏈的飽和一價(jià)烴基。術(shù)語“烯基”指直鏈或帶支鏈的一價(jià)烴基，其包含一個(gè)或多個(gè)碳-碳雙鍵，在一個(gè)實(shí)施方案中包含一到五個(gè)碳-碳雙鍵。烯基可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所意識 到的，術(shù)語“烯基”還包括具有“順式”和“反式”構(gòu)型、或者“E”和 “Z”構(gòu)型的基團(tuán)。除非另外指定，本文使用的術(shù)語“烯基”同時(shí)包含直鏈和帶支鏈的烯基兩者。例如，C2_6烯基指2到6個(gè)碳原子的直鏈不飽和一價(jià)烴基或3到6個(gè)碳原子的帶支鏈的不飽和一價(jià)烴基。在某些實(shí)施方案中，烯基是2到20個(gè)(C2_J、2到15個(gè)(C2_15)、2到12個(gè) (C2_12)、2到10個(gè)(C2_10)、或2到6個(gè)(C2_6)碳原子的直鏈一價(jià)烴基，或者3到20個(gè)(C3_20)、 3到15個(gè)(C3_15)、3到12個(gè)(C3_12)、3到10個(gè)(C3_10)、或3到6個(gè)(C3_6)碳原子的帶支鏈的一價(jià)烴基。烯基的實(shí)例包括但不限于乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、烯丙基、丁烯基、和 4-甲基丁烯基。術(shù)語“炔基”指直鏈或帶支鏈的一價(jià)烴基，其包含一個(gè)或多個(gè)碳-碳叁鍵，在一個(gè)實(shí)施方案中包含一到五個(gè)碳-碳叁鍵。炔基可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。除非另外指定，術(shù)語“炔基”同時(shí)包含直鏈和帶支鏈的炔基兩者。在某些實(shí)施方案中，炔基是2到 20 個(gè)(C2_20)、2 到 15 個(gè)(C2_15)、2 到 12 個(gè)(C2_12)、2 到 10 個(gè)(C2_10)、或 2 到 6 個(gè)(C2_6)碳原子的直鏈一價(jià)烴基，或者3到20個(gè)(C3_20)、3到15個(gè)(C3_15)、3到12個(gè)(C3_12)、3到10個(gè) (C3,)、或3到6個(gè)(C3_6)碳原子的帶支鏈的一價(jià)烴基。炔基的實(shí)例包括但不限于乙炔基 (-C ε CH)和炔丙基(-CH2C Ε CH)。例如，C2_6炔基指2到6個(gè)碳原子的直鏈不飽和一價(jià)烴基，或3到6個(gè)碳原子的帶支鏈的不飽和一價(jià)烴基。術(shù)語“環(huán)烷基”指環(huán)形的飽和的橋連和/或非橋連的一價(jià)烴基，其可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。在某些實(shí)施方案中，環(huán)烷基具有3到20個(gè)(C3_J、3到15個(gè)(C3_15)、 3到12個(gè)(C3_12)、3到10個(gè)(C3,)、或3到7個(gè)(C3_7)碳原子。環(huán)烷基的實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、萘烷基和金剛烷基。術(shù)語“芳基”指單環(huán)芳基和/或包含至少一個(gè)芳族烴環(huán)的多環(huán)一價(jià)芳基。在某些實(shí)施方案中，芳基具有6到20個(gè)(C6_2Q)、6到15個(gè)(C6_15)、或6到10個(gè)(C6_1Q)環(huán)原子。芳基的實(shí)例包括但不限于苯基、萘基、芴基、甘菊環(huán)基、蒽基、菲基、芘基、聯(lián)苯基和三聯(lián)苯基。芳基還指二環(huán)或三環(huán)的碳環(huán)，其中的一個(gè)環(huán)是芳族的而其它環(huán)可以是飽和的、部分不飽和的或芳族的，例如，二氫萘基、茚基、茚滿基、或四氫萘基(萘滿基)。在某些實(shí)施方案中，芳基也可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。術(shù)語“芳烷基”或“芳基-烷基”指被芳基取代的一價(jià)烷基。在某些實(shí)施方案中， 烷基和芳基兩者都可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。術(shù)語“雜芳基”指單環(huán)芳基和/或包含至少一個(gè)芳環(huán)的多環(huán)芳基，其中的至少一個(gè)芳環(huán)包含一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自0、s和N的雜環(huán)原子。雜芳基的各環(huán)可以包含一或二個(gè)O 原子、一或二個(gè)S原子、和/或一到四個(gè)N原子，條件是各環(huán)中雜環(huán)原子的總數(shù)< 四個(gè)且各環(huán)包含至少一個(gè)碳原子。只要?jiǎng)?chuàng)造出來的是穩(wěn)定化合物，雜芳基可以在任一個(gè)雜環(huán)原子或碳原子處附著在主結(jié)構(gòu)上。在某些實(shí)施方案中，雜芳基具有5到20個(gè)、5到15個(gè)、或5到 10個(gè)環(huán)原子。單環(huán)雜芳基的實(shí)例包括但不限于吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、 異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、和三嗪基。二環(huán)雜芳基的實(shí)例包括但不限于吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、 苯并噻吩基、喹啉基、四氫異喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、嘌呤基、吡咯并吡啶基、糠酰吡啶基、噻吩并吡啶基、二氫異吲哚基、和四氫喹啉基。三環(huán)雜芳基的實(shí)例包括但不限于咔唑基、苯并吲哚基、菲羅啉基、吖啶基、菲啶基、和咕噸基。在某些實(shí)施方案中，雜芳基也可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。術(shù)語“雜環(huán)基”或“雜環(huán)”指單環(huán)的非芳環(huán)系統(tǒng)和/或包含至少一個(gè)非芳環(huán)的多環(huán)的環(huán)系統(tǒng)，其中的一個(gè)或多個(gè)非芳族的環(huán)原子是獨(dú)立選自0、s或N的雜原子；而且剩下的環(huán)原子是碳原子。在某些實(shí)施方案中，雜環(huán)基或雜環(huán)基團(tuán)具有3到20個(gè)、3到15個(gè)、3到10個(gè)、 3到8個(gè)、4到7個(gè)、或5到6個(gè)環(huán)原子。在某些實(shí)施方案中，雜環(huán)基是單環(huán)、二環(huán)、三環(huán)、或四環(huán)的環(huán)系統(tǒng)，其可以包含稠合或橋連的環(huán)系統(tǒng)，而且其中的氮或硫原子可以任選地被氧化， 氮原子可以任選地被季銨化，且一些環(huán)可以是部分或完全飽和的，或是芳族的。只要?jiǎng)?chuàng)造出來的是穩(wěn)定化合物，雜環(huán)基可以在任一個(gè)雜環(huán)原子或碳原子處附著在主結(jié)構(gòu)上。此類雜環(huán)基的實(shí)例包括但不限于吖啶基、氮雜卓基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、苯并異噁唑基、苯并異噁嗪基、苯并二噁烷基、苯并二惡茂基、苯并呋喃酮基、苯并呋喃基、苯并萘并呋喃基、苯并吡喃酮基、苯并吡喃基、苯并四氫呋喃基、苯并四氫噻吩基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、 苯并硫苯基、苯并三唑基、苯并噻喃基、苯并噁嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、β -咔啉基、 咔唑基、苯并二氫吡喃基、色酮基、噌啉基、香豆素基、十氫異喹啉基、二苯并呋喃基、二氫苯并異噻嗪基、二氫苯并異噁嗪基、二氫呋喃基、二氫吡喃基、二氧戊環(huán)基、二氫吡嗪基、二氫吡啶基、二氫吡唑基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氧戊環(huán)基、1，4-二噻烷基、呋喃酮基、呋喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吲唑基、吲哚啉基、吲嗪基、 吲哚基、異苯并四氫呋喃基、異苯并四氫噻吩基、異苯并噻吩基、異苯并二氫吡喃基、異香豆素基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑烷基、異噻唑基、異噁唑烷基、異噁唑基、嗎啉基、萘啶基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、噁二唑基、噁唑烷酮基、噁唑烷基、噁唑并吡啶基、噁唑基、環(huán)氧乙烷基、萘嵌間二氮雜苯基、菲啶基、菲羅啉基、吩吡嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、4-哌啶酮基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑烷基、批唑基、噠嗪基、批啶基、批啶并吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、奎寧環(huán)基、四氫呋喃基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫吡喃基、四氫噻吩基、四唑基、噻二唑并嘧啶基、噻二唑基、硫嗎啉基、噻唑烷基、噻唑基、噻吩基、三嗪基、三唑基、和1，3，5_三噻烷基。在某些實(shí)施方案中，雜環(huán)也可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。術(shù)語“鹵素”、“鹵化物”或“鹵代”指氟、氯、溴和/或碘。術(shù)語“光學(xué)活性的”和“對映體活性的”指一批分子，其具有的對映體過量不低于約 50%、不低于約70%、不低于約80%、不低于約90%、不低于約91%、不低于約92%、不低于約93%、不低于約94%、不低于約95%、不低于約96%、不低于約97%、不低于約98%、不低于約99%、不低于約99. 5%、或不低于約99. 8%。描述光學(xué)活性化合物時(shí)，使用前綴R和S來表示分子關(guān)于其手性中心的絕對構(gòu)型。 使用(+)和(_)來表示化合物的旋光度，即平面偏振光被光學(xué)活性化合物所旋轉(zhuǎn)的方向。 (“)前綴表示化合物是左旋的，即化合物將平面偏振光旋轉(zhuǎn)向左邊或逆時(shí)針方向。(+)前綴表示化合物是右旋的，即化合物將平面偏振光旋轉(zhuǎn)向右邊或順時(shí)針方向。但是旋光度符號 (+)和㈠與分子的絕對構(gòu)型R和S無關(guān)。術(shù)語“溶劑化物”指本文提供的化合物或其鹽，其進(jìn)一步包含通過非共價(jià)的分子間作用力結(jié)合的可化學(xué)計(jì)量或不可化學(xué)計(jì)量數(shù)量的溶劑。當(dāng)溶劑是水時(shí)，溶劑化物是水合物。4. 2化合物本文提供了異吲哚啉化合物，包含一種或多種此類化合物的藥物組合物，和使用它們治療、預(yù)防或控制各種疾病的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了具有式I的化合物
權(quán)利要求
1.具有式I的化合物
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是氫或甲基。
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R2是氫、氨基、乙酰胺基、羥基、硝基、氨基甲基、羥甲基、2-甲基-IH-咪唑-1-基、3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基、4-甲基哌嗪-1-基) 甲基、2-甲基-2H-吡唑-3-基、1-甲基-IH-吡唑-3-基、2-甲基噻唑-4-基、4-甲基-4H-1， 2，4_三唑-3-基、嗎啉基甲基、(吡啶-4-基)甲基、(吡啶-4-基氧基)甲基、苯氧基、口比啶-2-基氧基、哌啶-4-基氧基、2-氨基乙酰氧基、或2-哌嗪-1-基乙酰氧基。
4.如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3是氫、氨基、乙酰胺基、羥基、硝基、 氨基甲基、羥甲基、2-甲基-IH-咪唑-1-基、3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基、4-甲基哌嗪-1-基)甲基、2-甲基-2H-吡唑-3-基、1-甲基-IH-吡唑-3-基、2-甲基噻唑-4-基、 4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基、嗎啉基甲基、(吡啶-4-基)甲基、(吡啶_4_基氧基)甲基、苯氧基、吡啶-2-基氧基、哌啶-4-基氧基、2-氨基乙酰氧基、或2-哌嗪-1-基乙酰氧基。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物是
6.具有式II的化合物
7.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中R4是3-(N，N-二乙基氨基)丙基、4-乙酰胺基苯基、3-(2-氨基乙酰氧基)-4-甲基苯基、3-氨基甲基-4-甲基苯基、2-氨基甲基-5-甲基苯基、3-氨基苯基、3-氨基-4-甲基苯基、3-氯-4-甲基苯基、4-羥甲基苯基、3-羥基-4-甲基苯基、3-(2_甲基-IH-咪唑-1-基)苯基、4-甲基-3-硝基苯基、3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基、4-甲基-3-(2-哌嗪-1-基乙酰氧基)-苯基、3-((4-甲基哌嗪-1-基) 甲基)苯基、3-(1_甲基-IH-吡唑-3-基)苯基、3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)苯基、 3-(2-甲基噻唑-4-基)苯基、4-(4_甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基、3_(嗎啉基甲基)苯基、4-(嗎啉基甲基)苯基、4-硝基苯基、苯基、3-(哌啶-4-基氧基)苯基、4-(吡啶-4-基)甲基苯基、4-((卩比啶-4-基氧基)甲基)苯基、3-(吡啶-2-基氧基)苯基、3-苯氧基苯基、4-叔丁基環(huán)己基、順式-4-叔丁基環(huán)己基、反式-4-叔丁基環(huán)己基、4-甲基環(huán)己基、順式-4-甲基環(huán)己基、反式-4-甲基環(huán)己基、1-苯甲基哌啶-4-基、4-甲基四氫-2H-吡喃-4-基、哌啶-4-基、4-苯基環(huán)己基、順式-4-苯基環(huán)己基、或反式-4-苯基環(huán)己基。
8.如權(quán)利要求6所述的化合物，該化合物是
9.具有式III的化合物
10.如權(quán)利要求9所述的化合物，其中R5是氟或氯。
11.如權(quán)利要求9或10所述的化合物，其中R6是氟或氯。
12.如權(quán)利要求9所述的化合物，該化合物是
13.具有式IV的化合物
14.如權(quán)利要求13所述的化合物，其中η是1。
15.如權(quán)利要求13所述的化合物，該化合物是
16.具有式V的化合物
17.如權(quán)利要求16所述的化合物，該化合物是
18.具有式(VI)的化合物
19.如權(quán)利要求18所述的化合物，該化合物是
20.具有下式的化合物
21.包含如權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)所述的化合物以及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體的藥物組合物。
22.如權(quán)利要求21所述的藥物組合物，其進(jìn)一步包含第二治療劑。
23.如權(quán)利要求21或22所述的藥物組合物，其中該組合物被配制供單劑量施用。
24.如權(quán)利要求21-23中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中該組合物被配制為口服、腸胃外或靜脈內(nèi)劑型。
25.如權(quán)利要求24所述的藥物組合物，其中該口服劑型是片劑或膠囊。
26.治療、控制或預(yù)防疾病或病癥的方法，該方法包括對個(gè)體施用治療有效量的如權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)所述的化合物，其中該疾病或病癥是癌癥、血管生成相關(guān)病癥、疼痛、黃斑變性或相關(guān)綜合癥、皮膚疾病、肺部病癥、石棉相關(guān)病癥、寄生蟲病、免疫缺陷病癥、CNS病癥、CNS損傷、動脈粥樣硬化或相關(guān)病癥、睡眠功能障礙或相關(guān)病癥、血紅蛋白病或相關(guān)病癥、或TNF α相關(guān)病癥。
27.如權(quán)利要求26所述的方法，其中所述疾病是癌癥。
28.如權(quán)利要求27所述的方法，其中所述癌癥是血液癌癥或?qū)嶓w癌癥。
29.如權(quán)利要求26-28中任一項(xiàng)所述的方法，該方法進(jìn)一步包括施用一種或多種額外活性劑。
30.如權(quán)利要求26-29中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述化合物經(jīng)口服或腸胃外施用。
全文摘要
本發(fā)明提供了異吲哚啉化合物，例如式(I)的化合物，以及包含一種或多種此類化合物的藥物組合物，和使用它們治療、預(yù)防或控制各種疾病的方法。
文檔編號C07D405/14GK102264720SQ200980152492
公開日2011年11月30日 申請日期2009年10月26日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月29日
發(fā)明者喬治·W·穆勒, 亞歷山大·L·盧切爾曼 申請人:細(xì)胞基因公司