專利名稱：丙泊酚的水溶性氨基酸酯衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的丙泊酚的氨基酸酯的衍生物及其非毒性藥學(xué)上可接受的鹽，以及 含有這些化合物作為活性成分的藥物組合物，以及所述化合物及藥物組合物作為麻醉藥物 的用途。
背景技術(shù)：
丙泊酚(化學(xué)名2，6 —二異丙基苯酚，又名異丙酚)，為速效、短效的全身靜脈麻 醉藥，具有起效快，蘇醒快而完全，無蓄積的特點，臨床上廣泛用于全身麻醉的誘導(dǎo)和維持。 但是，由于丙泊酚水溶性差，只能以乳劑的形式應(yīng)用于臨床。 丙泊酚丙泊酚的乳劑物理穩(wěn)定性差，易導(dǎo)致注射部位疼痛，易生長細菌，不易與其它注射 藥品伍用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及由結(jié)構(gòu)式I所示的丙泊酚的氨基酸酯的衍生物及其非毒性藥學(xué)上可 接受的鹽，以及含有這些化合物作為活性成分的藥物組合物，以及所述化合物及藥物組合 物作為麻醉藥物的用途。因此，本發(fā)明的第一個方面提供了式I所代表的丙泊酚的氨基酸酯的衍生物及其 可藥用鹽 其中，R1為!1或C1-C3的烷基；R2為氫、甲基、異丙基、異丁基、2-甲基丙基或苯甲基 等L-氨基酸的側(cè)鏈。
本發(fā)明的第二個方面涉及藥物組合物，其包括至少一種式I所代表的丙泊酚的氨 基酸酯的衍生物及其可藥用鹽以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。本發(fā)明的第三個方面涉及式I所示的丙泊酚的氨基酸酯衍生物及其非毒性藥學(xué) 上可接受的鹽，以及包含式I所示的丙泊酚的氨基酸酯衍生物及其非毒性藥學(xué)上可接受的 鹽作為活性成分的藥物組合物作為麻醉藥的用途。本發(fā)明中的術(shù)語“可藥用鹽”可以是藥用無機或有機鹽。本發(fā)明式I所代表的化 合物可以與無機酸形成藥用鹽，例如硫酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽；也可與有機酸形成 藥用鹽，例如乙酸鹽、草酸鹽、檸檬酸鹽、葡萄糖酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、對甲苯磺酸鹽、 甲磺酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽等。選擇和制備適當?shù)柠}是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知技 術(shù)。本發(fā)明化合物或其可藥用鹽可以形成溶劑化物，例如水合物、醇合物等；選擇和制 備適當?shù)娜軇┗锸潜绢I(lǐng)域技術(shù)人員公知技術(shù)。本發(fā)明化合物或其可藥用鹽可以單獨或以藥物組合物的形式給藥。本發(fā)明藥物組 合物可根據(jù)給藥途徑配成各種適宜的劑型。使用一種或多種生理學(xué)上可接受的載體，包含 賦形劑和助劑，它們有利于將活性化合物加工成可以在藥學(xué)上使用的制劑。適當?shù)闹苿┬?式取決于所選擇的給藥途徑，可以按照本領(lǐng)域熟知的常識進行制造。給藥途徑可以是口服、非腸道或局部給藥，優(yōu)選口服和注射形式給藥?？梢钥诜?藥物制劑包括膠囊劑和片劑等。病人吞咽有困難時，也可以采用舌下片或者其他非吞咽的 方式給藥。本發(fā)明化合物也可以配制用于腸胃外給藥或者透皮給藥或者經(jīng)粘膜給藥?；蛘?采用栓劑或者埋植劑的方式給藥。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，本發(fā)明化合物可以采用合適 的藥物釋放系統(tǒng)(DDS)以得到更有利的效果。另外需要指出，本發(fā)明化合物使用劑量和使用方法取決于諸多因素，包括患者的 年齡、體重、性別、自然健康狀況、營養(yǎng)狀況、化合物的活性強度、服用時間、代謝速率、病癥 的嚴重程度以及診治醫(yī)師的主觀判斷。優(yōu)選的使用劑量介于0. 1 10mg/kg體重。
具體實施例方式當R1 = H時，目標化合物的合成路線如下 丙泊酚與溴氯甲烷反應(yīng)，得到丙泊酚的氯甲基醚衍生物(II)，II在三乙胺作用 下，與Boc保護的氨基酸反應(yīng)，得到Boc保護的氨基酸酯衍生物(III)，III在氯化氫作用下 脫保護，得到目標化合物。結(jié)構(gòu)式中R2為氫、甲基、異丙基、異丁基、2_甲基丙基或苯甲基等 氨基酸側(cè)鏈。當R1 = CH3時，目標化合物的合成路線如下 丙泊酚在無水醋酸銅作用下，與四乙烯基錫反應(yīng)，得到丙泊酚的乙烯基醚衍生物 (IV)，IV與氯化氫反應(yīng)，得到丙泊酚的氯乙基醚衍生物(V)，V在三乙胺作用下，與Boc保護 的氨基酸反應(yīng)，得到Boc保護的氨基酸酯衍生物(VI)，VI在氯化氫作用下脫保護，得到目標 化合物。結(jié)構(gòu)式中R2為氫、甲基、異丙基、異丁基、2-甲基丙基或苯甲基等氨基酸側(cè)鏈。下面的實施例可以對本發(fā)明進行進一步的描述，然而，這些實施例不應(yīng)作為對本 發(fā)明的范圍的限制。實施例12-(L-甘氨酰氧甲基氧基)_1，3-二異丙基-苯鹽酸鹽(I1)的制備α 1. 12-氯甲基氧基-1，3-二異丙基-苯的合成將30. Og丙泊酚溶于500ml干燥的四氫呋喃中，在N2保護下加入12g氫氧化鈉和 380g溴氯甲烷。在64°C攪拌反應(yīng)3小時，冷卻至室溫，過濾，將濾液減壓蒸干，得2-氯甲基 氧基-1，3-二異丙基-苯 31g。核磁共振氫譜 δ (ppm，CDC13) :7· 21-7. 08 (m，3H) ；5. 76 (s, 2H) ；3. 36(m，2H) ； 1. 21 (d，12H)。1. 22-(L-甘氨酰氧甲基氧基)-1，3-二異丙基-苯鹽酸鹽 (I1)的合成在N2保護下，于30ml乙腈中加入2. Ig N-Boc-L-甘氨酸，1. 7ml毫升三乙胺，1. 2g 2-氯甲基氧基-1，3- 二異丙基-苯，在60°C攪拌反應(yīng)10小時，冷卻后，濾去固體，將濾液減 壓濃縮，然后以硅膠柱層析分離，用二氯甲烷石油醚(2 8)混合溶劑洗脫，收集所需組 分，減壓蒸干，得2-(N-Boc-L-甘氨酰氧甲基氧基)-1，3- 二異丙基-苯1. 8克。核磁共振 氫譜 δ (ppm, CDC13) :7· 21-7. 10(m，3H) ；5.47(s，2H) ；3.90(s，2H) ；3. 35 (m, 2H) ； 1.40 (s， 9H) ；1. 22 (d, 12H)。將2- (N-Boc-L-甘氨酰氧甲基氧基)_1，3_ 二異丙基-苯1. 8克用5ml干燥的1，4 二氧六環(huán)溶解，氮氣保護下用冰鹽浴冷卻至0°c，攪拌下緩慢滴加5ml含15%氯化氫的1，4 二氧六環(huán)溶液，在0°C攪拌反應(yīng)1小時，再于室溫反應(yīng)3小時。過濾，用乙醚洗滌，得I1OJlgt5 核磁共振 Si普 δ (ppm, DMS0-d6) 8. 20 (br s，2H) ；7· 22-7. 11 (m，3H) ；5.45(s，2H) ；3. 85(s, 2H) ；3.31(m，2H) ；1. 19(d，12H)。實施例22-(L-丙氨酰氧甲基氧基)_1，3-二異丙基-苯鹽酸鹽(I2)的制備 參照實施例1. 2的方法，用N-Boc-L-纈氨酸代替N-Boc-L-甘氨酸與2_氯甲基氧 基-1，3- 二異丙基-苯反應(yīng)，得到2- (N-Boc-L-纈氨酰氧甲基氧基)-1，3- 二異丙基-苯。 核磁共振Si普 δ (ppm, CDC13) :7· 20-7. 09(m，3H) ；5.44(s，2H) ；4. 28 (d, 1H) ；3. 35 (m, 2H)； 2. 36 (m, 1H) ； 1.40(s，9H) ；1. 22 (d, 12H) ； 1.06(d，6H)。將2-(N-Boc-L-纈氨酰氧甲基氧基)_1，3_ 二異丙基-苯用氯化氫脫保護，得13。 核磁共振氫譜 δ (ppm, DMS0-d6) 8. 23 (br s，2H) ；7· 15-7. 04 (m，3H) ；5. 43(s，2H) ；4. 23 (d, 1H) ；3.31(m，2H) ；2. 32 (m, 1H) ； 1. 19 (d, 12H) ;0.96(d，6H)。實施例42-(L-異亮氨酰氧甲基氧基)_1，3-二異丙基-苯鹽酸鹽(I4)的制備 參照實施例1. 2的方法，用N-Boc-L-異亮氨酸代替N-Boc-L-甘氨酸與2_氯甲參照實施例1. 2的方法，用N-Boc-L-丙氨酸代替N-Boc-L-甘氨酸與2_氯甲基氧 基-1，3- 二異丙基-苯反應(yīng)，得到2- (N-Boc-L-丙氨酰氧甲基氧基)-1，3- 二異丙基-苯。 核磁共振Si普 δ (ppm, CDC13) :7· 20-7. 09(m，3H) ；5.48(s，2H) ；4.31(q，lH) ；3. 35 (m, 2H)； 1.60(d，3H) ； 1.40 (s，9H) ； 1. 22 (d，12H)。將2-(N-Boc-L-丙氨酰氧甲基氧基)-l，3-二異丙基-苯用氯化氫脫保護，得I2。 核磁共振 Si普 δ (ppm, DMS0-d6) 8. 25 (br s，2H) ；7· 22-7. 11 (m，3H) ；5.46(s，2H) ；4. 35 (q, 1H) ；3. 38(m，2H) ； 1.62(d，3H) ； 1. 22 (d，12H)。實施例32-(L-纈氨酰氧甲基氧基)_1，3-二異丙基-苯鹽酸鹽(I3)的制備
O CH(CH3)2
8基氧基-1，3- 二異丙基-苯反應(yīng)，得到2-(N-Boc-L-異亮氨酰氧甲基氧基)-l，3- 二異 丙基-苯。核磁共振氫譜 δ (ppm, CDC13) :7. 20-7. 09 (m，3H) ；5. 45(s，2H) ；4. 25(d，lH)； 3. 35(m，2H) ；2. 23 (m, 1H) ；1.40(s，9H) ；1.26(m，2H) ；1. 22 (d, 12H) ；1.05(d，3H) ；1.01 (t， 3H)。 將2- (Ν-Boc-L-異亮氨酰氧甲基氧基)_1，3_ 二異丙基-苯用氯化氫脫保護，得14。 核磁共振氫譜 δ (ppm, DMS0-d6) 8. 20 (br s，2H) ；7. 16-7. 04 (m，3H) ；5. 43(s，2H) ；4. 21 (d, 1H) ；3.32(m，2H) ；2. 19(m，lH) ； 1.24(m，2H) ； 1. 19 (d, 12H) ；0.98(d，3H) ;0.95(t，3H)。實施例52-(L-亮氨酰氧甲基氧基)_1，3-二異丙基-苯鹽酸鹽(I5)的制備 參照實施例1. 2的方法，用N-Boc-L-亮氨酸代替N-Boc-L-甘氨酸與2_氯甲基氧 基-1，3- 二異丙基-苯反應(yīng)，得到2- (Ν-Boc-L-亮氨酰氧甲基氧基)-1，3- 二異丙基-苯。 核磁共振Si普 δ (ppm, CDC13) :7· 20-7. 09(m，3H) ；5.46(s，2H) ；4. 28 (d, 1H) ；3. 35 (m, 2H)； 2. 01(q,2H) ； 1. 46 (m, 1H) ； 1.40(s，9H) ； 1. 22 (d, 12H) ； 1.02(d，6H)。將2-(N-Boc-L-亮氨酰氧甲基氧基)-l，3-二異丙基-苯用氯化氫脫保護，得15。 核磁共振氫譜 δ (ppm, DMS0-d6) 8. 22 (br s，2H) ；7. 20-7. 09 (m，3H) ；5.45(s，2H) ；4.28 (d， 1H) ；3. 35(m，2H) ；2. 01(q，2H) ； 1. 39 (m, 1H) ； 1. 14 (d, 12H) ；0. 92(d，6H)。實施例62-(L-苯丙氨酰氧甲基氧基)_1，3-二異丙基-苯鹽酸鹽(I6)的制備 參照實施例1. 2的方法，用N-Boc-L-苯丙氨酸代替N-Boc-L-甘氨酸與2_氯甲基氧基-1，3- 二異丙基-苯反應(yīng)，得到2-(N-Boc-L-苯丙氨酰氧甲基氧基)-1，3_ 二異 丙基-苯。核磁共振氫譜 8 (ppm, CDC13) :7. 30-7. ll(m，8H) ；5. 74(s，2H) ；4. 21(t，lH)； 3. 35 (m, 2H) ；3. 13(d,2H) ； 1.40(s，9H) ； 1. 22 (d，12H)。將2- (N-Boc-L-苯丙氨酰氧甲基氧基)_1，3_ 二異丙基-苯用氯化氫脫保護，得16。 核磁共振Si普 6 (ppm,DMS0-d6) 8. 20 (br s，2H) ；7. 30-7. 11 (m，8H) ；5.74(s，2H) ；4. 21 (t, 1H) ；3.35(m，2H) ；3. 13(d,2H) ； 1. 22 (d，12H)。實施例72-(L_甘氨酰氧乙基氧基)-l，3_ 二異丙基-苯鹽酸鹽(17)的制備 7. 12-氯乙基氧基-1，3-二異丙基-苯的合成將30. 0g丙泊酚溶于干燥的乙腈中，加入36g無水醋酸銅，在反應(yīng)器中充氧氣。加 入37g四乙烯基錫，通氧氣，在60°C攪拌反應(yīng)16小時。將反應(yīng)混合物倒入300ml 25%的 醋酸胺的水溶液中，攪拌15分鐘。用1000ml乙醚提取，提取液用飽和鹽水洗，用無水流酸 鈉干燥，過濾，將濾液減壓蒸干，用二氧化硅柱層析分離，用石油醚乙酸乙酯(98 2)混 合溶劑洗脫，得2-乙烯基氧基-1，3-二異丙基-苯的無色液體13g，核磁共振氫譜8 (ppm, CDC13) 7. 20-7. 12(m,3H) ；6. 61(dd，lH) ；4. 17-4. 10(m，2H) ；3. 18(d，2H) ； 1. 21 (d，12H)。在100ml氯化氫飽和的乙酸乙酯溶液中，加入13g 2_乙烯基氧基-1，3_ 二異丙 基-苯，微波100°C、5巴壓力下反應(yīng)10分鐘，減壓蒸干，不經(jīng)分離，直接用于下步反應(yīng)。7. 22-(L-甘氨酰氧乙基氧基)_1，3-二異丙基-苯鹽酸鹽(17)的合成在N2保護下，于30ml乙腈中加入2. lg N-Boc-L-甘氨酸，1. 7ml毫升三乙胺，1. 2g 2_氯乙基氧基-1，3- 二異丙基-苯，在60°C攪拌反應(yīng)10小時，冷卻后，濾去固體，將濾液減 壓濃縮，然后以硅膠柱層析分離，用二氯甲烷石油醚(2 8)混合溶劑洗脫，收集所需組 分，減壓蒸干，得2-(N-Boc-L-甘氨酰氧乙基氧基)_1，3- 二異丙基-苯1. 8克。核磁共振 氫譜 S (ppm, CDC13) 7. 20-7. 09 (m, 3H) ；5. 58 (q, 1H) ；3.90(s，2H) ；3. 35 (m, 2H) ； 1.61 (d， 3H) ；1. 40(s，9H) ；1. 22 (d, 12H)。將2- (N-Boc-L-甘氨酰氧乙基氧基)_1，3_ 二異丙基-苯1. 8克用5ml干燥的1，4 二氧六環(huán)溶解，氮氣保護下用冰鹽浴冷卻至0°c，攪拌下緩慢滴加5ml含15%氯化氫的1，4 二氧六環(huán)溶液，在0°C攪拌反應(yīng)1小時，再于室溫反應(yīng)3小時。過濾，用乙醚洗滌，得I70.91g。 核磁共振Si普 6 (ppm, DMS0-d6) 8. 20(brs,2H) ；7. 22-7. 10(m，3H) ；5.61(q，lH) ；3.95 (s， 2H) ；3. 38(m，2H) ； 1.61(d，3H) ； 1. 22 (d，12H)。
實施例82-(L_丙氨酰氧乙基氧基)-1，3_ 二異丙基-苯鹽酸鹽(18)的制備 參照實施例7. 2的方法，用N-Boc-L-丙氨酸代替N_BoC-L-甘氨酸與2_氯乙基氧 基-1，3- 二異丙基-苯反應(yīng)，得到2-(N-Boc-L-丙氨酰氧乙基氧基)_1，3- 二異丙基-苯。 核磁共振Si普 6 (ppm, CDC13) :7. 20-7. 09(m，3H) ；5.61(q，lH) ；4.31(q，lH) ；3. 35 (m, 2H)； 1.62(d，3H) ； 1.60(d，3H) ； 1.40(s，9H) ； 1. 22 (d，12H)。將2-(N-Boc-L-丙氨酰氧乙基氧基)-1，3_ 二異丙基-苯用氯化氫脫保護，得18。 核磁共振 Si普 6 (ppm, DMS0-d6) 8. 25 (br s，2H) ；7. 22-7. 10(m，3H) ；5.61(q，lH) ；4. 35 (q, 1H) ；3.38(m，2H) ； 1.62(d，3H) ； 1.60(d，3H) ； 1. 22 (d，12H)。實施例92-(L-纈氨酰氧乙基氧基)_1，3- 二異丙基-苯鹽酸鹽(19)的制備 參照實施例7. 2的方法，用N-Boc-L-纈氨酸代替N-Boc-L-甘氨酸與2_氯乙基氧 基-1，3- 二異丙基-苯反應(yīng)，得到2-(N-Boc-L-纈氨酰氧乙基氧基)_1，3- 二異丙基-苯。 核磁共振Si普 6 (ppm, CDC13) :7. 20-7. 09(m，3H) ；5.61(q，lH) ；4. 28 (d, 1H) ；3. 35 (m, 2H)； 2. 36 (m, 1H) ； 1.61(d，3H) ； 1.40(s，9H) ； 1. 22 (d, 12H) ； 1.06(d，6H)。將2-(N-Boc-L-纈氨酰氧乙基氧基)_1，3_ 二異丙基-苯用氯化氫脫保護，得19。 核磁共振氫譜 6 (ppm, DMS0-d6) 8. 23 (br s，2H) ；7. 15-7. 04 (m，3H) ；5.61(q，lH) ；4. 23 (d, 1H) ；3.31(m，2H) ；2. 32 (m, 1H) ； 1.61(d，3H) ； 1. 19 (d, 12H) ;0.96(d，6H)。實施例102-(L_異亮氨酰氧乙基氧基)-l，3_ 二異丙基-苯鹽酸鹽(I1C1)的制備 參照實施例7. 2的方法，用N-Boc-L-異亮氨酸代替N_BoC-L-甘氨酸與2_氯乙 基氧基-1，3- 二異丙基-苯反應(yīng)，得到2-(N-Boc-L-異亮氨酰氧乙基氧基)-1，3_ 二異 丙基-苯。核磁共振氫譜 8 (ppm, CDC13) :7. 20-7. 09(m，3H) ；5. 57(q，lH) ；4. 25(d，lH)；
3.35 (m, 2H) ；2. 23 (m, 1H) ； 1. 61 (d,3H) ； 1.40(s，9H) ； 1. 26 (m, 2H) ； 1. 22 (d, 12H) ； 1.05 (d， 3H) ;1.01(t，3H)。將2-(N-Boc-L-異亮氨酰氧乙基氧基)_1，3_ 二異丙基-苯用氯化氫脫保護，得 110。核磁共振Si普 6 (ppm, DMS0-d6) 8. 20 (br s，2H) ；7. 16-7. 04 (m，3H) ；5. 58 (q, 1H)；
4.21 (d, 1H) ；3.32(m，2H) ；2. 19 (m, 1H) ；1.61(d，3H) ； 1. 24 (m, 2H) ；1. 19 (d, 12H) ；0. 98 (d, 3H) ；0. 95(t，3H)。實施例112-(L_亮氨酰氧乙基氧基)-l，3_ 二異丙基-苯鹽酸鹽(In)的制備 參照實施例7. 2的方法，用N-Boc-L-亮氨酸代替N-Boc-L-甘氨酸與2_氯乙基氧 基-1，3- 二異丙基-苯反應(yīng)，得到2-(N-Boc-L-亮氨酰氧乙基氧基)_1，3- 二異丙基-苯。 核磁共振Si普 6 (ppm, CDC13) :7. 20-7. 09(m，3H) ；5. 57 (q, 1H) ；4. 28 (d, 1H) ；3. 35 (m, 2H)； 2. 01(q,2H) ； 1.61(d，3H) ； 1. 46 (m, 1H) ； 1.40(s，9H) ； 1. 22 (d, 12H) ;1.02(d，6H)。將2-(N-Boc-L-亮氨酰氧乙基氧基)-l，3_ 二異丙基-苯用氯化氫脫保護，得In。 核磁共振氫譜 6 (ppm, DMS0-d6) 8. 20 (br s，2H) ；7. 16-7. 04 (m，3H) ；5. 55 (q, 1H) ；4. 21 (d, 1H) ；3. 32(m，2H) ；2. 01(q，2H) ； 1.61(d，3H) ； 1. 19 (d, 12H) ；0. 98(d，6H)。實施例122-(L_苯丙氨酰氧乙基氧基)-l，3_ 二異丙基-苯鹽酸鹽(112)的制備
參照實施例7. 2的方法，用N-Boc-L-苯丙氨酸代替N_BoC-L-甘氨酸與2_氯乙 基氧基-1，3- 二異丙基-苯反應(yīng)，得到2-(N-Boc-L-苯丙氨酰氧乙基氧基)-1，3_ 二異 丙基-苯。核磁共振氫譜 8 (ppm, CDC13) :7. 30-7. ll(m，8H) ；5. 58(q，lH) ；4. 21(t，lH)；
3.35 (m, 2H) ；3. 13(d,2H) ； 1.40(s，9H) ； 1.61(d，3H) ； 1. 22 (d，12H)。將2-(N-Boc-L-苯丙氨酰氧乙基氧基)_1，3_ 二異丙基-苯用氯化氫脫保護，得 112。核磁共振Si普 6 (ppm, DMS0-d6) 8. 22 (br s，2H) ； 7. 20-7. 09 (m, 3H) ；5. 54 (q, 1H)；
4.28 (t, 1H) ；3.35(m，2H) ;3.11(d，2H) ； 1.61(d，3H) ； 1. 14 (d，12H)。實施例13水溶解度試驗將目標化合物定量加于0. 5ml 50mM Tris-HCl (pH 7. 4)緩沖液中，室溫攪拌1小 時，考察其溶解性。試驗結(jié)果見表1 :表1、目標化合物的水溶解度 實施例14水穩(wěn)定性試驗將目標化合物溶解于0. 5ml 50mM Tris-HCl (pH 7. 4)緩沖液中，配成濃度為50mM 的溶液，37°C保溫；于不同時間間隔取樣，用HPLC測定溶液中丙泊酚的含量，測定目標化合 物水解50%的時間(t1/2)考察其穩(wěn)定性。
色譜條件儀器Agilent1100色譜儀，Zorbax C18色譜柱(15(kimX 4. 6匪，5 ii M)；流動相乙 腈-10mM磷酸二氫四丁基胺(90 10)；流速1. OmL/min ；柱溫30°C；檢測波長220nm。試驗結(jié)果見表2:表2、目標化合物的水穩(wěn)定性 實施例15麻醉試驗采用小鼠麻醉箱法，以翻正反射和痛覺消失為指標，計算目標化合物產(chǎn)生麻醉作 用的ED5(i。丙泊酚采用上市的2%乳劑；目標化合物采用水溶液，尾靜脈注射。試驗結(jié)果見表3:表3、致小鼠麻醉的ED5Q(折合為丙泊酚)
權(quán)利要求
式I所示的丙泊酚的氨基酸酯衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中，R1代表H或C1-C3的烷基；R2代表氫、甲基、異丙基、異丁基、2-甲基丙基或苯甲基等L-氨基酸的側(cè)鏈。F2009101366048C0000011.tif
2.權(quán)利要求1的式I所代表的丙泊酚的氨基酸酯衍生物或其可藥用鹽，選自 2_ (L-甘氨酰氧甲基氧基)-1，3-二異丙基-苯鹽酸鹽(I1)；2_ (L-丙氨酰氧甲基氧基)-1，3-二異丙基-苯鹽酸鹽(I2)； 2-(L-纈氨酰氧甲基氧基)-1，3-二異丙基-苯鹽酸鹽(I3)； 2_ (L-異亮氨酰氧甲基氧基)-1，3-二異丙基-苯鹽酸鹽(I4)； 2_ (L-亮氨酰氧甲基氧基)-1，3-二異丙基-苯鹽酸鹽(I5)； 2_ (L-苯丙氨酰氧甲基氧基)-1，3-二異丙基-苯鹽酸鹽(I6)； 2-(L-甘氨酰氧乙基氧基)-1，3_ 二異丙基-苯鹽酸鹽(I7)； 2-(L-丙氨酰氧乙基氧基)-1，3_ 二異丙基-苯鹽酸鹽(I8)； 2-(L-纈氨酰氧乙基氧基)-1，3_ 二異丙基-苯鹽酸鹽(I9)； 2-(L-異亮氨酰氧乙基氧基)-1，3_ 二異丙基-苯鹽酸鹽(Iltl)； 2-(L-亮氨酰氧乙基氧基)-1，3_ 二異丙基-苯鹽酸鹽(I11)；和 2- (L-苯丙氨酰氧乙基氧基)-1，3- 二異丙基-苯鹽酸鹽(I12)。
3.藥物組合物，其包括至少一種式I所代表的丙泊酚的氨基酸酯衍生物或其可藥用鹽 以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
4.權(quán)利要求1所述的式I所代表的丙泊酚的氨基酸酯衍生物或其可藥用鹽，以及含有 式I所代表的丙泊酚的氨基酸酯衍生物或其可藥用鹽作為活性成分的藥物組合物用于制 備靜脈麻醉藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I所示的丙泊酚的氨基酸酯的衍生物及其非毒性藥學(xué)上可接受的鹽，以及含有這些化合物作為活性成分的藥物組合物，以及所述化合物及藥物組合物作為麻醉藥物的用途。其中，R1為H或C1-C3的烷基；R2為氫、甲基、異丙基、異丁基、2-甲基丙基或苯甲基等L-氨基酸的側(cè)鏈。
文檔編號C07C229/36GK101880239SQ20091013660
公開日2010年11月10日 申請日期2009年5月8日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月8日
發(fā)明者楊美英, 王建民 申請人:北京美倍他藥物研究有限公司