專利名稱：水飛薊賓甲醚在制備抗白血病藥物中的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及天然藥物化學和藥理學領域，具體而言，本發(fā)明涉及7， 20-二甲基水飛薊賓或其可藥用鹽的新型制備方法及其在制備防治淋巴性白血病 和髓細胞白血病藥物中的用途，該化合物由天然藥物水飛薊賓經(jīng)單步反應而 得。經(jīng)藥理實驗證明，該化合物對可移植性小鼠淋巴性白血病P388細胞及人 急性髓細胞(早幼粒)白血病細胞株HL-60細胞的體外增殖均有強效抑制作 用，因而可以預期用于制備治療相關的白血病的藥物用途。
背景技術：
白血病(leukemia)，即俗稱的血癌，屬于造血系統(tǒng)的惡性疾病，是國內(nèi) 十大高發(fā)惡性腫瘤之一。其致病原因在于造血組織中某類細胞在骨髓或其它 造血組織中異常增殖，并進一步侵犯人體內(nèi)各內(nèi)臟組織，導致正常造血細胞 受到抑制，臨床上產(chǎn)生的癥狀通常包括發(fā)燒、出血、貧血和肝臟、脾臟與淋 巴結腫大的情形。白血病以發(fā)病快慢及受累細胞的不同可分為四種主要類型。 依腫瘤發(fā)展情形可分為急性與慢性白血病，急性白血病發(fā)展快；慢性白血病 發(fā)展慢。若再由異常細胞的來源來分類，又可再個別細分為骨髓性與淋巴球 性白血病。淋巴細胞性白血病累及淋巴細胞；髓性(髓細胞性)白血病累及 髓細胞。髓細胞發(fā)育成粒細胞，又稱中性粒細胞。白血病的成因是多重性的， 各類型白血病的成因及臨床表現(xiàn)皆不盡相同。
迄今用于白血病臨床的化療藥物包括烷化基、抗代謝藥、抗生素及激素 和雜類等，但是不可否認的是這些藥物副作用較強，且對起重要防御作用 的淋巴細胞、骨髓造血細胞的破壞較大，使機體對癌和其它病原菌等感染失 去抵抗力，因此臨床上白血病患者死于肺炎、敗血癥、尿毒癥等化療副作用 的病例較為多見。8 0年代以來，科研人員從天然藥物中提取研制了多種抗 白血病制劑，并對中藥及天然藥物的抗白血病作用進行了實驗研究，發(fā)現(xiàn)天 然藥物副作用較小，可與純化療藥物互為補充。因此，從天然藥物及先導化 合物中發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化抗白血病活性化合物，已經(jīng)成為抗白血病治療的重要途徑水飛薊素(Silymarin)和水飛薊賓(Silybin)都是菊科植物水飛薊&7_yZ ww maW朋zw7 (L.) Gaertn中提取得到的物質。水飛薊素由水飛薊賓、水飛薊寧、 水飛薊丁等黃酮木質素類化合物組成，其中水飛薊賓含量最高。水飛薊素已 收入我國藥典，而水飛薊素和水飛薊賓的臨床應用方面，其在美國和歐洲己 進入臨床試驗II期[Ramasamy等，OwcerZ^fe^， 2008, 352]。其他研究也多 處報道水飛薊賓用于治療各種癌癥的可能，例如膀胱癌[Tyagi， A等， Cwr/"oge"e^， 2004,25,1711]; HepG2型及Hep3B型肝細胞癌[Varghese， L 等，C7/". C露erL， 2005,11,8441];子宮頸癌[Huang, Q等，J^/aw淑 iVod.We5.， 2005,7,701];前列腺癌[Davis-Searles, P.R.等，Owcer7 ^.， 2005, 65,4448]。此外，水飛薊賓還被報道用于癌癥輔助治療[Giacomelli,S等，h/e 5W.， 2002, 70, 1447; Tyagi,A.K.等，(9"co/. i 仏2003, 11, 493]。然而，雖說迄 今為止水飛薊素和水飛薊賓類黃酮木質素化合物的相關文獻報道已經(jīng)超過 1500篇，但是以其為母體進行結構改造的衍生物及相關之活性報道并不多見。
水飛薊賓類化合物具有確切的療效，故而以此天然藥物為先導化合物 (Lead compound)進一步開發(fā)，尋找水飛薊賓類新的衍生物，使其能夠具有 更高或者更新的抗腫瘤藥理活性，以期獲取自主知識產(chǎn)權的抗腫瘤新藥，實 屬必要。我們前期報道了在水飛薊賓的B環(huán)和E環(huán)上進行了一系列衍生物的 合成，發(fā)現(xiàn)在B環(huán)上引入甲氧基，可顯著提高其清除超氧陰離子自由基的活 性[楊雷香，趙昱等，"Synthesis and Antioxidant Properties Evaluation of Novel Silybin Analogue", Jowr朋/ o/￡>^yme aw<i MWc/"a/ C7zew/s", 2006,
21(4)， 399-404.]。在此系列衍生物的研究工作包括了 7， 20-二甲基水飛薊賓。
發(fā)展對人體腫瘤細胞反應最為接近的抗癌藥物篩選體系及敏感試驗檢測 體系，是當前許多腫瘤藥理學工作者的目標。利用接種人體腫瘤細胞的裸鼠 進行篩選是其中一個方向，但裸鼠試驗費用昂貴，無法推廣使用，尤其不適 宜初篩。故而，細胞水平上的篩選為抗腫瘤藥物研究者廣泛采用的檢測模型。 其中，篩選具有抗淋巴白血病癌活性的化學物質，主要采用可移植性小鼠白 血病模型P388細胞進行檢測。而人急性髓細胞(早幼粒)白血病細胞株(HL-60 細胞)是近期廣泛接受的人體內(nèi)腫瘤細胞檢測體系。我們同時采用了這兩種 白血病相關腫瘤細胞株作為篩選模型，對本發(fā)明的7， 20-二甲基水飛薊賓進 行了針對小鼠P388細胞及人HL-60細胞的體外增殖抑制試驗，發(fā)現(xiàn)其對二者 均具有超乎尋常的強效抑制作用，其對兩種腫瘤細胞的抑制率強于陽性對照 藥物順鉑。說明其有望成為防治淋巴性白血病和急性髓細胞性白血病的創(chuàng)新型藥物，從而完成本發(fā)明,

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一在于提供一種式(I)所示的7， 20-二甲基水飛薊賓的 制備方法；其特征在于水飛薊賓與過量的碳酸鉀和碘甲烷作用，用丙酮作 溶劑，室溫下反應；
1 ft J 1
、0 碘甲烷，碳酸;^ TT》'
22V^^OH 丙酮，室溫 6^^T" ，OH
OH O
水飛薊賓
7,20-二甲基水飛薊賓 式(I)
其中CIO， C11位同時是R構型或者同時是S構型，反應時間是從15分鐘至 72小時，碘甲烷的摩爾數(shù)是起始物水飛薊賓摩爾數(shù)的2至4倍，碳酸鉀的摩 爾數(shù)是水飛薊賓摩爾數(shù)的1至6倍。
本發(fā)明的再一個目的是提供了式(I)所示之7， 20-二甲基水飛薊賓或其 可藥用鹽用于制備防治白血病藥物中的用途。其中白血病是指淋巴性白血病 和急性髓細胞白血病。
本發(fā)明的又一個目的是提供了一種用于防治白血病的藥物組合物，其含 有治療有效量的作為活性成分的式(I)所示之7， 20-二甲基水飛薊賓或其可 藥用鹽和可藥用輔料。其中白血病是指淋巴性白血病和急性髓細胞白血病。 根據(jù)本發(fā)明，該藥物組合物中可加入各種藥用賦形劑，添加劑及載體。其劑 型可以制成注射劑、片劑、膠囊劑、氣霧劑、栓劑、膜劑、滴丸劑、外用搽 劑，或控釋或緩釋劑型或納米制劑。
本發(fā)明的有益之處在于用新的制備方法制備出7， 20-二甲基水飛薊賓， 將產(chǎn)率提高至60%以上，且該方法制備成本低廉、反應條件溫和。藥效學實 驗證明該化合物在制備防治淋巴性白血病和急性髓細胞白血病創(chuàng)新藥物的應 用方面的巨大潛力，對于開發(fā)抗白血病藥物提供了新的物質基礎。因此，具 有潛在的社會效益和經(jīng)濟效益。本發(fā)明涉及的化合物來源于天然藥物，經(jīng)半 合成制備而得。其原料來源易得、價廉，合成方法簡便、成本低、污染小， 利于節(jié)能減排條件下的大規(guī)模生產(chǎn)，產(chǎn)業(yè)化前景明確。
具體實施例方式
為了更好地理解本發(fā)明的實質，下面首先用實施例的形式說明化合物制 備的過程，實施例給出了化合物的部分物理和化學及波譜學數(shù)據(jù)。必須說明， 本發(fā)明的實施例是用于說明本發(fā)明而不是對本發(fā)明的限制。根據(jù)本發(fā)明的實 質對本發(fā)明進行的簡單改進都屬于本發(fā)明要求保護的范圍。除非另有說明， 本發(fā)明中的百分數(shù)是重量百分數(shù)。
實施例1:式(I)化合物即7， 20-二甲基水飛薊賓的制備<formula>formula see original document page 6</formula>在干燥的反應瓶中，0.96克水飛薊賓溶于15毫升丙酮中，加入0.55克碳 酸鉀以及0.63克碘甲垸，室溫攪拌反應l小時。靜置，過濾，母液無水硫酸 鈉干燥，減壓濃縮，得棕黃色固體。經(jīng)200 300目硅膠(22克)柱層析，石 油醚醋酸乙酯=2 : 1洗脫，得到淺黃色固體0.622克。收率61%。
化合物(1)，即2-[2,3-二氫-3-(4-甲氧基-3-甲氧基苯基)-2-羥甲基-l,4-苯并 二氧六環(huán)-6-]-3，5-二羥基-7-甲氧基-4//-1-苯并吡喃-4-酮Rf (石油醚醋酸乙 酯=2 : 1)0.19;核磁共振氫譜'HNMR(400MHz,氘代氯仿)& 3.53 (多重峰, 2H, H畫23a), 3,75 (單峰，3H, OCH3)， 3.83 (單峰，3H, OCH3)， 3.84 (多重峰，2H, H-23b)， 3.85 (單峰，3H, OCH3)， 4.15 (多重峰，1H, H-IO), 4.98 (雙峰，J = 7.8 Hz, 2H, H-l), 4.52 (多重峰，H-3), 4.99 (雙峰，J = 12.0 Hz, 1H， H—2), 5.78 (單峰，1H， 20—OH), 5.98 (雙峰，J = 2.2 Hz, 1H, H-6), 6.06 (雙峰，J = 2.0 Hz, 1H, H—8), 6.10 (多重峰，3H, H-2', H-2〃 & H-2'〃)， 6.90 7.25 (多重峰，6H,芳香環(huán)Ar-H-13， H—15， H—16, H—18, H—21， & H—22), 11.70 (單峰，1H, 5-OH), 12.60 (單峰，1H， 3-OH);電噴霧質譜ESI-MS: 511 (M+H)+。
本發(fā)明中的式(I)化合物和其可藥用鹽具有重要的生物活性，本發(fā)明人 通過藥效學試驗，發(fā)現(xiàn)式(I)所示之7， 20-二甲基水飛薊賓化合物不僅對可 移植性小鼠淋巴性白血病P388細胞的生長具有非常強的抑制作用，而且對人急性髓細胞(早幼粒)白血病細胞株(HL-60細胞)的生長也具有較為強效
的抑制作用，說明該化合物有望發(fā)展為細胞毒類治療人白血病尤其是淋巴性 白血病及急性髓細胞白血病的藥物。
本發(fā)明中制備得到的7， 20-二甲基水飛薊賓化合物或其可藥用鹽用制藥 領域中的常規(guī)方法，結合中、西藥制藥中常規(guī)的可藥用輔料，可以制成各種 藥物組合物，如注射劑、片劑、膠囊劑、氣霧劑、栓劑、膜劑、滴丸劑、外 用搽劑，或控釋或緩釋劑型或納米制劑。這些藥物組合物可以用于預防或/和 治療人白血病尤其是淋巴性白血病及急性髓細胞白血病。
本發(fā)明的7， 20-二甲基水飛薊賓化合物或其可藥用鹽，還可以與現(xiàn)已上 市或正在臨床試驗的維拉帕米(VRP)、環(huán)孢菌素A(CsA)、三苯氧胺、漢防己 甲素(TrD)、川芎嗪(TMP)、苦參堿(MAT)、蝙蝠葛堿(DRC)、蝙蝠葛蘇林堿 (DRS)、槲皮素(quercetin， QT)、冬凌草甲素、板藍根組酸活性單體-5b、布 拉他辛(bullatacin)、大黃素、小檗胺和砒霜的有效成分三氧化二砷(As203) 聯(lián)合使用，制備得到具有抑制P388和/或HL-60細胞生長活性的細胞毒類藥 物組合物，可預期用于制備治療人淋巴性白血病及急性髓細胞白血病的藥物。
本發(fā)明所制備的7， 20-二甲基水飛薊賓化合物或其可藥用鹽還可以與已 上市的細胞毒類抗腫瘤藥物如喜樹堿類化合物及其半合成衍生物伊立替康和 拓撲替康；高喜樹堿類化合物(homocamptothecin， HCPT)，氟替康(diflom otecan);胸苷酸合成酶抑制劑如雷替曲塞、AG337，多靶點抗葉酸劑(MTA) 培美曲塞(pemetrexed，商品名Alimta)等；鉑類抗腫瘤藥物如順鉑和第三代 鉑類抗腫瘤藥物如奧沙利鉑、萘達鉑和賽特鉑(satrapiatin， JM-216);以及 其他機制的抗腫瘤藥物如紫杉醇(Paclitaxel)類、足葉乙苷(Etoposide)、 脫氧胞昔類吉西他濱(Gemcitabine)、長春新堿類如Vinorebine等聯(lián)合使用， 制備得到具有腫瘤生長抑制作用的抗腫瘤組合物。
下面通過藥理相關實施例進一步說明本發(fā)明。實施例給出了 7， 20-二甲 基水飛薊賓對可移植性小鼠淋巴性白血病P388及人急性髓細胞(早幼粒)白 血病細胞株(HL-60細胞)體外增殖的抑制作用實驗結果，說明其在防治人 淋巴性白血病及人髓細胞白血病藥物開發(fā)領域中的用途。實施例給出了化合 物的部分活性數(shù)據(jù)。同樣必須說明，本發(fā)明的這些藥理相關實施例仍是用于 說明本發(fā)明而不是對本發(fā)明的限制。根據(jù)本發(fā)明的實質對本發(fā)明進行的簡單 改進都屬于本發(fā)明要求保護的范圍。實施例2: 7， 20-二甲基水飛薊賓對人急性髓細胞(早幼粒)白血病細胞株
(HL-60細胞)體外增殖的抑制作用實驗 2.1實驗材料與樣品
2丄1細胞HL-60細胞株購自中科院上海細胞所。
2丄2實驗試劑
2.1.2.1 3-(4，5-dimethylthiagol-2-yl)-2，5- diphenyltetrogolium bromide (3-(4,5-二
甲基噻唑—2)-2，5-二苯基四氮唑溴鹽，即MTT)購自Amresco公司；
2丄2.2RPMI 1640培養(yǎng)基、小牛血清購自杭州四季青生物工程材料有限公司；
2丄2.3青霉素和鏈霉素由石家莊制藥集團有限公司生產(chǎn)；
2丄2.4其它試劑如二甲亞砜等均為國產(chǎn)分析純，購自杭州華東醫(yī)藥試劑有限公司。
2丄3實驗儀器
2丄3.1酶標儀Synergy-HT型，BIO-TEK公司；
2丄3.2立式自動電熱壓力蒸汽滅菌器LDZX-40BI型，上海申安醫(yī)療器材廠；
2丄3.3超純水系統(tǒng)UPWS-I-60D型，杭州永潔達凈化科技有限公司；
2.1.3.4除菌過濾器Sterifil500型，Millipore公司；
2丄3.5氣浴恒溫振蕩器THZ-C，江蘇省金壇市醫(yī)療儀器廠；
2.1.3.6 C02細胞培養(yǎng)箱MMM，德國公司；
2丄3.7倒置顯微鏡XD-2型，重慶光電儀器有限公司。
2.2細胞培養(yǎng)
HL-60(人髓原細胞白血病)細胞用RPMI 1640培養(yǎng)基培養(yǎng)，培養(yǎng)基中含 10%的胎牛血清，100U/毫升青霉素和100U/毫升的鏈霉素。細胞以每孔lx104 的濃度加入到96孔板中，在37'C含5 %C02潮濕空氣的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24小時。
2.3細胞存活率(細胞毒性)的測定
細胞存活率的測定方法用改良MTT法。細胞經(jīng)24小時的孵育后，分別 將新配的式(I)化合物7， 20-二甲基水飛薊賓的二甲亞砜溶液以濃度梯度加 入到各孔中，使孔中化合物的最終濃度分別為100微克/毫升、50微克/毫升、 25微克/毫升、5微克/毫升。72小時后，加入10微升MTT (5毫克/毫升) 的生理鹽水溶液，再繼續(xù)在37"C， 5%002潮濕空氣的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)3小時， 每孔中加入150微升二甲亞砜，振蕩溶解生成的MTT晶體甲臜(formazan)，所形成的甲臜用酶標儀在570nm波長下比色，細胞存活率由樣品OD值對于 對照OD值的比值計算。其中該化合物對HL-60細胞的半數(shù)抑制濃度(IC5{)) 由劑量效應曲線得到。
2.4實驗結果
實驗結果顯示式(I)化合物7， 20-二甲基水飛薊賓對HL-60細胞生長抑 制的的ICso值為5.5 ± 1.9 (微摩爾/升)。本試驗以抗腫瘤一線用藥順鉑 (DDP)作為陽性對照，陽性對照藥物順鉑對HL-60細胞的ICso為6.3 ± 1.8 pM。
2.5結果說明
式(I)化合物7， 20-二甲基水飛薊賓對HL-60細胞的生長具有較為強 效的抑制作用，其對HL-60細胞的生長抑制活性強于陽性對照藥物順鉑，說 明該化合物有著極佳的抑制急性髓原細胞白血病的活性，說明該化合物有望 發(fā)展為細胞毒類治療急性髓細胞白血病的藥物。
實施例3: 7， 20-二甲基水飛薊賓對可移植性小鼠淋巴性白血病P388的體外
增殖的抑制作用實驗
3.1實驗材料與樣品
3丄1細胞P388細胞購自中科院上海細胞所。 3丄2實驗試劑
3.1.2.1 3-(4,5陽dimethylthiazo1-2-yl)-2,5陽diphenyltetrazolium bromide (MTT)勝J 自Amresco公司；
3丄2.2 RPMI 1640培養(yǎng)基、小牛血清購自杭州四季青生物工程材料有限公司；
3丄2.3青霉素和鏈霉素由石家莊制藥集團有限公司生產(chǎn)；
3丄2.4其它試劑如二甲亞砜等均為國產(chǎn)分析純，購自杭州華東醫(yī)藥試劑有限公司。
3丄3實驗儀器
3.1.3.1酶標儀Synergy-HT型，BIO-TEK公司；
3丄3.2立式自動電熱壓力蒸汽滅菌器LDZX-40BI型，—t.海申安醫(yī)療器材廠； 3丄3.3超純水系統(tǒng)UPWS-I-60D型，杭州永潔達凈化科技有限公司； 3.1.3.4除菌過濾器Sterifi1500型，Millipore公司；3丄3.5氣浴恒溫振蕩器THZ-C，江蘇省金壇市醫(yī)療儀器廠；
3丄3.6C02細胞培養(yǎng)箱MMM，德國公司；
3丄3.7倒置顯微鏡XD-2型，重慶光電儀器有限公司。
3.2小鼠淋巴性白血病P388細胞培養(yǎng)
P388細胞用RPMI 1640培養(yǎng)基培養(yǎng)，培養(yǎng)基中含10%小牛血清，100 U/ 毫升青霉素和100 U/毫升鏈霉素。細胞以每孔5\103個密度接種到96孔板中， 在37°C， 5%(^02潮濕空氣的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24小時。
3.3細胞存活率的測定方法
細胞存活率的測定方法用改良MTT法。細胞經(jīng)24小時的孵育后，分別 將新配的7， 20-二甲基水飛薊賓的二甲亞砜溶液以濃度梯度加入到各孔中， 使孔中化合物的最終濃度分別為100微克/毫升、50微克/毫升、25微克/毫 升、5微克/毫升。72小時后，加入10微升MTT (5毫克/毫升)的生理鹽水 溶液，再繼續(xù)在37。C， 5%<:02潮濕空氣的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)3小時，每孔中加入 150微升二甲亞砜，振蕩溶解生成的MTT晶體甲臜(formazan)，所形成的甲 臜用酶標儀在570nm波長下比色，細胞存活率由樣品OD值對于對照OD值 的比值計算。其中化合物7， 20-二甲基水飛薊賓對P388細胞的半數(shù)抑制濃度 (IC50)由劑量效應曲線得到。
3.4實驗結果
實驗結果顯示式(I)化合物7， 20-二甲基水飛薊賓對P388細胞生長抑 制的的ICso值為7.1 ± 1.8 (微摩爾/升)。本試驗以抗腫瘤一線用藥順鉑 (DDP)作為陽性對照，陽性對照藥物順鉑對P388細胞的IC5o為18.4 ± 3.6 一。
3.5結果說明
式(I)化合物7， 20-二甲基水飛薊賓對P388細胞的生長具有較為明確 的抑制作用，其對P388細胞的生長抑制活性強于陽性對照藥物順鉑，說明該 化合物有著極佳的抑制淋巴性白血病的活性，有望發(fā)展為細胞毒類治療淋巴 性白血病的藥物?；衔?， 20-二甲基水飛薊賓不僅對髓原細胞HL-60細胞的生長具有強 效的抑制作用，而且對淋巴性白血病P388細胞的生長也具有較為強效的抑制 作用，說明該化合物或其可藥用鹽有望發(fā)展為細胞毒類藥物，用于治療急性 髓細胞白血病和/或者淋巴性白血病白血病。
在上述說明書闡述本發(fā)明時，同時提供了實施例和藥理實施例的目的是 舉例說明本發(fā)明的實際操作過程和本發(fā)明的意義。在進入本發(fā)明權利要求和 其等同物范圍內(nèi)時，本發(fā)明的實際應用包括所有一般變化、配合，或改進。
權利要求
1.一種式(I)所示的7，20-二甲基水飛薊賓的制備方法；其特征在于水飛薊賓用碳酸鉀與碘甲烷作用，用丙酮作溶劑，室溫下反應；其中C10，C11位同時是R構型或者同時是S構型；反應時間是從15分鐘至72小時；碘甲烷的摩爾數(shù)是起始物水飛薊賓摩爾數(shù)的2至4倍；碳酸鉀的摩爾數(shù)是水飛薊賓摩爾數(shù)的1至6倍。
2. 式(I)所示之7， 20-二甲基水飛薊賓或其可藥用鹽用于制備防治白血病 藥物中的用途。
3. 根據(jù)權利要求2所述之用途，其中白血病是指淋巴性白血病和/或急性髓細 胞白血病。
4. 一種用于防治白血病的藥物組合物，其含有治療有效量的作為活性成分的 式(I)所示之7， 20-二甲基水飛薊賓或其可藥用鹽和可藥用輔料。
5. 根據(jù)權利要求4所述之藥物組合物，其中白血病是指淋巴性白血病和/或急 性髓細胞白血病。
6. 根據(jù)權利要求4或5任一所述的藥物組合物，其劑型是注射劑、片劑、膠 囊劑、氣霧劑、栓劑、膜劑、滴丸劑、外用搽劑，或控釋或緩釋劑型或納米 制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及水飛薊賓甲醚在制備抗白血病藥物中的應用。具體而言，本發(fā)明涉及一個水飛薊賓衍生物7，20-二甲基水飛薊賓的新型制備方法，以及該化合物或其可藥用鹽在制備防治淋巴性白血病和髓細胞白血病的醫(yī)藥用途，該化合物由天然藥物水飛薊賓經(jīng)單步反應而得。經(jīng)藥理實驗證明，該化合物對可移植性小鼠淋巴性白血病P388細胞及人急性髓細胞(早幼粒)白血病細胞株HL-60細胞的體外增殖均有強效抑制作用，其IC₅₀值分別為7.1±1.8和5.5±1.9微摩爾/升。
文檔編號C07D407/00GK101555245SQ20091009858
公開日2009年10月14日 申請日期2009年5月18日 優(yōu)先權日2009年5月18日
發(fā)明者馮玉冰, 巫秀美, 蘇 曾, 李校堃, 李海波, 楊雷香, 佳 瞿, 昱 趙, 黃可新 申請人:溫州醫(yī)學院;李校堃