利用硝化-氯代法合成克拉屈濱的新方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及克拉屈濱的合成方法，具體設(shè)及利用硝化-氯代法合成克拉屈濱的新 方法。
【背景技術(shù)】 W02] 克拉屈濱（cla化ibine，1)，化學(xué)名2-氯-2'-脫氧腺嚷嶺核巧，商品名Leustatin，由OnhoBiotech和Johnson&Johnson公司共同研發(fā)。1993年首次在美國 上市，用于治療毛細(xì)胞白血?。ǚ蔐)和Walden-Strom氏巨球蛋白血病，作為2'-脫 氧核巧類代表性藥物，是核巧類抗白血病藥物中的一線藥物。文獻(xiàn)中報道的克拉屈濱 的合成方法主要有W現(xiàn)有核巧為原料的"后期修飾法，W及W嚷嶺堿基和脫氧核糖衍 生物為原料的"縮合反應(yīng)法"，后者W其原料廉價易得更受到關(guān)注。但是縮合反應(yīng)法 遇到的最大問題是縮合時產(chǎn)生近一半的α異構(gòu)體，難W分離。如W2,6-二氯嚷嶺 和脫氧核糖為原料（L.F.Qiristensen,A.D. &room,M.J.Robins,A.Bloch.Synthesis andbiologicalactivityofselected2,6-disubstituted(2-deoxy-.alpha, -and. 661日.-0-6巧1:虹〇-口6]11:〇化拘]1〇371)口111'；[]163.1]\16(1.化6111.1972,15,735 - 739.)，收率僅 8%。Robins等將位阻較大的咪挫基團(tuán)引入嚷嶺6位，然后再和1-氯-2, 3, 5-Ξ-0-對氯 苯甲酯基-D-核糖縮合，收率可W達(dá)到59%，全部是β構(gòu)型，但是引入和脫除咪挫基增加了 反應(yīng)步驟。
[0003] 岑均達(dá)等將2-氯腺嚷嶺和1-氯-2, 3, 5-Ξ-0-對氯苯甲酯基-D-核糖縮合，收率 可W達(dá)到69%，但是2-氯腺嚷嶺的量是1-氯-2, 3, 5-二-〇-對氯苯甲酯基-D-核糖的2. 3 倍，成本較高（陳莉莉，岑均達(dá).克拉屈濱的合成.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2005, 36, 387-388)。 所W，開發(fā)高效、選擇性好的克拉屈濱的合成方法具有重要意義。蔣忠良等曾經(jīng)報道了W氨 化鋼為堿，CHsCN為反應(yīng)溶劑，6-氯嚷嶺和1-氯-2, 3, 5-Ξ-0-對氯苯甲酯基-D-核糖縮 合，可W高選擇性地得到β構(gòu)型的縮合物6-氯-2'-脫氧-3' ,5'-二-0-對氯苯甲酯 基-β-D-巧喃基嚷嶺核巧，收率達(dá)到59% (蔣忠良，李乾坤，齊湘兵，楊曉章.2-脫氧腺 巧全合成研究.同濟(jì)大學(xué)學(xué)報（自然科學(xué)版），2007, 35, 1264-1268)。運一報道啟發(fā)我們W 易得的原料合成克拉屈濱。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 為了解決現(xiàn)有技術(shù)中合成收率較低、成本過高、反應(yīng)規(guī)模較小的問題，本發(fā)明提供 了利用硝化-氯代法合成克拉屈濱的方法。 陽〇化]本發(fā)明的技術(shù)方案是：利用硝化-氯代法合成克拉屈濱的方法，包括W下步驟6-氯嚷嶺和1-氯-2, 3, 5-Ξ-〇-對氯苯甲酯基-D-核糖為原料，W氨化鋼為堿，W乙臘為 反應(yīng)溶劑，反應(yīng)得到β異構(gòu)體；得到的β異構(gòu)體不需要脫除保護(hù)基，分離后和Ξ氣甲橫酸 酢反應(yīng)，在2位引入硝基；硝基在NH4CI的乙醇溶液中轉(zhuǎn)化為氯原子；最后在被氨氣飽和的 甲醇完成保護(hù)基脫除和氯原子氨解兩步反應(yīng)，得到克拉屈濱。合成路線如下：
[0006]
[0007] 本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)包括： 陽00引在室溫下，6-氯嚷嶺（3,3. 85g，25mmol)加入到Ξ頸瓶中，密閉，通入氮氣保護(hù)，加 入干燥過的50血無水乙臘溶解，溶解完畢后，加入60%的氨化鋼（1. 25g，31mmol)，攬拌30 分鐘后，滴加溶解有1-氯-2, 3, 5-Ξ-0-對氯苯甲酯基-D-核糖（2,11.lg，026mmol)的 乙臘溶液共50mU約在30分鐘內(nèi)滴加完畢，繼續(xù)攬拌15小時；反應(yīng)完成后，過濾，濾液減壓 除去溶劑，得油狀物，柱層析分離得到純凈產(chǎn)物6-氯-9-(2-脫氧-3, 5-二-0-對甲苯酷 基-β-D-巧喃核糖基）嚷嶺（4)。 W09] 四下基硝酸錠（10. 05g, 33.OmmoU溶解于50血的無水二氯甲燒中，冷卻至 0°C，加入Ξ氣甲橫酸?。?. 6血，33.Ommol)，攬拌20分鐘，加入新制備的6-氯-9-(2-脫 氧-3, 5-二-0-對甲苯酷基-β-D-巧喃核糖基）嚷嶺（4,12g，22mmol)，保持在0 °C，反 應(yīng)5小時，加入lOOmL飽和碳酸氨鋼溶液，攬拌，分出有機(jī)相，水相用20mL無水二氯甲燒萃 取兩次，收集有機(jī)相，干燥，減壓除去溶劑，得到淡黃色油狀物，即2-硝基-6-氯-9-(2-脫 氧-3, 5-二-0-對甲苯酷基-β-D-巧喃核糖基）嚷嶺巧）。
[0010] 2-硝基-6-氯-9- (2-脫氧-3, 5-二-〇-對甲苯酷基-β-D-巧喃核糖基）嚷 嶺巧，5. 5g，10mmol)加入到乙醇（20血）中，加入畑仍化8g，15mmol)，加熱回流反應(yīng) 10小時，減壓除去溶劑，得到的粘稠物質(zhì)用無水乙醇重結(jié)晶，得到2, 6-二氯-9-(2-脫 氧-3, 5-二-0-對甲苯酷基-β-D-巧喃核糖基）嚷嶺化）。 W11] 2, 6-二氯-9-(2-脫氧-3,5-二-0-對甲苯酷基-β-D-巧喃核糖基）嚷嶺化， 5. 8g，lOmmoU加入到20血被氨氣飽和的甲醇溶液中，加熱到50°C，反應(yīng)10小時，減壓除去 溶劑，得到的粘稠物質(zhì)用無水乙醇重結(jié)晶，得到克拉屈濱（1)。
[0012] 本發(fā)明在得到β異構(gòu)體W后，在嚷嶺2位引入硝基，繼而將硝基轉(zhuǎn)化為氯原子，最 后氨解，W4步和78%的總收率得到克拉屈濱。不僅解決了縮合時的選擇性問題，而且原料 廉價易得，總收率較高，成本低，易放大，為工業(yè)化生產(chǎn)提供了參考。
【具體實施方式】
[0013] 下面結(jié)合實施例對本發(fā)明做詳細(xì)說明。
[0014] 利用硝化-氯代法合成克拉屈濱的方法，包括W下步驟：W6-氯嚷嶺和 1-氯-2, 3, 5-二-〇-對氯苯甲酯基-D-核糖為原料，W氨化鋼為堿，W乙臘為反應(yīng)溶劑，得 到β異構(gòu)體；得到的β異構(gòu)體不需要脫除保護(hù)基，分離后和Ξ氣甲橫酸酢反應(yīng)，在2位引 入硝基；硝基在NH4CI的乙醇溶液中轉(zhuǎn)化為氯原子；最后在被氨氣飽和的甲醇溶液中完成 保護(hù)基脫除和氯原子氨解兩步反應(yīng)，得到克拉屈濱。合成路線如下：
[0015]
[0016]其中：
[0017] 在室溫下，6-氯嚷嶺（3,3. 85g，25mmol)加入到Ξ頸瓶中，密閉，通入氮氣保護(hù)， 加入干燥過的50血無水乙臘溶解，溶解完畢后，加入60%的氨化鋼（1. 25g，31mmol)，攬拌 30分鐘后，滴加溶解有1-氯-2,3,5-Ξ-0-對氯苯甲酯基-D-核糖（2,11.lg，026mmol) 的乙臘溶液共50mU約在30分鐘內(nèi)滴加完畢，繼續(xù)攬拌15小時；反應(yīng)完成后，過濾，濾液 減壓除去溶劑，得油狀物，柱層析分離得到純凈產(chǎn)物6-氯-9-(2-脫氧-3, 5-二-0-對甲 苯酷基-β-D-巧喃核糖基）嚷嶺（4)，收率61%。堿基對縮合反應(yīng)有影響，如果提前引入 氯原子，即使用2,6-二氯嚷嶺而不是6-氯嚷嶺，在和1-氯-2, 3, 5-Ξ-〇-對氯苯甲酯 基-D-核糖縮合時，選擇性差，不能高收率地得到帶保護(hù)基的β異構(gòu)體，而6-氯嚷嶺和 1-氯-2, 3, 5-Ξ-0-對氯苯甲酯基-D-核糖縮合時，β異構(gòu)體的收率可W達(dá)到82%，所W 6-氯嚷嶺是最佳選擇。 陽0化]四下基硝酸錠（10. 05g，33.Ommol)溶解于50血的無水二氯甲燒中，冷卻至 0°C，加入Ξ氣乙酸?。?.6血,33.Om