mol)，攬拌20分鐘，加入新制備的6-氯-9-(2-脫 氧-3, 5-二-0-對(duì)甲苯酷基-β-D-巧喃核糖基）嚷嶺（4,12g，22mmol)，保持在0 °C，反 應(yīng)化，加入飽和碳酸氨鋼溶液lOOmU攬拌，分出有機(jī)相，水相用20mL無(wú)水二氯甲燒萃取 兩次，收集有機(jī)相，干燥，減壓除去溶劑，得到淡黃色油狀物，即2-硝基-6-氯-9-(2-脫 氧-3, 5-二-0-對(duì)甲苯酷基-β-D-巧喃核糖基）嚷嶺巧），收率81 %。
[0019] 2-硝基-6-氯-9-(2-脫氧-3,5-二-0-對(duì)甲苯酷基-β-D-巧喃核糖基）嚷 嶺巧，5. 5g，lOmmol)加入到乙醇（20血）中，加入畑4〔1 (0. 8g，15mmol)，加熱回流反應(yīng)10小時(shí)，減壓除去溶劑，得到的粘稠物質(zhì)用無(wú)水乙醇重結(jié)晶，得到2, 6-二氯-9-(2-脫 氧-3, 5-二-0-對(duì)甲苯酷基-β -D-巧喃核糖基）嚷嶺化），收率82%。 W20] 2,6-二氯-9-(2-脫氧-3,5-二-0-對(duì)甲苯酷基-β-D-巧喃核糖基）嚷嶺化， 5.8g，10mm〇U加入到被氨氣飽和的甲醇溶液（20mL)中，加熱到50°C，反應(yīng)10小時(shí)，減 壓除去溶劑，得到的粘稠物質(zhì)用無(wú)水乙醇重結(jié)晶，得到克拉屈濱，收率82%。在2, 6-二 氯-9- (2-脫氧-3, 5-二-0-對(duì)甲苯酷基-β-D-巧喃核糖基）嚷嶺和被氨氣飽和的甲醇溶 液的反應(yīng)中，一步完成對(duì)氯苯酷基的脫除和氯原子的氨解。脫除保護(hù)基在室溫下即可完成， 但是氯原子在室溫下不能完全氨解。經(jīng)過(guò)篩選，選擇50°C較為合適。
[0021] 克拉屈濱表征：
[0022] 白色固體，烙點(diǎn).306-310°C (dec.)。波譜數(shù)據(jù)證明結(jié)構(gòu)式正確的。古NMR(400MHz， DMSO-de) : δ 8. 36(S,1H, 8-H)，7. 89 (brs, 2H,畑2)，6. 13扣J=6. 4Hz, 1H, 1' -Η)，5. 24 (d, J =4Hz, IH, 3'-H)，5. 14(t,J = 4. 8Hz, IH, 4'-H)，4. 24-4. 22(m,2H, OH)，3. 60 (dd, J = 3. 2Hz, 2H, 5' -H), 2. 13(dd, J = 3. 4Hz, 2H, 2' -H) ;"C NMRQOOMHz，d6-DMS0) δ 157. 5, 15 3. 6, 150. 8, 140. 5, 118. 8, 88. 6, 84. 2, 71. 4, 62. 3, 38. 0 ;HRMS calcd for Ci〇Hi3C1N5〇3[M+H] + 286. 0707, found 286. 0701.
[0023] 本發(fā)明在得到β異構(gòu)體W后，在嚷嶺2位引入硝基，繼而將硝基轉(zhuǎn)化為氯原子，最 后氨解，W4步和78%的總收率得到克拉屈濱。不僅解決了縮合時(shí)的選擇性問(wèn)題，而且原料 廉價(jià)易得，總收率較高，成本低，易放大，為工業(yè)化生產(chǎn)提供了參考。
[0024] 為了考查反應(yīng)的實(shí)用性，發(fā)明人經(jīng)過(guò)多次試驗(yàn)，對(duì)反應(yīng)規(guī)模進(jìn)行了擴(kuò)大。硝化步驟 可W擴(kuò)大到lOOg規(guī)模，氯代步驟可W擴(kuò)大到200g，收率沒(méi)有下降，操作及后處理均非常簡(jiǎn) 便。
[0025]W上顯示和描述了本發(fā)明的基本原理和主要特征和本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)。本行業(yè)的技術(shù) 人員應(yīng)該了解，本發(fā)明不受上述實(shí)施例的限制，上述實(shí)施例和說(shuō)明書(shū)中描述的只是說(shuō)明本 發(fā)明的原理，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的前提下，本發(fā)明還會(huì)有各種變化和改進(jìn)，運(yùn)些變 化和改進(jìn)都落入要求保護(hù)的本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明要求保護(hù)范圍由所附的權(quán)利要求書(shū)及其 等效物界定。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 利用硝化-氯代法合成克拉屈濱的新方法，其特征在于，包括以下步驟：以6-氯嘌 呤和1-氯-2, 3, 5-三-0-對(duì)氯苯甲?；?D-核糖為原料，以氫化鈉為堿，以乙腈為反應(yīng)溶 劑，反應(yīng)得到β異構(gòu)體；得到的β異構(gòu)體不需要脫除保護(hù)基，分離后和三氟甲磺酸酐反應(yīng)， 在2位引入硝基；硝基在NH4C1的乙醇溶液中轉(zhuǎn)化為氯原子；最后在被氨氣飽和的甲醇溶液 完成保護(hù)基脫除和氯原子氨解兩步反應(yīng)，得到克拉屈濱。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利用硝化-氯代法合成克拉屈濱的新方法，其特征在于：在 室溫下，6-氯噪呤（3. 85g，25mmol)加入到三頸瓶中，密閉，通入氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入干燥過(guò)的 501^無(wú)水乙腈溶解，溶解完畢后，加入60%的氫化鈉（1.25 8,31臟〇1)，攪拌30分鐘后，滴加 溶解有1-氯_2,3,5_三-0-對(duì)氯苯甲?；?D-核糖（11.lg，026mmol)的乙腈溶液共50mL， 約在30分鐘內(nèi)滴加完畢，繼續(xù)攪拌15小時(shí)；反應(yīng)完成后，過(guò)濾，濾液減壓除去溶劑，得油狀 物，柱層析分離得到純凈產(chǎn)物6-氯-9- (2-脫氧-3, 5-二-0-對(duì)甲苯?；?β-D-呋喃核糖 基）嘌呤。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利用硝化-氯代法合成克拉屈濱的新方法，其特征在于：四 丁基硝酸銨（10. 05g，33.Ommol)溶解于50mL的無(wú)水二氯甲烷中，冷卻至0°C，加入三氟甲 磺酸酐（4. 6mL，33.Ommol)，攪拌20分鐘，加入新制備的6-氯-9- (2-脫氧-3, 5-二-0-對(duì) 甲苯?；?β-D-呋喃核糖基）嘌呤（12g，22mmol)，保持在0°C，反應(yīng)5小時(shí)，加入飽和碳酸 氫鈉溶液（100mL)，攪拌，分出有機(jī)相，水相用20mL無(wú)水二氯甲烷萃取兩次，收集有機(jī)相，干 燥，減壓除去溶劑，得到淡黃色油狀物，即2-硝基_6_氯_9_(2-脫氧-3, 5-二-〇-對(duì)甲苯 ?；?β-D-呋喃核糖基）嘌呤。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利用硝化-氯代法合成克拉屈濱的新方法，其特征在于： 2-硝基-6-氯-9-(2-脫氧-3, 5-二-0-對(duì)甲苯酰基-β-D-呋喃核糖基）嘌呤（5. 5g， lOmmol)加入到乙醇（20mL)中，加入NH4Cl(0.8g，15mmol)，加熱回流反應(yīng)10小時(shí)，減壓除 去溶劑，得到的粘稠物質(zhì)用無(wú)水乙醇重結(jié)晶，得到2, 6-二氯_9_ (2-脫氧-3, 5-二-〇-對(duì)甲 苯?；?β-D-呋喃核糖基）嘌呤。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利用硝化-氯代法合成克拉屈濱的新方法，其特征在于： 2, 6-二氯-9-(2-脫氧-3, 5-二-0-對(duì)甲苯?；?β-D-呋喃核糖基）嘌呤（5. 8g，lOmmol) 加入到20mL被氨氣飽和的甲醇溶液中，加熱到50°C，反應(yīng)10小時(shí)，減壓除去溶劑，得到的粘 稠物質(zhì)用無(wú)水乙醇重結(jié)晶，得到克拉屈濱。
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了利用硝化-氯代法合成克拉屈濱的新方法。以廉價(jià)的6-氯嘌呤和1-氯-2,3,5-三-O-對(duì)氯苯甲?；?D-核糖為原料，以氫化鈉為堿，以乙腈為反應(yīng)溶劑，高選擇性地反應(yīng)得到β異構(gòu)體；得到的β異構(gòu)體不需要脫除保護(hù)基，分離后和三氟甲磺酸酐反應(yīng)，在2位引入硝基；硝基在NH4Cl的乙醇溶液中轉(zhuǎn)化為氯原子；最后在被氨氣飽和的甲醇溶液中完成保護(hù)基脫除和氯原子氨解兩步反應(yīng)，以4步和78％的總收率得到克拉屈濱。這種方法原料廉價(jià)易得，工藝簡(jiǎn)便，總收率較高，成本低，易放大，避免使用價(jià)格昂貴的試劑和有毒有害的重金屬催化劑，且反應(yīng)規(guī)模擴(kuò)大到100g規(guī)模時(shí)，收率無(wú)明顯下降。本文為克拉屈濱的合成提供了一條新的合成途徑，具有潛在的應(yīng)用前景。
【IPC分類】C07H19/173, C07H1/00
【公開(kāi)號(hào)】CN105367616
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510929207
【發(fā)明人】夏然, 陳改榮, 孫莉萍
【申請(qǐng)人】新鄉(xiāng)學(xué)院
【公開(kāi)日】2016年3月2日
【申請(qǐng)日】2015年12月15日