專利名稱：噻唑衍生物的合成方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種噻唑衍生物的合成方法，特別是涉及一種具有通式(I)所示噻唑 衍生物，包括4-甲醛基噻唑的合成方法。
(I)
背景技術：
噻唑衍生物在醫(yī)藥和香料、食品行業(yè)中有廣泛的應用。例如維生素B1分子中就含 有噻唑環(huán)的結(jié)構；噻唑衍生物作為一類重要的香料也是眾所周知的；在醫(yī)藥領域，氯美噻 唑(Clomethiazole)屬鎮(zhèn)靜催眠類藥物，其已在國外臨床上應用多年，并由英國藥典收載， 噻唑呋林(Tiazofurine)也被作為抗腫瘤藥物使用。近年來研究進一步表明，噻唑類衍生物顯示多種藥物用途和生物活性。葛蘭素史 克公司(GlaxoSmithKline)公開了噻唑類衍生物在抗丙肝病毒方面表現(xiàn)出藥物活性的專 利GLAXO GROUP LIMITED,WO 2004/060889(2004) ],Neurocrine Biosciences公司公開了 噻唑類衍生物可以作為氏受體配體，從而改善睡眠方面的專利Neurocrine Biosciences, Inc.，US2006/014797(2006)。阿斯利康公司(ASTRAZENECA)公開了利用4-甲醛基噻 唑合成的噻唑類衍生物在治療疼痛，焦慮或抑郁癥方面應用的專利ASTRAZENECA AB, WO 2008/048171(2008)。噻唑環(huán)主要采用的是Hantzsch合成法合成，可以參考TheophilEicher and Siegfried hauptmann,The Chemistry of Heterocycles 2nd Edition, Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA,2003, pp.152-153 ；E.Aguilar, A.I. Meyers, Tetrahetron Lett. ,35 2473-2476(1994)。在應用Hantzsch法合成某些噻唑類化合物時，例如噻唑醛類，被等同技術領域的 專業(yè)人員所知的方法是通過噻唑鹵代物，比如溴代物合成噻唑醛，溴原子可以是在合成噻 唑環(huán)之前取代，也可以是合成噻唑環(huán)之后取代，溴原子是一個，或者兩個，而不受限制，這類 方法可以參見:Noyce, D. S. et al.，J. Org. Chem. ,38 :3316_3318 (1973) ；Y. Yuasa et al.， Heterocycles, 63 =2385-2392(2004)。這類方法可以由路線一表示路線一)作為等同技術領域內(nèi)的專業(yè)人員都能夠理解，通過鹵代物合成噻唑醛類工藝路線 明顯偏長，需要經(jīng)過鹵代物的中間步驟；而且目前已知的由鹵代物合成噻唑醛的方法轉(zhuǎn)化 率都比較低，而且反應后難以后處理，難以得到高純度的產(chǎn)品。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術問題是提供一種通式(I)所示噻唑衍生物，包括4-甲醛基噻 唑的合成方法。應用本發(fā)明所公開的合成方法合成噻唑衍生物時，合成路線更短、產(chǎn)率更 高、成本更低，原料毒性小、環(huán)境污染性低，產(chǎn)品的后處理更加簡便、容易，能得到更高純度 的噻唑衍生物，特別適用于工業(yè)化大量生產(chǎn)噻唑衍生物。為解決上述技術問題，本發(fā)明的一種通式(I)所示的噻唑衍生物的合成方法 其中，R1選自氫、或者一個任意取代的羰基組、或者一個任意取代的脂肪基、芳基或雜芳
基組；R2選自氫、或者一個任意取代的羰基組、或者一個任意取代的脂肪基、芳基或雜芳
基組；R3選自氫、或者一個任意取代的脂肪基、芳基或雜芳基組；R1和R2不能同時為氫、或者一個任意取代的脂肪基、芳基或雜芳基組；通式(I)所示的噻唑衍生物的合成方法包括如下步驟 (1)提供一個包括通式(II)化合物、通式(III)化合物組分的混合物，并 在-40°C 160°C進行作用，得到包括中間體(V)的溶液，其中，通式(II)化合物的摩爾數(shù) 是通式(III)化合物摩爾數(shù)的0. 3 3. 0倍；通式(II)所示化合物的結(jié)構式
其中R3與上述定義相同，即R3選
自氫、或者一個任意取代的脂肪基、芳基或雜芳基組；通式(III)所示化合物的結(jié)構式
其中，R4選自氫、或者一個
任意取代的縮醛或者縮酮基組、或者一個任意取代的脂肪基、芳基或雜芳基組；R5選自氫、 或者一個任意取代的縮醛或者縮酮基組、或者一個任意取代的脂肪基、芳基或雜芳基組；R4 和R5不能同時為氫、或者一個任意取代的脂肪基、芳基或雜芳基組X是一個離核基團；(2)將步驟⑴所得的包括中間體(V)的溶液，不經(jīng)過分離，直接與水在-40°C 160°C作用，得到通式(I)所示的噻唑衍生物。步驟⑴可在溶劑存在下進行作用，所述的溶劑選自包括丙酮、四氫呋喃、1，4_ 二 氧六環(huán)、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、甲苯等適用于Hantzsch合成噻唑法的一切溶劑，而不受 任何限制。步驟(1) ⑵的溫度優(yōu)選為-10°C 100°C，步驟(1)中進行作用的時間為至少 0. 5h，步驟(2)中作用的時間為至少0. 5h。步驟(1)中通式(II)化合物的摩爾數(shù)優(yōu)選為通式(III)化合物摩爾數(shù)的0. 5 2. 0 倍。步驟(2)中水的摩爾數(shù)不低于通式(II)化合物或通式(III)化合物的摩爾數(shù)的 0. 5 倍。通式(III)中X優(yōu)選為氯、溴或碘。中間體(V)中的R3即為通式(II)的R3,中間體(V)中的R4和R5即為通式(III) 的R4和R50
另外，本發(fā)明的通式⑴所示的噻唑衍生物，包括結(jié)構式(IV)所示的4-甲醛基噻 唑，因此，在一些實施例中，本發(fā)明所述的是一種合成4-甲醛基噻唑(IV)的改進合成法 包括如下步驟(1)提供一個包括通式(IIa)化合物、通式(IIIa)化合物組分的混合物，并 在-40°C 160°C進行作用，其中，通式(IIa)化合物的摩爾數(shù)是通式(IIIa)化合物摩爾數(shù) 的0. 3 3. 0倍； 通式(IIa)化合物所示的結(jié)構式 通式(IIIa)化合物所示的結(jié)構式 其中，R4選自一個任意取代的縮醛或者縮酮基組，X是一個離核基團；(2)將步驟(1)溶液不經(jīng)過分離，直接與水在-40°C 160°C作用，得到通式(IV) 所示結(jié)構4-甲醛基噻唑。步驟⑴可在溶劑存在下進行作用，所述的溶劑選自包括丙酮、四氫呋喃、1，4_ 二 氧六環(huán)、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、甲苯等適用于Hantzsch合成噻唑法的一切溶劑，而不受 任何限制。步驟(1) ⑵的溫度優(yōu)選為-10°C 100°C，步驟(1)中進行作用的時間為至少 0. 5h，步驟(2)中作用的時間為至少0. 5h。步驟(1)中通式(IIa)化合物的摩爾數(shù)優(yōu)選為通式(IIIa)化合物摩爾數(shù)的0. 5 2. 0 倍。步驟(2)中水的摩爾數(shù)不低于通式(IIa)化合物或通式(IIIa)化合物的摩爾數(shù) 的0. 5倍。通式(IIIa)中X優(yōu)選為氯、溴或碘。
本發(fā)明中術語“包括”定義為“含有”，但不僅限于此之意。本發(fā)明中術語“大約”于此使用修飾一個上下相差10%的數(shù)值。本發(fā)明中術語“羰基”單獨使用或者作為大基團的一部分使用時包括碳原子與氧 原子以碳氧雙鍵相聯(lián)(C = O)的化學結(jié)構，本發(fā)明中術語“羰基”還包括羰基被脂肪基、芳 基或雜芳基組任意取代形成羰基組的情況，例如，羰基組包括甲醛基、乙醛基、丙醛基、丁醛 基、苯甲醛基、噻唑-4-甲醛基、乙酮基、1-丙酮基、2-丙酮基、1-丁酮基、2-丁酮基、3-丁酮 基、苯乙酮基、噻唑-4-乙酮基，但并不僅限于此。本發(fā)明中術語“縮醛或者縮酮基”單獨使用或者作為大基團的一部分使用時包括 同一碳上連有兩個烷氧基的有機化合物，該碳原子其余兩個化學鍵與包括碳、氫的原子相 聯(lián)，縮醛或者縮酮基在酸性水溶液中不穩(wěn)定，會轉(zhuǎn)化成醛或者酮，但對于氧化劑是穩(wěn)定的， 縮醛或者縮酮基被廣泛用于羰基的保護；本發(fā)明中術語“縮醛或者縮酮基”還包括縮醛或者 縮酮基被脂肪基、芳基或雜芳基組任意取代形成縮醛或者縮酮基組的情況，例如縮醛基包 括甲醛縮二甲醇基、甲醛縮二乙醇基、甲醛縮乙二醇基、乙醛縮二甲醇基、乙醛縮二乙醇基、 乙醛縮乙二醇基、丙醛縮二甲醇基、丙醛縮二乙醇基、丙醛縮乙二醇基、丁醛縮二甲醇基、丁 醛縮二乙醇基、丁醛縮乙二醇基、苯甲醛縮二甲醇基、苯甲醛縮二乙醇基，苯甲醛縮乙二醇 基，縮酮基包括乙酮縮二甲醇基、乙酮縮二乙醇基、乙酮縮乙二醇基、1-丙酮縮二甲醇基、 1-丙酮縮二乙醇基、1-丙酮縮乙二醇基、2-丙酮縮二甲醇基、2-丙酮縮二乙醇基、2-丙酮 縮乙二醇基、I" 丁酮縮二甲醇基、1-丁酮縮二乙醇基、1-丁酮縮乙二醇基、2- 丁酮縮二甲醇 基、2- 丁酮縮二乙醇基、2- 丁酮縮乙二醇基、3- 丁酮縮二甲醇基、3- 丁酮縮二乙醇基、3- 丁 酮縮乙二醇基、苯乙酮縮二甲醇基、苯乙酮縮二乙醇基、苯乙酮縮乙二醇基，但并不僅限于 此。本發(fā)明中術語“烷氧基”是指烷基與氧原子連結(jié)后的生成基團，例如包括甲氧基 (-OCH3)、乙氧基(-OCH2CH3)，但并不僅限于此。本發(fā)明中術語“脂肪基”定義為完全飽和或含有一個或多個不飽和鍵但是不具有 芳香性的直連、支鏈或1 12個碳環(huán)碳氫化合物。例如，包括取代或者非取代的支鏈、支鏈 或環(huán)狀烷基、烯基、炔基和它們的雜合體如(cylcoalkyDalkyl、(cycloalkenyl)alkyl或 (cylcoalkyl)alkenyl都適合脂肪組。在各種實施方案中，脂肪組含有1 4、1 6、1 8、1 12個碳原子。本發(fā)明中術語“烷基”、“烯基”、“炔基”在單獨使用或者作為大基團的一部分使用 時都涉及到包括1 12個碳原子的直連或支鏈脂肪組，脂肪組可以是一取代、二取代或三 取代而沒有任何限制。就本發(fā)明，術語“烷基”被用于碳原子聯(lián)在脂肪組而其余為飽和碳原 子的分子。因此烷基組包括，但不限于甲基、異丙基、烯丙基和炔丙基。本發(fā)明中術語“烯基”將被用于碳原子聯(lián)接在脂肪組上，而其余組成包括一個 碳-碳雙健的分子。烯基組包括，但不限于乙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基和1-戊烯基。本 發(fā)明中術語“炔基”將被用于碳原子連接在脂肪組上，而其余組成包括一個碳-碳三健的分 子。炔基組包括，但不限于乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基和1-戊炔基。本發(fā)明中術語“環(huán)烷基”或“碳環(huán)”單獨使用或者作為大基團的一部分使用時，意味 著一個飽和或者部分不飽和的3 12元環(huán)狀脂肪環(huán)，其中這個脂肪環(huán)體系的飽和度是任意 的。碳環(huán)組包括，但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基。在一些實施例中環(huán)烷基有3 6個碳原子。本發(fā)明中術語“環(huán)烷基”或“碳環(huán)”也包括和一個或多個 芳環(huán)或非芳香性環(huán)相結(jié)合的脂肪環(huán)，例如decahydronaphthyl或者tetrahydronaphthyl， 這些聯(lián)接點或者自由基在脂肪環(huán)上。本發(fā)明中術語“鹵燒基”、“鹵烯基”和“鹵烷氧基”涉及一個烷基、烯基或烷氧基組， 視情況而定，可以被一個或多個鹵原子取代。于此使用的術語“鹵”或“鹵素”代表氟(F)， 氯(Cl)，溴(Br)、碘(I)0除非另行說明，術語“烷基”、“烯基”、“炔基”包括“鹵烷基”、“鹵 烯基”和“鹵烷氧基”組，也包括含有1 5個氟原子的特殊情況。本發(fā)明中術語“芳基”或“芳_”獨立使用或作為大基團的一部分使用，例如“芳烷 基”、“芳烷氧基”是指一個由1 3個含有任意取代基的“芳環(huán)”組成6 14個碳原子的芳 香性基團。優(yōu)選地，這個“芳基組”是一個含有6 10個碳原子的芳基組。芳基組包括苯 基、萘基，但并不僅限于此。本發(fā)明中術語“芳基”也包括一個“芳環(huán)”和一個或多個“非芳 香環(huán)”相結(jié)合的情況，例如茚滿基、phenanthridinyl或tetrahydronaphthyl，這些結(jié)合點 或者自由基在芳香環(huán)上面。本發(fā)明中術語“芳基”可以和術語“芳環(huán)”交換使用。本發(fā)明中術語“芳烷基組”由一個“芳基組”和一個“烷基組”通過共價鍵連接組 成，“芳基組”和“烷基組”可以獨立的被任意取代。優(yōu)選地，這個“芳烷基組”是由6 10 個碳的“芳基”和1 6個碳的烷基結(jié)合而成，包括芐基、苯乙基、和萘甲基，但不僅限于此。本發(fā)明中術語“雜芳基”能被獨立使用或者作為大基團的一部分使用，例如 heteroaralkyl 或 heteroaralkoxy 是指 5 14 兀環(huán)， 優(yōu)選為5、6、9或10元環(huán)，其中環(huán)內(nèi)有 6、10或14個離域π電子，同時有1 4個包括Ν、0和S在內(nèi)的雜原子與碳原子結(jié)合?！半s芳 基組”包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噠嗪基、噴哚基、吖啶基和吩嗪基，但并 不僅限于此。本發(fā)明中術語“雜芳基”也包括和一個或多個“非芳香環(huán)”相結(jié)合的“雜芳基組” 結(jié)合點或自由基在‘‘雜芳基，，上面。包括亡61儀11又(11"(^11[1101[11又1“61儀11又(11"0土80911[1101[11又1 和pyrid0[3，4-d]pyrimidinyl，但并不僅限于此。術語“雜芳基”所包括的環(huán)可以被一取代 或多取代的。本發(fā)明中術語“heteroaralkyl”是指一個“烷基組”被一個“雜芳基”取代， 其中，“烷基”和“雜芳基”可以獨立和任意的取代基相聯(lián)。本發(fā)明中術語“雜環(huán)”和“雜環(huán)自由基”是指一個穩(wěn)定的5 7元單環(huán)或7 10元 雙環(huán)飽和或部分不飽和的雜環(huán)基團，包含氮(N)，氧(0)，硫(S)的雜原子一個或多個，優(yōu)選 為一到四個，與碳原子結(jié)合，其中的N和S原子可以被任意氧化，N原子可以被任意氨化。所 指的“雜環(huán)”能夠在任何雜原子或碳原子連接修飾基團而形成穩(wěn)定的結(jié)構，同時環(huán)上所有的 原子都可以被任意取代。例如飽和或部分不飽和“雜環(huán)自由基”包括四氫呋喃基、四氫噻吩 基、吡咯啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基，但并不僅限于此。本發(fā)明中術語“雜環(huán)” 和“雜環(huán)自由基”也包括和一個或多個芳香或非芳香環(huán)相結(jié)合的含有雜原子的非芳香環(huán)，例 如二氫吲哚基、四氫喹啉基，連接點或自由基在含有雜原子的非芳香環(huán)上面。本發(fā)明中術語 “雜環(huán)基烷基”指一個烷基聯(lián)有一個雜環(huán)取代基，其中烷基和雜環(huán)可以獨立的和任意取代基 相聯(lián)。本發(fā)明中術語“部分不飽和”是指一個在環(huán)原子間至少包含一個雙鍵或三鍵的環(huán) 狀基團。本發(fā)明中術語“部分不飽和”指涵蓋有一個或多個不飽和點的環(huán)狀結(jié)構，而不包含 烷基或雜環(huán)，特此說明。本發(fā)明中術語“取代”是指一個或多個氫原子被指定的基團所代替，形成一個穩(wěn)定的或者是化學意義上可行的化學物?！耙粋€穩(wěn)定的或者是化學意義上可行的化學物”是指這 個化學結(jié)構在40°C或者低于40°C溫度的無水和無其他化學反應條件下可以保存至少1周 而不發(fā)生本質(zhì)上的變化，或者說這個化學結(jié)構能夠在足夠長的時間內(nèi)保持結(jié)構的完整性， 使其可以在本發(fā)明所公開的合成工藝中任意使用。本發(fā)明中短語“一個或多個取代基”是 指只要穩(wěn)定性和化學可行性允許，在可自由連接點數(shù)量范圍內(nèi)取代基的數(shù)量可以從一個到 更多個。一個芳基組(包括這個芳基基團在芳烷基、芳烷氧基等里面)或者一個雜芳基 組(包括這個雜芳基基團在雜烷基和雜烷氧基里面)可以包含一個或多個取代基。例如 適合取代芳基組或雜芳基組不飽和碳原子的取代基包括-halo，-NO2, -CN, -Ra, -ORa, -SRb,-N(Rc)2, -NRcC(O)Ra, -NRcC (O)N(Rc)2, -NRcCO2Rb, -O-CO2Ra, -0_C(0)Ra，-CO2Ra, -C(O)Ra, -C(O) N(Rc)25-S (0) 2Rb，-SO2N(Rc)25-S (0) Rb 和-NRc SO2N(Rc)2,但不僅限于此。每一個 Rc 可以獨立 的從由如下組中選擇R%-C(O) Ra和-CO2Ra或兩個Re在同一個氮原子上和氮原子一起形成 一個5 8元芳香或非芳香環(huán)，除了氮原子外，0 2個選自N、0和S的雜原子構成5 8 元芳香或非芳香。每一個Ra可以獨立是氫或者任意取代的脂肪基、芳基、雜芳基、雜環(huán)組中 的一個。每一個Rb可以獨立是任意取代的脂肪基或芳基組中的一個。一個脂肪基組也可以是一取代或多取代。例如適合取代一個脂肪基組或者一個非 芳香雜環(huán)上不飽和碳原子的取代基包括上面所列適合取代芳基組或雜芳基組不飽和碳原 子的取代基，但并不僅限于此。另外，本發(fā)明所涉及的專利和科技文獻對于在等同的技術領域有一般技能的人建 立了知識。除非另行說明，本發(fā)明涉及的所有的技術和科學術語等同的技術領域有一般技 能的人被作為一個正常的技術技巧進行普通的理解。雖然能夠使用類似或者相當于本發(fā)明 專利所述的方法和材料來實踐或者測試本發(fā)明專利所述，但本發(fā)明專利所公開是優(yōu)選的方 法和材料。本發(fā)明所提及的任何公開案、專利和專利申請案都是以全文引用的方式并入，其 引用程度就如同將每一個別公開案、專利或?qū)＠暾埌柑囟ㄇ覀€別地以全文引用的方式并 入。存在不一致的情況下，本發(fā)明、包括定義具有解釋權。此外，本發(fā)明所述材料、方法和例 子是說明性的，而不是限制本發(fā)明專利的范圍。本發(fā)明的有益效果本發(fā)明中，步驟⑴所得的包括中間體(V)的溶液沒有經(jīng)過分離，采取原位生成 (form in situ)的辦法，直接與水作用得到通式(I)所示的噻唑衍生物。作為等同技術領域 里的有一般技能人員都能理解，術語“原位”是指在反應混合物中，例如在一些實施例中，通 式(V)所示結(jié)構的中間體不需要經(jīng)過分離純化，所以在反應體系原位形成(form in situ), 直接與水作用。由于采用了中間體原位生成的辦法，本發(fā)明所述的合成工藝可以簡化為如 下合成路線 因此，與原有的合成路線相比，本發(fā)明所述的方法具有更短的合成路線，在工業(yè)化 應用中更加實用。原位生成也有利于合成產(chǎn)率的提高，不難理解，在不影響噻唑衍生物(I) 生成的前提下，不分離提純中間體(V)肯定會提高整個方法的產(chǎn)率，因為分離純化造成物 料損失是必然的。 另外，通式(III)所示的結(jié)構
f^代替之前合成法中的1，3-二鹵
代物，明顯降低了原料的毒性和環(huán)境污染性。由于噻唑類衍生物(I)高溫下化學穩(wěn)定性比較差，而且在強堿性等劇烈條件下容 易分解，本發(fā)明所述合成條件溫和，優(yōu)選溫度為-10°C 100°C之間，而且采用了縮醛或者 縮酮中間體形式，克服了噻唑類衍生物(I)容易分解的難點，所以本發(fā)明所述合成法與之 前的合成法相比，產(chǎn)品的后處理更加簡便、容易，能得到更高純度的噻唑衍生物(I)。綜上所述，通過步驟(1) (2)直接獲得通式(I)所示噻唑類衍生物，與之前的通 式(I)所示噻唑類衍生物合成法相比，本發(fā)明合成方法步驟更短、成本更低、產(chǎn)率更高、原 料毒性小、環(huán)境污染性低、產(chǎn)品的后處理更加簡便、容易，能得到更高純度的噻唑衍生物。
具體實施例方式下面用實施例來進一步說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受其限制。合成4-甲醛基噻唑的一般方法步驟(1)向反應容器內(nèi)加入鹵代酮(IIIa)鹵代酮可以直接從商業(yè)上購買或者合成方法可 以參見WO 2007/024859(2007)，硫代甲酰胺硫代甲酰胺可以直接從商業(yè)上購買或者合成 方法可以參見U. S. Pat. No. 6310095(2001)，在溶劑存在下，于溫度_10°C 100°C攪拌，所 述的溶劑選自包括丙酮、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、甲苯等適用于 Hantzsch合成噻唑法的一切溶劑，而不受任何限制。步驟(2)向步驟⑴反應所得溶液中直接加入水，繼續(xù)-10°C 100°C攪拌，得到含有4-甲 醛基噻唑的反應液，減壓蒸餾除去溶劑，加入甲基叔丁基醚攪拌，分液，水相用甲基叔丁基 醚再萃取兩次，合并甲基叔丁基醚相，向其中加入無水硫酸鈉和活性碳，攪拌大約1.0小時
11以上，過濾除去固體，母液旋轉(zhuǎn)蒸干得到殘液，加入正庚烷-10°C 10°C攪拌2.0小時左右， 過濾得到4-甲醛基噻唑。GC(氣相色譜，gas chromatography)純度大于95% ；核磁共振 氫譜1H NMR(400MHz，氘代氯仿CDCl3-dl) δ 10. 14(s, 1H)，8· 92(d, J = 2. OHz, 1H)，8· 26 (d, J = 2. OHz, 1Η)。實施例1按上述一般方法，硫代甲酰胺61g，3-溴-1，1-二甲氧基丙酮197g，500g丙酮溶劑 5°C攪拌15小時，加入水IOOg繼續(xù)溫度5°C攪拌6. 0小時，最后得到4-甲醛基噻唑82g，產(chǎn) 率 73%。實施例2按上述一般方法，硫代甲酰胺61g，3-氯-1，1-二甲氧基丙酮153g，500g四氫呋喃 溶劑，25°C攪拌12小時，加入水300g繼續(xù)溫度25°C攪拌5. 0小時，最后得到4-甲醛基噻唑 75g，產(chǎn)率 66%。實施例3按上述一般方法，硫代甲酰胺61g，3_溴-1，1-二甲氧基丙酮394g，500g甲基叔丁 基醚溶劑，60°C攪拌9. 0小時，加入水200g繼續(xù)溫度60°C攪拌4. 0小時，最后得到4-甲醛 基噻唑89g，產(chǎn)率79%。實施例4按上述一般方法，硫代甲酰胺61g，3_溴-1，1-二甲氧基丙酮98. 5g，500g 1，4_ 二 氧六環(huán)溶劑，90°C攪拌1. 0小時，加入水200g繼續(xù)溫度100°C攪拌2. 0小時，最后得到4-甲 醛基噻唑40g，產(chǎn)率71%。實施例5按上述一般方法，硫代甲酰胺61g，3-溴-1，1-二甲氧基丙酮197g，500g乙酸乙酯 溶劑，-10°c攪拌15小時，加入水IOOg繼續(xù)溫度60°C攪拌1. 0小時，最后得到4-甲醛基噻 唑90g，產(chǎn)率80%。另外，參照合成4-甲醛基噻唑的一般方法可以合成其他通式(I)所示噻唑類衍生 物，例如5-甲醛基噻唑 具體可參見以下實施例6-8 實施例6參照合成4-甲醛基噻唑的一般方法，采用硫代甲酰胺61g，2_溴-3，3- 二甲氧基 丙醛197g，500g甲苯溶劑，90°C攪拌2. 0小時，加入水IOOg繼續(xù)溫度80°C攪拌1. 0小時，最 后得到5-甲醛基噻唑80g，產(chǎn)率71 %。實施例7參照合成4-甲醛基噻唑的一般方法，采用硫代甲酰胺61g，2-溴-3，3- 二甲氧基 丙醛98g，500g乙酸乙酯溶劑，-10°C攪拌15小時，加入水200g繼續(xù)溫度60°C攪拌1. 0小 時，最后得到5-甲醛基噻唑42g，產(chǎn)率75%。
實施例8參照合成4-甲醛基噻唑的一般方法，采用硫代甲酰胺61g，2_溴-3，3- 二甲氧基 丙醛394g，500g丙酮溶劑，25°C攪拌8小時，加入水300g繼續(xù)溫度25°C攪拌5. 0小時，最后 得到5-甲醛基噻唑85g，產(chǎn)率75%。
權利要求
一種通式(I)所示的噻唑衍生物的合成方法其中，R1選自氫、或者一個任意取代的羰基組、或者一個任意取代的脂肪基、芳基或雜芳基組；R2選自氫、或者一個任意取代的羰基組、或者一個任意取代的脂肪基、芳基或雜芳基組；R3選自氫、或者一個任意取代的脂肪基、芳基或雜芳基組；R1和R2不能同時為氫、或者一個任意取代的脂肪基、芳基或雜芳基組；合成方法包括步驟(1)提供一個包括通式(II)化合物、通式(III)化合物組分的混合物，并在 40℃～160℃進行作用，其中，通式(II)化合物的摩爾數(shù)是通式(III)化合物摩爾數(shù)的0.3～3.0倍；通式(II)化合物所示的結(jié)構式R3選自氫、或者一個任意取代的脂肪基、芳基或雜芳基組；通式(III)化合物所示的結(jié)構式其中，R4選自氫、或者一個任意取代的縮醛或者縮酮基組、或者一個任意取代的脂肪基、芳基或雜芳基組；R5選自氫、或者一個任意取代的縮醛或者縮酮基組、或者一個任意取代的脂肪基、芳基或雜芳基組；R4和R5不能同時為氫、或者一個任意取代的脂肪基、芳基或雜芳基組；X是一個離核基團；(2)將步驟(1)溶液，不經(jīng)過分離，直接與水在 40℃～160℃作用，得到通式(I)所示的噻唑衍生物。F2009100573869C0000011.tif,F2009100573869C0000012.tif,F2009100573869C0000021.tif
2.如權利要求1所述的通式(I)所示的噻唑衍生物的合成方法，其特征 在于所述通式(II)化合物結(jié)構式中的R3為氫，通式(III)化合物結(jié)構式 中的R4選自一個任意取代的縮醛或者縮酮基組，通式(III)化合物結(jié)構式中 的R5為氫，通式⑴所示的噻唑衍生物是結(jié)構式為(IV)所示的4-甲醛基噻唑
3.如權利要求1所述的通式(I)所示的噻唑衍生物的合成方法，其特征在于所述羰 基組包括甲醛基、乙醛基、丙醛基、丁醛基、苯甲醛基、噻唑-4-甲醛基、乙酮基、1-丙酮基、 2-丙酮基、1- 丁酮基、2- 丁酮基、3- 丁酮基、苯乙酮基、噻唑-4-乙酮基。
4.如權利要求1所述的通式(I)所示的噻唑衍生物的合成方法，其特征在于所述脂 肪基是完全飽和或含有一個或多個不飽和鍵但是不具有芳香性的直連、支鏈或1 12個碳 環(huán)碳氫化合物。
5.如權利要求1所述的通式(I)所示的噻唑衍生物的合成方法，其特征在于所述芳 基或雜芳基組中，芳基是一個由1 3個含有任意取代基的芳環(huán)組成6 14個碳原子的芳 香性基團；雜芳基組包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噠嗪基、吲哚基、吖啶基 和吩嗪基。
6.如權利要求1或2所述的通式(I)所示的噻唑衍生物的合成方法，其特征在于所述縮醛或者縮酮基組中，縮醛基包括甲醛縮二甲醇基、甲醛縮二乙醇基、甲醛縮乙二醇基、 乙醛縮二甲醇基、乙醛縮二乙醇基、乙醛縮乙二醇基、丙醛縮二甲醇基、丙醛縮二乙醇基、丙 醛縮乙二醇基、丁醛縮二甲醇基、丁醛縮二乙醇基、丁醛縮乙二醇基、苯甲醛縮二甲醇基、苯 甲醛縮二乙醇基，苯甲醛縮乙二醇基，縮酮基包括乙酮縮二甲醇基、乙酮縮二乙醇基、乙酮 縮乙二醇基、I"丙酮縮二甲醇基、1-丙酮縮二乙醇基、1-丙酮縮乙二醇基、2-丙酮縮二甲醇 基、2-丙酮縮二乙醇基、2-丙酮縮乙二醇基、1- 丁酮縮二甲醇基、1- 丁酮縮二乙醇基、1- 丁 酮縮乙二醇基、2-丁酮縮二甲醇基、2-丁酮縮二乙醇基、2-丁酮縮乙二醇基、3-丁酮縮二甲 醇基、3-丁酮縮二乙醇基、3-丁酮縮乙二醇基、苯乙酮縮二甲醇基、苯乙酮縮二乙醇基、苯 乙酮縮乙二醇基。
7.如權利要求1所述的通式(I)所示的噻唑衍生物的合成方法，其特征在于所述通 式(III)中X為氯、溴或碘。
8.如權利要求1或2所述的通式(I)所示的噻唑衍生物的合成方法，其特征在于所 述步驟(1)在溶劑存在下進行作用，該溶劑包括丙酮、四氫呋喃、1，4_ 二氧六環(huán)、甲基叔丁 基醚、乙酸乙酯、甲苯。
9.如權利要求1或2所述的通式(I)所示的噻唑衍生物的合成方法，其特征在于所 述步驟(1)的溫度為-10°C 100°C，作用的時間為至少0. 5h，通式(II)化合物的摩爾數(shù)為 通式(III)化合物摩爾數(shù)的0. 5 2. 0倍。
10.如權利要求1或2所述的通式(I)所示的噻唑衍生物的合成方法，其特征在于 所述步驟(2)中的溫度為-10°C 100°C，作用的時間為至少0. 5h，水的摩爾數(shù)不低于通式 (II)化合物或通式(III)化合物摩爾數(shù)的0. 5倍。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種噻唑衍生物的合成方法，步驟包括1)提供一個包括通式(II)化合物通式(III)化合物組分的混合物，并在-40℃～160℃進行作用，其中，通式(II)化合物的摩爾數(shù)是通式(III)化合物摩爾數(shù)的0.3～3.0倍；2)將步驟1)溶液不經(jīng)過分離，直接與水在-40℃～160℃作用，得到通式(I)所示的噻唑衍生物。該方法合成路線更短、產(chǎn)率更高、成本更低，原料毒性小、環(huán)境污染性低，產(chǎn)品的后處理更加簡便、容易，能得到更高純度的噻唑衍生物，特別適用于工業(yè)化大量生產(chǎn)噻唑衍生物。
文檔編號C07D277/24GK101906078SQ20091005738
公開日2010年12月8日 申請日期2009年6月8日 優(yōu)先權日2009年6月8日
發(fā)明者于向達, 魏彥君 申請人:上海威智醫(yī)藥科技有限公司