專利名稱：多配體構(gòu)成物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在診斷或治療應(yīng)用中使用的多配體構(gòu)成物，以及在制備所述多配體構(gòu)成物中使用的中間多價構(gòu)成物。特別地，本發(fā)明涉及在抑制配體-受體介導(dǎo)的事件中使用的三配體或四配體構(gòu)成物，例如細(xì)胞的病毒感染和免疫應(yīng)答的開始。
背景技術(shù)：
許多生物學(xué)上的相互作用是通過多價受體和其靶點之間的結(jié)合介導(dǎo)的。這些多價結(jié)合發(fā)生在病毒受體和感染前的靶細(xì)胞表面上表達(dá)的配體之間?？贵w(IgG、IgM)在補體級聯(lián)開始前經(jīng)由多結(jié)合位點而結(jié)合抗原(Alzari等人 (1988) ；Merritt 和 Hol (1995) ；Ascenzi 等人(2000) ；Reni (1995))。最初的多價結(jié)合事件之后發(fā)生的事件(例如，細(xì)胞的病毒感染、輸液/組織注射) 通常對于宿主是有害的。多價結(jié)合事件的特征是低的解離常數(shù)(Kd)。預(yù)期施予宿主作為結(jié)合事件的競爭性抑制劑的化合物必須對所述受體具有顯著更高的親和力以提供治療效果?！獋€提供多價結(jié)合的競爭性抑制劑的途徑是設(shè)計含有受體的多個配體的化合物。樹枝狀分子是包含設(shè)計參與與受體多價結(jié)合的多個配體的化合物的一個實例 (Tomalia 等人(1990) ；Tsvetkov 等人 Q002) Jayaraman 等人(1997))。這些樹枝狀分子的局限是它們的分子量高并且分子內(nèi)配體間隔很難確定。這些樹枝狀分子的進(jìn)一步的局限是所述分子的許多配體不參與與所述受體的有效相互作用。觸角分子是包含設(shè)計參與與受體多價結(jié)合的多個配體的化合物的另一實例(Fon 等人(2000))。觸角分子的優(yōu)點是它們包含比它們的樹枝狀相應(yīng)物更少(通常是3 5個)的配體。使用剛性載體分子或模板是設(shè)計包含受體的多個配體的化合物的又一個實例。候選的載體分子包括環(huán)糊精、杯芳烴和卟啉(porphirines) (Kiessling和 Pohl (1996) ；Matsuura 等人 Q004) ；Mellet 等人 Q002) ；Lundquist 和 iToone (2002) ；Fon 等人(2000))。這些剛性載體分子的局限是它們的尺寸約束在偶聯(lián)配體的可能的分子內(nèi)間隔 (大約 10 lA)。載體分子的尺寸與多價受體的結(jié)合位點的間隔不符，例如病毒(如流感病毒血凝素(HA) > 50 A)和抗體(> 100 A )。本發(fā)明的目的是提供能夠抑制多價結(jié)合事件的分子。本發(fā)明的目的是提供一種制備多價受體和它的靶點之間相互作用的抑制劑的方法，其中所述配體的分子內(nèi)間隔是預(yù)先確定的。
這些目的將被分別解釋，具有至少提供有用選擇的目的。

發(fā)明內(nèi)容
在第一方面，本發(fā)明提供以下結(jié)構(gòu)的多配體構(gòu)成物(construct)(F-S1-S2-S3-InCA其中F是受體的配體S1-S2-S3是連接F和C的間隔基；以及當(dāng)A為CH3時，η為3 ；或者當(dāng)A不存在時，η為4。優(yōu)選地，所述受體選自流感病毒血凝素(HA)和抗-A或抗-B免疫球蛋白。優(yōu)選地，F(xiàn)是選自 Neu5Ac α 2_6Gal β 卜4GlcNAc β-0-(6" SLN)、 GalNAc α 1-3 (Fuc α 1-2) Gal β _0_ (Atri)禾口 Gal α 1-3 (Fuc α 1-2) Gal β _0_ (Btri)的配體。優(yōu)選地，所述間隔基是剛性間隔基。優(yōu)選地，S1選自1-氨基_C2_4烷基。更優(yōu)選地，S1選自1-氨基丙基。優(yōu)選地，&選自-CO(CH2) 3C0_、-CO(CH2)4C0_ 和-CO(CH2) 5C0_。更優(yōu)選地，& 選自-CO (CH2) 4C0-。
優(yōu)選地，S3為下述的結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.一種以下結(jié)構(gòu)的多配體構(gòu)成物 (F-S1-S2-S3-InCA其中F是受體的配體；S1-S2-S3是連接F和C的間隔基；以及當(dāng)A為CH3時，η為3 ；或者當(dāng)A不存在時，η為4。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多配體構(gòu)成物，其中，所述受體選自流感病毒血凝素(ΗΑ)、 抗-A和抗-B免疫球蛋白。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多配體構(gòu)成物，其中，F(xiàn)是選自Neu5Acα 2-6Gal β 1-4G IcNAc β -0- (6、SLN)、GalNAc α 1-3 (Fuc α 1-2) Gal β _0_ (Atri)禾口 Gal α 1-3 (Fuc α 1-2) Gal^-O-(Btri)的配體。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多配體構(gòu)成物，其中，所述間隔基是剛性間隔基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多配體構(gòu)成物，其中，S1選自1-氨基_C2_4烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的多配體構(gòu)成物，其中，S1選自1-氨基丙基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多配體構(gòu)成物，其中，&選自-CO(CH2) 3C0-、-C0 (CH2) 4C0-和-CO (CH2) 5C0-。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的多配體構(gòu)成物，其中， 選自-CO(CH2)4C0-。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多配體構(gòu)成物，其中，S3為下述結(jié)構(gòu)
10.一種以下結(jié)構(gòu)的多配體構(gòu)成物
11. 一種以下結(jié)構(gòu)的多配體構(gòu)成物
12. —種以下結(jié)構(gòu)的多配體構(gòu)成物
13. 一種以下結(jié)構(gòu)的多配體構(gòu)成物
14. 一種以下結(jié)構(gòu)的多配體構(gòu)成物
15. 一種以下結(jié)構(gòu)的多配體構(gòu)成物
16.一種以下結(jié)構(gòu)的多價構(gòu)成物 (H-S3-InCA
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的多價構(gòu)成物，其中，所述間隔基是剛性間隔基。
18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的多價構(gòu)成物，其中，S3為下述結(jié)構(gòu)
19. 一種以下結(jié)構(gòu)的多價構(gòu)成物命名為{H- [Gly2 (MCMGly) ] Gly2-NHCH213CCH3。
20. 一種以下結(jié)構(gòu)的多價構(gòu)成物
21. 一種以下結(jié)構(gòu)的多價構(gòu)成物
22. —種以下結(jié)構(gòu)的多價構(gòu)成物
23. 一種以下結(jié)構(gòu)的多價構(gòu)成物
24. 一種以下結(jié)構(gòu)的多價構(gòu)成物
25. 一種以下結(jié)構(gòu)的多價構(gòu)成物
26. 一種以下結(jié)構(gòu)的多價構(gòu)成物
27. 一種以下結(jié)構(gòu)的多價構(gòu)成物
28. 一種以下結(jié)構(gòu)的多價構(gòu)成物
29.一種經(jīng)由權(quán)利要求16所述的多價構(gòu)成物制備權(quán)利要求1所述的多配體構(gòu)成物的方法。
30.根據(jù)權(quán)利要求四所述的方法，其中，制備權(quán)利要求1所述的多配體構(gòu)成物包括步驟 使結(jié)構(gòu)F-S1-S2-A的活化配體衍生物與權(quán)利要求16所述的中間多價構(gòu)成物反應(yīng)； 其中F是所述配體；S1選自1-氨基-C2-4烷基；& 選自-CO (CH2) 3C0-、-CO (CH2) 4C0-和-CO (CH2) 5C0_ ；以及 A為活化劑。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中，A是選自4-硝基苯基(Nph)或N-氧琥珀酰亞胺(Nos)的活化劑。
32.—種通過施予主體有效量的權(quán)利要求1的多配體構(gòu)成物抑制主體病毒感染的方法。
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其中，所述病毒選自流感病毒。
34.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其中，所述施予主體是通過吸入。
35.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其中，所述多配體構(gòu)成物為選自下面的結(jié)構(gòu)的構(gòu)成
36.一種含有權(quán)利要求1的多配體構(gòu)成物和可藥用配料的藥物制劑。
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的藥物制劑，其中，所述藥物制劑是適合通過吸入施予主體的制劑。
38.根據(jù)權(quán)利要求36所述的藥物制劑，其中，所述多配體構(gòu)成物為選自下面的結(jié)構(gòu)的構(gòu)成物
全文摘要
本發(fā)明描述了多配體構(gòu)成物和在其制備中使用的中間多價構(gòu)成物。所述多配體構(gòu)成物在診斷和治療應(yīng)用中有用。
文檔編號C07K1/08GK102282160SQ200880132431
公開日2011年12月14日 申請日期2008年10月13日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月13日
發(fā)明者亞歷山大·亞歷山德羅維奇·奇納列夫, 亞歷山大·鮑里索維奇·圖濟(jì)科夫, 尼古拉·弗拉基米羅維奇·鮑文 申請人:亞歷山大·亞歷山德羅維奇·奇納列夫, 亞歷山大·鮑里索維奇·圖濟(jì)科夫, 尼古拉·弗拉基米羅維奇·鮑文