專利名稱：：新的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種制備具有CGRP拮抗特性的通式I化合物的技術(shù)方法。此外，由于通式V化合物和VI化合物尤其適用于制備通式I化合物，因此本發(fā)明涉及通式V化合物和VI化合物本身。發(fā)明詳述通式V化合物和VI化合物為用于合成具有CGRP拮抗特性的通式I化合物的有價(jià)值的起始原料。經(jīng)分離的中間階段以結(jié)晶固體的形式獲得，這對(duì)于純化和分離可能出現(xiàn)的對(duì)映異構(gòu)體的任何混合物極為有利。在第一方面中，本發(fā)明涉及一種制備通式I化合物、其鹽及溶劑合物的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(I)其中R1表示H、C1^3-烷基、C(0)-0-芐基、C(0)_0_叔丁基或芐基，優(yōu)選為H或芐基，且R2表示仲胺-NR21R22,其中R21和R22可彼此獨(dú)立地選自C"-烷基和芐基，或基團(tuán)-NR21R22—起形成可選自以下的環(huán)狀胺嗎啉-4-基、1-甲基哌嗪_4_基、1-芐基哌嗪-4-基、1-(C1^3-烷基羰基)“哌嗪-4-基、1-(叔丁氧基羰基)-哌嗪-4-基、1-(芐氧基羰基)-哌嗪-4-基、哌啶-1-基和吡咯烷-1-基，優(yōu)選為嗎啉-4-基，該方法包括以下步驟(a)將通式II的乙醇酸乙酯與用以引入保護(hù)基的試劑，優(yōu)選3，4_二氫-2H-吡喃或芐基氯，任選在酸存在下且在非極性非質(zhì)子溶劑中反應(yīng)，形成通式III的酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(J1)式II中，R3表示CV6-烷基，優(yōu)選為乙基，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(III)式III中PG表示保護(hù)基，優(yōu)選為選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>且R3表示Cp6-烷基，優(yōu)選為乙基；(b)將(a)所獲得的通式III的酯與溶劑混合，并在強(qiáng)堿存在下與通式IV化合物反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(IV)其中R1如上文所定義；(c)將(b)所獲得的通式V化合物與溶劑混合，并添加強(qiáng)堿，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(V)其中PG、R1和R3如上文所定義，；(d)任選地將(C)所獲得的通式VI化合物自極性溶劑中重結(jié)晶，并分離所得化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中PG表示保護(hù)基，優(yōu)選選自CX和CX/*，R1表示H、CV3-烷基、C(0)-0-芐基、C(0)_0_叔丁基或芐基，優(yōu)選為H或芐基，R4表示基團(tuán)H2N+(R4·O2、HN+(R4'”3或M+，R41表示芐基、C^6-烷基或C3_6-環(huán)烷基，其中基團(tuán)R41可相同或不同，且M+表示選自Na+、K+和Li+的金屬陽離子，優(yōu)選為K+；(e)將(d)所獲得的通式VI化合物與溶劑混合，并在低溫下添加酸；(f)將(e)所獲得的通式VII化合物的保護(hù)基PG裂解<image>imageseeoriginaldocumentpage12</image>其中PG和R1如上文所定義；(g)將(f)所獲得的通式VIII化合物在還原劑存在下且任選亦在堿存在下還原，形成通式IX化合物<image>imageseeoriginaldocumentpage12</image>式VIII中，R1如上文所定義，<image>imageseeoriginaldocumentpage12</image>式IX中，R1如上文所定義；(h)通過添加選自氫氧化鋰、氫氧化鈉和氫氧化鉀的相應(yīng)堿溶液，將(g)所獲得的通式IX化合物以呈通式X的堿金屬鹽的形式分離<image>imageseeoriginaldocumentpage12</image>其中R1如上文所定義，且M+表示選自Li+、Na+和K+的金屬陽離子，優(yōu)選為Na+；(i)將(h)所獲得的通式X化合物與通式XI化合物偶合<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中R5表示經(jīng)由氮原子連接的咪唑或三唑基團(tuán)，優(yōu)選為咪唑基團(tuán)；(j)將步驟(i)中形成的通式XII的產(chǎn)物與通式XIII化合物反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>式XIII中，R2如上文所定義，且η表示數(shù)字0、1、2或3之一；(k)為制備其中R1表示氫原子的通式I化合物，任選隨后自其中R1表示C(O)-O-芐基、C(O)-O-叔丁基或芐基的通式I化合物裂解任何存在的保護(hù)基；以及(1)任選地將(k)所獲得的其中R1表示氫原子的通式I化合物與生理學(xué)上可接受的酸在極性溶劑中反應(yīng)，形成相應(yīng)的鹽，將該鹽結(jié)晶析出并分離。上文所提及的保護(hù)基PG通常意指用于羥基官能團(tuán)的保護(hù)基。用于羥基的保護(hù)基的實(shí)例為三甲基硅基、三甲基硅基乙基、叔丁基二甲基硅基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、叔丁氧基羰基、乙?；?、苯甲?；?、甲基、乙基、叔丁基、三苯甲基、芐基或四氫吡喃基。在步驟(a)的反應(yīng)中，可將1.0當(dāng)量的乙醇酸乙酯與1.0至1.3當(dāng)量的用于引入保護(hù)基的試劑(例如3，4_二氫-2H-吡喃或芐基氯)反應(yīng)。非質(zhì)子溶劑可選自二氯甲烷、甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯和對(duì)二甲苯以及這些溶劑的相應(yīng)混合物。在另一實(shí)施方案中，每摩爾所用的乙醇酸乙酯可使用0.1至0.5L溶劑。步驟(a)中所用的酸可選自對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸、硫酸和苯磺酸。步驟(b)中的反應(yīng)可在選自以下的溶劑中進(jìn)行四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲苯、叔丁基甲基醚、二噁烷、單_、二_、三-及聚乙二醇醚。反應(yīng)中所用的強(qiáng)堿可選自叔丁醇鉀、叔戊醇鉀(potassiumtert-amylate)、叔丁醇鈉、叔戊醇鈉和叔丁醇鋰。在步驟(b)的反應(yīng)中，可將1.0當(dāng)量的通式IV化合物與0.5至2.0當(dāng)量的通式III化合物反應(yīng)。在另一實(shí)施方案中，每摩爾通式IV化合物使用0.5至1.0L溶劑。上文步驟(C)中所述的反應(yīng)可在甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、叔戊醇或叔丁醇或這些溶劑的混合物中進(jìn)行。每摩爾通式VI化合物可使用1.0至2.OL溶劑。強(qiáng)無機(jī)堿可選自氫氧化鋰、氫氧化鉀和氫氧化鈉。優(yōu)選地，堿以每摩爾所用通式V化合物1.0至1.2mol的量添加。上文步驟(e)中所述的反應(yīng)可在作為溶劑的甲苯、叔丁基甲基醚、二噁烷、四氫呋喃或2-甲基四氫呋喃中進(jìn)行。每摩爾通式VI化合物可使用1.5至5.OL溶劑。所用的酸可選自鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸、硫酸和苯磺酸，根據(jù)本發(fā)明，鹽酸和甲磺酸尤其重要。每摩爾所用通式VI化合物添加1.5至4.0當(dāng)量的酸。該反應(yīng)可在-20至25°C的溫度下進(jìn)行。上文步驟(f)中所提及的裂解保護(hù)基PG可使用自文獻(xiàn)已知，如(例如)〃ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"(TheodoraW.Greene,PeterG.M.Wuts，第3版，WileyInterscience)中所述的方法進(jìn)行。舉例而言，上文步驟(f)中所述的裂解保護(hù)基PG可在作為溶劑的甲苯、叔丁基甲基醚、二噁烷、四氫呋喃或2-甲基四氫呋喃中進(jìn)行。每摩爾所用通式VII化合物可使用1.5至5.OL的溶劑。所用的酸可(例如)選自酸鹽、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸、硫酸和苯磺酸，根據(jù)本發(fā)明，鹽酸和甲磺酸尤其重要。每摩爾所用通式VII化合物可添加1.5至4.0當(dāng)量的酸。該反應(yīng)可在-20至25°C的溫度下進(jìn)行。在另一實(shí)施方案中，上文步驟(f)中所提及的裂解保護(hù)基PG可在作為溶劑的二噁烷或甲苯中并通過添加鹽酸來進(jìn)行。上文步驟(g)中所提及的堿可選自三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、N-甲基吡咯烷和吡啶。每摩爾所用通式VIII化合物可添加2.0至2.6當(dāng)量的堿。亦在步驟(g)中描述的還原劑可選自β_氯二異松菔基硼烷(β-chlorodiisopinocamphenylborane)、Alpine_硼烷和甲基-CBS-噁唑硼烷(oxazaborolidine)。每摩爾所用通式VIII化合物可添加1.O至1.6當(dāng)量的還原劑。上文步驟(h)中所述的分離堿金屬鹽通過添加相應(yīng)無機(jī)堿液進(jìn)行。其可選自氫氧化鋰、氫氧化鈉和氫氧化鉀，優(yōu)選為水溶液的形式。每摩爾所用通式IX化合物可添加1.0至1.5mol的堿液。在步驟(i)的偶合中，可將1.0當(dāng)量的通式X化合物和1.0至1.5當(dāng)量的通式XI化合物懸浮于極性溶劑中，并在高溫于強(qiáng)堿存在下反應(yīng)。根據(jù)本發(fā)明可使用的極性溶劑為叔丁醇、叔戊醇、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或四氫呋喃。優(yōu)選地，每摩爾所用通式X化合物使用3.0至6.OL溶劑。所用的堿可選自叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鋰、叔戊醇鉀和叔戊醇鈉。該反應(yīng)可在40與90°C之間的溫度下進(jìn)行。上文步驟(j)中所述的反應(yīng)可在低溫，于胺和縮合劑存在下，在極性非質(zhì)子溶劑中進(jìn)行。優(yōu)選地，所添加每摩爾通式XII的化合物使用1.0至1.5當(dāng)量的通式XIII化合物。所用的胺可選自三乙胺、二異丙基乙胺、乙基二異丙胺和三丁胺。其用量為每摩爾所用通式XII的化合物使用4.0至6.0當(dāng)量?？s合劑可選自丙基環(huán)膦酸酐(propan印hosphonicanhydride)、二環(huán)己基碳二亞胺、羰基二咪唑、羰基二-三唑、2-(1Η-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3_四甲基脲鐺-四氟硼酸鹽、1-乙基-3-(3'-二甲基氨基-丙基)_碳二亞胺和氯二甲氧基_三嗪，任選地在羥基琥珀酰亞胺、羥基苯并三唑、對(duì)硝基苯酚或五氟苯酚存在下。其優(yōu)選用量為每摩爾所用通式XII的化合物使用1.5至2.0當(dāng)量?？墒褂盟臍溥秽?-甲基四氫呋喃、甲苯或乙酸乙酯作為極性非質(zhì)子溶劑。其優(yōu)選用量為每摩爾所用通式XII的化合物使用4.O至6.0L。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明，反應(yīng)在0與50°C之間的溫度下進(jìn)行。對(duì)于步驟(k)中的可選擇的裂解保護(hù)基而言，將在步驟(j)中獲得的其中R1表示C(O)-O-芐基或芐基的通式I化合物溶解于極性溶劑，如甲醇、乙醇、水、丙酮、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、甲苯或丙醇中，并在加壓反應(yīng)器中氫化。所用的氫化試劑可為(例如)Pd/C或Pd(OH)20有利的氫化條件為40至80°C的溫度以及不大于3巴的過量氫氣壓。在過濾出催化劑之后，可通過同時(shí)添加另一極性溶劑(優(yōu)選為乙醇)并濃縮溶劑，從而獲得其中R1表示氫原子的通式I化合物。上文步驟(1)中所述的反應(yīng)可在甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或水或這些溶劑的混合物中進(jìn)行。生理學(xué)上可接受的酸可選自氫溴酸、磷酸、硝酸、鹽酸、硫酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、蘋果酸、琥珀酸、乙酸、富馬酸、馬來酸、扁桃酸、乳酸、酒石酸和檸檬酸。通式XI化合物通過下列步驟制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中R5表示經(jīng)由氮原子鍵結(jié)的咪唑或三唑基團(tuán)，優(yōu)選為咪唑基團(tuán)(a)將羰基二咪唑或羰基二-三唑，優(yōu)選羰基二咪唑溶解于極性非質(zhì)子溶劑中，并將其與1，3，4，5-四氫-3-(4-哌啶基)-2H-1，3-苯并二氮雜革-2-酮在高溫下反應(yīng)；以及(b)若R5表示咪唑基團(tuán)，通過添加另一極性非質(zhì)子溶劑，將步驟(a)中所獲得的粗產(chǎn)物結(jié)晶析出。上文在步驟(a)中所提及的溶劑可選自丙酮、乙腈、叔丁基甲基醚、N，N_二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、吡啶和N-甲基吡咯烷酮。上文在步驟(b)中所提及的極性非質(zhì)子溶劑可選自叔丁基甲基醚、二甲基甲酰胺、四氫呋喃、甲苯和2-甲基四氫呋喃。制備1，3，4，5-四氫-3-(4-哌啶基)-2H-1，3_苯并二氮雜簞_2_酮的方法描述于歐洲專利申請(qǐng)04017424.5中。在第二方面中，本發(fā)明涉及通式V化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中PG表示保護(hù)基，優(yōu)選選自CX和CX/*,R1表示H、CV3-烷基、C(0)-O"芐基、C(0)_0_叔丁基或芐基，優(yōu)選為芐基，且R3表示Cp6-烷基，優(yōu)選為乙基。優(yōu)選的第二方面包括以下式Va至Vd的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>更優(yōu)選的第二方面涉及式Va的化合物(3Z)-3_(4-芐氧基_3，5_二甲基-苯基)-2-四氫吡喃-2-基氧基)-丙烯酸乙酯，H3C^o(Va)其以結(jié)晶形式存在且其特征在于高度穩(wěn)定性。式Va結(jié)晶化合物的特征在于T=123士3°C的特征性熔點(diǎn)。所給值通過差示掃描量熱法(DSC通過起始評(píng)估，加熱速率10°C/分鐘)(NetzschSTAJupiter)測定。本發(fā)明的另一目的涉及上文所提及的通式V化合物作為上文在第一實(shí)施方案中所述的方法來制備通式I化合物的中間產(chǎn)物的用途。在第三方面中，本發(fā)明涉及一種制備通式V化合物的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中PG表示保護(hù)基，優(yōu)選選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>R1表示H、CV3-烷基、C(0)-0-芐基、C(0)_0_叔丁基或芐基，優(yōu)選為芐基，且R3表示Cp6-烷基，優(yōu)選為乙基，其特征在于(a)將通式II的乙醇酸酯與用于引入保護(hù)基的試劑，優(yōu)選3，4_二氫-2H-吡喃、三氯乙酰亞胺芐酯(benzyltrichloroacetimidate)或芐基鹵化物，任選在酸或堿存在下，在非極性非質(zhì)子溶劑中反應(yīng)，形成通式III的酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中R3表示Cp6-烷基，優(yōu)選為乙基，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中PG表示保護(hù)基，優(yōu)選選自CT和OL/*，且R3表示Cp6-烷基，優(yōu)選為乙基；(b)將(a)所獲得的通式III的酯與溶劑混合，并在強(qiáng)堿存在下與通式IV化合物反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中R1如上文所定義，以及(c)任選地將以此方式(b)所獲得的通式V化合物重結(jié)晶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中PGj1和R3如上文所定義。在步驟(a)的反應(yīng)中，可將1.0當(dāng)量的乙醇酸乙酯與1.0至1.1當(dāng)量的用于引入保護(hù)基的試劑，例如3，4-二氫-2H-吡喃或芐基氯反應(yīng)。非極性非質(zhì)子溶劑可選自甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯和對(duì)二甲苯以及這些溶劑的相應(yīng)混合物。每摩爾所用乙醇酸乙酯可使用0.1至0.5L溶劑。步驟(a)中所用的芐基鹵化物可選自芐基氯、芐基溴和芐基碘。步驟(a)中所用的酸可選自對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸、硫酸和苯磺酸。步驟(a)中所用的堿可選自無機(jī)堿或有機(jī)堿。適宜的無機(jī)堿為堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀，或氧化銀?？墒褂玫挠袡C(jī)堿為叔胺，例如三乙胺或HUnig堿。步驟(b)中的反應(yīng)可在選自以下的溶劑中進(jìn)行2_甲基四氫呋喃、甲苯、四氫呋喃、叔丁基甲基醚、二噁烷、單_、二_、三-及聚乙二醇醚。反應(yīng)中所用的強(qiáng)堿可選自1，4_二氮雜雙環(huán)[2，2，2]辛烷(DABCO)、叔丁醇鉀、叔戊醇鉀、叔丁醇鈉、叔戊醇鈉和叔丁醇鋰。若通式V化合物為晶體，則可如上文步驟(C)中所述將其重結(jié)晶。在第四方面中，本發(fā)明涉及通式VI化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中PG表示保護(hù)基，優(yōu)選選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>R1表示H、CV3-烷基、C(0)-0-芐基、C(0)_0_叔丁基或芐基，優(yōu)選為芐基，R4表示基團(tuán)H2N+(R4·》2、HN+(R4'3或M+，R4_1表示芐基、C1^6-烷基或C3_6_環(huán)烷基，且M+表示選自Na+、K+和Li+的金屬陽離子，優(yōu)選為K+。優(yōu)選的第四方面包括以下式VIa至VId的化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>以及任選其水合物。更優(yōu)選的第四方面涉及式VIa化合物(3Z)-3_(4-芐氧基-3，5_二甲基-苯基)-2-四氫-吡喃-2-基氧基)-丙烯酸-單鉀鹽<image>imageseeoriginaldocumentpage19</image>其以結(jié)晶形式存在且其特征在于高度穩(wěn)定性。式VIa的結(jié)晶化合物的特征在于T=89士3°C的特征性熔點(diǎn)。所述值通過差示掃描量熱法(DSC通過起始評(píng)估，加熱速率10°C/分鐘)(NetzschSTAJupiter)測定。更優(yōu)選的第四方面涉及式VIe化合物(3Z)-3-(4-叔丁氧基羰基氧基_3，5_二甲基-苯基)-2-四氫-吡喃-2-基氧基)-丙烯酸單二環(huán)己胺鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>其以結(jié)晶形式存在且其特征在于高度穩(wěn)定性。式VIe的結(jié)晶化合物的特征在于T=140士3°C的特征性熔點(diǎn)。所述值通過差示掃描量熱法(DSC通過起始評(píng)估，加熱速率10°C/分鐘)(NetzschSTAJupiter)測定。本發(fā)明的另一目的涉及上文所提及的通式VI化合物作為上文在第一實(shí)施方案中所述的方法來制備通式I化合物的中間產(chǎn)物的用途。在第五方面中，本發(fā)明涉及一種制備通式VI化合物的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>(VI)其中PG表示保護(hù)基，優(yōu)選選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>R1表示H、CV3-烷基、C(0)-0-芐基、C(0)_0_叔丁基或芐基，優(yōu)選為芐基，R4表示基團(tuán)H2N+(R4·》2、HN+(R4'”3或Μ+，R4_1表示芐基、C1^6-烷基或C3_6_環(huán)烷基，且M+表示選自Na+、K+和Li+的金屬陽離子，優(yōu)選為K+，其特征在于(a)將通式V化合物與極性溶劑混合，并添加強(qiáng)無機(jī)堿，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>(V)其中PGJ1和R3如上文所定義；以及(b)接著分離(a)所獲得的通式VI化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>(VI)其中PGj1和R4如上文所定義。上文步驟(a)中所述的反應(yīng)可在甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、叔戊醇或叔丁醇或這些溶劑的混合物中進(jìn)行。強(qiáng)無機(jī)堿可選自氫氧化鋰、氫氧化鉀和氫氧化鈉。通式V的起始化合物如上文在第三實(shí)施方案中所述制備。在第六方面中，本發(fā)明涉及一種制備通式XIII化合物的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>(XIII)其中η表示數(shù)字1、2或3之一，且R2表示仲胺-NR2_1R2-2，其中R2·1和R2_2可彼此獨(dú)立地選自C"-烷基和芐基，或基團(tuán)_NR2_1R22—起形成選自下列的環(huán)狀胺嗎啉-4-基、1-甲基哌嗪-4-基、1-芐基哌嗪-4-基、1-((V3-烷基羰基)-哌嗪-4-基、1-(叔丁氧基羰基)-哌嗪-4-基、1-(芐氧基羰基)-哌嗪-4-基、哌啶-1-基和吡咯烷-1-基，優(yōu)選為嗎啉-4-基，該方法包括以下步驟(a)將1-芐基哌啶酮與通式XIV的胺在溶劑中反應(yīng)，裂解水H-NR2-1R2'2(XIV)其中R21和R22如上文所定義；(b)將(a)中形成的烯胺在壓力下并在催化劑存在下還原，并通過添加鹽酸分離所得到的通式XV的產(chǎn)物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>(XV)其中η、R21和R22如上文所定義；(c)除去(b)所獲得的通式XV化合物的芐基保護(hù)基，并分離通式XVI化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>(XVI)其中η、R21和R22如上文所定義。在步驟(a)的反應(yīng)中，可將1.0當(dāng)量的1-芐基哌啶酮與1.8至2.2當(dāng)量，優(yōu)選2.0當(dāng)量的通式XIV的胺反應(yīng)。所用的溶劑可選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲苯和甲基四氫呋喃，其中優(yōu)選使用乙酸異丙酯。優(yōu)選地，每摩爾1-芐基哌啶酮使用0.5至1.OL溶劑。步驟(b)中的還原在可選自阮尼鎳(Raneynickel)、鉬/炭和二氧化鉬的催化劑存在下進(jìn)行，優(yōu)選使用阮尼鎳。有利的氫化條件為20至70°C的溫度及不大于5巴的過量氫氣壓。在過濾出催化劑之后，可通過蒸餾除去溶劑來濃縮氫化產(chǎn)物。為了分離通式XV的鹽酸鹽，添加基于所用1-芐基哌啶酮的量2.0至2.5當(dāng)量的鹽酸。如步驟(c)中所述的將通式XV化合物的芐基保護(hù)基的裂解可通過在極性溶劑中氫化進(jìn)行，這些溶劑如甲醇、乙醇、丙醇、叔丁醇、水、丙酮、四氫呋喃、二甲基甲酰胺或這些溶劑的混合物。溶劑可以每摩爾所用通式XV化合物0.5至2.5L，優(yōu)選每摩爾通式XV化合物0.7至2.2L，優(yōu)選每摩爾通式XV化合物0.7至1.5L，尤其優(yōu)選每摩爾所用通式XV化合物1.OL的量來添加。氫化在可選自鈀/炭和氫氧化鈀的催化劑存在下進(jìn)行，優(yōu)選使用鈀/炭。有利的氫化條件為40至80°C的溫度及至多5巴的過量氫氣壓。通式XIII化合物可(例如)通過結(jié)晶來分離?；蛘?，通式XIII化合物(其中η和R2如上文所定義)，亦可通過下列步驟來制備(a)將1-芐基哌啶酮與通式XIV的胺在溶劑中反應(yīng)，脫除水H-NR2-1R2'2(XIV)其中R21和R22如上文所定義；(b)將(a)所獲得的烯胺在加壓下并在催化劑存在下還原，并通過添加鹽酸分離所得到的通式XV的產(chǎn)物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>(XV)其中η、R21和R22如上文所定義；(c)將(b)所獲得的其中n、R21和R22如上文所定義的通式XV化合物與堿在極性溶劑中反應(yīng)，由此形成其中R21和R22如上文所定義且η表示數(shù)字0的通式XV化合物；(d)除去(C)所獲得的通式XV化合物的芐基保護(hù)基，并分離通式XVI化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>(XVI)其中R21和R22如上文所定義且η表示數(shù)字0；以及(e)通過于溶劑中添加鹽酸，與(d)所獲得的其中η表示數(shù)字0的通式XVI化合物反應(yīng)，獲得其中η表示數(shù)字1、2或3之一的通式XVI化合物。在步驟(a)的反應(yīng)中，可將1.0當(dāng)量的1-芐基哌啶酮與1.8至2.2當(dāng)量，優(yōu)選2.0當(dāng)量的通式XIV的胺反應(yīng)。所用的溶劑可選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲苯和甲基四氫呋喃，其中優(yōu)選使用乙酸異丙酯。優(yōu)選地，每摩爾1-芐基哌啶酮使用0.5至1.OL溶劑。步驟(b)的還原在可選自阮尼鎳、鉬/炭和二氧化鉬的催化劑存在下進(jìn)行，優(yōu)選使用阮尼鎳。有利的氫化條件為20至70°C的溫度及不超過5巴的過量氫氣壓。在過濾出催化劑之后，可通過蒸餾除去溶劑來濃縮氫化產(chǎn)物。為了分離通式XV的鹽酸鹽，依據(jù)1-芐基哌啶酮的使用量，添加2.0至2.5當(dāng)量的鹽酸。步驟(c)中所述的反應(yīng)可在選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、水、叔丁醇或這些溶劑的混合物的極性溶劑中進(jìn)行。溶劑的用量可為每摩爾所用通式XV化合物使用1.0至3.OLo所用的堿可為堿金屬氫氧化物或堿金屬碳酸鹽，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀。步驟(d)所述的通式XV化合物的芐基保護(hù)基的裂解方法可通過在極性溶劑中氫化來進(jìn)行，這些溶劑如甲醇、乙醇、丙醇、叔丁醇、水、丙酮、四氫呋喃、二甲基甲酰胺或這些溶劑的混合物。溶劑的添加量可為每摩爾所用通式XV化合物添加0.5至2.5L，優(yōu)選為每摩爾所用通式XV化合物添加0.7至1.5L，尤其優(yōu)選為每摩爾所用通式XV化合物添加1.3L的量。氫化在可選自鈀/炭和氫氧化鈀的催化劑存在下進(jìn)行，優(yōu)選使用鈀/炭。有利的氫化條件為40至80°C的溫度及不大于5巴的過量氫氣壓。通式XIII化合物可(例如)通過結(jié)晶來分離。步驟(e)中所述的為獲得其中η表示1、2或3的通式XVI化合物的反應(yīng)通過添加1.8至2.5當(dāng)量，優(yōu)選2.0至2.2當(dāng)量的鹽酸來進(jìn)行，在各情況下該量基于其中η表示數(shù)字0的所用通式XVI化合物的量?？墒褂眉状蓟蛞掖甲鳛槿軇?。溶劑以每摩爾其中η表示數(shù)字0的所用通式XVI化合物1.0至7.OL的量來添加。在另一方面中，本發(fā)明涉及先前所提及的通式XIII化合物作為上文在第一實(shí)施方案中所述的方法來制備通式I化合物的中間產(chǎn)物的用途。所用術(shù)語及定義術(shù)語"仲胺"是指通式-NR21R22的氨基，其中基團(tuán)R21和R22可彼此獨(dú)立地選自Cu-烷基和芐基，或基團(tuán)-NR21R22—起形成選自下列的環(huán)狀胺嗎啉-4-基、1-甲基哌嗪-4-基、1-芐基哌嗪-4-基、I-CV3-烷基羰基_哌嗪-4-基、1-叔丁氧基羰基_哌嗪-4-基、1-芐氧基羰基-哌嗪-4-基、哌啶-1-基和吡咯烷-1-基。實(shí)例包括<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>術(shù)語〃Cp3-烷基〃(包括作為其它基團(tuán)的部分的那些C"-烷基)是指具有1至3個(gè)碳原子的支鏈和直鏈烷基，且術(shù)語"CV6-烷基"是指具有1至6個(gè)碳原子的支鏈和直鏈烷基。它們的實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、叔戊基或正己基。對(duì)于上文所提及的基團(tuán)亦可任選使用縮寫Me、Et、n-Pr、i-Pr等。術(shù)語"C3_6-環(huán)烷基〃(包括作為其它基團(tuán)的部分的那些C3_6_環(huán)烷基)是指具有3至6個(gè)碳原子的環(huán)烷基。它們的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。除非另有說明，否則環(huán)烷基可被一個(gè)或多個(gè)選自甲基、乙基、異丙基、叔丁基、羥基、氟、氯、溴及碘的基團(tuán)所取代。通式I化合物可具有如氨基官能團(tuán)的堿性基團(tuán)。因此，其可以以內(nèi)鹽的形式，與醫(yī)藥學(xué)上可用的無機(jī)酸(如氫溴酸、磷酸、硝酸、鹽酸、硫酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸)或有機(jī)酸(如蘋果酸、琥珀酸、乙酸、富馬酸、馬來酸、扁桃酸、乳酸、酒石酸或檸檬酸)的鹽的形式存在。本發(fā)明涉及任選呈單個(gè)光學(xué)異構(gòu)體、單個(gè)對(duì)映異構(gòu)體的混合物或外消旋物的形式，互變異構(gòu)體的形式以及游離堿或與藥理學(xué)上可接受的酸形成的相應(yīng)酸加成鹽的形式的單個(gè)化合物。實(shí)驗(yàn)部分實(shí)施例1.1(四氫吡喃-2-基氧基)-乙酸乙酯(B)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>將20.OOkg(182.50mol)乙醇酸乙酯(A)溶解于60.OL甲苯中，并添加71.04g(0.366mol)的4-甲苯磺酸單水合物。在20°C，將15.83kg(182.50mol)的3，4-二氫-2!1-吡喃于40.(^甲苯中的溶液滴加至所獲得的反應(yīng)混合物中。接著，將反應(yīng)混合物在20°C攪拌1小時(shí)，并在反應(yīng)結(jié)束之后，添加37.OL水和3.69L(49.28mol)氨溶液(25%)。分離各相后，將有機(jī)相用40.OL水洗滌，并接著在真空中完全蒸餾除去溶劑。產(chǎn)量32.0kg(理論值的88%)。實(shí)施例1.2(四氫吡喃-2-基氧基)-乙酸乙酯(B)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>(A)(B)將100.OOkg(960.52mol)乙醇酸乙酯(A)溶解于180.OL甲苯中，并添加365.22g(l.92mol)的4-甲苯磺酸單水合物。在20°C，將80.80kg(960.52mol)的3，4-二氫-2H-吡喃的溶液滴加至所獲得的反應(yīng)混合物中，并接著將該混合物用20.OL甲苯洗滌。將反應(yīng)混合物在20°C攪拌1小時(shí)，并在反應(yīng)完成之后，將其與100.OL水和6.53kg(96.05mol)氨溶液(25%)混合。分離各相后，將有機(jī)相用100.OL水洗滌，并接著在真空中完全蒸餾除去溶劑。產(chǎn)量188.4kg(理論值的94.7%)。實(shí)施例2.1(3Z)-3-(4_芐氧基-3，5_二甲基-苯基)_2_(四氫-吡喃_2_基氧基)-丙烯酸乙酯(D)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>(D)將20.00kg(83.23mol)的4_芐氧基_3，5_二甲基苯甲醛(C)溶解于50.OL四氫呋喃中，并添加31.68kg(149.81mol)的(四氫吡喃_2_基氧基)-乙酸乙酯(B)0在20°C，滴加25.68kg(91.55mol)叔戊醇鉀(45%四氫呋喃溶液)。接著，將所獲得的反應(yīng)混合物在20°C攪拌3.5小時(shí)，并在反應(yīng)結(jié)束之后，添加120.OL水。將所獲得的懸浮液冷卻至0°C，并在此溫度攪拌1小時(shí)。接著，通過離心移出產(chǎn)物，并干燥。產(chǎn)量25·04kg(理論值的73%)化學(xué)純度(HPLC)99.8%熔點(diǎn)122.6°C實(shí)施例2.2(3Z)_3_(4_芐氧基-3，5_二甲基-苯基)_2_(四氫-吡喃_2_基氧基)-丙烯酸乙酯(D)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>將100.Okg(416.15mol)的4_芐氧基_3，5_二甲基苯甲醛(C)溶解于200.OL四氫呋喃中，并添加141.41kg(749.06mol)的(四氫吡喃_2_基氧基)-乙酸乙酯(B)0在20°C，滴加128.42kg(457.76mol)叔戊醇鉀(45%四氫呋喃溶液)。接著，將所獲得的反應(yīng)混合物在25°C攪拌2小時(shí)，并在反應(yīng)完成之后，添加300.OL水。將所獲得的懸浮液在25°C攪拌1小時(shí)。接著，通過離心移出產(chǎn)物，并干燥。產(chǎn)量ll8.9kg(理論值的69.6%)化學(xué)純度(HPLC)99.8%熔點(diǎn)122.6°C實(shí)施例3.1(3Z)-3-(4_芐氧基-3，5_二甲基-苯基)_2_(四氫-吡喃_2_基氧基)_丙烯酸單鉀鹽(E)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>將35.OOkg(85.26mol)的(3Z)_3_(4_芐氧基_3，5_二甲基-苯基)_2_(四氫-吡喃-2-基氧基)_丙烯酸乙酯(D)懸浮于157L叔丁醇中，并計(jì)量加入11.69kg(93.79mol)的45%氫氧化鉀溶液。在用17.5L叔丁醇淋洗之后，將反應(yīng)混合物回流并攪拌1小時(shí)。接著，將溶液冷卻至60°C，并添加140.OL叔丁基甲基醚。接著，將溶液進(jìn)一步冷卻，并在20°C接種。在20°C攪拌1.5小時(shí)之后，通過離心移出所獲得的產(chǎn)物，并干燥。產(chǎn)量35.50kg(理論值的99%)化學(xué)純度(HPLC)99.8%熔點(diǎn)89°C實(shí)施例3.2(3Z)_3_(4_芐氧基-3，5_二甲基-苯基)_2_(四氫-吡喃_2_基氧基)_丙烯酸單鉀鹽(E)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>將115.0kg(280.15mol)的(3Z)_3_(4_芐氧基_3，5_二甲基-苯基)_2_(四氫-口比喃-2-基氧基)_丙烯酸乙酯(D)懸浮于430L叔戊醇中，并計(jì)量加入38.42kg(308.16mol)的45%氫氧化鉀溶液。在用30.OL叔戊醇淋洗之后，將反應(yīng)混合物加熱至回流溫度并攪拌1小時(shí)。接著，將溶液冷卻至60°C，并添加230.OL叔丁基甲基醚。接著，將溶液進(jìn)一步冷卻且在40°C接種。在20°C攪拌1.O小時(shí)之后，離心出所獲得的產(chǎn)物，并干燥。產(chǎn)量116.6kg(理論值的99%)化學(xué)純度(HPLC)99.8%熔點(diǎn)89°C實(shí)施例4.1(aR)-α-羥基-3，5-二甲基-4-(苯基甲氧基)_苯基丙酸單鈉鹽(H)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>將24.OOkg(57.07mol)的(3Z)-3-(4_芐氧基_3，5-二甲基-苯基)_2_(四氫-吡喃-2-基氧基)_丙烯酸單鉀鹽(E)懸浮于240.OL的2-甲基四氫呋喃中。在O至5°C添加12.07kg(125.55mol)甲磺酸。將所得的懸浮液在0°C攪拌30分鐘。在將所獲得的溶液冷卻至-15°C之后，添加13.86kg(136.97mol)三乙胺。接著，將所得的懸浮液與42.24kg(85.60mol)二異松菔基氯硼烷(65%庚烷溶液)在_15°C的溫度下混合。接著，將反應(yīng)混合物的溫度在1小時(shí)內(nèi)升至irC，并滴加48.OL水。將兩相混合物的溫度調(diào)節(jié)至25°C，并分離出水相。將有機(jī)相用48.OL水洗滌。接著，在真空中蒸餾除去144L溶劑。通過添加168.OL四氫呋喃來稀釋所獲得的殘余物，并冷卻至3°C。將所獲得的反應(yīng)溶液在3°C接種，并計(jì)量加入4.79kg(59.92mol)氫氧化鈉溶液(50%)于20L水中的混合物。在0至5°C攪拌45分鐘之后，通過離心移出所獲得的產(chǎn)物，并干燥。產(chǎn)量9·80kg(理論值的53%)ee值98%化學(xué)純度(HPLC)99.9%實(shí)施例4.2(αR)-α-羥基-3，5-二甲基-4-(苯基甲氧基)-苯基丙酸單鈉鹽(H)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>將48.00kg(114.14mol)的(3Z)_3_(4_芐氧基_3，5-二甲基-苯基)_2_(四氫-吡喃-2-基氧基)_丙烯酸單鉀鹽(E)懸浮于288.OL甲苯中。在O至5°C，添加23.04kg(239.69mol)甲磺酸。將所獲得的懸浮液在_5°C攪拌30分鐘。在反應(yīng)完成之后，添加26.56kg(262.52mol)三乙胺。接著，將懸浮液與84.49kg(171.21mol)二異松菔基氯硼烷(65%庚烷溶液)在-5°C的溫度下混合。接著，將反應(yīng)混合物的溫度在1小時(shí)內(nèi)升至20°C，并滴加192.OL水。將兩相混合物的溫度調(diào)節(jié)至25°C，并分離出水相。將有機(jī)相與308.OL水和10.04kg(125.55mol)氫氧化鈉溶液(50%)混合。將兩相混合物加熱至70°C，并分離出水相(產(chǎn)物相)。接著，再添加144L水，并在真空中蒸餾除去48.OL溶劑。將溶液冷卻至45°C并接種。接著，將其進(jìn)一步冷卻至20°C。在20°C攪拌30分鐘之后，離心出所獲得的產(chǎn)物，并干燥。產(chǎn)量23.9kg(理論值的65%)ee{t99.6%化學(xué)純度(HPLC)99.9%實(shí)施例4.3(αR)-α-羥基-3，5-二甲基_4_(苯基甲氧基)-苯基丙酸單鈉鹽(H)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>將6L9kg(147.4mol)的(3Z)_3_(4_芐氧基_3，5_二甲基-苯基)_2_(四氫-吡喃-2-基氧基)_丙烯酸單鉀鹽(E)懸浮于300kg甲苯中，并在0°C計(jì)量加入27.0L(189mol)的HCl的二噁烷溶液(7.Omol)，并接著添加22kg甲苯。將所得的懸浮液在相同溫度下攪拌30分鐘。接著，將懸浮液與87.3kg(177.3mol)二異松菔基氯硼烷(65%庚烷溶液)在20°C的溫度下在30分鐘內(nèi)混合，并接著在相同溫度下再攪拌30分鐘。接著，將所得溶液用309L水在相同溫度下萃取。將有機(jī)相與319L水和14.4kg(162mol)氫氧化鈉溶液(45%)混合。將兩相混合物加熱至70°C，并分離出水相(產(chǎn)物相)。在將此相用124L水稀釋之后，將溶液冷卻至40°C，用240g(H)接種，冷卻至25°C，并攪拌最少30分鐘。過濾出所獲得的產(chǎn)物，用20ml水洗滌且干燥。產(chǎn)量26·7kg(理論值的56%)ee值98.6%化學(xué)純度(HPLC)99.9%實(shí)施例4.4(αR)-α-羥基-3，5-二甲基_4_(苯基甲氧基)-苯基丙酸單鈉鹽(H)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>將20kg(47.6mmol)的(3Z)_3_(4_芐氧基_3，5_二甲基-苯基)_2_(四氫-吡喃-2-基氧基)-丙烯酸單鉀鹽(E)懸浮于60mL甲苯中。在O至5°C，添加12mL(144.9mmol)的37%鹽酸水溶液。將所獲得的懸浮液在5-10°C攪拌30分鐘。接著，將懸浮液與28.2g(57.2mmol)二異松菔基氯硼烷(65%庚烷溶液)在20°C的溫度下混合，并接著在相同溫度下攪拌30分鐘。接著，將所得溶液用60mL水在相同溫度下萃取。將有機(jī)相與60mL水和4.2g(52.5mmol)氫氧化鈉溶液(50%)混合。將兩相混合物加熱至70°C，并分離出水相(產(chǎn)物相)。在用80mL水稀釋之后，將溶液冷卻至40°C，接種，且在接種溫度下再攪拌10分鐘。接著，將其進(jìn)一步冷卻至20°C，并攪拌2小時(shí)。過濾出所獲得的產(chǎn)物，用20ml水洗滌，并干燥。產(chǎn)量9.2g(理論值的60%)66值>99.9%化學(xué)純度(HPLC)99.9%實(shí)施例5.1:(lR)-4-(l，2，4，5-四氫_2_氧代-3Η_1，3_苯并二氮雜簞-3-基)-1_羧基-2-[3，5-二甲基-4-(苯基甲氧基)苯基]-1-哌啶甲酸乙基酯(J)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>取10.00kg(31.02mol)的(αR)-α-羥基-3，5_二甲基_4_(苯基甲氧基)-苯基丙酸單鈉鹽(H)，添加12.Ilkg(35.68mol)的1-(1H-咪唑-1-基-羰基)-4-(1，2，4，5-四氫-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮雜簞-3-基)-哌啶(I)，并將此混合物懸浮于160.OL叔戊醇中。接著，在常壓下蒸餾除去30.OL溶劑。接著，在82°C，將15.96kg(34.13mol)于四氫呋喃中的叔丁醇鉀溶液添加至反應(yīng)混合物中，并用10.OL叔戊醇淋洗。在82°C攪拌1小時(shí)之后，添加16.59kg(136.51mol)鹽酸(30%)。在結(jié)晶開始之后，加入23L水，并將懸浮液冷卻至22°C。接著，將懸浮液在22°C攪拌16小時(shí)，通過離心移出所獲得的產(chǎn)物，并干燥。產(chǎn)量17.70kg(理論值的93%)ee值99.9%化學(xué)純度(HPLC)98.7%熔點(diǎn)132°C<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>取30.00kg(93.07mol)的(αR)-α-羥基-3，5_二甲基_4_(苯基甲氧基)-苯基丙酸單鈉鹽(H)，添加33.17kg(97.72mol)的1-(1H-咪唑-1-基-羰基)-4-(1，2，4，5-四氫-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮雜革-3-基)-哌啶(I)，并將此混合物懸浮于510.OL叔戊醇中。接著，在常壓下蒸餾除去120.OL溶劑。接著，在82°C，將57.44kg(102.38mol)于四氫呋喃中的叔丁醇鉀溶液添加至反應(yīng)混合物中，并用30.OL叔戊醇淋洗。在82°C攪拌1.5小時(shí)之后，添加49.77kg(409.52mol)鹽酸(30%)。在結(jié)晶開始之后，加入69.OL水，并將懸浮液冷卻至22°C。接著，將懸浮液在22°C攪拌至少2小時(shí)，通過離心移出所獲得的產(chǎn)物，并干燥。產(chǎn)量47·88kg(理論值的90%)ee值99.9%化學(xué)純度(HPLC)98.7%熔點(diǎn)132°C實(shí)施例5.3:(lR)-4-(l，2，4，5-四氫_2_氧代-3Η_1，3_苯并二氮雜革-3-基)-1_羧基-2-[3，5-二甲基-4-(苯基甲氧基)苯基]-1-哌啶甲酸乙基酯(J)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>取55.4kg(172.Omol)的(αR)-α-羥基-3，5_二甲基_4_(苯基甲氧基)-苯基丙酸單鈉鹽(H)，添加64.2kg(189.4mol)的1-(1H-咪唑-1-基-羰基)-4-(1，2，4，5-四氫-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮雜革-3-基)-哌啶(I)，并將該混合物懸浮于149kg的N，N-二甲基甲酰胺中。接著，在70°C，將lllkg(198.2mol)于四氫呋喃中的20%叔丁醇鉀溶液添加至反應(yīng)混合物中。將所得的溶液攪拌30分鐘，并接著相繼用23kg的N，N-二甲基甲酰胺、192L水和IOOkg異丙醇稀釋。接著，在65°C，添加66.2kg(653.6mol)鹽酸(36%)。在相同溫度下接種之后，將混合物在2.5小時(shí)內(nèi)逐步冷卻至20°C，并再攪拌60分鐘。離心出所獲得的產(chǎn)物，并干燥。產(chǎn)量96.6kg(理論值的98%)ee值99·7%化學(xué)純度(HPLC)99.5%實(shí)施例6.1:4-[1_(苯基甲基)-4_哌啶基]-嗎啉-二鹽酸鹽(M)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>取10.OOkg(52.84mol)的1_芐基哌啶酮(K)，并添加9.21kg(105.68mol)嗎啉(L)和30.OL乙酸異丙酯。接著，使用水分離器將所獲得的反應(yīng)混合物加熱至回流溫度(95°C)，并攪拌直至不再分離出水。接著，將混合物在4巴及60°C的內(nèi)部溫度在0.50kg阮尼鎳催化劑存在下氫化。接著，在真空中完全蒸餾除去溶劑。接著，添加45.OL乙醇，并計(jì)量加入10.87kg(116.25mol)的10-mol鹽酸乙醇溶液。將所得懸浮液冷卻至20°C，并在20°C攪拌30分鐘。離心出產(chǎn)物，并干燥。產(chǎn)量15·Ikg(理論值的86%)化學(xué)純度(GC)99.7%實(shí)施例6.2:4-[1_(苯基甲基)-4_哌啶基]-嗎啉-二鹽酸鹽(M)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>取10.OOkg(52.84mol)的1_芐基哌啶酮(K)，并添加9.21kg(105.68mol)嗎啉(L)和50.OL甲苯。接著，使用水分離器將所獲得的反應(yīng)混合物加熱至回流溫度(110°C)，并攪拌直至不再分離出水。接著，將混合物在4巴及60°C的內(nèi)部溫度在0.50kg阮尼鎳催化劑存在下在6L乙醇中氫化。分離出催化劑，并用20L乙醇洗滌。接著，在真空中完全蒸餾除去溶劑。接著，添加80.OL乙醇，并在50°C計(jì)量加入16.05kg(132.IOmol)鹽酸(30%)。將所得懸浮液冷卻至20°C，并在20°C攪拌30分鐘。離心出產(chǎn)物，并干燥。產(chǎn)量15.5kg(理論值的88%)化學(xué)純度(GC)99.9%實(shí)施例74-(4-哌啶基)-嗎啉(N)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>將10.00kg(30.00mol)的4_[1_(苯基甲基)_4_哌啶基]-嗎啉-二鹽酸鹽(M)懸浮于50.OL叔丁醇和10.OL水中，并加熱至45°C。在45°C，計(jì)量加入10.37kg(75.Olmol)碳酸鉀于24.OL水中的溶液。接著，在45°C分離出水相，并在真空中蒸餾除去20.OL溶劑。接著，將混合物在4巴的壓力及60°C的內(nèi)部溫度下氫化直至不再檢測到氫吸收。在反應(yīng)完成之后，過濾出催化劑，并將殘余物用20.OL叔丁醇洗滌。接著，將所獲得的氫化溶液轉(zhuǎn)移至反應(yīng)器中，并在真空中完全蒸餾除去溶劑。留下油狀物，其在較短時(shí)間后結(jié)晶。產(chǎn)量5·53kg(理論值的88%)熔點(diǎn)40.60C實(shí)施例84-(4-哌啶基)-嗎啉鹽酸鹽(0)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>將10.OOkg(58.74mol)的4_(4_哌啶基)嗎啉(N)置于100.OL乙醇中，并加熱至50°C。在50°C，計(jì)量加入12.15kg(123.35mol)濃鹽酸(37%)。將所得懸浮液冷卻至20°C，并在20°C攪拌30分鐘。離心出產(chǎn)物，并干燥。產(chǎn)量11.46kg(理論值的80%)實(shí)施例94-(4-哌啶基)-嗎啉鹽酸鹽(0)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>將30.00kg(90.01mol)的4_[1_(苯基甲基)_4_哌啶基]-嗎啉-二鹽酸鹽(M)溶解于67.5L甲醇和20.OL水中。接著，將混合物在4巴的壓力及50°C的內(nèi)部溫度下在1.80kg鈀/炭存在下氫化直至不再能夠檢測到氫吸收。在反應(yīng)結(jié)束之后，過濾出催化劑，并用18.OL甲醇與2.OL水的混合物洗滌。接著，將所獲得的氫化溶液轉(zhuǎn)移至反應(yīng)器中，并加熱至60°C。在60°C，計(jì)量加入540.OL乙醇。將所得懸浮液冷卻至5°C。離心出產(chǎn)物，并干燥。產(chǎn)量19.69kg(理論值的90%)化學(xué)純度(GC)99.8%實(shí)施例10.1:(lR)-4-(l，2，4，5-四氫_2_氧代-3Η_1，3_苯并二氮雜革-3-基)-1-[[3，5_二甲基-4-羥基)苯基]甲基]-2-[4-(4-嗎啉基)-1_哌啶基]-1-哌啶甲酸-2-氧代乙基酯酒石酸鹽(P)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>取10.00kg(17.49mol)的(IR)_4_(1，2，4，5-四氫-2-氧代-3H-1，3_苯并二氮雜簞-3-基)-1_羧基-2-[3，5-二甲基-4-(苯基甲氧基)苯基]-1-哌啶甲酸乙基酯(J)，并向其中添加5.IOkg(20.99mol)的4_(4_哌啶基)_嗎啉二鹽酸鹽(0)和85.OL乙酸乙酯。在20°C，將8.85kg(87.45mol)三乙胺添加至所獲得的反應(yīng)混合物中，并接著將混合物用5.01^乙酸乙酯淋洗。在30分鐘內(nèi)，滴加17.811^(27.9911101)的50%丙基環(huán)膦酸酐。在反應(yīng)另外30分鐘后，添加25L水。分離出水相，并添加3.63kg(26.24mol)碳酸鉀于25.OL水中的溶液。分離出水相，并在常壓下蒸餾除去85.OL溶劑。接著，添加118.OL乙醇和0.65kg鈀/炭(10%)。接著，將混合物在3巴的壓力及40°C的內(nèi)部溫度下氫化直至不再能夠檢測到氫吸收。在反應(yīng)完成之后，立即過濾出催化劑，并將殘余物用20.OL乙醇洗滌。在常壓下，蒸餾除去43.OL溶劑，并接著在75°C添加35.OL異丙醇。將溶液經(jīng)由壓力過濾器濾清，用10.OL異丙醇淋洗，并接著將反應(yīng)混合物冷卻至65°C。將溶液與IOg晶種混合。接著，添加2.89kg(19.24mol)的L(+)-酒石酸于3.OL水中的溶液，并將混合物用5.OL異丙醇淋洗。在65°C攪拌1小時(shí)之后，將懸浮液冷卻至環(huán)境溫度，過濾出產(chǎn)物，并干燥。產(chǎn)量10·97kg(理論值的80%)化學(xué)純度(HPLC)99.4%ee值99.6%熔點(diǎn)198°C實(shí)施例10.2:(lR)-4-(l，2，4，5-四氫_2_氧代-3Η_1，3_苯并二氮雜簞-3-基)-1-[[3，5_二甲基-4-羥基)苯基]甲基]-2-[4-(4-嗎啉基)-1_哌啶基]-1-哌啶甲酸-2-氧代乙基酯酒石酸鹽(P)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>取30.00kg(52.48mol)的(IR)_4_(1，2，4，5-四氫_2_氧代-3H-1，3_苯并二氮雜革-3-基)-l-羧基-2-[3，5-二甲基-4-(苯基甲氧基)苯基]-1-哌啶甲酸乙基酯(J)，并向其中添加15.31kg(62.97mol)的4-(4-哌啶基)-嗎啉二鹽酸鹽(0)和210.OL乙酸乙酯。在40°C，將26.55kg(262.39mol)三乙胺添加至所獲得的反應(yīng)混合物中，并接著將其用15.OL乙酸乙酯淋洗。在30分鐘內(nèi)，在40°C滴加53.43kg(83.97mol)的50%丙基環(huán)膦酸酐。在反應(yīng)另外2小時(shí)后，添加60.OL水。分離出水相，并添加10.88kg(78.72mol)碳酸鉀于60.OL水中的溶液。分離出水相，并將有機(jī)相再用60L水洗滌。接著，在真空中蒸餾除去210.OL溶劑。接著，添加90.OL乙醇和1.95kg鈀/炭(10%)。接著，將混合物在3巴的壓力及40°C的內(nèi)部溫度下氫化直至不再能夠檢測到氫吸收。在反應(yīng)完成之后，過濾出催化齊U，并用35.OL異丙醇洗滌。將溶液經(jīng)由壓力過濾器濾清，用10.OL異丙醇淋洗，并接著將反應(yīng)混合物加熱至65°C。將溶液與30g晶種混合。接著，添加9.06kg(60.35mol)的L(+)-酒石酸于9.OL水中的溶液，并將混合物用7.5L異丙醇淋洗。在65°C攪拌1小時(shí)之后，將懸浮液在1.5小時(shí)內(nèi)冷卻至5°C，攪拌1小時(shí)，過濾產(chǎn)物，并干燥。產(chǎn)量34·80kg(理論值的85%)化學(xué)純度(HPLC)99.4%ee值99.6%熔點(diǎn)198°C實(shí)施例10.3:(lR)-4-(l，2，4，5-四氫_2_氧代-3Η_1，3_苯并二氮雜革-3-基)-1-[[3，5_二甲基-4-羥基)苯基]甲基]-2-[4-(4-嗎啉基)-1_哌啶基]-1-哌啶甲酸-2-氧代乙基酯酒石酸鹽(P)<image>imageseeoriginaldocumentpage34</image>CO2H將32.6kg(133.9mol)的4_(4-哌啶基)-嗎啉二鹽酸鹽(0)置于290kg甲苯中，與56.4kg(557.4mol)三乙胺混合，并將混合物在85°C攪拌60分鐘。將懸浮液冷卻至30°C，并與61.2kg(107.Imo1)的(IR)-4-(1，2，4，5-四氫-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮雜簞-3-基)-1_羧基-2-[3，5-二甲基-4-(苯基甲氧基)苯基]-1-哌啶甲酸乙基酯(J)混合。接著，在40°C在30分鐘內(nèi)滴加105.4kg(165.6mol)于乙酸乙酸中的50%丙基環(huán)膦酸酐，并將混合物用26kg甲苯淋洗。在反應(yīng)另外3小時(shí)后，相繼添加245L水和98kg的2-丁醇。在50°C分離出水相，并將有機(jī)相與18.4kg(183.6mol)碳酸氫鉀和245L水混合。在50°C再進(jìn)行相分離，并且再用184L水萃取后，將有機(jī)相與3.IkgNoritSXUltra及33L乙醇混合，并接著過濾。將33L乙醇和3.Ikg鈀/炭(10%)添加至溶液中。接著，將混合物在4巴的壓力及最高50°C的內(nèi)部溫度下氫化直至不再能夠檢測到氫吸收。在反應(yīng)結(jié)束之后，過濾出催化齊U，并用44L乙醇洗滌。將溶液在60°C在真空中濃縮至原體積的1/3，與98kg乙醇混合，并經(jīng)由壓力過濾器濾清。將濾液在65°C用242kg異丙醇稀釋。接著，添加18.7kg(124.5mol)的L(+)-酒石酸于22L水中的溶液，并將混合物用49kg乙醇淋洗。將反應(yīng)混合物在65°C接種，在此溫度下攪拌45分鐘，并接著在20°C再攪拌2小時(shí)。最后，過濾產(chǎn)物，干燥，并使用濕潤氮?dú)饬髌胶庵链_定含水量。產(chǎn)量80·8kg(理論值的94%)化學(xué)純度(HPLC)99.7%66值>99.5%實(shí)施例11:(3Z)-3-(4-叔丁氧基羰基氧基-3，5_二甲基-苯基)-2_四氫-吡喃-2-基氧基)_丙烯酸_單二環(huán)己胺鹽(S)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>將20.00g(79.91mmol)的4_叔丁氧基羰基氧基_3，5_二甲基苯甲醛(R)溶解于120.Oml的2-甲基四氫呋喃中，并添加31.04g(194.23mmol)芐氧基乙酸乙酯(Q)。在20°C，滴加26.9g(95.90mol)叔戊醇鉀(45%四氫呋喃溶液)。接著，將所獲得的反應(yīng)混合物在20°C攪拌2小時(shí)，且在反應(yīng)完成之后，即將混合物與30ml水和16.Og氫氧化鈉溶液(50%)(199.Smmol)混合。將反應(yīng)混合物加熱至回流溫度，并攪拌1小時(shí)。在用乙酸中和及相分離之后，將有機(jī)相在真空中蒸發(fā)。將殘余物與80ml甲苯和250ml正庚烷混合。在添加30.0g(165.45mmol)二環(huán)己胺之后，將所獲得的懸浮液在環(huán)境溫度下攪拌20小時(shí)。接著，過濾產(chǎn)物，并干燥。產(chǎn)量11.47g(理論值的24.8%)熔點(diǎn)140°C權(quán)利要求一種制備通式I化合物的方法其中R1表示H、C1-3-烷基、C(O)-O-芐基、C(O)-O-叔丁基或芐基，且R2表示仲胺-NR2.1R2.2，其中R2.1和R2.2可彼此獨(dú)立地選自C1-3-烷基和芐基，或基團(tuán)-NR2.1R2.2一起形成選自下列的環(huán)狀胺嗎啉-4-基、1-甲基哌嗪-4-基、1-芐基哌嗪-4-基、1-(C1-3-烷基羰基)-哌嗪-4-基、1-(叔丁氧基羰基)-哌嗪-4-基、1-(芐氧基羰基)-哌嗪-4-基、哌啶-1-基和吡咯烷-1-基，該方法包括以下步驟(a)將通式II的乙醇酸乙酯，與用以引入保護(hù)基的試劑，任選在酸存在下并在非極性非質(zhì)子溶劑中反應(yīng)，形成通式III的酯通式II中，R3表示C1-6-烷基，通式III中，PG表示保護(hù)基，且R3表示C1-6-烷基；(b)將(a)所獲得的通式III的酯與溶劑混合，并在強(qiáng)堿存在下與通式IV化合物反應(yīng)其中R1如上文所定義；(c)將(b)所獲得的通式V化合物與溶劑混合，并添加強(qiáng)堿，其中PG、R1和R3如上文所定義；(d)任選將(c)所獲得的通式VI化合物自極性溶劑中重結(jié)晶，并分離所得化合物其中PG表示保護(hù)基，R1表示H、C1-3-烷基、C(O)-O-芐基、C(O)-O-叔丁基或芐基，R4表示基團(tuán)H2N+(R4.1)2、HN+(R4.1)3或M+，R4.1表示芐基、C1-6-烷基或C3-6-環(huán)烷基，其中所述基團(tuán)R4.1可相同或不同，且M+表示選自Na+、K+和Li+的金屬陽離子；(e)將(d)所獲得的通式VI化合物與溶劑混合，并在低溫下添加酸；(f)將(e)所獲得的通式VII化合物的保護(hù)基PG裂解其中PG和R1如上文所定義；(g)將(f)所獲得的通式VIII化合物在還原劑存在下，并任選亦在堿存在下還原，形成通式IX化合物，通式VIII中，R1如上文所定義，通式IX中，R1如上文所定義；(h)通過添加選自氫氧化鋰、氫氧化鈉和氫氧化鉀的相應(yīng)堿溶液，將(g)所獲得的通式IX化合物以呈通式X的堿金屬鹽的形式分離其中R1如上文所定義，且M+表示選自Li+、Na+和K+的金屬陽離子；(i)將(h)所獲得的通式X化合物與通式XI化合物偶合其中R5表示經(jīng)由氮原子連接的咪唑或三唑基團(tuán)；(j)將步驟(i)中形成的通式XII的產(chǎn)物與通式XIII化合物反應(yīng)通式XII中，R1如上文所定義，通式XIII中，R2如上文所定義，且n表示數(shù)字0、1、2或3之一；(k)為了制備其中R1表示氫原子的通式I化合物，可任選隨后裂解其中R1表示C(O)-O-芐基、C(O)-O-叔丁基或芐基的通式I化合物中任何存在的保護(hù)基；以及(1)任選地將(k)所獲得的其中R1表示氫原子的通式I化合物與生理學(xué)上可接受的酸在極性溶劑中反應(yīng)，形成相應(yīng)的鹽，將該相應(yīng)的鹽結(jié)晶析出并分離。FPA00001094795900011.tif,FPA00001094795900012.tif,FPA00001094795900013.tif,FPA00001094795900021.tif,FPA00001094795900022.tif,FPA00001094795900023.tif,FPA00001094795900024.tif,FPA00001094795900031.tif,FPA00001094795900032.tif,FPA00001094795900033.tif,FPA00001094795900034.tif,FPA00001094795900041.tif,FPA00001094795900042.tif2.權(quán)利要求1的方法，其特征在于R1表示氫原子或芐基。3.權(quán)利要求1的方法，其特征在于R2表示仲胺-NR21R22,其中該基團(tuán)-NR21R22—起表示嗎啉-4-基。4.權(quán)利要求1的方法，其特征在于R3表示乙基。5.通式V化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中PG表示保護(hù)基，R1表示H、C1^3-烷基、C(0)-0-芐基、C(0)-0-叔丁基或芐基，且R3表示Ci-6~焼基。6.權(quán)利要求5的以下通式V化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>7.權(quán)利要求5的以下式Va的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>8.一種制備通式V化合物的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中PG表示保護(hù)基，R1表示H、C1^3-烷基、C(0)-O-芐基、C(0)-0-叔丁基或芐基，且R3表示Ci-6~焼基，其特征在于(a)將通式II的乙醇酸酯與用于引入保護(hù)基的試劑，任選在酸或堿存在下，在非極性非質(zhì)子溶劑中反應(yīng)，形成通式III的酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>通式II中，R3表示Cp6-烷基，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(III)通式III中PG表示保護(hù)基，且R3表示CV6-烷基；(b)將(a)所獲得的通式III的酯與溶劑混合，并在強(qiáng)堿存在下與通式IV化合物反應(yīng)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(IV)其中R1如上文所定義；以及(c)任選地將以此方式在(b)所獲得的通式V化合物重結(jié)晶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(V)其中PG、!1和R3如上文所定義。9.通式VI化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(VI)其中PG表示保護(hù)基，R1表示H、C1^3-烷基、C(0)-O-芐基、C(0)-O-叔丁基或芐基，R4表示基團(tuán)H2N+(R4.02、HN+(R4.3或M+，R4·1表示芐基、CV6-烷基或C3_6-環(huán)烷基，且M+表示選自Na+、K+和Li+的金屬陽離子。10.權(quán)利要求9的以下通式VI化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>11.權(quán)利要求9的以下式Via的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>12.權(quán)利要求9的以下式VIe的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>13.一種制備通式Vi化合物的方法<image>imageseeoriginaldocumentpage8</image>(VI)其中PG表示保護(hù)基，R1表示H、C1^3-烷基、C(O)-0-芐基、C(0)-0-叔丁基或芐基，R4表示基團(tuán)H2N+(R4.02、HN+(R4.3或Μ+，R4·1表示芐基、CV6-烷基或C3_6-環(huán)烷基，且M+表示選自Na+、K+和Li+的金屬陽離子，其特征在于(a)將通式V化合物與極性溶劑混合，并添加強(qiáng)無機(jī)堿<image>imageseeoriginaldocumentpage8</image>其中PG、R1和R3如上文所定義；以及(b)接著分離(a)所獲得的通式VI化合物<image>imageseeoriginaldocumentpage8</image>其中PG、Ri和R4如上文所定義。14.一種制備通式XIII化合物的方法<image>imageseeoriginaldocumentpage8</image>其中η表示數(shù)字1、2或3之一，且R2表示仲胺-NR21R22,其中R2·1和R2_2可彼此獨(dú)立地選自CV3-烷基和芐基，或基團(tuán)-NR2_1R2-2一起形成選自下列的環(huán)狀胺嗎啉-4-基、1-甲基哌嗪-4-基、1-芐基哌嗪-4-基、1-(C1^3-烷基羰基)“哌嗪-4-基、1-(叔丁氧基羰基)-哌嗪-4-基、1-(芐氧基羰基)-哌嗪-4-基、哌啶-1-基和吡咯烷-1-基，該方法包括以下步驟(a)將1-芐基哌啶酮與通式XIV的胺在溶劑中反應(yīng)，脫除水H-NR2-1R2'2(XIV)其中R21和R22如上文所定義；(b)將(a)所形成的烯胺在加壓并在催化劑存在下還原，并通過添加鹽酸分離所得到的通式XV的產(chǎn)物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(XV)其中η、R21和R22如上文所定義；(c)脫去(b)所獲得的通式XV化合物的芐基保護(hù)基，并分離通式XVI化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(XVI)其中η、R21和R22如上文所定義。15.一種制備通式XIII化合物的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(XIII)其中η表示數(shù)字1、2或3之一，且R2表示仲胺-NR21R22,其中R2·1和R2_2可彼此獨(dú)立地選自CV3-烷基和芐基，或基團(tuán)-NR2_1R2-2一起形成選自下列的環(huán)狀胺嗎啉-4-基、1-甲基哌嗪-4-基、1-芐基哌嗪-4-基、1-(C1^3-烷基羰基)“哌嗪-4-基、1-(叔丁氧基羰基)-哌嗪-4-基、1-(芐氧基羰基)-哌嗪-4-基、哌啶-1-基和吡咯烷-1-基，該方法包括以下步驟(a)將1-芐基哌啶酮與通式XIV的胺在溶劑中反應(yīng)，脫除水H-NR2-1R2'2(XIV)其中R21和R22如上文所定義；(b)將(a)所獲得的烯胺在加壓并在催化劑存在下還原，并通過添加鹽酸分離所得到的通式XV的產(chǎn)物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(XV)其中η、R21和R22如上文所定義；(c)將(b)所獲得的其中n、R21和R22如上文所定義的通式XV化合物與堿在極性溶劑中反應(yīng)，由此形成其中R21和R22如上文所定義且η表示數(shù)字O的通式XV化合物；(d)脫去(c)所獲得的通式XV化合物的芐基保護(hù)基，并分離通式XVI化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(XVI)其中R2_1和R22如上文所定義，且η表示數(shù)字O；以及(e)通過于溶劑中添加鹽酸，與(d)所獲得的其中η表示數(shù)字O的通式XVI化合物反應(yīng)，獲得其中η表示數(shù)字1、2或3之一的通式XVI化合物。全文摘要本發(fā)明涉及一種制備通式(I)化合物，其可藥用的鹽及其溶劑合物的方法，所述化合物可以從通式(II)化合物起始制備，通式(I)中，R1和R2如說明書中所定義，通式(II)中，R1如說明書中所定義。文檔編號(hào)C07C69/96GK101821258SQ200880111400公開日2010年9月1日申請(qǐng)日期2008年8月12日優(yōu)先權(quán)日2007年8月13日發(fā)明者喬恩·默滕,于爾根·施瑙貝爾特,伊曼紐爾·斯泰勒,卡斯滕·雷切爾,托馬斯·克魯格,托馬斯·法欽格,斯文賈·倫納,比安卡·沃納,羅爾夫·施密德,邁克爾·康拉德申請(qǐng)人:貝林格爾.英格海姆國際有限公司