專利名稱：三環(huán)類酰胺化合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及具有類視黃醇作用的三環(huán)類酰胺化合物。
背景技術：
視黃酸(維生素A酸)是維生素A的活性代謝產(chǎn)物，其具有使處于發(fā)生過程中的 未成熟細胞向具有特異功能的成熟細胞分化的作用、以及細胞的增殖促進作用和生命維持 作用等極其重要的生理作用。將視黃酸和具有視黃酸樣生物活性的化合物統(tǒng)稱為“類視黃 醇，，。已經(jīng)明確機體內(nèi)被視為類視黃醇的全反式視黃酸抑制動物細胞的增殖、分化或 細胞死亡等。已知迄今為止合成的各種維生素A衍生物、例如日本特開昭61-22047號 公報和日本特開昭61-76440號公報記載的苯甲酸衍生物、以及Journal of Medicinal Chemistry, 31 (11), 2182,1988中記載的化合物等也具有同樣的生理作用。并且，Adv. DrugRes.，24，81，1993 和 J. Med. Chem.，48，5875，2005 中例示了各種的合成類視黃醇。例 如，研究表明4-[(5，6，7，8_四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基甲?；鵠苯甲酸(Am80) 也發(fā)揮與視黃酸類似(但不同)的生理活性(Cell Structure Funct. , 16,113,1991 ； Biochem. Biophys. Res. Com.，166，1300，1990)。此外，研究顯示含雜環(huán)的羧酸衍生物(日 本特開平9-71566號公報)等各種的化合物具有視黃酸樣活性。關于類視黃醇，有人將其作為用于治療或預防皮膚病、自身免疫疾病、脂質(zhì)或糖質(zhì) 的代謝性疾病、腦神經(jīng)疾病、惡性腫瘤的藥物進行了多方面的臨床前和臨床研究。例如，發(fā) 現(xiàn)類視黃醇對治療或預防上皮組織角化癥、風濕病、延遲型過敏反應、多發(fā)性硬化癥、自身 免疫疾病、骨病、白血病或某種癌癥或腦神經(jīng)疾病、脊髓損傷、動脈硬化、血管狹窄或再狹 窄、血管新生的調(diào)控等循環(huán)系統(tǒng)疾病、糖尿病和脂質(zhì)代謝異常有用。如上所述，類視黃醇的 特征在于具有多種生物活性、藥理活性和治療對象疾病。但由于該多樣性，從作用和作用 部位的選擇性、吸收排泄等體內(nèi)動態(tài)、副作用的觀點考慮，還未必能說類視黃醇作為令人滿 意的藥物已實際應用。因此，人們在尋求具有局部作用的類視黃醇或具有適合于治療對象的代謝、吸收、 排泄和分布的類視黃醇。例如，對于內(nèi)臟疾病，優(yōu)選對皮膚作用少的類視黃醇；而對于皮膚， 人們尋求具有適合作為外用劑的性質(zhì)的類視黃醇。此外，對于慢性疾病，優(yōu)選作用持續(xù)性的 類視黃醇化合物；對于各種癌癥，優(yōu)選對癌細胞等分裂細胞和非分裂細胞以不同的最佳濃 度發(fā)揮作用的類視黃醇；對腦神經(jīng)疾病，優(yōu)選血腦屏障的通透性高、在腦神經(jīng)中的分布優(yōu)異 的類視黃醇。因此，人們希望開發(fā)副作用更少的類視黃醇作為藥物。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明所要解決的課題本發(fā)明的課題在于提供具有類視黃醇作用、可作為藥物有效成分的新型化合物。解決課題的方法
3
本發(fā)明人為了解決上述課題進行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)下述通式所示的化合物 具有期望的類視黃醇作用。本發(fā)明基于上述發(fā)現(xiàn)而完成。S卩，通過本發(fā)明，提供下述通式(I)所示的化合物、其鹽或其酯。[化學式1] [式中，R1表示氫原子或(V6烷基；A和B分另lj獨立表 示-(ch2)2-、-(CH2)3-或-(CH2)4-;X 表示-N(R2)-CO-(R2 表示氫原子或。卜6 烷 基)、-C0-N (R3) - (R3表示氫原子或(V6烷基)、-c (R4) = C (R5) - (R4和R5分別獨立表示氫原 子或(V6烷基)或-N(R6)-S02-(R6表示氫原子或烷基)；Ar表示芳基二基或雜芳基二 基]。根據(jù)上述發(fā)明的優(yōu)選方式，提供上述通式(I)所示的化合物、其鹽或其酯，其中R1 為氫原子或甲基；A和B均為-(CH2)3-或均為-(CH2)4- ；X為-NH-C0-或-C0-NH- ；Ar為亞
苯基、吡啶二基或噻吩二基。本發(fā)明還提供上述通式⑴所示化合物的制備用中間體、即上述通式(I)中 X-Ar-C00H為X，(X，表示-C00H或_NH2)的化合物或其鹽。從另一角度考慮，通過本發(fā)明，提供藥物，該藥物含有上述通式(I)所示的化合 物、生理學上可接受的其鹽或其酯。該藥物可以用作類視黃醇作用劑。根據(jù)本發(fā)明，還提供上述通式(I)所示的化合物、生理學上可接受的其鹽或其酯 在制備上述藥物中的的應用、以及通過給予類視黃醇可以進行預防和/或治療的疾病的預 防和/或治療方法，該方法包括下述步驟對包括人在內(nèi)的哺乳類動物給予有效量的上述 通式(I)所示的化合物、生理學上可接受的其鹽或其酯。
具體實施例方式在本說明書中，作為烷基，可以是直鏈狀、支鏈狀、環(huán)狀或包含它們的組合的烷基 中的任一種。具有烷基部分的其他取代基(烷氧基等)的烷基部分亦同。作為R1所表示的(V6烷基，優(yōu)選直鏈狀或支鏈狀的烷基，更優(yōu)選直鏈狀或支鏈狀 的Ci_4烷基，進一步優(yōu)選甲基。特別優(yōu)選R1為氫原子或甲基，最優(yōu)選R1為氫原子的情形。R1 所表示的Cm烷基可以具有取代基。對取代基種類、取代位置和取代基個數(shù)沒有特別限定。 取代基的例子有例如鹵原子(氟原子、氯原子、溴原子或碘原子)、羥基、烷氧基、氨基、氧 代基等，但并不限于這些。A和B分別獨立表示_ (CH2) 2_、_ (CH2) 3_或-(CH2) 4_，但優(yōu)選A和B均為-(CH2) 3_或 均為-(CH2) 4_。A和B均為-(CH2) 3-時，優(yōu)選R1為氫原子或甲基；A和B均為-(CH2) 4_時， 優(yōu)選R1為氫原子。A和B所表示的三亞甲基或四亞甲基可以具有取代基。對取代基種類、 取代位置和取代基個數(shù)沒有特別限定。取代基的例子有例如烷基、(V4烷氧基、鹵原子 (氟原子、氯原子、溴原子或碘原子)、羥基、烷氧基、氨基、氧代基等，但并不限于這些。
在X 所表示的-N(R2)-C0-、-C0-N(R3)-、-C(R4) = C(R5)-或-N(R6)_S02-中， R2、R3、R4、R5和R6優(yōu)選為氫原子或Ch烷基；更優(yōu)選R2、R3、R4、R5和R6為氫原子。X優(yōu) 選-NH-C0-或-C0-NH-。作為構(gòu)成Ar所表示的芳基二基的芳環(huán)，可以是單環(huán)性芳環(huán)，也可以是縮合芳環(huán)， 可以使用6 14元芳環(huán)。更具體而言，例如有苯環(huán)或萘環(huán)等，但作為芳環(huán)，優(yōu)選苯環(huán)。對芳 基二基的結(jié)合位置沒有特別限定，可以在能夠結(jié)合的任意位置進行結(jié)合。例如，當為亞苯基 時，可以是1，2-亞苯基、1，3-亞苯基或1，4-亞苯基中的任一個。對構(gòu)成Ar所表示的雜芳基二基的雜芳環(huán)中所含的雜原子種類和個數(shù)沒有特別限 定，但優(yōu)選含有選自氮原子、氧原子和硫原子的1個或2個以上雜原子作為環(huán)構(gòu)成原子的雜 芳環(huán)。含有2個以上雜原子時，它們可以相同也可以不同。雜芳環(huán)可以是單環(huán)性雜芳環(huán)，也 可以是縮合雜芳環(huán)。更具體而言，例如有吡啶環(huán)、嘧啶環(huán)、吡嗪環(huán)、噠嗪環(huán)、三嗪環(huán)、喹啉環(huán)、 異喹啉環(huán)、喹唑啉環(huán)、酞嗪環(huán)、喹噁啉環(huán)、萘啶環(huán)、噌啉環(huán)、噻吩環(huán)、呋喃環(huán)、吡咯環(huán)、咪唑環(huán)、 吡唑環(huán)、三唑環(huán)、四唑環(huán)、噁唑環(huán)、噻唑環(huán)、苯并噻唑環(huán)、苯并呋喃環(huán)、吲哚環(huán)、吲唑環(huán)、苯并咪 唑環(huán)、苯并三唑環(huán)、苯并噁唑環(huán)、嘌呤環(huán)等，但并不限于這些。其中優(yōu)選吡啶環(huán)。對雜芳基二 基的結(jié)合位置沒有特別限定，可以在能夠結(jié)合的任意位置結(jié)合。例如，當為吡啶二基時，可 以是2，3-吡啶二基、2，4-吡啶二基、2，5-吡啶二基、2，6-吡啶二基中的任一個。當為噻吩 二基時，可以是2，3-噻吩二基、2，4-噻吩二基、2，5-噻吩二基、3，4-噻吩二基中的任一個。Ar在芳基二基或雜芳基二基的環(huán)上可以存在取代基。對取代基種類、取代位置和 取代基個數(shù)沒有特別限定。取代基的例子有例如cv4烷基、Ci_4烷氧基、鹵原子(氟原子、 氯原子、溴原子或碘原子)、羥基、烷氧基、氨基、氧代基等，但并不限于這些。例如，在亞苯基 中可以存在鹵原子(氟原子或氯原子等)、羥基、烷氧基(甲氧基)等，此時更優(yōu)選單氟亞苯 基、二氟亞苯基、單氯亞苯基、二氯亞苯基、單羥基亞苯基或單烷氧基亞苯基等。通式(I)所示的本發(fā)明化合物有時以酸加成鹽或堿加成鹽等鹽的形式存在，在本 發(fā)明范圍內(nèi)還包含任一種鹽。酸加成鹽的例子有鹽酸鹽或氫溴酸鹽等無機酸鹽；或?qū)?苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、草酸鹽或酒石酸鹽等有機酸鹽。作為堿加成鹽，例如可以使用鈉鹽、鉀 鹽、鎂鹽或鈣鹽等金屬鹽；銨鹽、或三乙胺鹽或乙醇胺鹽等有機胺鹽等。此外，還可以以甘氨 酸鹽等氨基酸鹽的形式存在。作為通式(I)所示的本發(fā)明化合物的酯，優(yōu)選生理學上可接受的酯。優(yōu)選的酯殘 基的具體例子有例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、芐基、乙酰氧基甲 基、1_(乙酰氧基)乙基、丙酰氧基甲基、1_(丙酰氧基)乙基、丁酰氧基甲基、1_(丁酰氧基) 乙基、異丁酰氧基甲基、1_(異丁酰氧基)乙基、戊酰氧基甲基、1_(戊酰氧基)乙基、異戊 酰氧基甲基、1_(異戊酰氧基)乙基、新戊酰氧基甲基、1_(新戊酰氧基)乙基、甲氧基羰基 氧基甲基、1-(甲氧基羰基氧基)乙基、乙氧基羰基氧基甲基、1_(乙氧基羰基氧基)乙基、 丙氧基羰基氧基甲基、1_(丙氧基羰基氧基)乙基、異丙氧基羰基氧基甲基、1_(異丙氧基 羰基氧基)乙基、丁氧基羰基氧基甲基、1_( 丁氧基羰基氧基)乙基、異丁氧基羰基氧基甲 基、1_(異丁氧基羰基氧基)乙基、叔丁氧基羰基氧基甲基、1_(叔丁氧基羰基氧基)乙基、 環(huán)戊烷羰基氧基甲基、1"(環(huán)戊烷羰基氧基)乙基、環(huán)己烷羰基氧基甲基、1"(環(huán)己烷羰基氧 基)乙基、環(huán)戊氧基羰基氧基甲基、1_(環(huán)戊氧基羰基氧基)乙基、環(huán)己氧基羰基氧基甲基、 1_(環(huán)己氧基羰基氧基)乙基、苯甲酰氧基甲基、1_(苯甲酰氧基)乙基、苯氧基羰基氧基甲基、1-(苯氧基羰基氧基)乙基、(5-甲基-2-氧代基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯(7才* y > > )-4_基)甲基或2-三甲基甲硅烷基乙基等，但并不限于這些。根據(jù)取代基的種類，本發(fā)明化合物有時會具有1個或2個以上不對稱碳，基于這些 不對稱碳的任意光學異構(gòu)體、光學異構(gòu)體的任意混合物、外消旋體、基于2個以上不對稱碳 的非對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體的任意混合物等均包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。并且，游離化合 物或鹽的形態(tài)的化合物的任意水合物或溶劑合物也包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在本說明書的實施例中，具體說明上述通式(I)所包含的上述優(yōu)選化合物的制備 方法。因此，在這些制備方法中適當選擇所使用的起始原料、反應試劑和反應條件等，根據(jù) 需要對這些制備方法進行適當修飾或改變，從而可以制備本發(fā)明范圍內(nèi)所包含的所有化合 物。但本發(fā)明化合物的制備方法并不限于在實施例中具體說明的方法。通式(I)所示化合物或其鹽具有類視黃醇樣的生理活性(代表性的例子有細胞分 化作用、細胞增殖促進作用和生命維持作用等)。雖然未必拘泥于任何特定理論，但本發(fā)明 化合物或其鹽的特征在于對視黃酸受體(RAR)具有極強的活化作用。因此，含有通式(I) 所示化合物或生理學上可接受的其鹽作為有效成分的藥物可以作為類視黃醇作用劑。含 有上述有效成分的本發(fā)明藥物例如具有細胞分化作用、細胞增殖促進作用和生命維持作用 等，可用于預防和/或治療維生素A缺乏癥、上皮組織角化癥、干癬、變應性疾病、風濕病等 免疫系統(tǒng)疾病、骨病、糖尿病、白血病或癌癥。此外，通式(I)所示化合物的酯可以用作通式 (I)所示化合物的前體藥物，同樣可以用作藥物的有效成分。本發(fā)明的藥物含有上述通式(I)所示化合物、生理學上可接受的其鹽或其酯中的 1種或2種以上作為有效成分。作為本發(fā)明的藥物，可以將上述物質(zhì)本身進行給藥，但優(yōu)選 以按照該領域技術人員所周知的方法能夠制造的口服用或胃腸外用藥物組合物的形式進 行給藥。作為適于口服給藥的藥物用組合物，例如有片劑、膠囊劑、散劑、細粒劑、顆粒劑、 溶液劑和糖漿劑等；作為適于胃腸外給藥的藥物組合物，例如有注射劑、點滴劑、栓劑、吸入 齊U、滴眼劑、滴鼻劑、軟膏劑、霜劑、貼劑、經(jīng)皮吸收劑或經(jīng)粘膜吸收劑等。作為用于制備上述藥物組合物的制劑用添加劑，例如有賦形劑、崩解劑或崩解輔 助劑、粘合劑、潤滑劑、包衣劑、色素、稀釋劑、基質(zhì)、溶解劑或助溶劑、等滲劑、PH調(diào)節(jié)劑、穩(wěn) 定化劑、噴射劑和膠粘劑等，該領域技術人員可以根據(jù)藥物組合物的形態(tài)適當選擇上述添 加劑，可以將2種以上組合使用。上述藥物組合物中可以進一步混合1種或2種以上其他 的類視黃醇等有效成分。對本發(fā)明藥物的給藥量沒有特別限定，可以根據(jù)患者的體重和年齡、疾病的種類 和癥狀、以及給藥途徑等通常應該考慮的各種因素適當增減。例如口服給藥時，成人每天可 以按照0.01 l，000mg左右的范圍進行使用。
實施例以下，通過實施例進一步具體說明本發(fā)明，但本發(fā)明的范圍并不限于下述實施例 的范圍。在下述實施例中，Me表示甲基，Et表示乙基。例 1(1)2,3, 3a，4,5,6-六氫-1H-非那烯(7 工 f > > )[化學式2]
6
將2. 00g 2，3，3a，4，5，6-六氫-非那烯酮的70ml無水四氫呋喃溶液冷卻至 0°c，之后緩慢加入1. 62g硼氫化鈉和2. 85g氯化鋁。將反應混合物加熱回流3小時，之后 冷卻至0°C，用乙酸乙酯稀釋。緩慢加入冰直至不再起泡，之后升至室溫，攪拌一夜。用乙酸 乙酯萃取，有機層用水、飽和食鹽水依次清洗，之后用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，所得殘余 物用硅膠柱層析(展開溶劑；正己烷)進行純化，得到1. 47g標記化合物(收率80% )。'H-NMR (400MHz, CDC13) 6 1. 26-1. 40 (2H, m)，1. 70-1. 84 (2H, m)，1. 85-2. 00 (4H, m)，2. 52-2. 63 (1H, m)，2. 78-2. 82 (4H, m)，6. 89 (1H, d, J = 7. 5Hz)，7. 02 (1H, t, J = 7. 5Hz)(2)l-(5，6，6a，7，8，9_ 六氫-4H-2-非那烯基(7 工 f > 二 > ))乙酮[化學式3] 向0. 250g氯化鋁的3ml 二硫化碳懸浮液中加入0. 16ml乙酰氯。在室溫下攪拌5分 鐘，之后在0°C下緩慢加入0. 250g溶于2ml 二硫化碳中的2，3，3￡1，4，5，6-六氫-111-非那烯。 在0°C下攪拌1小時、在室溫下攪拌1小時，之后將反應混合物注入冰水中，用乙酸乙酯萃 取。有機層用水、飽和食鹽水依次清洗，之后用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，所得殘余物用硅 膠柱層析(展開溶劑；乙酸乙酯正己烷=1 500)進行純化，得到0. 139g(士)-1-(5，6， 6&，7，8，9-六氫-411-1-非那烯基)乙酮(收率45%)和0. 135g標記化合物(收率43%)。'H-NMR (400MHz, CDC13) 6 1. 26-1. 40 (2H, m), 1. 77-2. 02 (6H, m), 2. 55 (3H, s)， 2. 56-2. 60(lH，m)，2. 82-2. 87(4H，m)，7. 50 (2H, s) (3) 5，6，6a，7，8，9-六氫-4H-2-非那烯甲 酸(7工于k >力卟# >酸)[化學式4] 將9. 2ml 2. 5N的氫氧化鈉水溶液冷卻至0°C，緩慢加入0. 30ml溴，之后用1. 5ml 1,4- 二噁烷稀釋，得到黃色溶液。將0. 380gl-(5，6，6a，7，8，9-六氫-4H-2-非那烯基)乙 酮的5ml水和lOmll，4- 二噁烷溶液冷卻至0°C，緩慢加入之前制備的黃色溶液，在0°C下攪 拌10分鐘、在室溫下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至0°C，加入10%的亞硫酸鈉水溶液，之后用2N的鹽酸水溶液調(diào)至酸性，用氯仿萃取。有機層用水、飽和食鹽水依次清洗，之后用 無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，將所得殘余物用乙酸乙酯_正己烷進行重結(jié)晶，得到0. 338g 為無色針晶(熔點208-209°C )的標記化合物(收率88% )。'H-NMR (400MHz, CDC13) 6 1. 26-1. 41 (2H, m), 1. 73-1. 86 (2H, m), 1. 88-2. 05 (4H, m)，2. 54-2. 65 (1H, m)，2. 82-2. 88 (4H, m)，7. 64 (2H, s) 向0. 320g 5，6，6&，7，8，9-六氫-411-2-非那烯甲酸的21111無水苯溶液中加入31111 亞硫酰氯，加熱回流2小時。減壓濃縮，將所得殘余物的10ml無水四氫呋喃溶液冷卻至0°C， 加入0. 290g疊氮化鈉的1ml水溶液，在0°C下攪拌30分鐘。向反應混合物中加入飽和碳 酸氫鈉水溶液，用二乙醚萃取。有機層用水、飽和食鹽水依次清洗，之后用無水硫酸鈉干燥。 減壓濃縮，將所得殘余物溶于7ml乙酸和3ml水中，加熱回流一夜。放置冷卻后，向反應混 合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液使之呈堿性，之后用乙酸乙酯萃取。有機層用水、飽和食鹽 水依次清洗，之后用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，將所得殘余物溶于10ml甲醇中，加入5ml 濃鹽酸，加熱回流3小時。放置冷卻后，用二乙醚稀釋，再用2N的鹽酸水溶液萃取。將水層 用2N的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)至堿性，用二乙醚萃取。有機層用水、飽和食鹽水依次清洗，之 后用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，所得殘余物用硅膠柱層析(展開溶劑；乙酸乙酯正己烷 =1 50)進行純化，得到0. 260g標記化合物(收率94% )。'H-NMR (400MHz, CDC13) 6 1. 22-1. 34 (2H, m), 1. 66-1. 80 (2H, m), 1. 81-1. 93 (4H, m)，2. 40-2. 54 (1H, m)，2. 69-2. 74 (4H, m)，3. 43 (2H, br-s)，6. 29 (2H, s) 向0. 260g 5，6，6a，7，8，9-六氫-4H_2_非那烯基胺的10ml無水苯和3ml吡啶溶 液中加入0. 304g氯化對苯二甲酸單甲酯(歹> 7夕義酸毛^ 乂 f >夕口 U F )，在室溫下 攪拌3小時。向反應混合物中加入2N的鹽酸水溶液使之呈酸性，用乙酸乙酯萃取。有機層 用水、10%碳酸鈉水溶液、水、飽和食鹽水依次清洗，之后用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，將 所得殘余物用氯仿-正己烷進行重結(jié)晶，得到0.460g為無色針晶(熔點217-218°C)的標 記化合物(收率95% )。
'H-NMR (400MHz, CDC13) 6 1. 24-1. 38 (2H, m)，1. 70-1. 84 (2H, m)，1. 86-1. 99 (4H, m)，2. 49-2. 59 (1H, m)，2. 80-2. 83 (4H, m)，3. 96 (3H, s)，7. 19 (2H, s)，7. 77 (1H, br_s)， 7. 90 (2H, d, J = 8. 7Hz)，8. 12 (2H, d, J = 8. 7Hz)(6)4-[(5，6，6￡1，7，8，9-六氫-411-2-非那烯基)氨基甲酰基]苯甲酸[化學式7] 向0.093g 4-[(5，6，6￡1，7，8，9-六氫-411-2-非那烯基)氨基甲酰基]苯甲酸甲酯 的10ml乙醇懸浮液中加入3ml 2N的氫氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌3小時。將反應混合 物用2N的鹽酸水溶液調(diào)節(jié)至酸性，之后用氯仿萃取。有機層用飽和食鹽水清洗，之后用無 水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，將所得殘余物用乙酸乙酯_正己烷進行重結(jié)晶，得到0. 080g為 無色棱晶(熔點283-284°C )的標記化合物(收率90% )。'H-NMR (400MHz, CD30D) 8 1. 24-1. 37 (2H, m)，1. 73-1. 87 (2H, m)，1. 88-2. 02 (4H, m)，2. 50-2. 60 (1H, m)，2. 78-2. 83 (4H, m)，7. 20 (2H, s)，7. 98 (2H, d, J = 8. 7Hz)，8. 14 (2H, d, J = 8. 7Hz)(400MHz，DMS0-d6) 8 1. 21-1. 30(2H，m)，1. 25-1. 78(2H，m)，1. 81-1. 94(4H, m)，2. 43-2. 47 (1H, m)，2. 73-2. 76 (4H, m)，7. 30 (2H, s)，8. 01 (2H, d, J = 8. 6Hz)，8. 05 (2H, d, J = 8. 6Hz)，10. 15 (1H, s)例 2(1)4-[(5，6，6￡1，7，8，9-六氫-411-2-非那烯基)甲酰胺]苯甲酸甲酯[化學式S] 向0. 338g 5，6，6a，7，8，9-六氫-4H-2-非那烯甲酸的7. 5ml無水苯懸浮液中加入 2. 5ml亞硫酰氯，加熱回流4小時。減壓濃縮，將所得殘余物溶于3ml無水苯和10ml吡啶中， 加入0.259g 4-氨基苯甲酸甲酯和0.020g 4-二甲基氨基吡啶，攪拌15小時。向反應混合 物中加入2N的鹽酸水溶液使之呈酸性，用乙酸乙酯萃取。有機層用水、10%碳酸鈉水溶液、 飽和食鹽水依次清洗，之后用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，所得殘余物用硅膠柱層析(展開 溶劑；乙酸乙酯正己烷=1 10)進行純化，得到0.478g標記化合物(收率88%)。再 用氯仿_正己烷進行重結(jié)晶，得到無色針晶(熔點187-189°C)。'H-NMR (400MHz, CDC13) 6 1. 26-1. 41 (2H, m), 1. 74-1. 87 (2H, m), 1. 89-2. 61 (4H, m)，2. 54-2. 64 (1H, m)，2. 83-2. 88 (4H, m)，3. 91 (3H, s)，7. 39 (2H, s)，7. 74 (2H, d, J = 8. 7Hz)，7. 95 (1H, br_s)，8. 04 (2H, d, J = 8. 7Hz)
9
(2)4-[(5，6，6&，7，8，9-六氫-411-2-非那烯基)甲酰胺]苯甲酸[化學式9] 向0.385g 4-[(5，6，6￡1，7，8，9-六氫-411-2-非那烯基)甲酰胺]苯甲酸甲酯的 25ml乙醇懸浮液中加入7. 5ml 2N的氫氧化鈉水溶液，在60°C下攪拌1小時。放置冷卻后， 將反應混合物用2N的鹽酸水溶液調(diào)節(jié)至酸性，之后用氯仿萃取。有機層用飽和食鹽水清 洗，之后用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，將所得殘余物用乙酸乙酯_正己烷進行重結(jié)晶，得 到0. 348g為無色針晶(熔點> 300°C )的標記化合物(收率94% )。'H-NMR (400MHz, CD30D) 8 1. 28-1. 41 (2H, m), 1. 76-1. 90 (2H, m), 1. 91-2. 07 (4H, m)，2. 56-2. 67 (1H, m)，2. 88-2. 90 (4H, m)，7. 47 (2H, s)，7. 83 (2H, d, J = 8. 7Hz)，8. 01 (2H, d, J = 8. 7Hz)i-WR (400MHz，DMS0-d6) 8 1. 21-1. 34(2H，m)，1. 73-1. 99(6H，m)，2. 55-2. 66 (1H, m)，2. 80-2. 85 (4H, m)，7. 49 (2H, s)，7. 90 (4H, s)，10. 33 (1H, s)例 3(1)2-氟-4_[(5，6，6￡1，7，8，9-六氫-411-2-非那烯基)甲酰胺]苯甲酸甲酯[化學式10] 向0. 150g 5，6，6&，7，8，9-六氫-411-2-非那烯甲酸的31111無水苯懸浮液中加入 lml亞硫酰氯，加熱回流3小時。減壓濃縮，將所得殘余物溶于3ml無水苯和5ml吡啶中，加 入0. 129g 2-氟-4-氨基-苯甲酸甲酯和1片4-二甲基氨基吡啶，在室溫下攪拌一夜。向反 應混合物中加入2N的鹽酸水溶液使之呈酸性，用乙酸乙酯萃取。有機層用水、10%碳酸鈉 水溶液、飽和食鹽水依次清洗，之后無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，所得殘余物用硅膠柱層析 (展開溶劑；氯仿)進行純化，再將氯仿溶出部分用氯仿_正己烷進行重結(jié)晶，得到0. 227g 為無色針晶(熔點191-193°C )的標記化合物(收率89% )。'H-NMR (400MHz, CDC13) 6 1. 25-1. 40 (2H, m), 1. 73-1. 87 (2H, m), 1. 89-2. 04 (4H, m)，2. 53-2. 62 (1H, m)，2. 82-2. 87 (4H, m)，3. 92 (3H, s)，7. 31 (1H, dd, J = 12. 9，1. 8Hz)， 7. 37 (2H, s)，7. 77 (1H, dd, J = 12. 9,1. 8Hz)，7. 94 (1H, t, J = 8. 9Hz)，7. 99 (1H, br_s)(2) 2-氟-4-[(5，6，6a，7，8，9-六氫-4H-2-非那烯基)甲酰胺]苯甲酸[化學式11] 向0. 221g 2-氟-4-[(5，6，6&，7，8，9-六氫-411-2-非那烯基)甲酰胺]苯甲酸甲 酯的10ml乙醇懸浮液中加入2ml 2N的氫氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌2小時、在60°C下攪 拌1小時。放置冷卻后，將反應混合物用2N的鹽酸水溶液調(diào)節(jié)至酸性，之后用氯仿萃取。有 機層用飽和食鹽水清洗，之后用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，將所得殘余物用乙酸乙酯-正 己烷進行重結(jié)晶，得到0. 190g為無色針晶(熔點> 300°C )的標記化合物(收率90% )。'H-NMR (400MHz, CD30D) 8 1. 27-1. 40 (2H, m)，1. 76-1. 88 (2H, m)，1. 89-1. 95 (2H, m)，1. 96-2. 06 (2H, m)，2. 55-2. 65 (1H, m)，2. 84-2. 89 (4H, m)，7. 46 (2H, s)，7. 53 (1H, dd, J = 8. 4，2. 1Hz)，7. 80 (1H, dd, J = 13. 5,2. 1Hz)，7. 91 (1H, t, J = 8. 4Hz)(400MHz，DMS0-d6) 8 1. 21-1. 34(2H，m)，1. 74-1. 80(2H，m)，1. 83-1. 89 (2H, m)，1. 92-1. 99 (2H, m)，2. 53-2. 62 (1H, m)，2. 80-2. 85 (4H, m)，7. 49 (2H, s)，7. 65 (1H, dd, J = 8. 7,2. 1Hz)，7. 81-7. 91 (2H, m), 10. 51 (1H, s)例 4(1)2-氯-4_[(5，6，6￡1，7，8，9-六氫-411-2-非那烯基)甲酰胺]苯甲酸甲酯[化學式12] 向0. 150g 5，6，6&，7，8，9-六氫-411-2-非那烯甲酸的31111無水苯懸浮液中加入 lml亞硫酰氯，加熱回流3小時。減壓濃縮，將所得殘余物溶于3ml無水苯和5ml吡啶中，加 入0. 142g 2-氯-4-氨基苯甲酸甲酯和1片4-二甲基氨基吡啶，在室溫下攪拌一夜。向反應 混合物中加入2N的鹽酸水溶液使之呈酸性，用乙酸乙酯萃取。有機層用水、10%碳酸鈉水 溶液、飽和食鹽水依次清洗，之后用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，所得殘余物用氯仿_正己 烷進行重結(jié)晶，得到0. 236g為無色針晶(熔點163. 5-165°C )的標記化合物(收率89% )。'H-NMR (400MHz, CDC13) 6 1. 27-1. 41 (2H, m), 1. 73-1. 87 (2H, m), 1. 89-2. 04 (4H, m)，2. 54-2. 63 (1H, m)，2. 83-2. 88 (4H, m)，3. 92 (3H, s)，7. 38 (2H, m)，7. 64 (1H, dd, J = 8. 4， 2. 1Hz)，7. 84 (1H, d, J = 2. 1Hz)，7. 91 (1H, d, J = 8. 4Hz)，7. 91 (1H, br_s)(2) 2-氯-4-[(5，6，6a，7，8，9-六氫-4H-2-非那烯基)甲酰胺]苯甲酸[化學式13] 向0. 210g 2-氯-4-[(5，6，6&，7，8，9-六氫-411-2-非那烯基)甲酰胺]苯甲酸甲 酯的10ml乙醇懸浮液中加入2ml 2N的氫氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌3小時，之后在60°C 下攪拌30分鐘。放置冷卻后，將反應混合物用2N的鹽酸水溶液調(diào)節(jié)至酸性，之后用氯仿萃 取。有機層用飽和食鹽水清洗，之后用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，將所得殘余物用乙酸乙 酯_正己烷進行重結(jié)晶，得到0. 163g為無色針晶(熔點281-282°C )的標記化合物(收率 81% )。'H-NMR (400MHz, CD30D) 8 1. 27-1. 41 (2H, m), 1. 76-1. 88 (2H, m), 1. 89-1. 96 (2H, m)，1. 97-2. 06 (2H, m)，2. 56-2. 67 (1H, m)，2. 85-2. 90 (4H, m)，7. 46 (2H, s)，7. 71 (1H, dd, J = 8. 4，2. 1Hz)，7. 90 (1H, d, J = 8. 4Hz)，8. 02 (1H, d, J = 2. 1Hz)(400MHz，DMS0-d6) 8 1. 21-1. 34(2H，m)，1. 73-1. 80(2H，m)，1. 82-1. 89 (2H, m)，1. 92-1. 99 (2H, m)，2. 56-2. 62 (1H, m)，2. 80-2. 85 (4H, m)，7. 49 (2H, s)，7. 80-7. 87 (2H, m)，8. 05 (1H, d, J = 2. 1Hz)，10. 43 (1H, s)例 5(1)2-羥基4-[(5，6，6a，7，8，9-六氫-4H-2-非那烯基)甲酰胺]苯甲酸甲酯[化學式14] 向0. 150g 5，6，6&，7，8，9-六氫-411-2-非那烯甲酸的31111無水苯懸浮液中加入 lml亞硫酰氯，加熱回流3小時。減壓濃縮，將所得殘余物溶于3ml無水苯和5ml吡啶中，加 入0. 128g 2-羥基-4-氨基-苯甲酸甲酯和1片4-二甲基氨基吡啶，在室溫下攪拌一夜。 向反應混合物中加入2N的鹽酸水溶液使之呈酸性，用乙酸乙酯萃取。有機層用水、10%碳 酸鈉水溶液、飽和食鹽水依次清洗，之后用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，將所得殘余物用氯 仿_正己烷進行重結(jié)晶，得到0. 223g為無色針晶(熔點198-199°C )的標記化合物(收率 88% )。'H-NMR (400MHz, CDC13) 6 1. 27-1. 41 (2H, m), 1. 73-1. 87 (2H, m), 1. 89-2. 04 (4H, m)，2. 53-2. 63 (1H, m)，2. 83-2. 88 (4H, m)，3. 94 (3H, s)，7. 24 (1H, dd, J = 8. 7,2. 1Hz)， 7. 30 (1H, d, J = 2. 1Hz)，7. 37 (2H, s)，7. 81 (1H, d, J = 8. 7Hz)，7. 85 (1H, br_s)，10. 87 (1H, s)(2) 2-羥基4-[(5，6，6a，7，8，9-六氫-4H-2-非那烯基)甲酰胺]苯甲酸[化學式I5]
向0.208g 2-羥基-4-[(5，6，6a，7，8，9-六氫-4H-2-非那烯基)甲酰胺]苯甲酸 甲酯的10ml乙醇懸浮液中加入3ml 2N的氫氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌一夜，之后在60°C 下攪拌2小時。放置冷卻后，將反應混合物用2N的鹽酸水溶液調(diào)節(jié)至酸性，之后用氯仿萃 取。有機層用飽和食鹽水清洗，之后用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，將所得殘余物用乙酸乙 酯_正己烷進行重結(jié)晶，得到0. 179g為無色棱晶(熔點267-267. 5°C )的標記化合物(收 率 90% )。'H-NMR (400MHz, CD30D) 8 1. 27-1. 40 (2H, m), 1. 76-1. 89 (2H, m), 1. 90-1. 96 (2H, m)，1. 97-2. 06 (2H, m)，2. 55-2. 66 (1H, m)，2. 84-2. 89 (4H, m)，7. 22 (1H, dd，J = 8. 7，2. 1Hz)， 7. 44 (2H, s)，7. 47 (1H, d, J = 2. 1Hz)，7. 81 (1H, d, J = 8. 7Hz)(400MHz，DMS0-d6) 8 1. 15-1. 33(2H，m)，1. 68-1. 80(2H，m)，1. 82-1. 89 (2H, m)，1. 91-1. 99 (2H, m)，2. 53-2. 61 (1H, m)，2. 79-2. 85 (4H, m)，7. 32 (1H, dd，J = 8. 7，2. 1Hz)， 7. 47 (2H, s)，7. 53 (1H, d, J = 2. 1Hz)，7. 74 (1H, d, J = 8. 7Hz)，10. 29 (1H, s)例 6 (1)2-甲氧基-4-[(5，6，6a，7，8，9-六氫-4H-2-非那烯基)甲酰胺]苯甲酸甲酯[化學式ie]向0. 100g 5，6，6&，7，8，9-六氫-411-2-非那烯甲酸的31111無水苯懸浮液中加入 lml亞硫酰氯，加熱回流3小時。減壓濃縮，將所得殘余物溶于2ml無水苯和5ml吡啶中，加 入0. 092g 2-甲氧基-4-氨基-苯甲酸甲酯和1片4- 二甲基氨基吡啶，在室溫下攪拌一夜。 向反應混合物中加入2N的鹽酸水溶液使之呈酸性，用乙酸乙酯萃取。有機層用水、10%碳 酸鈉水溶液、飽和食鹽水依次清洗，之后用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，所得殘余物用硅膠 柱層析(展開溶劑；乙酸乙酯正己烷=1 5)進行純化，得到0. 153g標記化合物(收率 87% )。'H-NMR (400MHz, CDC13) 6 1. 26-1. 41 (2H, m)，1. 73—1. 87 (2H，m)，1. 89—2. 05 (4H， m)，2. 54-2. 63 (1H, m)，2. 83-2. 88 (4H, m)，3. 88 (3H, s)，3. 95 (3H, s)，6. 96 (1H, dd，J = 8. 7， 2. 1Hz)，7. 39 (2H, s)，7. 83 (1H, d, J = 2. 1Hz)，7. 85 (1H, d, J = 8. 7Hz)，7. 99 (1H, br_s)(2)2-甲氧基-4-[(5，6，6a，7，8，9-六氫-4H-2-非那烯基)甲酰胺]苯甲酸[化學式17] 向0. 150g 2-羥基-4-[(5，6，6a，7，8，9-六氫-4H-2-非那烯基)甲酰胺]苯甲酸 甲酯的10ml乙醇懸浮液中加入2ml 2N的氫氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌2小時，之后在 60°C下攪拌2小時。放置冷卻后，將反應混合物用2N的鹽酸水溶液調(diào)節(jié)至酸性，之后用氯仿 萃取。有機層用飽和食鹽水清洗，之后用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，將所得殘余物用乙酸 乙酯_正己烷進行重結(jié)晶，得到0. 106g為無色針晶(熔點206-208°C )的標記化合物(收 率 74% )。'H-NMR (400MHz, CD30D) 8 1. 26-1. 41 (2H, m), 1. 78-1. 87 (2H, m), 1. 88-1. 96 (2H, m)，1. 97-2. 07 (2H, m)，2. 55-2. 67 (1H, m)，2. 85-2. 90 (4H, m)，3. 94 (3H, s)，7. 34 (1H, dd, J = 8. 4，2. 1Hz)，7. 47 (2H, s)，7. 73 (1H, d, J = 2. 1Hz)，7. 84 (1H, d, J = 8. 4Hz)i-WR (400MHz，DMS0-d6) 8 1. 21-1. 34(2H，m)，1. 74-1. 80(2H，m)，1. 84-1. 89 (2H, m)，1. 92-1. 99 (2H, m)，2. 52-2. 56 (1H, m)，2. 80-2. 85 (4H, m)，3. 78 (3H, s)，7. 35 (1H, d, J = 8. 1Hz)，7. 50 (2H, s)，7. 56-7. 62 (2H, m)，10. 22 (1H, s)例 7(1)6-[(5，6，6^7，8，9-六氫-411-2-非那烯基)氨基甲酰基]煙酸甲酯[化學式18] 向0. 12(^吡啶-2，5-二甲酸-5_甲酯的3ml無水苯懸浮液中加入1ml亞硫酰氯， 加熱回流3小時。減壓濃縮，將所得殘余物溶于3ml無水苯和1ml吡啶中，加入0. 118g 5， 6，6a，7，8，9-六氫_4H_2_非那烯基胺的2ml無水苯溶液，在室溫下攪拌2小時。向反應混 合物中加入2N的鹽酸水溶液使之呈酸性，用乙酸乙酯萃取。有機層用水、10%碳酸鈉水溶 液、水、飽和食鹽水依次清洗，之后用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，所得殘余物用硅膠柱層析 (展開溶劑；乙酸乙酯正己烷=1 15)進行純化，得到0.209g標記化合物(收率95%)。 再用氯仿-正己烷進行重結(jié)晶，得到淡黃色針晶(熔點150-151°C )。'H-NMR (400MHz, CDC13) 6 1. 26-1. 39 (2H, m), 1. 72-1. 85 (2H, m), 1. 88-1. 99 (4H, m)，2. 52-2. 59 (1H, m)，2. 81-2. 86 (4H, m)，4. 00 (3H, s)，7. 35 (2H, s)，8. 36 (1H, d, J = 8. 4Hz)，8. 49 (1H, dd, J = 8. 4，2. 1Hz)，9. 18 (1H, d, J = 2. 1Hz)，9. 85 (1H, br_s)(2)6-[(5，6，6&，7，8，9-六氫-411-2-非那烯基)氨基甲酰基]煙酸[化學式19] 向0. 194g 6-[(5，6，6a，7，8，9-六氫-4H-2-非那烯基)氨基甲?；鵠煙酸甲酯的 10ml乙醇懸浮液中加入2ml 2N的氫氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌2小時。將反應混合物 用2N的鹽酸水溶液調(diào)節(jié)至酸性，之后用氯仿萃取。有機層用飽和食鹽水清洗，之后用無水 硫酸鈉干燥。減壓濃縮，將所得殘余物用乙酸乙酯-正己烷進行重結(jié)晶，得到0. 161g為淡 黃色針晶(熔點252-253°C )的標記化合物(收率87% )。'H-NMR (400MHz, CDC13) 6 1. 26-1. 40 (2H, m), 1. 72-1. 86 (2H, m), 1. 88-2. 00 (4H, m)，2. 51-2. 61 (1H, m)，2. 82-2. 87 (4H, m)，7. 36 (2H, s)，8. 42 (1H, d, J = 8. 1Hz)，8. 58 (1H, dd, J = 8. 1,2. 1Hz)，9. 26 (1H, d, J = 2. 1Hz)，9. 88 (1H, s)例 8(1)6-[(5，6，6￡1，7，8，9-六氫-411-2-非那烯基)甲酰胺]煙酸甲酯[化學式20] 向0. 150g 5，6，6&，7，8，9-六氫_411-2-非那烯甲酸的31111無水苯懸浮液中加入 lml亞硫酰氯，加熱回流3小時。減壓濃縮，將所得殘余物溶于3ml無水苯和5ml吡啶中， 加入0. 116g 6-氨基-煙酸甲酯和一片4-二甲基氨基吡啶，攪拌一夜。向反應混合物中加 入2N的鹽酸水溶液使之呈酸性，用乙酸乙酯萃取。有機層用水、10%碳酸鈉水溶液、水、飽 和食鹽水依次清洗，之后用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，所得殘余物用硅膠柱層析(展開溶 劑；乙酸乙酯正己烷=1 15)進行純化，得到0.196g標記化合物(收率81%)。再用 氯仿_正己烷進行重結(jié)晶，得到無色針晶(熔點148-150°C )。'H-NMR (400MHz, CDC13) 6 1. 28-1. 42 (2H, m), 1. 74-1. 88 (2H, m), 1. 90-2. 05 (4H, m)，2. 55-2. 64 (1H, m)，2. 84-2. 89 (4H, m)，3. 94 (3H, s)，7. 46 (2H, s)，8. 35 (1H, dd，J = 8. 7， 2. 2Hz)，8. 48 (1H, d, J = 8. 7Hz)，8. 76 (1H, br_s)，8. 93 (1H, d, J = 2. 2Hz)(2)6-[(5，6，6￡1，7，8，9-六氫-411-2-非那烯基)甲酰胺]煙酸[化學式21] 向0. 195g 6-[(5，6，6￡1，7，8，9-六氫-411-2-非那烯基)甲酰胺]煙酸甲酯的8ml 乙醇懸浮液中加入2ml 2N的氫氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌4小時。將反應混合物用2N的 鹽酸水溶液調(diào)節(jié)至酸性，之后用氯仿萃取。有機層用飽和食鹽水清洗，之后用無水硫酸鈉干 燥。減壓濃縮，將所得殘余物用乙醇-氯仿進行重結(jié)晶，得到0.141g為無色粉狀晶體(熔 點> 300°C )的標記化合物(收率75% )。i-WR (400MHz，DMS0-d3) 8 1. 20-1. 34(2H，m)，1. 68-1. 80(2H，m)，1. 82-1. 99 (4H, m)，2. 55-2. 62 (1H, m)，2. 78-2. 83 (4H, m)，7. 58 (2H, s)，8. 30 (1H, s)，8. 31 (1H, s)，8. 88 (1H, d, J = 1. 8Hz)，10. 93 (1H, s)例 9(1)5-[(5，6，6￡1，7，8，9-六氫-411-非那烯基)氨基甲酰基]吡啶_2_甲酸甲酯[化學式22]
向0. 132§吡啶-2，5-二甲酸-2-甲酯的3ml無水苯懸浮液中加入1ml亞硫酰氯， 加熱回流3小時。減壓濃縮，將所得殘余物溶于2ml無水苯和2ml吡啶中，再加入0. 130g 5，6，6a，7，8，9-六氫_4H_2_非那烯基胺的2ml無水苯溶液，攪拌2小時。向反應混合物中 加入2N的鹽酸水溶液使之呈酸性，用乙酸乙酯萃取。有機層用水、10%碳酸鈉水溶液、水、 飽和食鹽水依次清洗，之后用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，所得殘余物用硅膠柱層析(展開 溶劑；乙酸乙酯正己烷=1 2)進行純化，得到0.224g標記化合物(收率92%)。再用 氯仿_正己烷進行重結(jié)晶，得到淡黃色針晶(178-180°C )。'H-NMR (400MHz, CDC13) 6 1. 24-1. 38 (2H, m)，1. 70-1. 84 (2H, m)，1. 86-1. 99 (4H, m)，2. 50-2. 57 (1H, m)，2. 79-2. 82 (4H, m)，4. 04 (3H, s)，7. 17 (2H, s)，7. 86 (1H，br_s)， 8. 22 (1H, d, J = 8. 0Hz)，8. 32 (1H, dd, J = 8. 0Hz，2. 3Hz)，9. 15 (1H, d, J = 1. 5Hz)(2)5-[(5，6，6￡1，7，8，9-六氫-411-2-非那烯基)氨基甲?；鵠吡啶_2_甲酸[化學式23] 向0. 222g 5-[(5，6，6￡1，7，8，9-六氫-411-2-非那烯基)氨基甲?；鵠吡啶_2_甲 酸甲酯的10ml乙醇懸浮液中加入2ml 2N的氫氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌3小時。將反應 混合物用2N的鹽酸水溶液調(diào)節(jié)至酸性，之后用氯仿萃取。有機層用飽和食鹽水清洗，之后 用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，將所得殘余物用乙酸乙酯-正己烷進行重結(jié)晶，得到0. 206g 為淡黃色針晶(熔點239-240°C )的標記化合物(收率97% )。
i-WR (400MHz，DMS0-d3) 8 1. 14-1. 28(2H，m)，1. 63-1. 76(2H，m)，1. 78-1. 83 (2H, m)，1. 84-1. 92 (2H, m)，2. 40-2. 42 (1H, m)，2. 71-2. 74 (4H, m)，7. 27 (2H, s)，8. 13 (1H, d, J = 8. 1Hz)，8. 40 (1H, dd, J = 8. 1,2. 1Hz)，9. 13 (1H, d, J = 2. 1Hz)，10. 32 (1H, s)例10(1)5-[(5，6，6￡1，7，8，9-六氫-411-2-非那烯基)甲酰胺]吡啶_2_甲酸甲酯[化學式24] 向0. 120g 5，6，6&，7，8，9-六氫-411-2-非那烯甲酸的31111無水苯懸浮液中加入 lml亞硫酰氯，加熱回流3小時。減壓濃縮，將所得殘余物溶于3ml無水苯和5ml吡啶中， 加入0.093g 5-氨基-吡啶-2-甲酸甲酯和一片4-二甲基氨基吡啶，攪拌一夜。向反應混 合物中加入2N的鹽酸水溶液使之呈酸性，用乙酸乙酯萃取。有機層用水、10%碳酸鈉水溶 液、水、飽和食鹽水依次清洗，之后用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，所得殘余物用硅膠柱層析 (展開溶劑；乙酸乙酯正己烷=1 2)進行純化，得到0. 162g標記化合物(收率84%)。 再用氯仿_正己烷進行重結(jié)晶，得到無色針晶(熔點208-209°C )。'H-NMR (400MHz, CDC13) 6 1. 23-1. 41 (2H, m), 1. 74-1. 88 (2H, m), 1. 89-2. 04 (4H, m)，2. 56-2. 64 (1H, m)，2. 81-2. 91 (4H, m)，4. 00 (3H, s)，7. 42 (2H, s)，8. 09 (1H，br_s)， 8. 17 (1H, d, J = 8. 7Hz)，8. 57 (1H, dd, J = 87,2. 7Hz)，8. 73 (1H, d, J = 2. 7Hz)(2)5-[(5，6，6￡1，7，8，9-六氫-411-2-非那烯基)甲酰胺]吡啶_2_甲酸[化學式邪] 向0. 158g 5-[(5，6，6&，7，8，9-六氫-411-2-非那烯基)甲酰胺]吡啶_2_甲酸甲 酯的10ml乙醇懸浮液中加入2ml 2N的氫氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌3小時。將反應混 合物用2N的鹽酸水溶液調(diào)節(jié)至酸性，之后用氯仿萃取。有機層用飽和食鹽水清洗，之后用 無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，將所得殘余物用乙醇進行重結(jié)晶，得到0. 125g為淡黃色粉狀 晶體(熔點219-220°C )的標記化合物(收率82% )。t-WR (400MHz，DMS0-d3) 8 1. 19-1. 32(2H，m)，1. 71-1. 78(2H，m)，1. 82-1. 87 (2H, m)，1. 88-1. 97 (2H, m)，2. 53-2. 60 (1H, m)，2. 78-2. 83 (4H, m)，7. 50 (2H, s)，8. 04 (1H, d, J = 8. 4Hz)，8. 37 (1H, dd, J = 8. 4，2. 7Hz) 9. 01 (1H, d, J = 2. 7Hz)，10. 55 (1H, s)例11(1)5-[(5，6，6￡1，7，8，9-六氫-411-2-非那烯基)氨基甲?；鵠噻吩_2_甲酸甲酯 [化學式26]向0. 083§噻吩-2，5-二甲酸_2-甲酯的3ml無水苯懸浮液中加入1ml亞硫酰氯， 加熱回流3小時。減壓濃縮，將所得殘余物溶于2ml無水苯和2ml吡啶中，加入0. 080g 5， 6，6a，7，8，9-六氫_4H_2_非那烯基胺的2ml無水苯溶液，攪拌3小時。向反應混合物中加 入2N的鹽酸水溶液使之呈酸性，之后用乙酸乙酯萃取。有機層用水、10%碳酸鈉水溶液、 水、飽和食鹽水依次清洗，之后用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，將所得殘余物用氯仿_正己 烷進行重結(jié)晶，得到0. lllg為無色針晶(熔點221-222°C )的標記化合物(收率73% )。'H-NMR (400MHz, CDC13) 6 1. 24-1. 38 (2H, m), 1. 70-1. 86 (2H, m), 1. 88-1. 99 (4H, m)，2. 48-2. 59 (1H, m)，2. 78-2. 83 (4H, m)，3. 92 (3H, s)，7. 14 (2H, s)，7. 53 (1H，d, J = 3. 9Hz)，7. 58 (1H, br_s)，7. 76 (1H, d, J = 3. 9Hz)(2)5-[(5，6，6￡1，7，8，9-六氫-411-2-非那烯基)氨基甲?；鵠噻吩_2_甲酸 向0. 110g 5-[(5，6，6￡1，7，8，9-六氫-411-2-非那烯基)氨基甲?；鵠噻吩_2_甲 酸甲酯的10ml乙醇懸浮液中加入1ml 2N的氫氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌4小時。將反應 混合物用2N的鹽酸水溶液調(diào)節(jié)至酸性，之后用氯仿萃取。有機層用飽和食鹽水清洗，之后 用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，將所得殘余物用乙酸乙酯-正己烷進行重結(jié)晶，得到0. 093g 為淡黃色粉狀晶體(熔點281-283°C )的標記化合物(收率89% )。t-WR (400MHz，DMS0-d3) 8 1. 18-1. 27(2H，m)，1. 66-1. 76(2H，m)，1. 77-1. 92 (4H, m)，2. 44-2. 45 (1H, m)，2. 71-2. 73 (4H, m)，7. 22 (2H, s)，7. 26 (1H, d, J = 4. 2Hz)，7. 95 (1H, d, J = 4. 2Hz)，10. 17 (1H, s)
向O.lOOg 5，6，6&，7，8，9-六氫-411-2-非那烯甲酸的31111無水苯懸浮液中加入 lml亞硫酰氯，加熱回流3小時。減壓濃縮，將所得殘余物溶于2ml無水苯和2ml吡啶中， 加入0.076g 5-氨基-噻吩-2-甲酸甲酯和一片4-二甲基氨基吡啶，攪拌一夜。向反應混 合物中加入2N的鹽酸水溶液使之呈酸性，之后用乙酸乙酯萃取。有機層用水、10%碳酸鈉 水溶液、水、飽和食鹽水依次清洗，之后用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，所得殘余物用硅膠柱 層析(展開溶劑；乙酸乙酯正己烷=1 15)進行純化，得到0. 094g標記化合物(收率 57% )。再用氯仿-正己烷進行重結(jié)晶，得到無色針晶(熔點188-189°C )。(400MHz，CDC13) 6 1. 34 (2H, td, J = 12. 0，3. 9Hz)，1. 72-1. 85 (2H，m)， 1. 87-2. 04 (4H, m)，2. 52-2. 63 (1H, m)，2. 80-2. 85 (4H, m)，3. 87 (3H, s)，6. 75 (1H, d, J = 4. 2Hz)，7. 41 (2H, s)，7. 64 (1H, d, J = 4. 2Hz)，8. 94 (1H, br_s)(2)5-[(5，6，6￡1，7，8，9-六氫-411-2-非那烯基)甲酰胺]噻吩_2_甲酸[化學式29] 向0.071g 5-[(5，6，6&，7，8，9-六氫-411-2-非那烯基)甲酰胺]噻吩_2_甲酸甲 酯的5ml乙醇懸浮液中加入lml 2N的氫氧化鈉水溶液，在60°C下攪拌2小時。將反應混合 物用2N的鹽酸水溶液調(diào)節(jié)至酸性，之后用氯仿萃取。有機層用飽和食鹽水清洗，之后用無 水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，將所得殘余物用乙酸乙酯_正己烷進行重結(jié)晶，得到0. 043g為 無色粉狀晶體(熔點259-261°C )的標記化合物(收率63% )。i-WR (400MHz，DMS0-d3) 8 1. 20-1. 32(2H，m)，1. 71-1. 78(2H，m)，1. 79-1. 87 (2H, m)，1. 89-1. 98 (2H, m)，2. 53-2. 61 (1H，m)，2. 78-2. 83 (4H, m)，6. 90 (1H, d, J = 4. 2Hz)， 7. 52 (2H, s)，7. 54 (1H, d, J = 4. 2Hz) 11. 74 (1H, s)例 134-[(5，6，6￡1，7，8，9-六氫-411-2-非那烯基)氨磺酰基]苯甲酸[化學式30] 將0. 130g 5，6，6&，7，8，9-六氫-411-2-非那烯基胺溶于51111吡啶和2ml無水苯 中，加入0. 161g 4-氯磺?；郊姿岷?片4-二甲基氨基吡啶，在室溫下攪拌一夜。升溫 至60°C后攪拌3小時，放置冷卻后，向反應混合物中加入2N的鹽酸水溶液使之呈酸性，之后 用氯仿萃取。有機層用飽和食鹽水清洗，之后用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，將所得殘余物 用乙酸乙酯-正己烷進行重結(jié)晶，得到0. 194g為茶色針晶(熔點266-268°C )的標記化合 物(收率75% )。
i-WR (400MHz，DMS0-d3) 8 1. 06-1. 18(2H，m)，1. 54-1. 66(2H，m)，1. 70-1. 74 (2H, m)，1. 78-1. 83 (2H, m)，2. 32-2. 43 (1H, m)，2. 55-2. 59 (4H, m)，6. 58 (2H, s)，7. 84 (2H, d, J = 8. 1Hz)，8. 05 (2H, d, J = 8. 1Hz)，10. 14 (1H，s)例 14(1) (士)-3a_ 甲基-2，3，3a，4-四氫 _1H_ 非那烯[化學式31] 將2. 14g (士)-3a-甲基 _2，3，3a，4，5，6_ 六氫 非那烯酮(7 工 f k 7 > )的 70ml無水四氫呋喃溶液冷卻至0°C，緩慢加入1. 62g硼氫化鈉和2. 85g氯化鋁。將反應混 合物加熱回流3小時，之后冷卻至0°C，用乙酸乙酯稀釋。緩慢加入冰直至不再起泡，之后升 至室溫，攪拌一夜。用乙酸乙酯萃取，有機層用水、飽和食鹽水依次清洗，之后用無水硫酸鈉 干燥。減壓濃縮，所得殘余物用硅膠柱層析(展開溶劑；正己烷)進行純化，得到1.83g標 記化合物(收率97% )。i-WR (400MHz，CDC13) 6 1. 16 (3H, s)，1. 64 (1H, td, J = 13. 1,3. 4Hz)，1. 74 (1H, dt, J = 12. 8,3. 4Hz)，1. 79-1. 89(lH，m)，1. 92-2. 04(lH，m)，2. 10(lH，dd，J = 17. 1,6. 3Hz)，
2.27(lH，dt，J = 17. 1,2. 7Hz)，2. 77-2. 83(2H，m)5. 89-5. 95(lH，m)，6. 45(lH，dd，J = 9. 6，
3.0Hz)，6. 85 (1H, d, J = 7. 5Hz)，6. 92 (1H, d, J = 7. 5Hz)，7. 03 (1H, t, J = 7. 5Hz)(2) 3a-甲基-2，3，3a，4,5,6-六氫-1H_ 非那烯[化學式幻] 將1.83g 3a_甲基-2，3，3a，4-四氫-1H-非那烯溶于12ml乙醇中，加入0. 183g 10%的鈀碳，在氫氣流下攪拌6小時。將反應混合物通過硅藻土(七，4卜)進行過濾，之 后將濾液的溶劑減壓濃縮，所得殘余物通過使用了少量硅膠的硅膠柱層析(展開溶劑；正 己烷)進行純化，得到1. 74g標記化合物(收率94% )。t-WR (400MHz，CDC13) 6 1. 17 (3H, s)，1. 51 (2H, td, J = 13. 1,5. 1Hz)，1. 66 (2H, dt, J = 13. 1,4. 1Hz)，1. 74-1. 86(2H，m)，1. 98-2. 14(2H，m)，2. 79(2H，dt，J = 17. 1,8. 6Hz)， 2. 91(2H，ddd，J = 17. 1,8. 1,3. 5Hz)，6. 88(2H，dd，J = 7. 5,0. 8Hz)，7. 00(lH，dd，J = 8. 1， 6. 6Hz)(3)l-(6a_ 甲基-5，6，6&，7，8，9-六氫-411-2-非那烯基)乙酮[化學式幻] 在-10°C下向1.62g氯化鋁的25ml 二硫化碳懸浮液中加入1.00ml乙酰氯。 在-10°c下攪拌20分鐘，之后緩慢加入1.74g溶于15ml 二硫化碳中的3a_甲基_2，3， 3a, 4,5,6-六氫-1H-非那烯，緩慢升至室溫。在室溫下攪拌30分鐘，之后將反應混合物 注入冰水中，用乙酸乙酯萃取。有機層用水、飽和食鹽水依次清洗，之后用無水硫酸鈉干 燥。減壓濃縮，所得殘余物用硅膠柱層析(展開溶劑；乙酸乙酯正己烷=1 500)進行 純化，得到1.63g(士)-l-(6a-甲基-5，6，6￡1，7，8，9-六氫-411-1-非那烯基)乙酮(收率 77% )和0.465g標記化合物(收率22% )。再用正己烷進行重結(jié)晶，得到無色棱晶(熔點 100-101. 5°C )。i-WR(400MHz，CDC13) 6 1. 17 (3H, s)，1. 51 (2H, td, J = 13. 0,4. 8Hz)，1. 70 (2H, dt, J = 13. 0,4. 1Hz)，1. 78-1. 89 (2H, m)，1. 99-2. 15 (2H, m)，2. 55 (3H, s)，2. 82 (2H, dt, J = 17. 1,8. 6Hz)，2. 97 (2H, ddd, J = 17. 3,7. 9,3. 3Hz)，7. 48 (2H, s)(4) 6a-甲基-5，6，6a，7，8，9_ 六氫-4H-2-非那烯甲酸[化學式34] 將9. 3ml 2. 5N的氫氧化鈉水溶液冷卻至0°C，緩慢加入0. 30ml溴，之后用10ml 1， 4-二噁烷稀釋，得到黃色溶液。將0.409g l-(6a-甲基-5，6，6a，7，8，9-六氫-4H-2-非那 烯基)乙酮的5ml水和10mll，4- 二噁烷溶液冷卻至0°C，緩慢加入之前制備的黃色溶液， 在0°C下攪拌30分鐘，之后在室溫下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至0°C，加入10%的亞 硫酸鈉水溶液后用2N的鹽酸水溶液調(diào)節(jié)至酸性，之后用氯仿萃取。有機層用水、飽和食鹽 水依次清洗，之后用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，所得殘余物用乙酸乙酯-正己烷進行重結(jié) 晶，得到0. 333g為無色針晶(熔點213-215°C )的標記化合物(收率81% )。i-WR (400MHz，CDC13) 6 1. 17 (3H, s)，1. 52 (2H, td, J = 13. 1,5. 1Hz)，1. 70 (2H, dt, J = 13. 1,4. 1Hz)，1. 78-1. 89(2H，m)，1. 99-2. 15(2H，m)，2. 84(2H，dt，J = 17. 3,8. 6Hz)， 2. 97 (2H, ddd, J = 17. 3,8. 1,3. 6Hz)，7. 62 (2H, s)(5) 6a-甲基-5，6，6a，7，8，9_ 六氫-4H-2-非那烯基胺[化學式邪]
向0. 165g 6a_甲基-5，6，6&，7，8，9-六氫-411-2-非那烯甲酸的31111無水苯溶液 中加入1ml亞硫酰氯，加熱回流2小時。減壓濃縮，將所得殘余物的5ml無水四氫呋喃溶液 冷卻至0°C，加入0. 140g疊氮化鈉的0. 5ml水溶液，在0°C下攪拌30分鐘。向反應混合物 中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用二乙醚萃取。有機層用水、飽和食鹽水依次清洗，之后用無 水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，將所得殘余物溶于5ml乙酸和2ml水中，加熱回流一夜。放置冷 卻后，向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液使之呈堿性，之后用乙酸乙酯萃取。有機層 用水、飽和食鹽水依次清洗，之后用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，將所得殘余物溶于5ml甲 醇中，加入3ml濃鹽酸，加熱回流3小時。放置冷卻后，用10%的碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)至堿性， 用二乙醚萃取。有機層用水、飽和食鹽水依次清洗，之后用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，所 得殘余物用硅膠柱層析(展開溶劑；乙酸乙酯正己烷=1 50)進行純化，得到0. 138g 標記化合物(收率96% )。i-WR(400MHz，CDC13) 6 1. 13 (3H, s)，1. 46 (2H, td, J = 12. 9,5. 1Hz)，1. 62 (2H, dt, J = 12. 9,4. 1Hz)，1. 71-1. 82(2H，m)，1. 94-2. 10(2H，m)，2. 69(2H，dt，J = 17. 1,8. 6Hz)， 2. 81 (2H, ddd, J = 17. 4,8. 0, 3. 5Hz)，3. 40 (2H, br_s)，6. 27 (2H, s)(6) 4-[(6a_甲基-5，6，6a，7，8，9-六氫-4H-2-非那烯基)氨基甲酰基]苯甲酸甲向0. 138g 6a-甲基_5，6，6a，7，8，9_六氫-4H-2-非那烯基胺的5ml無水苯禾口 2ml 吡啶溶液中加入0. 177g氯化對苯二甲酸單甲酯，在室溫下攪拌2小時。向反應混合物中加 入2N的鹽酸水溶液使之呈酸性，之后用乙酸乙酯萃取。有機層用水、10%碳酸鈉水溶液、 水、飽和食鹽水依次清洗，之后用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，將所得殘余物用氯仿_正己 烷進行重結(jié)晶，得到0. 205g為無色針晶(熔點217-218°C )的標記化合物(收率82% )。i-WR(400MHz，CDC13) 6 1. 16 (3H, s)，1. 50 (2H, td, J = 12. 9,5. 1Hz)，1. 68 (2H, dt, J = 12. 9,4. 1Hz)，1. 76-1. 87(2H，m)，1. 98-2. 15(2H，m)，2. 79(2H，dt，J = 17. 4,8. 7Hz)， 2. 92 (2H, ddd, J = 17. 3,7. 9,3. 4Hz)，3. 96 (3H, s)，7. 18 (2H, s)，7. 69 (1H, br_s)，7. 89 (2H, d, J = 8. 4Hz)，8. 13 (2H, d, J = 8. 4Hz)(7)4-[(6￡1-甲基)-5，6，6￡1，7，8，9-六氫-411-2-非那烯基)氨基甲酰基]苯甲酸[化學式37][化學式36]
向0.200g 4-[(6a_甲基-5，6，6a，7，8，9-六氫-4H-2-非那烯基)氨基甲?；鵠苯 甲酸甲酯的10ml乙醇懸浮液中加入3ml 2N的氫氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌3小時。將 反應混合物用2N的鹽酸水溶液調(diào)節(jié)至酸性，之后用氯仿萃取。有機層用飽和食鹽水清洗， 之后用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，將所得殘余物用乙醇-水進行重結(jié)晶，得到0. 167g為 無色針晶(熔點282-283°C )的標記化合物(收率87% )。i-WR(400MHz，CD30D) 8 1. 17 (3H, s)，1. 49 (2H, td, J = 12. 9,4. 1Hz)，1. 70 (2H, dt, J = 12. 9,4. 1Hz)，1. 76-1. 87(2H，m)，2. 02-2. 18(2H，m)，2. 78(2H，dt，J = 17. 3,8. 6Hz)， 2. 88 (2H, ddd, J = 17. 1,7. 8,3. 3Hz)，7. 18 (2H, s)，7. 97 (2H, d, J = 8. 4Hz)，8. 12 (2H, d, J =8. 4Hz)'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8 1. 11 (3H, s),1.42(2H, td, J = 12. 8,4. 9Hz), 1. 64 (2H, dt, J = 12. 8,4. 0Hz)，1. 71-1. 80 (2H, m)，1. 93-2. 09 (2H, m)，2. 72 (2H, dt, J = 17. 4,8. 7Hz)，2. 85 (2H, ddd, J = 17. 1,7. 8,3. 0Hz)，7. 28 (2H, s)，8. 01 (2H, d, J = 8. 4Hz)， 8. 05 (2H, d, J = 8. 4Hz)，10. 13 (1H, s)例15 (l)4-[(6a_甲基_5，6，6￡1，7，8，9-六氫-411-2-非那烯基)甲酰胺]苯甲酸甲酯[化學式勸]向0. 160g 6a_甲基-5，6，6&，7，8，9-六氫-411-2-非那烯甲酸的51111無水苯懸浮液 中加入2ml亞硫酰氯，加熱回流4小時。減壓濃縮，將所得殘余物溶于4ml無水苯和2ml吡 啶中，加入0. 126g 4-氨基-苯甲酸甲酯和O.OlOg 4-二甲基氨基吡啶，攪拌16小時。向反 應混合物中加入2N的鹽酸水溶液使之呈酸性，之后用乙酸乙酯萃取。有機層用水、10%碳 酸鈉水溶液、飽和食鹽水依次清洗，之后用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，所得殘余物用硅膠 柱層析(展開溶劑；乙酸乙酯正己烷=1 15)進行純化，得到0. 160g標記化合物(收 率63%)。再用氯仿-正己烷進行重結(jié)晶，得到無色針晶(熔點176-178°C)。i-WR(400MHz，CDC13) 6 1. 17 (3H, s)，1. 52 (2H, td, J = 12. 9,4. 8Hz)，1. 71 (2H, dt, J = 12. 9,4. 2Hz)，1. 78-1. 90(2H，m)，1. 99-2. 16(2H，m)，2. 87(2H，dt，J = 17. 4,8. 7Hz)， 2. 98 (2H, ddd, J = 17. 4,7. 8, 3. 3Hz)，3. 91 (3H, s)，7. 38 (2H, s)，7. 73 (2H, d, J = 8. 9Hz)， 7. 94 (1H, br-s)，8. 04 (2H, d, J = 8. 9Hz)(2) 4-[(6a_甲基-5，6，6a，7，8，9-六氫-4H-2-非那烯基)甲酰胺]苯甲酸[化學式洲] 向0.158g 4-[(6a_甲基-5，6，6a，7，8，9-六氫-4H-2-非那烯基)甲酰胺]苯甲酸 甲酯的10ml乙醇懸浮液中加入3ml 2N的氫氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌4小時。將反應 混合物用2N的鹽酸水溶液調(diào)節(jié)至酸性，之后用氯仿萃取。有機層用飽和食鹽水清洗，用無 水硫酸鈉干燥，之后減壓濃縮，將所得殘余物用乙酸乙酯_正己烷進行重結(jié)晶，得到0. 134g 為無色棱晶(熔點283. 5-285°C )的標記化合物(收率88% )。i-WR(400MHz，CD30D) 8 1. 20 (3H, s)，1. 53 (2H, td, J = 13. 0,5. 0Hz)，1. 74 (2H, dt, J = 13. 0,4. 1Hz)，1. 80-1. 91 (2H，m)，2. 04-2. 21 (2H，m)，2. 86 (2H, dt, J = 17. 3,8. 6Hz)， 3. 00 (2H, ddd, J = 17. 4,7. 8, 3. 3Hz)，7. 45 (2H, s)，7. 82 (2H, d, J = 9. 0Hz)，8. 00 (2H, d, J =9. 0Hz)'H-NMR(400MHz, DMS0_d6) 8 1. 14(3H, s), 1. 45 (2H, td, J = 12. 8,4. 8Hz), 1. 69 (2H, dt, J = 12. 8，3. 8Hz)，1. 74-1. 83(2H，m)，1. 95-2. 11 (2H, m)，2. 81(2H，dt, J = 17. 4，8. 7Hz)，2. 96 (2H, ddd, J = 17. 0,7. 8,2. 9Hz)，7. 45 (2H, s)，7. 87 (2H, d, J = 8. 9Hz)， 7. 92 (2H, d, J = 8. 9Hz)，10. 34 (1H, s)例 16(1)2-氟-4-[(6a_甲基-5，6，6a，7，8，9-六氫-4H-2-非那烯基)甲酰胺]苯甲酸 甲酯[化學式40] 向0. 150g 6a_甲基-5，6，6&，7，8，9-六氫-411-2-非那烯甲酸的31111無水苯懸浮 液中加入1ml亞硫酰氯，加熱回流3小時。減壓濃縮，將所得殘余物溶于2ml無水苯和5ml 吡啶中，加入0. 121g 2-氟-4-氨基-苯甲酸甲酯和1片4- 二甲基氨基吡啶，在室溫下攪 拌一夜。向反應混合物中加入2N的鹽酸水溶液使之呈酸性，之后用乙酸乙酯萃取。有機層 用水、10 %碳酸鈉水溶液、飽和食鹽水依次清洗，之后用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，所得殘 余物用硅膠柱層析(展開溶劑；乙酸乙酯正己烷=1 15)進行純化，得到0.226g標記 化合物(收率91% )。再用氯仿-正己烷進行重結(jié)晶，得到無色針晶(熔點178-180°C )。t-WR(400MHz，CDC13) 6 1. 17 (3H, s)，1. 51 (2H, td, J = 12. 9,5. 1Hz)，1. 72 (2H, dt，J= 12. 9,4. 1Hz)，1. 80-1. 91 (2H，m) ,2.01-2. 17(2H，m)，2. 85(2H，dt，J= 17. 3,8. 6Hz)， 2. 99 (2H, ddd, J = 17. 6,7. 8,3. 5Hz)，3. 92 (3H, s)，7. 30 (1H, dd, J = 8. 4，2. 1Hz)，7. 36 (2H, s)，7. 77 (1H, dd, J = 13. 1,2. 1Hz)，7. 91 (1H, br_s)，7. 95 (1H, t, J = 8. 4Hz)
(2) 2-氟-4-[(6a_甲基-5，6，6a，7，8，9-六氫-4H-2-非那烯基)甲酰胺]苯甲酸[化學式41] 向0. 222g 2_ 氟 _4_ [ (6a_ 甲基 _5，6，6a，7，8，9_ 六氫-4H-2-非那烯基)甲酰胺] 苯甲酸甲酯的10ml乙醇懸浮液中加入2ml 2N的氫氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌2小時，之 后在60°C下攪拌30分鐘。放置冷卻后，將反應混合物用2N的鹽酸水溶液調(diào)節(jié)至酸性，之后 用氯仿萃取。有機層用飽和食鹽水清洗，之后用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，將所得殘余物 用乙酸乙酯-正己烷進行重結(jié)晶，得到0. 173g為無色棱晶(熔點276-278°C )的標記化合 物(收率81% )。i-WR(400MHz，CD30D) 8 1. 19 (3H, s)，1. 52 (2H, td, J = 12. 9,5. 1Hz)，1. 73 (2H, dt, J = 12. 9,4. 1Hz)，1. 79-1. 91(2H，m)，2. 01-2. 20(2H，m)，2. 86(2H，dt，J = 17. 3,8. 7Hz)， 3. 00 (2H, ddd, J = 17. 4,8. 0, 3. 5Hz)，7. 45 (2H, s)，7. 53 (1H, dd，J = 8. 7，2. 1Hz)，7. 80 (1H, dd, J = 13. 7,2. 1Hz)，7. 91 (1H, t, J = 8. 7Hz)'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) :8l.l4(3H, s),1.45(2H, td, J = 12. 9,5. 1Hz), 1. 67 (2H, dt, J = 12. 9，3. 9Hz)，1. 74-1. 85 (2H, m)，1. 95-2. 11 (2H, m)，2. 82 (2H, dt, J = 17. 3,8. 7Hz)，2. 96 (2H, ddd, J = 17. 3,7. 8,3. 3Hz)，7. 45 (2H, s)，7. 63 (1H, d, J = 8. 7Hz)， 7. 79-7. 91(2H，m)，10. 50 (1H, s)例17(1)2-氯-4-[(6a_甲基-5，6，6a，7，8，9-六氫-4H-2-非那烯基)甲酰胺]苯甲酸 甲酯[化學式4幻 向0. 150g 6a_甲基-5，6，6&，7，8，9-六氫-411-2-非那烯甲酸的31111無水苯懸浮 液中加入1ml亞硫酰氯，加熱回流3小時。減壓濃縮，將所得殘余物溶于2ml無水苯和5ml 吡啶中，加入0. 133g 2-氯-4-氨基苯甲酸甲酯和1片4-二甲基氨基吡啶，在室溫下攪拌 一夜。向反應混合物中加入2N的鹽酸水溶液使之呈酸性，之后用乙酸乙酯萃取。有機層用 水、10 %碳酸鈉水溶液、飽和食鹽水依次清洗，之后用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，所得殘余 物用硅膠柱層析(展開溶劑；乙酸乙酯正己烷=1 15)進行純化，得到0.249g標記化 合物(收率96% )。再用氯仿-正己烷進行重結(jié)晶，得到無色針晶(熔點157-158°C )。t-WR(400MHz，CDC13) 6 1. 16 (3H, s)，1. 51 (2H, td, J = 12. 9,4. 8Hz)，1. 71 (2H,dt, J = 12. 9,4. 1Hz)，1. 78-1. 89(2H，m)，1. 99-2. 15(2H，m)，2. 82(2H，dt，J = 17. 1,8. 6Hz)， 2. 96 (2H, ddd, J = 17. 3，7. 8，3. 2Hz)，3. 91 (3H，s)，7. 36 (2H，s), 7. 64 (1H, dd, J = 8. 7， 2. 1Hz)，7. 84 (1H, d, J = 2. 1Hz)，7. 89 (1H, d, J = 8. 7Hz)，7. 98 (1H, br_s)(2) 2-氯-4-[(6a_甲基-5，6，6a，7，8，9-六氫-4H-2-非那烯基)甲酰胺]苯甲酸[化學式4幻 向0. 244g 2_ 氯 _4_ [ (6a_ 甲基 _5，6，6a，7，8，9_ 六氫-4H-2-非那烯基)甲酰胺] 苯甲酸甲酯的10ml乙醇懸浮液中加入2ml 2N的氫氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌2小時，之 后在60°C下攪拌1小時。放置冷卻后，將反應混合物用2N的鹽酸水溶液調(diào)節(jié)至酸性，之后 用氯仿萃取。有機層用飽和食鹽水清洗，之后用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，將所得殘余物 用乙酸乙酯-正己烷進行重結(jié)晶，得到0. 192g為無色棱晶(熔點244-246°C )的標記化合 物(收率82% )。i-WR(400MHz，CD30D) 8 1. 19 (3H, s)，1. 52 (2H, td, J = 12. 9,5. 1Hz)，1. 73 (2H, dt, J = 12. 9,4. 1Hz)，1. 79-1. 90(2H，m)，2. 03-2. 20(2H，m)，2. 85(2H，dt，J = 17. 1,8. 6Hz)， 3. 00 (2H, ddd, J = 17. 3,7. 7,3. 3Hz)，7. 44 (2H, s)，7. 71 (1H, dd，J = 8. 7，1. 8Hz)，7. 90 (1H, d, J = 8. 7Hz)，8. 02 (1H, d, J = 1. 8Hz)'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) :8l.l3(3H, s),1.45(2H, td, J = 12. 9，5.1Hz)， 1. 68 (2H, dt, J = 12. 9,3. 9Hz)，1. 75-1. 83 (2H, m)，1. 95-2. 10 (2H, m)，2. 81 (2H, dt, J = 17. 3,8. 7Hz) ,2. 96 (2H, ddd, J = 17. 1，7. 6，3. 0Hz)，7. 46 (2H，s)，7. 81(1H，dd, J = 8. 7， 1. 8Hz)，7. 87 (1H, d, J = 8. 7Hz)，8. 04 (1H, d, J = 1. 8Hz)，10. 43 (1H, s)例 18(1)2-羥基-4-[(6a_甲基-5，6，6a，7，8，9-六氫-4H-2-非那烯基)甲酰胺]苯甲 酸甲酯[化學式44] 向0. 150g 6a_甲基-5，6，6&，7，8，9-六氫-411-2-非那烯甲酸的31111無水苯懸浮 液中加入1ml亞硫酰氯，加熱回流3小時。減壓濃縮，將所得殘余物溶于2ml無水苯和5ml 吡啶中，加入0. 120g 2-羥基-4-氨基-苯甲酸甲酯和1片4- 二甲基氨基吡啶，在室溫下攪 拌一夜。向反應混合物中加入2N的鹽酸水溶液使之呈酸性，之后用乙酸乙酯萃取。有機層 用水、10 %碳酸鈉水溶液、飽和食鹽水依次清洗，之后用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，所得殘余物用硅膠柱層析(展開溶劑；乙酸乙酯正己烷=1 15)進行純化，得到0.240g標記 化合物(收率97% )。再用氯仿-正己烷進行重結(jié)晶，得到無色針晶(熔點179-181°C )。i-WR(400MHz，CDC13) 6 1. 16 (3H, s)，1. 51 (2H, td, J = 12. 9,4. 8Hz)，1. 71 (2H, dt, J = 12. 9,3. 9Hz)，1. 78-1. 89(2H，m)，1. 99-2. 15(2H，m)，2. 83(2H，dt，J = 17. 1,8. 6Hz)， 2. 97 (2H, ddd, J = 17. 7,7. 8,3. 3Hz)，3. 94 (3H, s)，7. 24 (1H, dd，J = 8. 7，2. 1Hz)，7. 32 (1H, d, J = 2. 1Hz)，7. 35 (2H, s)，7. 81 (1H, d, J = 8. 7Hz)，7. 88 (1H, br_s)，10. 87 (1H, s)(2) 2-羥基-4-[(6a_甲基-5，6，6a，7，8，9-六氫-4H-2-非那烯基)甲酰胺]苯甲 酸[化學式45] 向0.234g 2_ 羥基 _4_[ (6a_ 甲基 _5，6，6a，7，8，9_ 六氫-4H-2-非那烯基)甲酰 胺]苯甲酸甲酯的10ml乙醇懸浮液中加入2ml 2N的氫氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌2小 時，之后在60°C下攪拌一夜。放置冷卻后，將反應混合物用2N的鹽酸水溶液調(diào)節(jié)至酸性，之 后用氯仿萃取。有機層用飽和食鹽水清洗，之后用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，將所得殘余 物用乙酸乙酯_正己烷進行重結(jié)晶，得到0. 203g為無色棱晶(熔點244-245°C )的標記化 合物(收率90% )。i-WR(400MHz，CD30D) 8 1. 19 (3H, s)，1. 52 (2H, td, J = 12. 9,5. 1Hz)，1. 73 (2H, dt, J = 12. 9,4. 1Hz)，1. 79-1. 90(2H，m)，2. 04-2. 20(2H，m)，2. 86(2H，dt，J = 17. 1,8. 6Hz)， 3. 00 (2H, ddd, J = 17. 4,7. 9, 2. 9Hz)，7. 21 (1H, dd，J = 8. 7，1. 8Hz)，7. 43 (2H, s)，7. 46 (1H, d, J = 1. 8Hz)，7. 81 (1H, d, J = 8. 7Hz)'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) :8l.l3(3H, s),1.45(2H, td, J = 12. 9,5. 1Hz), 1. 68 (2H, dt, J = 12. 9，3. 9Hz)，1. 74-1. 84(2H，m)，1. 95-2. 11 (2H, m)，2. 81(2H，dt, J = 17. 3,8. 4Hz)，2. 96 (2H, ddd, J = 17. 4,7. 8,3. 0Hz)，7. 31 (1H, dd，J = 8. 7，1. 8Hz)，7. 43 (2H, s)，7. 51 (1H, d, J = 1. 8Hz)，7. 74 (1H, d, J = 8. 7Hz)，10. 29 (1H, s)例 19(1)2-甲氧基-4-[(6a_甲基-5，6，6a，7，8，9-六氫-4H-2-非那烯基)甲酰胺]苯 甲酸甲酯[化學式4幻 向O.lOOg 6a_甲基-5，6，6&，7，8，9-六氫-411-2-非那烯甲酸的31111無水苯懸浮液中加入1ml亞硫酰氯，加熱回流3小時。減壓濃縮，將所得殘余物溶于2ml無水苯和5ml 吡啶中，加入0.087g 2-甲氧基-4-氨基-苯甲酸甲酯和1片4-二甲基氨基吡啶，在室溫 下攪拌一夜。向反應混合物中加入2N的鹽酸水溶液使之呈酸性，之后用乙酸乙酯萃取。有 機層用水、10 %碳酸鈉水溶液、飽和食鹽水依次清洗，之后用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，所 得殘余物用硅膠柱層析(展開溶劑；乙酸乙酯正己烷=1 5)進行純化，得到0. 145g標 記化合物(收率85% )。i-WR(400MHz，CDC13) 6 1. 17 (3H, s)，1. 51 (2H, td, J = 12. 9,5. 1Hz)，1. 71 (2H, dt, J = 12. 9,3. 9Hz)，1. 78-1. 89(2H，m)，1. 99-2. 15(2H，m)，2. 82(2H，dt，J = 17. 1,8. 6Hz)， 2. 96 (2H, ddd, J = 17. 1,7. 8,3. 0Hz)，3. 87 (3H, s)，3. 93 (3H, s)，6. 97 (1H, dd, J = 8. 4， 1. 8Hz)，7. 38 (2H, s)，7. 82 (1H, d, J = 1. 8Hz)，7. 85 (1H, d, J = 8. 4Hz)，8. 05 (1H, br_s)(2)2-甲氧基-4-[(6a_甲基-5，6，6a，7，8，9-六氫-4H-2-非那烯基)甲酰胺]苯 甲酸[化學式47] 向0.143g 2-甲氧基-4-[(63-甲基-5，6，63，7，8，9-六氫-411-2-非那烯基)甲 酰胺]苯甲酸甲酯的10ml乙醇懸浮液加入2ml 2N的氫氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌2小 時，之后在60°C下攪拌2小時。放置冷卻后，將反應混合物用2N的鹽酸水溶液調(diào)節(jié)至酸性， 用氯仿萃取。有機層用飽和食鹽水清洗，之后用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，將所得殘余物 用乙酸乙酯-正己烷進行重結(jié)晶，得到O.llOg為無色針晶(熔點184-186°C)的標記化合 物(收率80% )。i-WR(400MHz，CD30D) 8 1. 23 (3H, s)，1. 53 (2H, td, J = 12. 9,4. 9Hz)，1. 74 (2H, dt, J = 13. 1,4. 0Hz)，1.80-1.91(2H，m)，2. 05-2. 21 (2H，m)，2. 87(2H，dt，J= 17. 1,8. 6Hz)， 3. 01 (2H, ddd, J = 17. 4,7. 9, 3. 5Hz)，3. 94 (3H, s)，7. 34 (1H, dd，J = 8. 7，2. 1Hz)，7. 46 (2H, s)，7. 73 (1H, d, J = 2. 1Hz)，7. 84 (1H, d, J = 8. 7Hz)'H-NMR(400MHz, DMS0_d6) 8 1. 14(3H, s), 1. 46 (2H, td, J = 12. 9,5. 4Hz),
1.69 (2H, dt, J = 12. 5,3. 8Hz)，1. 75-1. 85 (2H, m)，1. 95-2. 01 (2H, m)，2. 82 (2H, dt, J = 17. 4，8. 7Hz)，2. 96 (2H, ddd, J = 17. 3,7. 7,3. 3Hz)，3. 77 (3H, s)，7. 41 (1H, dd，J = 8. 6，
2.1Hz)，7. 46 (2H, s)，7. 55-57 (2H, m)，10. 19 (1H, s)例 20(1)6-[(6a-甲基-5，6，6a，7，8，9_六氫-4H_2_非那烯基)氨基甲?；鵠煙酸甲酯[化學式4幻 向0. 118g吡啶-2，5_ 二甲酸-5-甲酯的3ml無水苯懸浮液中加入1ml亞硫酰 氯，加熱回流3小時。減壓濃縮，將所得殘余物溶于2ml無水苯和2ml吡啶中，加入0. 125g 6a-甲基-5，6，6a，7，8，9-六氫-4H-2-非那烯基胺的2ml無水苯溶液，在室溫下攪拌2小 時。向反應混合物中加入2N的鹽酸水溶液使之呈酸性，之后用乙酸乙酯萃取。有機層用水、 10%碳酸鈉水溶液、水、飽和食鹽水依次清洗，之后用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，所得殘余 物用硅膠柱層析(展開溶劑；乙酸乙酯正己烷=1 20)進行純化，得到0. 180g標記化合 物(收率80%)。再用氯仿-正己烷進行重結(jié)晶，得到淡黃色針晶(熔點141. 5-142. 5°C)。i-WR(400MHz，CDC13) 6 1. 17 (3H, s)，1. 51 (2H, td, J = 12. 9,4. 8Hz)，1. 68 (2H, dt, J = 12. 9,4. 1Hz)，1. 76-1. 88(2H，m)，1. 99-2. 15(2H，m)，2. 82(2H，dt，J = 17. 3,8. 7Hz)， 2. 95 (2H, ddd, J = 17. 4,8. 1,3. 3Hz)，4. 00 (3H, s)，7. 33 (2H, s)，8. 35 (1H, d, J = 8. 1Hz)， 8. 49 (1H, dd, J = 8. 1,2. 1Hz) ,9. 18 (1H, d, J = 2. 1Hz) ,9. 83 (1H, br-s)(2) 6-[(6a_甲基-5，6，6a，7，8，9-六氫-4H-2-非那烯基)氨基甲酰基]煙酸[化學式4幻 向0.176g 6-[(6a_甲基-5，6，6a，7，8，9_六氫-4H-2-非那烯基)氨基甲?；鵠 煙酸甲酯的10ml乙醇懸浮液中加入2ml 2N的氫氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌3小時。將 反應混合物用2N的鹽酸水溶液調(diào)節(jié)至酸性，之后用氯仿萃取。有機層用飽和食鹽水清洗， 之后用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，將所得殘余物用乙酸乙酯-正己烷進行重結(jié)晶，得到 0. 153g為淡黃色針晶(熔點212-213°C )的標記化合物(收率91% )。i-WR(400MHz，CDC13) 6 1. 17 (3H, s)，1. 51 (2H, td, J = 12. 9,5. 1Hz)，1. 69 (2H, dt, J = 12. 9,3. 9Hz)，1. 77-1. 88(2H，m)，2. 00-2. 16(2H，m)，2. 83(2H，dt，J = 17. 4,8. 7Hz)， 2. 96 (2H, ddd, J = 17. 3,8. 1,3. 2Hz)，7. 31 (2H, s)，8. 42 (1H, d, J = 8. 1Hz)，8. 57 (1H, dd, J =8. 1，1. 8Hz)，9. 26 (1H, d, J = 1. 8Hz)，9. 87 (1H, s)例 21(l)6-[(6a_甲基_5，6，6￡1，7，8，9-六氫-411-2-非那烯基)甲酰胺]煙酸甲酯[化學式印] 向0. 150g 6a_甲基-5，6，6&，7，8，9-六氫-411-2-非那烯甲酸的31111無水苯懸浮 液中加入1ml亞硫酰氯，加熱回流3小時。減壓濃縮，將所得殘余物溶于2ml無水苯和5ml 吡啶中，加入0. 109g 6-氨基-煙酸甲酯和一片4-二甲基氨基吡啶，攪拌一夜。向反應混 合物中加入2N的鹽酸水溶液使之呈酸性，之后用乙酸乙酯萃取。有機層用水、10%碳酸鈉 水溶液、水、飽和食鹽水依次清洗，之后用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，所得殘余物用硅膠柱 層析(展開溶劑；乙酸乙酯正己烷=1 15)進行純化，得到0. 194g標記化合物(收率 82%)。再用氯仿-正己烷進行重結(jié)晶，得到無色針晶(熔點140-141°C )。i-WR (400MHz，CDC13) 6 1. 18 (3H, s)，1. 52 (2H, td, J = 13. 1,5. 1Hz)，1. 71 (2H, dt, J = 12. 9,4. 1Hz)，1. 79-1. 90(2H，m)，2. 00-2. 17(2H，m)，2. 84(2H，dt，J = 17. 1,8. 6Hz)， 2. 98 (2H, ddd, J = 17. 4，7. 8，3. 3Hz)，3. 94 (3H，s), 7. 44 (2H, s) ,8. 34 (1H, dd, J = 8. 7， 2. 1Hz)，8. 47 (1H, d, J = 8. 7Hz)，8. 73 (1H, br_s)，8. 92 (1H, d, J = 2. 1Hz)(2) 6-[(6a_甲基-5，6，6a，7，8，9-六氫-4H-2-非那烯基)甲酰胺]煙酸[化學式51] 向0.190g 6-[(6￡1-甲基-5，6，6￡1，7，8，9-六氫-411-2-非那烯基)甲酰胺]煙酸 甲酯的10ml乙醇懸浮液中加入2ml 2N的氫氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌3小時。將反應 混合物用2N的鹽酸水溶液調(diào)節(jié)至酸性，之后用氯仿萃取。有機層用飽和食鹽水清洗，之后 用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，將所得殘余物用乙醇_氯仿進行重結(jié)晶，得到0. 183g為無 色粉狀晶體(熔點> 300°C )的標記化合物(收率84% )。'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8 1. 14 (3H, s),1.48(2H, td, J = 12. 9，5.1Hz)， 1. 68 (2H, dt, J = 12. 9,4. 4Hz)，1. 75-1. 84 (2H, m)，1. 94-2. 11 (2H, m)，2. 80 (2H, dt, J =17. 3,8. 6Hz) ,2. 95 (2H, ddd, J = 17. 4，7. 7，3. 2Hz)，7. 57 (2H，s)，8. 29-8. 32 (2H，m)， 8. 87 (1H, s)，10. 88 (1H, s)例22(1) 5-[(6a_甲基-5，6，6a，7，8，9-六氫-4H-非那烯基)氨基甲酰基]吡啶_2_甲 酸甲酯[化學式52]
向0. 095g吡啶-2，5- 二甲酸_2_甲酯的3ml無水苯懸浮液中加入1ml亞硫酰 氯，加熱回流3小時。減壓濃縮，將所得殘余物溶于2ml無水苯和2ml吡啶中，加入0. 100g 6a-甲基-5，6，6a，7，8，9-六氫-4H-2-非那烯基胺的2ml無水苯溶液，在室溫下攪拌3小 時。向反應混合物中加入2N的鹽酸水溶液使之呈酸性，之后用乙酸乙酯萃取。有機層用水、 10%碳酸鈉水溶液、水、飽和食鹽水依次清洗，之后用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，所得殘余 物用硅膠柱層析(展開溶劑；乙酸乙酯正己烷=1 2)進行純化，得到0. 162g標記化合 物(收率90% )。再用氯仿-正己烷進行重結(jié)晶，得到淡黃色針晶(熔點173-175°C )。 (2) 5-[(6a_甲基-5，6，6a，7，8，9-六氫-4H-非那烯基)氨基甲酰基]吡啶_2_甲 酸[化學式M]向0.161g 5-[(6a_甲基-5，6，6a，7，8，9_六氫-4H-非那烯基)氨基甲?；鵠吡 啶-2-甲酸甲酯的10ml乙醇溶液中加入1ml 2N的氫氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌3小 時。將反應混合物用2N的鹽酸水溶液調(diào)節(jié)至酸性，之后用氯仿萃取。有機層用飽和食鹽 水清洗，之后用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，將所得殘余物用乙醇_氯仿進行重結(jié)晶，得到
0.149g為淡黃色粉狀晶體(熔點199-200°C )的標記化合物(收率96% )。'H-NMR(400MHz, DMS0_d6) 8 1. 09(3H, s), 1. 39 (2H, td, J = 12. 9，5.1Hz)， 例 23(1)5-[(6a_甲基-5，6，6a，7，8，9-六氫-4H-2-非那烯基)甲酰胺]吡啶_2_甲酸 甲酯[化學式54]
31 向O.lOOg 6a_甲基-5，6，6&，7，8，9-六氫-411-2-非那烯甲酸的31111無水苯懸浮 液中加入1ml亞硫酰氯，加熱回流3小時。減壓濃縮，將所得殘余物溶于3ml無水苯和5ml 吡啶中，加入0.065g 5-氨基-吡啶-2-甲酸甲酯和一片4-二甲基氨基吡啶，攪拌一夜。向 反應混合物中加入2N的鹽酸水溶液使之呈酸性，之后用乙酸乙酯萃取。有機層用水、10% 碳酸鈉水溶液、水、飽和食鹽水依次清洗，之后用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，所得殘余物用 硅膠柱層析(展開溶劑；乙酸乙酯正己烷=1 2)進行純化，得到0.090g標記化合物 (收率57%)。再用氯仿-正己烷進行重結(jié)晶，得到無色針晶(熔點221-222°C)。'H-NMR(400MHz, CDC13) 6 1. 17 (3H, s)，1. 51 (2H, td, J = 12. 9，5. 1Hz)，
1.68-1. 75 (2H, m)，1. 79-1. 90 (2H, m)，2. 00-2. 14 (2H, m)，2. 84 (2H, dt, J = 17. 4，8. 4Hz)，
2.97 (2H, ddd, J = 17. 4,7. 8, 3. 3Hz)，4. 00 (3H, s)，7. 40 (2H, s)，8. 14 (1H, br_s)，8. 16 (1H, d, J = 8. 7Hz)，8. 56 (1H, dd，J = 8. 7，2. 4Hz)，8. 72 (1H, d, J = 2. 4Hz)(2) 5-[(6a_甲基-5，6，6a，7，8，9-六氫-4H-2-非那烯基)甲酰胺]吡啶_2_甲酸[化學式55]向0.090g 5-[(6a_ 甲基-5，6，6a，7，8，9_ 六氫-4H-2-非那烯基)甲酰胺]吡 啶-2-甲酸甲酯的10ml乙醇溶液中加入1ml 2N的氫氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌3小時。 將反應混合物用2N的鹽酸水溶液調(diào)節(jié)至酸性，之后用氯仿萃取。有機層用飽和食鹽水清 洗，之后用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，將所得殘余物用乙醇進行重結(jié)晶，得到0. 082g為無 色針晶(熔點222-223°C )的標記化合物(收率94% )。'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8 1. 11 (3H, s),1.43(2H, td, J = 12. 9,4. 8Hz), 1. 66 (2H, dt, J = 12. 9,3. 6Hz)，1. 71-1. 81 (2H, m)，1. 93-2. 09 (2H, m)，2. 80 (2H, dt, J = 17. 4,8. 7Hz)，2. 94 (2H, ddd, J = 17. 4,8. 1,3. 3Hz)，7. 47 (2H, s)，8. 04 (1H, d, J = 8. 7Hz)， 8. 36 (1H, dd，J = 8. 7，2. 4Hz)，9. 00 (1H, d, J = 2. 4Hz)，10. 54 (1H, s)例 24(1)5-[(6a-甲基-5，6，6a，7，8，9_六氫-4H_2_非那烯基)氨基甲酰基]噻 吩-2-甲酸甲酯[化學式邪] 向0. 087g噻吩-2，5- 二甲酸_2_甲酯的3ml無水苯懸浮液中加入1ml亞硫酰氯， 加熱回流3小時。減壓濃縮，將所得殘余物溶于2ml無水苯和2ml吡啶中，加入0. 090g 5,6, 6a，7，8，9-六氫-4H-2-非那烯基胺的2ml無水苯溶液，攪拌3小時。向反應混合物中加入 2N的鹽酸水溶液使之呈酸性，之后用乙酸乙酯萃取。有機層用水、10 %碳酸鈉水溶液、水、飽 和食鹽水依次清洗，之后用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，將所得殘余物用氯仿-正己烷進行 重結(jié)晶，得到0. 125g為無色針晶(熔點211. 5-212. 5°C )的標記化合物(收率76% )。i-WR(400MHz，CDC13) 6 1. 15 (3H, s)，1. 49 (2H, td, J = 12. 9,5. 4Hz)，1. 67 (2H, dt, J = 12. 9,3. 9Hz)，1. 75-1. 86(2H，m)，1. 98-2. 14(2H，m)，2. 78(2H，dt，J = 17. 3,8. 7Hz)， 2. 91 (2H, ddd, J = 17. 3,7. 8,3. 3Hz)，3. 92 (3H, s)，7. 13 (2H, s)，7. 52 (1H, d, J = 3. 9Hz)， 7. 56 (1H, br-s)，7. 76 (1H, d, J = 3. 9Hz)(2) 5-[(6a-甲基-5，6，6a，7，8，9_六氫-4H-2-非那烯基)氨基甲?；鵠噻 吩-2-甲酸[化學式57] 向0.123g 5-[(6a_甲基-5，6，6a，7，8，9_六氫-4H-2-非那烯基)氨基甲?；鵠 噻吩-2-甲酸甲酯的10ml乙醇溶液中加入1ml 2N的氫氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌3小 時。將反應混合物用2N的鹽酸水溶液調(diào)節(jié)至酸性，之后用氯仿萃取。有機層用飽和食鹽水 清洗，之后用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，將所得殘余物用乙醇進行重結(jié)晶，得到0. 107g為 淡黃色粉狀晶體(熔點271-272°C )的標記化合物(收率91% )。'H-NMR(400MHz, DMS0_d6) 8 1. 08(3H, s), 1. 38 (2H, td, J = 12. 9，5.1Hz)， 1. 61 (2H, dt, J = 12. 6,3. 9Hz)，1. 68-1. 79 (2H, m)，1. 88-2. 04 (2H, m)，2. 68 (2H, dt, J = 17. 4,8. 7Hz)，2. 82 (2H, ddd, J = 17. 7,8. 1,3. 3Hz)，7. 20 (2H, s)，7. 72 (1H, d, J = 3. 9Hz)， 7. 94 (1H, d, J = 3. 9Hz)，10. 16 (1H, s)例 25(1)5-[(6a_甲基-5，6，6a，7，8，9-六氫-4H-2-非那烯基)甲酰胺]噻吩_2_甲酸 甲酯[化學式明]
3 向O.llOg 6a_甲基-5，6，6&，7，8，9-六氫-411-2-非那烯甲酸的31111無水苯懸浮 液中加入1ml亞硫酰氯，加熱回流3小時。減壓濃縮，將所得殘余物溶于2ml無水苯和2ml 吡啶中，加入0.079g 5-氨基-噻吩-2-甲酸甲酯和一片4-二甲基氨基吡啶，攪拌一夜。向 反應混合物中加入2N的鹽酸水溶液使之呈酸性，之后用乙酸乙酯萃取。有機層用水、10% 碳酸鈉水溶液、水、飽和食鹽水依次清洗，之后用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，所得殘余物用 硅膠柱層析(展開溶劑；乙酸乙酯正己烷=1 15)進行純化，得到0. 109g標記化合物 (收率62% )。再用氯仿-正己烷進行重結(jié)晶，得到無色針晶(熔點179-180°C )。'H-NMR(400MHz, CDC13) 6 1. 15 (3H, s)，1. 49 (2H, td, J = 12. 9，5. 1Hz)，
1.69 (2H, dt, J = 12. 9,3. 9Hz)，1. 76-1. 87 (2H, m)，1. 97-2. 12 (2H, m)，2. 73-2. 84 (2H, m)，
2.88-2. 96 (2H, m)，3. 86 (3H, s)，6. 76 (1H, d, J = 4. 2Hz)，7. 39 (2H, s)，7. 63 (1H, d, J = 4. 2Hz) ,9. 09 (1H, br-s)(2) 5-[(6a_甲基-5，6，6a，7，8，9-六氫-4H-2-非那烯基)甲酰胺]噻吩_2_甲酸[化學式 向0.075g 5-[(6a_ 甲基-5，6，6a，7，8，9_ 六氫-4H-2-非那烯基)甲酰胺]噻 吩-2-甲酸甲酯的5ml乙醇懸浮液中加入1ml 2N的氫氧化鈉水溶液，在60°C下攪拌2小 時。放置冷卻后，將反應混合物用2N的鹽酸水溶液調(diào)節(jié)至酸性，之后用氯仿萃取。有機層 用飽和食鹽水清洗，之后用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，將所得殘余物用乙酸乙酯-正己烷 進行重結(jié)晶，得到0.051g為無色粉狀晶體(熔點259-260°C)的標記化合物(收率71 。'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8 1. 11 (3H, s),1.42(2H, td, J = 12. 9,4. 5Hz),
1.62-1. 69 (2H, m)，1. 72-1. 80 (2H, m)，1. 92-2. 08 (2H, m)，2. 79 (2H, dt, J = 17. 3,8. 7Hz)，
2.94 (2H, ddd, J = 17. 7,8. 1,3. 3Hz)，6. 91 (1H, d, J = 4. 2Hz)，7. 48 (2H, s)，7. 61 (1H, d, J =4. 2Hz)，11. 80 (1H, s)例 264-[(6a_甲基-5，6，6a，7，8，9-六氫-4H-2-非那烯基)氨磺?；鵠苯甲酸[化學式eo] 將0. 100g 6a-甲基_5，6，6a，7，8，9_六氫-4H-2-非那烯基胺溶于5ml吡啶和2ml 無水苯中，加入0. 115g 4-氯磺?；郊姿岷?片4- 二甲基氨基吡啶，在室溫下攪拌一夜。 向反應混合物中加入2N的鹽酸水溶液使之呈酸性，之后用氯仿萃取。有機層用飽和食鹽水 清洗，之后用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，將所得殘余物用乙酸乙酯_正己烷進行重結(jié)晶， 得到0. 110g為無色針晶(熔點215-217°C )的標記化合物(收率57% )。'H-NMR (400MHz, DMS0_d3) 8 0. 99 (3H, s), 1. 29 (2H, td, J = 12. 9,4. 5Hz), 1. 50-1. 57 (2H, m)，1. 61-1. 69 (2H, m)，1. 81-1. 95 (2H, m)，2. 50-2. 61 (1H, m)，2. 64-2. 74 (4H, m)，6. 56 (2H, s)，7. 85 (2H, d, J = 8. 1Hz)，8. 05 (2H, d, J = 8. 1Hz)，10. 14 (1H, s)例27(1) (6,7,8,9-四氫_5_苯并亞環(huán)庚烯基)乙酸乙酯[化學式ei] 在0°C下向2. 25g 60%氫化鈉的100ml無水苯懸浮液緩慢加入14. 0g磷乙酸二乙 酯的20ml無水苯溶液，在0°C下攪拌15分鐘。加入5.00g 1_苯并環(huán)庚酮的30ml無水苯 溶液，在0°C下攪拌15分鐘，之后加熱回流一夜。放置冷卻后，向反應混合物中加入飽和氯 化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。有機層用水、飽和食鹽水依次清洗，之后用無水硫酸鈉干燥。 減壓濃縮，所得殘余物用硅膠柱層析(展開溶劑；乙酸乙酯正己烷=1 200)進行純化， 定量得到標記化合物。(2) (6,7,8,9-四氫-5H-5-苯并環(huán)庚烯基)乙酸乙酯[化學式62] 向0. 550g(6，7，8，9-四氫-5-苯并亞環(huán)庚烯基)乙酸乙酯的10ml乙酸乙酯溶液 中加入0.055g 10%的鈀碳，在氫氣流下攪拌3小時。將反應混合物通過硅藻土進行過濾， 之后將濾液的溶劑減壓濃縮，得到0. 551g標記化合物(收率99% )。'H-NMR (400MHz, CDC13) 6 1. 22 (3H, t, J = 7. 2Hz) , 1. 47-1. 64(2H, m), 1. 72-1. 95 (4H, m)，2. 65-2. 79 (2H, m)，2. 82-2. 95 (2H, m)，3. 43-3. 52 (1H, m)，4. 12 (2H, q, J =7. 2Hz)，7. 07-7. 15 (4H, m)(3) (6,7,8,9-四氫-5H_5_苯并環(huán)庚烯基)乙醛[化學式⑶]
將0. 550g(6，7，8，9-四氫-5H-5-苯并環(huán)庚烯基)乙酸乙酯溶于10ml無水甲苯 中，在氬氣流下、-78°C下緩慢加入2. 8ml氫化二異丁基鋁的0. 93M正己烷溶液。將反應混 合物在_78°C下攪拌1小時，之后緩慢加入3ml甲醇和2N的鹽酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。 有機層用水、飽和食鹽水依次清洗，之后用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，所得殘余物用硅膠 柱層析(展開溶劑；乙酸乙酯正己烷=1 300)進行純化，得到0.432g標記化合物(收 率 97% )。'H-NMR (400MHz, CDC13) 6 1. 48-1. 65 (2H, m), 1. 73-1. 90 (4H, m), 2. 75-2. 98 (4H, m)，3. 53-3. 61 (1H, m)，7. 05-7. 16 (4H, m)，9. 80 (1H, t, J = 2. 1Hz) (4) 4-(6，7，8，9-四氫-5H-5-苯并環(huán)庚烯基)_2_ 丁烯酸乙酯[化學式M] 在0°C下向0. 130g 60%氫化鈉的5ml無水苯懸浮液中緩慢加入0. 750g磷乙酸二 乙酯，在0°C下攪拌10分鐘。加入0.4198(6，7，8，9-四氫-511-5-苯并環(huán)庚烯基)乙醛的 5ml無水苯溶液，在0°C下攪拌5分鐘，之后加熱回流一夜。放置冷卻后，向反應混合物中加 入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。有機層用水、飽和食鹽水依次清洗，之后用無水硫 酸鈉干燥。減壓濃縮，所得殘余物用硅膠柱層析(展開溶劑；乙酸乙酯正己烷=1 300) 進行純化，得到0. 544g標記化合物(收率94% )。(5)4_(6，7，8，9_四氫-5H-5-苯并環(huán)庚烯基)丁酸乙酯[化學式肪] 向0. 544g 4_ (6，7，8，9_四氫-5H-5-苯并環(huán)庚烯基)_2_ 丁烯酸乙酯的10ml乙酸 乙酯溶液中加入0.054g 10%的鈀碳，在氫氣流下攪拌3小時。將反應混合物通過硅藻土進 行過濾，之后將濾液的溶劑減壓濃縮，得到0. 534g標記化合物(收率97% )。t-WR(400MHz，CDC13) 6 1. 25 (3H, t, J = 7. 2Hz)，1. 58-1. 89(10H, m)，2. 32 (2H, t, J = 7. 2Hz) ,2. 83(3H，dd，J = 11. 4,4. 8Hz) ,4. 12(2H，q，J = 7. 2Hz)，7. 06-7. 09(2H，m)， 7. 10-7. 12 (2H, m)(6)4-(6，7，8，9_ 四氫-5H-5-苯并環(huán)庚烯基)丁酸
[化學式6幻 向0. 534g 4_ (6，7，8，9-四氫-5H_5_苯并環(huán)庚烯基)丁酸乙酯的10ml甲醇溶液 中加入2ml 2N的氫氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌3小時。向反應混合物中加入2N的鹽酸 水溶液使之呈酸性，之后用氯仿萃取。有機層用水、飽和食鹽水依次清洗，用無水硫酸鈉干 燥，之后減壓濃縮，定量得到標記化合物。'H-NMR(400MHz, CDC13) 6 1. 51-1. 92(10H, m) ,2. 38 (2H, t, J = 7. 2Hz), 2. 80-2. 85 (3H, m)，7. 07-7. 12 (4H, m)(7) 5，6，7，7a，8，9，10，11-八氫-4-苯并[ef]庚搭烯酮( 夕 k 7 > )[化學式價] 向0.478g 4_ (6，7，8，9_四氫_5H_5_苯并環(huán)庚烯基)丁酸中加入4. 80g多磷酸， 在110°C下攪拌4小時。將反應混合物注入冰水中，用乙酸乙酯萃取。有機層用水、飽和食 鹽水依次清洗，之后用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，所得殘余物用硅膠柱層析(展開溶劑； 乙酸乙酯正己烷=1 100)進行純化，得到0. 326g標記化合物(收率74% )。'H-NMR (400MHz, CDC13) 6 1. 45-1. 54 (1H, m)，1. 61-1. 75 (2H, m)，1. 92-1. 99 (7H, m)，2. 56-2. 62 (1H, m)，2. 81-2. 97 (3H, m)，3. 40-3. 48 (1H, m) 7. 13 (1H, t, J = 7. 5Hz)， 7. 20 (1H, dd，J = 7. 5，1. 5Hz)，7. 37 (1H, dd，J = 7. 5，1. 5Hz)(8) 5，6，7，7a，8，9，10，11-八氫-4H-苯并[ef]庚搭烯(、夕 k > )[化學式明] 向0. 280g 5，6，7，7a，8，9，10，11-八氫-4-苯并[ef]庚搭烯酮的2ml三氟乙酸溶 液中加入0. 42ml三乙基硅烷，在60°C下攪拌一夜。將反應混合物減壓濃縮，所得殘余物注 入冰水中，用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水依次清洗，之后 用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，所得殘余物用硅膠柱層析(展開溶劑；正己烷)進行純化， 得到0. 195g標記化合物(收率74% )。'H-NMR (400MHz, CDC13) 6 1. 47-1. 66 (6H, m), 1. 78-1. 96 (6H, m), 2. 81-2. 86 (4H, m)，3. 20-3. 29 (1H, m) 6. 90-6. 99 (3H, m) 向0. 155g氯化鋁的3ml 二硫化碳懸浮液中加入0. 090ml乙酰氯，在室溫下攪拌15 分鐘。將反應混合物冷卻至0°c，緩慢加入0. 194g溶于2ml 二硫化碳中的5，6，7，7a，8，9， 10，11-八氫-411-苯并[ef]庚搭烯，在0?！鉉下攪拌30分鐘，之后在室溫下攪拌一夜。將反 應混合物注入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有機層用水、飽和食鹽水依次清洗，之后用無水硫 酸鈉干燥。減壓濃縮，所得殘余物用硅膠柱層析(展開溶劑；乙酸乙酯正己烷=1 300) 進行純化，得到0.042g 1-(5，6，7，7￡1，8，9，10，11-八氫-411-1-苯并[ef]庚搭烯基)乙酮 (收率18% )和0. 180g標記化合物(收率77% )。'H-NMR (400MHz, CDC13) 6 1. 47-1. 70 (6H, m), 1. 78-1. 98 (6H, m), 2. 56 (3H, s)， 2. 90 (4H, t, J = 5. 4Hz)，3. 24-3. 31(1H，m)，7. 52 (2H，s) (10) 5，6，7，7a，8，9，10，11-八 氫-4H-2-苯并[ef]庚搭烯甲酸( 夕 > > 力義# >酸)[化學式川]將4ml 2. 5N的氫氧化鈉水溶液冷卻至0°C，緩慢加入0. 13ml溴，之后用3ml 1， 4- 二噁烷稀釋，得到黃色溶液。將0. 180gl-(5，6，7，7a，8，9，10，11-八氫-4H-2-苯并[ef] 庚搭烯基)乙酮的2ml水和5mll，4- 二噁烷溶液冷卻至0°C，緩慢加入之前制備的黃色溶 液，在0°C下攪拌30分鐘，之后在室溫下攪拌3小時。將反應混合物冷卻至0°C，加入10% 的亞硫酸鈉水溶液，之后用2N的鹽酸水溶液調(diào)節(jié)至酸性，用氯仿萃取。有機層用水、飽和食 鹽水依次清洗，之后用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，將所得殘余物用乙酸乙酯-正己烷進行 重結(jié)晶，得到0. 161g為無色針晶(熔點178. 5-179. 5°C )的標記化合物(收率88% )。 向0. 250g 5，6，7，7&，8，9，10，11-八氫-411-2-苯并[ef]庚搭烯甲酸的 2ml 無水 苯溶液中加入1ml亞硫酰氯，加熱回流3小時。減壓濃縮，將所得殘余物的10ml無水四氫 呋喃溶液冷卻至0°C，加入0. 199g疊氮化鈉的1ml水溶液，在0°C下攪拌10分鐘，之后在 室溫下攪拌1小時。向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用二乙醚萃取。有機層用 水、飽和食鹽水依次清洗，之后用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，將所得殘余物溶于5ml乙酸 和2ml水中，加熱回流1小時。放置冷卻后，向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液使之 呈堿性，之后用乙酸乙酯萃取。有機層用水、飽和食鹽水依次清洗，之后用無水硫酸鈉干燥。 減壓濃縮，將所得殘余物溶于5ml甲醇中，加入5ml濃鹽酸，加熱回流3小時。放置冷卻后， 用2N的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)至堿性，用二乙醚萃取。有機層用水、飽和食鹽水依次清洗，之 后用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，所得殘余物用硅膠柱層析(展開溶劑；乙酸乙酯正己烷 =1 50)進行純化，得到0. 134g標記化合物(收率61% )。'H-NMR (400MHz, CDC13) 6 1. 44-1. 64 (6H, m), 1. 76-1. 92 (6H, m), 2. 70-2. 76 (4H, m)，3. 09-3. 16 (1H, m)，3. 43 (2H, br-s)，6. 31 (2H, s) 向0. 053g 5，6，7，7&，8，9，10，11-八氫_411-2-苯并[ef]庚搭烯基胺的 3ml 無水 苯和1ml吡啶溶液中加入0.064g氯化對苯二甲酸單甲酯，在室溫下攪拌4小時。向反應 混合物中加入2N的鹽酸水溶液使之呈酸性，之后用乙酸乙酯萃取。有機層用水、10%碳酸 鈉水溶液、水、飽和食鹽水依次清洗，之后用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，將所得殘余物用氯 仿_正己烷進行重結(jié)晶，得到0. 068g為無色針晶(熔點199-200°C )的標記化合物(收率 73% )。'H-NMR (400MHz, CDC13) 6 1. 51-1. 69 (6H, m)，1. 79-1. 95 (6H, m) ,2. 84 (4H, t, J =5. 4Hz)，3. 18-3. 25 (1H, m)，3. 96 (3H, s)，7. 23 (2H, s)，7. 69 (1H, br-s)，7. 90 (2H, d, J = 8. 7Hz) ,8. 14 (2H, d, J = 8. 7Hz)(13) 4-[(5，6，7，7a，8，9，10，11-八氫-4H-2-苯并[ef]庚搭烯基)氨基甲?；鵠 苯甲酸 向0.066g 4-[(5，6，7，7&，8，9，10，11-八氫_411-2-苯并[6幻庚搭烯基)氨基甲 酰基]苯甲酸甲酯的5ml乙醇懸浮液中加入1ml 2N的氫氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌3小 時。將反應混合物用2N的鹽酸水溶液調(diào)節(jié)至酸性，之后用氯仿萃取。有機層用飽和食鹽水 清洗，之后用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，將所得殘余物用乙酸乙酯_正己烷進行重結(jié)晶， 得到0. 059g為無色針晶(熔點280-281°C )的標記化合物(收率92% )。i-WR (400MHz，DMS0-d6) 8 1. 34-1. 59(6H，m)，1. 69-1. 88(6H，m)，2. 71-2. 80 (4H, m)，3. 10-3. 21 (1H, m)，7. 27 (2H, s)，7. 95 (2H, d, J = 8. 1Hz)，8. 05 (2H, d, J = 8. 1Hz)， 10. 17 (1H, s)例 28(1)4-[(5，6，7，7&，8，9，10，11-八氫-411-2-苯并[ef]庚搭烯基)甲酰胺]苯甲酸 甲酯[化學式74] 向0. 062g 5，6，7，7&，8，9，10，11-八氫-411-2-苯并[ef]庚搭烯甲酸的 3ml 無水 苯懸浮液中加入2ml亞硫酰氯，加熱回流3小時。減壓濃縮，將所得殘余物溶于3ml無水苯 和2ml吡啶中，加入0.046g 4-氨基苯甲酸甲酯和一片4-二甲基氨基吡啶，攪拌一夜。向反 應混合物中加入2N的鹽酸水溶液使之呈酸性，之后用乙酸乙酯萃取。有機層用水、10%碳 酸鈉水溶液、飽和食鹽水依次清洗，之后用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，所得殘余物用硅膠 柱層析(展開溶劑；乙酸乙酯正己烷=1 20)進行純化，得到0.064g標記化合物(收 率 67% )。i-WR(400MHz，CDC13) 6 1. 51-1. 71 (6H, m)，1. 79-1. 97 (6H, m)，2. 92 (4H, t, J = 5. 4Hz)，3. 26-3. 33 (1H, m)，3. 91 (3H, s)，7. 42 (2H, s)，7. 74 (2H, d, J = 8. 7Hz)，7. 94 (1H, br-s) ,8. 05 (2H, d, J = 8. 7Hz)(2)4-[(5，6，7，7&，8，9，10，11-八氫-411-2-苯并[ef]庚搭烯基)甲酰胺]苯甲酸[化學式乃]
40
向0.064g 4-[(5，6，7，7&，8，9，10，11-八氫_411-2-苯并[時]庚搭烯基)甲酰胺] 苯甲酸甲酯的5ml乙醇懸浮液中加入1ml 2N的氫氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌3小時。將 反應混合物用2N的鹽酸水溶液調(diào)節(jié)至酸性，之后用氯仿萃取。有機層用飽和食鹽水清洗， 用無水硫酸鈉干燥，之后減壓濃縮，將所得殘余物用乙酸乙酯-正己烷進行重結(jié)晶，得到 0. 054g為無色針晶(熔點275-276°C )的標記化合物(收率87% )。i-WR (400MHz，DMS0-d6) 8 1. 37-1. 60 (6H，s)，1. 70-1. 90 (6H，m)，2. 84-2. 87 (4H， m)，3. 20-3. 31 (1H, m)，7. 48 (2H, s)，7. 83 (2H, d, J = 8. 7Hz)，7. 89 (2H, d, J = 8. 7Hz)， 10. 32 (1H, s)例 292-氟-4-[(5，6，7，7a，8，9，10，11-八氫-4H-2-苯并[ef]庚搭烯基)甲酰胺]苯 甲酸[化學式冗] 向0. 090g 5，6，7，7&，8，9，10，11-八氫_411-2-苯并[ef]庚搭烯甲酸的 3ml 無水 苯懸浮液中加入1ml亞硫酰氯，加熱回流3小時。減壓濃縮，將所得殘余物溶于2ml無水 苯和5ml吡啶中，加入0. 075g 2-氟-4-氨基-苯甲酸甲酯和一片4- 二甲基氨基吡啶，攪 拌一夜。向反應混合物中加入2N的鹽酸水溶液使之呈酸性，之后用乙酸乙酯萃取。有機 層用水、10%碳酸鈉水溶液、飽和食鹽水依次清洗，之后用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，所 得殘余物用硅膠柱層析(展開溶劑；乙酸乙酯正己烷=1 10)進行純化，得到0. 052g 2_氟-4-[(5，6，7，7a，8，9，10，ll-八氫-4H-2-苯并[ef]庚搭烯基)甲酰胺]苯甲酸甲酯 (收率36% )。'H-NMR(400MHz, CDC13) 6 1. 51—1. 71 (6H，m)，1. 79—1. 95 (6H，m) ,2. 91 (4H, t, J =5. 7Hz)，3. 26-3. 32 (1H, m)，3. 92 (3H, s)，7. 31 (1H, dd, J = 8. 4，2. 1Hz)，7. 41 (2H, s)， 7. 77 (1H, dd, J = 12. 9,2. 1Hz)，7. 94 (1H, br_s)，7. 95 (1H, t, J = 8. 4Hz)向0. 050g上述酯的5ml乙醇懸浮液中加入1ml 2N的氫氧化鈉水溶液，在60°C下 攪拌3小時。將反應混合物用2N的鹽酸水溶液調(diào)節(jié)至酸性，之后用氯仿萃取。有機層用飽 和食鹽水清洗，用無水硫酸鈉干燥，之后減壓濃縮，將所得殘余物用乙酸乙酯_正己烷進行 重結(jié)晶，得到0. 031g為無色針晶(熔點266-267°C )的標記化合物(收率65% )。i-WR(400MHz，DMS0_d6) 8 1. 43-1. 56 (6H, m)，1. 74-1. 91 (6H, m)，2. 88 (4H, t, J
=5. 7Hz)，3. 11-3. 19 (1H, m)，7. 50 (2H, s)，7. 62 (1H, dd, J = 8. 7，2. 1Hz)，7. 78-7. 89 (2H, m)，10. 47 (1H, s)f 列 302-氯-4-[(5，6，7，7a，8，9，10，11-八氫-4H-2-苯并[ef]庚搭烯基)甲酰胺]苯 甲酸[化學式打] 向0. 090g 5，6，7，7&，8，9，10，11-八氫_411-2-苯并[6幻庚搭烯甲酸的31111無 水苯懸浮液中加入1ml亞硫酰氯，加熱回流3小時。減壓濃縮，將所得殘余物溶于2ml無 水苯和5ml吡啶中，加入0. 082g 2-氯_4_氨基苯甲酸甲酯和一片4- 二甲基氨基吡啶，攪 拌一夜。向反應混合物中加入2N的鹽酸水溶液使之呈酸性，之后用乙酸乙酯萃取。有機 層用水、10%碳酸鈉水溶液、飽和食鹽水依次清洗，之后用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，所 得殘余物用硅膠柱層析(展開溶劑；乙酸乙酯正己烷=1 10)進行純化，得到0.080g 2_氯-4-[(5，6，7，7a，8，9，10，ll-八氫-4H-2-苯并[ef]庚搭烯基)甲酰胺]苯甲酸甲酯 (收率53% ) 'H-NMR(400MHz, CDC13) 6 1. 51-1. 71 (6H, m)，1. 79-1. 98 (6H，m) ,2. 91 (4H, t, J =5. 7Hz)，3. 25-3. 32 (1H, m)，3. 92 (3H, s)，7. 41 (2H, s)，7. 65 (1H, dd, J = 8. 7，2. 1Hz)，
7.84 (1H, d, J = 2. 1Hz)，7. 91 (1H, d, J = 8. 7Hz)，7. 93 (1H, br_s)向0. 075g上述酯的5ml乙醇懸浮液中加入1ml 2N的氫氧化鈉水溶液，在60°C下 攪拌3小時。將反應混合物用2N的鹽酸水溶液調(diào)節(jié)至酸性，之后用氯仿萃取。有機層用飽 和食鹽水清洗，用無水硫酸鈉干燥，之后減壓濃縮，將所得殘余物用乙酸乙酯_正己烷進行 重結(jié)晶，得到0. 058g為無色針晶(熔點243-244°C )的標記化合物(收率81% )。i-WR(400MHz，DMS0_d6) 8 1. 43-1. 59 (6H, m)，1. 72-1. 90 (6H, m)，2. 87 (4H, t, J =5. 4Hz)，3. 12-3. 18 (1H, m)，7. 50 (2H, s)，7. 79 (1H, dd, J = 8. 4，1. 8Hz)，7. 84 (1H, d, J =
8.4Hz)，8. 02 (1H, d, J = 1. 8Hz)，10. 38 (1H, s)例 312-羥基-4-[(5，6，7，7a，8，9，10，11-八氫-4H-2-苯并[ef]庚搭烯基)甲酰胺] 苯甲酸[化學式冗] 向0. 090g 5，6，7，7&，8，9，10，11-八氫_411-2-苯并[ef]庚搭烯甲酸的 3ml 無水 苯懸浮液中加入1ml亞硫酰氯，加熱回流3小時。減壓濃縮，將所得殘余物溶于2ml無水苯 和5ml吡啶中，加入0.074g 2-羥基-4-氨基苯甲酸甲酯和一片4-二甲基氨基吡啶，攪拌 一夜。向反應混合物中加入2N的鹽酸水溶液使之呈酸性，之后用乙酸乙酯萃取。有機層用 水、10 %碳酸鈉水溶液、飽和食鹽水依次清洗，之后用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，所得殘余 物用硅膠柱層析(展開溶劑；乙酸乙酯正己烷=1 10)進行純化，得到0.041g 2-羥 基-4-[(5，6，7，7a，8，9，10，ll-八氫-4H-2-苯并[ef]庚搭烯基)甲酰胺]苯甲酸甲酯(收 率 28% )。i-WR(400MHz，CDC13) 6 1. 48-1. 70 (6H, m)，1. 78-1. 96 (6H, m)，2. 90 (4H, t, J = 5. 7Hz)，3. 24-3. 31 (1H, m)，3. 94 (3H, s)，7. 24 (1H, dd, J = 8. 7，2. 1Hz)，7. 30 (1H, d, J = 2. 1Hz)，7. 40 (2H, s)，7. 81 (1H, d, J = 8. 7Hz)，7. 89 (1H, br_s)，10. 86 (1H, s)向0. 040g上述酯的5ml乙醇懸浮液中加入1ml 2N的氫氧化鈉水溶液，在60°C下 攪拌3小時。將反應混合物用2N的鹽酸水溶液調(diào)節(jié)至酸性，之后用氯仿萃取。有機層用飽 和食鹽水清洗，用無水硫酸鈉干燥，之后減壓濃縮，將所得殘余物用乙酸乙酯_正己烷進行 重結(jié)晶，得到0. 024g為無色針晶(熔點242-243°C )的標記化合物(收率62% )。i-WR(400MHz，DMS0_d6) 8 1. 43-1. 59 (6H，m)，1. 71-1. 91 (6H，m)，2. 87 (4H，t, J =5. 4Hz)，3. 06-3. 13 (1H, m)，7. 29 (1H, dd，J = 8. 7，1. 8Hz)，7. 48 (2H, s)，7. 49 (1H, d, J = 1. 8Hz)，7. 72 (1H, d, J = 8. 7Hz)，10. 25 (1H, s)例 322-甲氧基-4-[(5，6，7，7a，8，9，10，11-八氫-4H-2-苯并[ef]庚搭烯基)甲酰胺] 苯甲酸[化學式79] 向 0. 090g 5，6，7，7&，8，9，10，11-八氫_411-2-苯并[ef]庚搭烯甲酸的 3ml 無水 苯懸浮液中加入1ml亞硫酰氯，加熱回流3小時。減壓濃縮，將所得殘余物溶于2ml無水苯 和5ml吡啶中，加入0. 080g 2-甲氧基-4-氨基苯甲酸甲酯和一片4- 二甲基氨基吡啶，攪 拌一夜。向反應混合物中加入2N的鹽酸水溶液使之呈酸性，之后用乙酸乙酯萃取。有機層 用水、10 %碳酸鈉水溶液、飽和食鹽水依次清洗，之后用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，所得殘 余物用硅膠柱層析(展開溶劑；乙酸乙酯正己烷=1 5)進行純化，得到0.072g 2-甲氧基-4-[(5，6，7，7a，8，9，10，ll-八氫-4H-2-苯并[ef]庚搭烯基)甲酰胺]苯甲酸甲酯 (收率48% )。'H-NMR (400MHz, CDC13) 6 1. 51-1. 70 (6H, m)，1. 79-1. 97 (6H, m) ,2. 94 (4H, t, J =5. 7Hz)，3. 25-3. 32 (1H, m)，3. 88 (3H, s)，3. 95 (3H, s)，6. 96 (1H, dd, J = 8. 7，2. 1Hz)， 7. 42 (2H, s)，7. 82 (1H, d, J = 2. 1Hz)，7. 85 (1H, d, J = 8. 7Hz)，7. 96 (1H, br_s)向上述酯的5ml乙醇懸浮液中加入1ml 2N的氫氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌3小 時。將反應混合物用2N的鹽酸水溶液調(diào)節(jié)至酸性，之后用氯仿萃取。有機層用飽和食鹽水 清洗，用無水硫酸鈉干燥，之后減壓濃縮，將所得殘余物用乙酸乙酯-正己烷進行重結(jié)晶， 得到0. 054g為無色針晶(熔點233-234°C )的標記化合物(收率86% )。'H-NMR (400MHz, DMS0_d6) 8 1. 43-1. 56 (6H, m)，1. 72-1. 91 (6H, m)，2. 88 (4H, t, J = 5. 4Hz)，3. 06-3. 15 (1H, m)，3. 78 (3H, s)，7. 43 (1H, d, J = 8. 7Hz)，7. 50 (2H, s)， 7. 56-7. 63(2H，m)，10. 21(1H，s)例 336-[(5，6，7，7￡1，8，9，10，11-八氫-411-2-苯并[ef]庚搭烯基)氨基甲?；鵠煙酸[化學式SO] 向0. 062g吡啶-2，5_ 二甲酸_5_甲酯的3ml無水苯懸浮液中加入1ml亞硫酰氯， 加熱回流3小時。減壓濃縮，將所得殘余物溶于2ml無水苯和1ml吡啶中，加入0. 070g 5， 6，7，7a，8，9，10，11-八氫-4H-2-苯并[ef]庚搭烯基胺的1ml無水苯溶液，在室溫下攪拌 4小時。向反應混合物中加入2N的鹽酸水溶液使之呈酸性，之后用乙酸乙酯萃取。有機層 用水、10%碳酸鈉水溶液、水、飽和食鹽水依次清洗，之后用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，所 得殘余物用硅膠柱層析(展開溶劑；乙酸乙酯正己烷=1 20)進行純化，再用氯仿-正 己烷進行重結(jié)晶，得到0.094g為淡黃色針晶(熔點139-140°C )的6-[ (5，6，7，7a，8，9，10， 11-八氫-4H-2-苯并[ef]庚搭烯基)氨基甲?；鵠煙酸甲酯(收率87% )。i-WR(400MHz，CDC13) 8 1. 51-1. 8 9 (6H, m), 1. 79-1. 94 (6H, m), 2. 87 (4H, t, J = 5. 4Hz)，3. 19-3. 26 (1H, m)，4. 00 (3H, s)，7. 38 (2H, s)，8. 36 (1H, d, J = 8. 1Hz)，8. 49 (1H, dd, J = 8. 1，1. 8Hz) ,9. 18 (1H, d, J = 1. 8Hz) ,9. 86 (1H, br-s)向0. 090g上述酯的5ml乙醇懸浮液中加入1ml 2N的氫氧化鈉水溶液，在室溫下 攪拌6小時。將反應混合物用2N的鹽酸水溶液調(diào)節(jié)至酸性，之后用氯仿萃取。有機層用飽 和食鹽水清洗，用無水硫酸鈉干燥，之后減壓濃縮，將所得殘余物用乙酸乙酯_正己烷進行 重結(jié)晶，得到0. 081g為淡黃色針晶(熔點239-240°C )的標記化合物(收率93% )。i-WR (400MHz，DMS0-d6) 8 1. 53-1. 66 (6H，m)，1. 79-1. 91 (6H，m)，2. 84-2. 88 (4H， m)，3. 19-3. 26(lH，m)，7. 38(2H，s)，8. 39(lH，d，J = 8. 1Hz)，8. 54(lH，d，J = 8. 1)，9. 24 (1H, s)，9. 86 (1H, s)
例 346-[(5，6，7，7￡1，8，9，10，11-八氫-411-2-苯并[ef]庚搭烯基)甲酰胺]煙酸[化學式81] 向0. 072g 5，6，7，7&，8，9，10，11-八氫_411-2-苯并[ef]庚搭烯甲酸的 3ml 無水 苯懸浮液中加入2ml亞硫酰氯，加熱回流3小時。減壓濃縮，將所得殘余物溶于2ml無水苯 和2ml吡啶中，加入0.050g 6-氨基煙酸甲酯和一片4-二甲基氨基吡啶，攪拌一夜。向反 應混合物中加入2N的鹽酸水溶液使之呈酸性，之后用乙酸乙酯萃取。有機層用水、10%碳 酸鈉水溶液、飽和食鹽水依次清洗，之后用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，所得殘余物用硅膠 柱層析(展開溶劑；乙酸乙酯正己烷=1 20)進行純化，得到0.009g 6-[(5，6，7，7a， 8，9，10，11_八氫-4H-2-苯并[ef]庚搭烯基)甲酰胺]煙酸甲酯(收率8%)。'H-NMR (400MHz, CDC13) 6 1. 50-1. 71 (6H，m)，1. 79-1. 99 (6H，m) ,2. 92 (4H, t, J =5. 4Hz)，3. 26-3. 33 (1H, m)，3. 94 (3H, s)，7. 49 (2H, s)，8. 34 (1H, dd, J = 9. 0，2. 1Hz)， 8. 47 (1H, d, J = 9. 0Hz)，8. 74 (1H, br_s)，8. 93 (1H, d, J = 2. 1Hz)向0. 016g上述酯的3ml乙醇懸浮液中加入1ml 2N的氫氧化鈉水溶液，在室溫下 攪拌3小時。將反應混合物用2N的鹽酸水溶液調(diào)節(jié)至酸性，之后用氯仿萃取。有機層用 飽和食鹽水清洗，用無水硫酸鈉干燥，之后減壓濃縮，將所得殘余物用乙醇_氯仿進行重結(jié) 晶，得到0. 012g為無色針晶(熔點> 300°C )的標記化合物(收率80% )。i-WR (400MHz，DMS0-d6) 8 1. 44-1. 62 (6H，m)，1. 73-1. 93 (6H，m)，2. 87-2. 91 (4H， m)，3. 25-3. 68 (1H, m)，7. 63 (2H, s)，8. 28-8. 91 (2H, m)，8. 86 (1H, s)，10. 87 (2H, s)例 352，6-二氟-4-[(5，6，7，7a，8，9，10，11-八氫-4H-2-苯并[ef]庚搭烯基)甲酰胺] 苯甲酸[化學式擬] 將 0. 053g 5，6，7，7&，8，9，10，11-八氫_411-2-苯并[ef]庚搭烯甲酸和 0. 060g 氰尿酰氯懸浮于3ml丙酮中，加入0. 091ml三乙胺，在室溫下攪拌3小時。加入0. 079g 2， 6_二氟-4-氨基苯甲酸乙酯，攪拌3小時后餾去溶劑，向殘余物中加入5ml吡啶和一片4-二 甲基氨基吡啶，在60°C下攪拌一夜。放置冷卻后，向反應混合物中加入2N的鹽酸水溶液使之呈酸性，用乙酸乙酯萃取，有機層用水、10 %碳酸鈉水溶液、飽和食鹽水依次清洗，之后用 無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，所得殘余物用硅膠柱層析(展開溶劑；乙酸乙酯正己烷= 1 20)進行純化，得到 0. 042g 2，6-二氟-4-[(5，6，7，7&，8，9，10，11-八氫-411-2-苯并 [ef]庚搭烯基)甲酰胺]苯甲酸乙酯(收率45%)。'H-NMR (400MHz, CDC13) 8 1. 39 (3H, t，J = 7. 2Hz)，1. 50-1. 70 (6H, m)， 1. 79-1. 97 (6H, m)，2. 90 (4H, t, J = 5. 7Hz)，3. 22-3. 32 (1H, m)，4. 40 (2H, q, J = 7. 2Hz)， 7. 36 (2H, d, J = 9. 9Hz)，7. 39 (2H, s)，7. 98 (1H, br-s)向0. 042g上述酯的5ml乙醇懸浮液中加入1ml 2N的氫氧化鈉水溶液，在60°C下 攪拌2小時。將反應混合物用2N的鹽酸水溶液調(diào)節(jié)至酸性，之后用氯仿萃取。有機層用飽 和食鹽水清洗，用無水硫酸鈉干燥，之后減壓濃縮，將所得殘余物用乙酸乙酯-正己烷進行 重結(jié)晶，得到0. 030g為無色針晶(熔點263-264°C )的標記化合物(收率77% )。i-WR(400MHz，DMS0_d6) 8 1. 45-1. 62 (6H, m)，1. 73-1. 94 (6H, m)，2. 90 (4H, t, J =6. 0Hz)，3. 26-3. 34 (1H, m)，7. 51 (2H, s)，7. 61 (2H, d, J = 10. 8Hz)，10. 56 (1H, s)試驗例1使用含5% FBS的RPMI培養(yǎng)基，在37°C、5% C02的培養(yǎng)箱內(nèi)培養(yǎng)人急性前骨髓細 胞性白血病細胞株HL-60。通過以從前骨髓細胞向顆粒細胞分化的分化度為指標的氮藍四 唑(NBT)還原能，評價上述實施例中制備的本發(fā)明化合物(均為羧酸化合物)對HL-60細 胞的分化誘導作用。將進入對數(shù)增殖期且達到融合程度的細胞以lOOOrpm的轉(zhuǎn)速離心5分 鐘，除去培養(yǎng)上清。將細胞團塊用新的含5% FBS的RPMI培養(yǎng)基懸浮制成8. OX 104細胞/ ml的密度，之后添加用DMS0溶解的受試化合物使達到目標濃度，培養(yǎng)4天后用于實驗。各 樣品均配制成相同的DMS0濃度。已培養(yǎng)預定時間的細胞的數(shù)目通過使用血細胞計算板的細胞計數(shù)法進行計測。 NBT還原能如下求得。將NBT用磷酸緩沖生理鹽水(PBS(-))溶解使達到0. 2%的濃度，之 后加入等量的含5% FBS的RPMI培養(yǎng)基。向其中添加佛波醇-12-十四烷酸酯-13-乙酸 酯(TPA)使達到0. 2 ii M(約200ng)，制備試劑溶液。將回收的細胞以lOOOrpm的轉(zhuǎn)速離心 5分鐘后除去上清，向剩余的細胞團塊中添加試劑溶液。在水浴上、37°C下溫育20分鐘，之 后使用血細胞計算板計測已著色的NBT還原陽性細胞，求出分化誘導率。結(jié)果見表1。本發(fā) 明的化合物對HL-60細胞均具有強的分化誘導作用。[表 1] 產(chǎn)業(yè)實用性 本發(fā)明的化合物、其鹽或其酯具有類視黃醇作用，可以用作用于預防和/或治療 利用視黃酸等類視黃醇能夠預防和/或治療的各種疾病的藥物。
權(quán)利要求
下述通式(I)所示的化合物、其鹽或其酯式中，R1表示氫原子或C1-6烷基；A和B分別獨立表示-(CH2)2-、-(CH2)3-或-(CH2)4-；X表示-N(R2)-CO-、-CO-N(R3)-、-C(R4)＝C(R5)-或-N(R6)-SO2-，其中，R2表示氫原子或C1-6烷基，R3表示氫原子或C1-6烷基，R4和R5分別獨立表示氫原子或C1-6烷基，R6表示氫原子或C1-6烷基；Ar表示芳基二基或雜芳基二基，該芳基二基或雜芳基二基可以具有取代基。FPA00001094457400011.tif
2.上述通式(I)所示的化合物、其鹽或其酯，其中，R1為氫原子或甲基，A和B均 為-(CH2)3-或者均為-(CH2)4-, X為-NH-CO-或-C0-NH-，Ar為亞苯基、單氟亞苯基、單氯亞 苯基、單羥基亞苯基、單烷氧基亞苯基、吡啶二基或噻吩二基。
3.類視黃醇作用劑，其中含有權(quán)利要求1或2所述的化合物或生理學上可接受的其鹽 作為有效成分。
4.上述通式⑴所示的化合物或其鹽，其中X-Ar-⑶OH為X’，所述X’表示-COOH或-NH2。
全文摘要
具有類視黃醇作用、且可用作藥物有效成分的通式(I)所示的化合物R1表示氫原子或C1-6烷基；A和B表示-(CH2)2-、-(CH2)3-或-(CH2)4-；X表示-N(R2)-CO-(R2表示氫原子或C1-6烷基)、-CO-N(R3)-(R3表示氫原子或C1-6烷基)、-C(R4)＝C(R5)-(R4和R5表示氫原子或C1-6烷基)、或-N(R6)-SO2-(R6表示氫原子或C1-6烷基)；Ar表示芳基二基或雜芳基二基。
文檔編號C07C233/65GK101855199SQ20088011135
公開日2010年10月6日 申請日期2008年8月14日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月15日
發(fā)明者天野陽平, 野口真行, 首藤纮一 申請人:財團法人乙卯研究所