專利名稱：α-取代的α,β-不飽和E-醛或Z-醛、其用途及制備方法
α -取代的CI，β -不飽和E-醛或Z-醛、其用途及制備方
法α-取代的α，β -不飽和Ε_醛或Ζ_醛是用于制備例如δ -氨基-Υ-輕基-ω -芳 基烷烴碳酰胺的藥物中間體(被取代的2-烷基-3-苯基-1-丙醇)的有用化合物，這種化 合物具有凝乳酶抑制性質，并且可以用作藥物制劑中的抗高血壓藥物。例如由EP 1 296 912已知被取代的2_烷基_3_苯基丙醇。以若干步驟制成這種 醇。首先，相應的被取代苯甲醛與異戊酯進行醛醇加成或醛醇縮合。由此得到的加成產物 或縮合產物為順式/反式比約為3 1的非對映異構體混合物。所需順式非對映異構體 根據參考文獻以結晶形式得到，其可從反應混合物中分離出來以進一步加工成所需最終產 物，并且從反式非對映異構體中取出。然后僅順式-非對映異構體進一步反應。首先，OH被 轉化成離去基團，然后該離去基團在強堿的存在下消除，從而得到相應的α，β-不飽和羧 酸酯。此后，該酯被還原成相應的α，β-不飽和醇，然后通過氫化轉化成2-烷基-3-苯基 丙醇這種方法的缺點首先在于需要在加成或縮合后分離順式_非對映異構體，并且 所需要的α-被取代的E-肉桂酸衍生物的產率根據被取代的苯甲醛計算相對較低，為約 57%。反式-非對映異構體被丟棄未進一步使用。獲得2-烷基-3-苯基丙醇需要多個步驟，并且需要昂貴的化學品，諸如丁基鋰、 LiAlH4、叔丁氧化鉀，這些對于經濟上可行的工藝來說也是不利的。WO 02/02500描述了制備2-烷基-3-苯基丙醇的其它前驅體(相應的2-烷 基-3-苯基丙酸)的方法。根據WO 02/02500，相應的被取代苯甲醛與異戊酯同樣進行醛 醇加成或醛醇縮合。由此得到的加成產物或縮合產物為順式/反式比約為3 1的非對映 異構體混合物。根據這篇參考文獻，所需順式非對映異構體以結晶形式得到，其從反應混合 物中分離出來并且從反式_非對映異構體中取出以進一步加工成所需最終產物。然后僅順 式-非對映異構體進一步反應。首先，OH被轉化成離去基團，然后該離去基團在強堿的存 在下消除，從而得到相應的α，β-不飽和羧酸酯。此后，該酯被水解成相應的α，β-不飽 和羧酸。其然后可以采用H2和由選自銥、釕或銠的金屬和選自雙膦和單膦的手性配體組成 的手性催化劑金屬復合物通過氫化轉化成飽和羧酸。該飽和羧酸然后通過與LiAlH4的反 應轉化成2-烷基-3-苯基丙醇。這個方法的缺點也是上述幾點。因此，本發(fā)明的目的在于找到一種能夠以高產率、經濟上可行方式制備2-烷 基-3-苯基丙醇的新方法。出人意料的是，這個目的通過新型的α-取代的α，β -不飽和Ε_醛或Ζ_醛衍生 物得以實現(xiàn)。因此，本發(fā)明提供了一種式⑴的新型α-取代的α，β -不飽和Ε_醛或Ζ_醛及
其異構體混合物，<formula>formula see original document page 7</formula>式(I)中R1和R2可以是相同的或不同的，各自為H或可選被取代的烴基，所述烴基可選含 有一個或多個雜原子，其中R1和R2可選彼此結合，從而形成環(huán)結構；并且R3和R4可以是相同的或不同的，各自為可選被取代的烴基，所述烴基可選含有一 個或多個雜原子，其中R3和R4可以結合形成環(huán)結構。在本申請中，“烴基”包括被取代的或未被取代的烴基，其中一個烴基可以具有一 個或多個雜原子(諸如Si、S、N、0、P、Cl、Br、F、I)或可以由碳原子和氫原子組成。該烴基 可以是線性的或支化的。該烴基可以具有一個或多個環(huán)結構，該環(huán)結構可以是芳環(huán)(芳基) 或脂環(huán)(環(huán)烷基)。該環(huán)結構可以包含一個或多個雜原子，尤其是0和/或N。碳原子的個 數(shù)具體可以為1-20，更具體至多為12，或至多為6。如果烴基含有環(huán)結構，那么該烴基通常 具有至少3個碳原子。在式(I)中，R1優(yōu)選為氫、3-甲氧基-丙基或氧保護基。R2優(yōu)選為氫、氧保護基或甲基?！把醣Ｗo基”被理解為用于保護氧原子的慣用基團，例如為甲苯磺酸殘基、甲磺酸 殘基、苯甲酰殘基、苯甲酸殘基、三甲基甲硅烷基或羧酸基團(諸如乙酸基團)以及所有用 于保護醇或氧原子的其它保護基團。R3和R4可以是相同的或不同的，各自優(yōu)選為C1-C6烷基、C1-C6烯丙基或可選被取 代的苯基(最多為12個碳原子)。C1-C6烷基被理解為指具有1至6個碳原子的線性或支化烷基，諸如甲基、乙基、正 丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等等。優(yōu)選C1-C4烷基，特別優(yōu)選甲基。苯基可選被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、硝基等取代。
R3和R4優(yōu)選相同，R3和R4更優(yōu)選二者都是甲基。本發(fā)明的化合物可以以E-異構體形式存在、或以Z-異構體形式存在或E/Z異構 體混合物形式存在。式(I)化合物優(yōu)選為2-[1-[4-甲氧基-3-(3_甲氧基丙氧基)苯基]-(E)亞甲基]_3_甲基丁醛或 2-[1-[4_甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-(Z)亞甲基]-3-甲基丁醛或其異構體混合 物；2-[1-[3_羥基-4-甲氧基苯基]-(E)亞甲基]_3_甲基丁醛或2-[1_[3_羥 基-4-甲氧基苯基]-(Z)亞甲基]-3-甲基丁醛或其異構體混合物；甲磺酸5-((E)_2-甲?；?3-甲基丁 烯基)_2_甲氧基苯酯或甲磺酸 5-((Z)-2-甲酰基-3-甲基丁-1-烯基)-2-甲氧基苯酯或其異構體混合物；甲苯-4-磺酸5-((E)_2-甲?；鵢3_甲基丁 烯基)_2_甲氧基苯酯或甲 苯-4-磺酸5-((Z)-2-甲?；?3-甲基丁-1-烯基)-2-甲氧基苯酯或其異構體混合物；
苯甲酸5-((E)_2-甲?；?3-甲基丁 烯基)_2_甲氧基苯酯或苯甲酸 5-((Z)-2-甲酰基-3-甲基丁-1-烯基)-2-甲氧基苯酯或其異構體混合物；2-[1-(3，4_ 二羥基苯基)_(E)亞甲基]_3_甲基丁醛或2-[1_(3，4_ 二羥基苯 基)-(Z)亞甲基]-3-甲基丁醛或其異構體混合物；2-[1-(4-甲氧基-3-三甲基甲硅烷基氧苯基)_(E)亞甲基]_3_甲基丁醛或 2-[1-(4-甲氧基-3-三甲基甲硅烷基氧苯基)-(Z)亞甲基]-3-甲基丁醛或其異構體混合 物。
本發(fā)明的醛可以以簡單、廉價的方式制成。與現(xiàn)有技術描述的由前驅體到2-烷 基-3-苯基丙醇、相應的α，β-不飽和醇或相應的α，β-不飽和羧酸的制備方法相比，需 要更少的反應步驟和更廉價的試劑，并且醛的產率更高。因此，本發(fā)明進一步提供了一種用于制備本發(fā)明的式⑴醛的方法。本發(fā)明的式⑴醛(其中RpRyR3和R4各自如權利要求1-3所定義)通過如下 方法制備，所述方法包括使式(IV)醛與式(V)醛或其烯胺進行反應，<formula>formula see original document page 8</formula>式IV中，R1和R2可以是相同的或不同的，各自如權利要求1-3所定義，并且其中 R1和R2可選彼此結合，從而形成環(huán)結構；
<formula>formula see original document page 8</formula>式V中，R3和R4各自如權利要求1-3所定義。用于制備本發(fā)明的式⑴醛的方法可以進一步包括使式(VII)醛(所謂的醛醇 產物)進行消除反應，從而得到式(I)化合物，
<formula>formula see original document page 8</formula>(VII)式(VII)中，R1, R2、R3和R4各自如權利要求1-3中任意一項所定義，并且所述醛 (VII)可以如上所述通過式(IV)的醛與式(V)的醛或烯胺進行反應而得到。上述醛醇產物的消除反應是本領域普通技術人員已知的，其可以例如通過酸或堿 來實現(xiàn)。
為了獲得相應的烯胺，將式(V)的醛溶解在適當?shù)闹T如甲苯、DMF、DMAC等的溶劑 中，并且將反應混合物冷卻至_5°C至10°C。隨后，緩慢滴加吡咯烷在甲苯、DMF或DMAC等 中的溶液，并在_5°C至10°C下攪拌反應混合物。該反應結束后，蒸發(fā)溶劑和揮發(fā)性組分?？蛇x地，然后可以根據現(xiàn)有技術通過酸或堿以常規(guī)方式消除0-保護基團，這樣得到其中R1是H，R3和R4各自如上定義的式(I)的醛。本發(fā)明的式(I)醛以E/Z異構體混合物(約70/30)形式得到，其可選通過本領域 已知的常規(guī)方法分離，例如通過制備HPLC、結晶等分離。優(yōu)選使用這種方法制備其中R1為H，R2為甲基，R3和R4為甲基的式(I)的醛。這種化合物尤其值得注意，因為其是水溶性的，并且隨后能夠進行酶促反應(例 如通過烯酮還原酶)。當?shù)玫降氖?I)醛不具有這樣的水溶性時，可以通過添加堿(例如有機堿和無機 堿，諸如NaOH、KON、Ca (OH) 2等)并轉化成相應的鹽來提高水溶性。用于制備本發(fā)明的醛的反應通常在堿(例如Na0H、K2C03等)或者在使用烯胺時可 選甚至沒有堿的情況下并且在適當?shù)娜軇?諸如甲苯、DMF、水等)中實現(xiàn)。反應溫度通常 介于0°C和100°C之間，優(yōu)選在20°C和80°C之間。通常，該反應在環(huán)境壓力下實施。式(VI)的苯甲醛(其中R1優(yōu)選為3-甲氧基丙基)可以通過如下得到根據現(xiàn)有技術，例如根據WO 2005/051911、EP 678500 或 TetrahedronLetters， (2005)，46 (37)，6337-6340，使式(VIII)的相應苯甲醛與 Cl (CH2) 30CH3 在例如 K2CO3 的堿的 存在下，在例如DMF、甲苯、DMAC等的適當溶劑的存在下進行反應，
Ri O^^^^^.CHO
(VIII)式(VIII)中，R1優(yōu)選為H，R2優(yōu)選為甲基或H。式(VI)的苯甲醛(其中R1是保護基團)可以根據上面已經描述的用于保護基團 引入的方法由相應的式(VIII)苯甲醛得到。式(VII)化合物通過酸性消去(水消去)轉化成式(I)的醛，這通常在15°C至 900C的溫度下，優(yōu)選在20至80°C的溫度下。由此制成的醛以E/Z混合物的形式存在。根據需要，可以以常規(guī)方式將該混合物 分離形成各種異構體。優(yōu)選使用這種方法制備其中R1為甲氧基丙基，R2為甲基，R3和R4為甲基的式(I) 的醛。然而，式I醛的混合物或其異構體本身還可以在進一步的步驟中轉化成式(IX)的 飽和醛，<formula>formula see original document page 10</formula>R1優(yōu)選為3-甲氧基丙基或保護基團，R2優(yōu)選為甲基或H，R3和R4各自如上定義。Y 是氫或共軛堿。Y 優(yōu)選選自 H、-Cl、-Br、-I、-F、-SiRW、-SRx、-NRxRy,其中 Rx、Ry 和 Rz 各 自獨立地選自H和烴基，尤其選自H、可選被取代的C1-C12烷基和C2-C12烯基，優(yōu)選選自H、可 選被取代的C1-C6烷基和C2-C6烯基。Y尤其為H。然而，式I的醛的混合物或其異構體本身還可以通過催化氫化轉化成式IX的飽和 醛。適當?shù)拇呋瘎┦且阎?，例如由Organometallics 1991，10,2126-2133，或 Molecular Catalysis A =Chemical 2002，178，181-190或Angew.Chemie Int. Ed. 2005，44， 108-110 已知。此外，氫化可以在金屬復合物，例如EP 1 296 912中所述的金屬復合物，的存在 下發(fā)生。適當?shù)慕饘購秃衔餅殂檹秃衔?、釕復合物、銥復合物和鉬復合物。適當?shù)姆蔷啻呋瘎┌ǚ蔷嚆f催化劑和非均相鈀催化劑，包括其混合物?？梢韵驓浠刑砑用?。適于此目的的酶特別為氧化還原酶，更特別為烯還原酶。例 如，可以使用“老黃”酶(0YE、0YE2、0YE3)或酶 HYE1、HYE2、Pl 或 LTB4DH。Fardelone 入的 J. Mol. Catal. B =Enzymatic 29 (2004) 41-45 中，F(xiàn)erraboschi 等 AW Tetrahedron =Asymmetry 10 (1999) 2639 中，Mano 等人的 Plant & Cell Physiology, 43(12) 1445-1455 (2002)中，或 Hall 等人的 Angewandte Chemie 2007，46，3934-3937 中 也描述了適當?shù)拿复袤w系。本發(fā)明進一步提供了式(I)醛用于制備式(IX)的2_(R)_或(S)-烷基-3-苯基 丙醛或異構體混合物的用途，式(IX)中，Ri、R2、R3*R4如權利要求1所定義。Y是氫或共 軛堿。式IX的醛尤其以2 (R)構型制備。然后，式(IX)的醛可以通過催化氫化或通過與NaBH4的反應轉化成式(II)的相
應丙醇。本發(fā)明的式I醛非常適于制備相應的飽和醛、適于制備相應的飽和醇或適于制備 相應的不飽和醇。例如，2-烷基-3-苯基丙醇可以轉化成相應的1-鹵素-2-烷基-3-苯基 丙烷，尤其可以轉化成相應的1-氯-2-烷基-3-苯基丙烷。進一步的衍生物和相應的鹵代脫羥基的化合物可例如由醇制成。這種鹵代脫羥基 化合物是出眾的用于制備藥物例如用于制備藥學上活性化合物S-氨基-Y -羥基-ω -芳 基烷烴碳酰胺(尤其為aliskiren)的中間體。本發(fā)明進一步提供了式(I)醛用于制備式(II)的2_(R)_或(S)-烷基-3-苯基
丙醇或對映異構體混合物的用途，<image>image see original document page 11</image>
式(II)中，禮、R2、R3和R4如權利要求1所定義，Y是氫或共軛堿。式(I)的醛特別適于制備其中R1為3-甲氧基丙基、R2為甲基的式(II)丙醇。特別優(yōu)選用于制備其中R1為3-甲氧基丙基、R2為甲基，R3和R4 二者都是甲基并 且Y為H的式(II)丙醇。式(II)丙醇(其中Y = H)以(R)或⑶化合物的形式存在或以對映異構體混合 物的形式存在。具體地，式(II)丙醇以對映異構過量的(R)構型異構體制備。式(II)的丙醇可以例如通過如下制備根據現(xiàn)有技術，例如根據WO 2005/05191UEP 678500 或Tetrahedron Letters, (2005)，46 (37)，6337-6340，當例如原料 為式⑴醛(其中R1SHj2為甲基)時，相應的醇(其中R1SHj2為甲基)首先例如通 過烯酮還原酶和醇脫氫酶酶促制備或通過催化不對稱氫化制備，然后在例如K2CO3的堿的 存在下在例如DMF、甲苯的適當溶劑中利用相轉移催化劑，N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)等通 過與Cl (CH2)3OCH3進行反應而轉化成所需式(II)醇(其中R1為3-甲氧基丙基)。本發(fā)明還涉及由式(I)的醛制備式(II)化合物的方法，該方法中，E和Z異構體 尤其在選自酶或均相催化劑或其混合物的手性氫化催化劑的存在下轉化成式(II)的化合 物。當原料為式(I)醛(其中R1優(yōu)選為3-甲氧基丙基，R2優(yōu)選為甲基)時，所需對映異構 富集的丙醇通過如下制備通過催化氫化以得到飽和醛，隨后在如下催化劑的存在下對醛 基進行催化氫化，所述催化劑例如為酶(尤其為醇脫氫酶)或由金屬和手性配體制成的均 相催化劑，所述均相催化劑中，配體是為金屬提供電子的化合物，例如為膦、雙膦、二膦、單 膦、雙胺或二胺，所述催化劑尤其為手性釕催化劑。本發(fā)明進一步提供了一種在具有異構化性質的化合物的存在下將式(I)的醛(E 醛、Z醛或混合物)催化還原成式(IX)的醛或均等地催化還原成式(II)的丙醇的方法。上 述具有異構化性質的化合物能夠參與Michael加成或參與逆向-Michael加成，更優(yōu)選的， 這種化合物選自硫醇(包括硫代醇)；鹵素；仲胺；和叔胺。具體地，式(IX)化合物和式(II)化合物以對映異構過量形式制成，更優(yōu)選以(R) 構型制成。式(II)的丙醇還可以由外消旋的或對映異構富集的式(IX)醛在引起外消旋化的 反應條件下，尤其采用酶或均相釕催化劑通過對醛基進行催化還原而制成。引起外消旋化的反應條件例如通過添加酸或堿而形成，例如通過添加仲胺而形 成，更具體通過添加環(huán)狀仲胺(例如吡咯烷)而形成。式I化合物適于通過如下制備式(XVIII)化合物對式⑴化合物的醛基進行還
原，<formula>formula see original document page 12</formula>(XVIII)式(XVIII)中，RpR^R3和R4如權利要求1所定義，Y是氫或共軛堿。式(I)化合 物向式(XVIII)化合物的羰基選擇性還原可以通過本領域普通技術人員已知的各種方法 實施。這種方法的主要實例包括氫負離子轉移試劑或催化劑(例如可以作為催化劑的主族 元素氫化物或過渡金屬絡合物)轉移氫化、用金屬或低價金屬鹽的還原、二亞胺還原或氫 化。例如 R. L. Larock，Comprehensive Organic Transformations, Wiley-VCH, New York， 1999中綜述了這種方法。如上所述，式(II)化合物可由式⑴醛制備。
<formula>formula see original document page 12</formula> (Π)還可以由式(IX)化合物通過還原醛基制備該化合物或者由式(XVIII)化合物通 過還原所指出的碳-碳雙鍵制備該化合物。該還原可以通過本領域普通技術人員已知的各 種方法實施。這種式(II)化合物還可以用于制備式⑴化合物，
<formula>formula see original document page 12</formula> (X)式⑴中，禮、&、1 3和1 4如權利要求1所定義，Y是氫或共軛堿，Hal為鹵原子，優(yōu) 選為氯。出于此目的，鹵代脫羥基化是合適的。Tetrahedon Letters 2000，41，10085-10089 和10091-10094中描述了適于該目的的方法。還可以通過如下制備式(X)化合物將式(II)化合物的醇基轉化成離去基團，然 后用鹵素替換離去基團。適當?shù)碾x去基團尤其為烷基磺酸酯基，例如為甲磺酸酯基。然后，式(XI)化合物<formula>formula see original document page 13</formula>其中，RpR^R3和R4如權利要求1所定義，Y是H或共軛堿，R6是H或C1-C12烷基， 優(yōu)選為C1-C6烷基，更優(yōu)選地，&為!1、甲基或叔丁基，可由式⑴的1-鹵代-2-烷基-3-苯 基丙烷與式(XII)化合物反應制備，<formula>formula see original document page 13</formula>
式(XII)中，Hal是鹵原子，優(yōu)選為氯，R6如式(XI)所定義。這個反應可以在格氏試劑的存在下實施。該反應優(yōu)選在第一金屬(諸如鎂、鋅或 鋰)和不同于所述第一金屬的過渡金屬的存在下實施。所述過渡金屬優(yōu)選為VIII族金屬， 尤其選自錳、銅、鐵、鎳和鈀。特別優(yōu)選的是，金屬選自鐵、鎳、鈀和銅?？梢匀鏦002/02508中所述實施上述反應。如果需要，式XII化合物可以轉化成進一步的化合物，例如以類似于W002/02508 所述方法的方式進行。具體地，接著，可由(XI)化合物制造式(XIII)化合物，<formula>formula see original document page 13</formula>)式XIII中，禮、R2、R3和R4如權利要求1所定義，Y是H或共軛堿，Hal是鹵原子。如果Y是氫原子，那么式(XI)化合物可以直接鹵化和內酯化。鹵化可以在鹵化試 劑的存在下進行，優(yōu)選在溴化試劑(例如N-溴代琥珀酰亞胺)的存在下在溶劑(例如二氯 甲烷)中進行。優(yōu)選地，式(XIII)中的鹵原子Hal為溴。然后，式(XIII)化合物可用于通過如下制備式(XIV)化合物用羥基替代鹵素
(例如，溴)<formula>formula see original document page 14</formula>
式(XIV)中，禮、R2、R3和R4如權利要求1所定義，Y為H或共軛堿。這可以在含有 氫氧化物的溶液中完成，例如NaOH或KOH溶液(例如在水中約1M)。通過用疊氮基替代式(XIV)化合物中的羥基制備式(XV)化合物
<formula>formula see original document page 14</formula>
(XV)式XV中，R1、R2、R3和R4如權利要求1所定義，Y為H或共軛堿。采用活化疊氮化物進行直接反應是可行的。具體地，金屬疊氮化物是適當?shù)?。?優(yōu)選的方法中，使用疊氮化鈉。式(XIV)化合物還可以首先轉化成式(XIX)化合物，
<formula>formula see original document page 14</formula>(XIX)式(XIX)中，《、1 3和1 4如權利要求1所定義3為!1或共軛堿，1^為離去基團， 諸如為烷基磺酸酯基，具體為CH3-SO3-O這個反應可以例如在三乙胺中在胺的存在下與L基 團的鹽(諸如甲磺酸氯)一起進行。式(XIX)化合物可以與疊氮化物一起反應，例如形成式(XV)化合物。式(XV)化合物可被用于通過使式XV化合物與H2NRa例如在三乙胺中在2-羥基吡
啶的存在下進行反應，制備式(XVI)化合物，<formula>formula see original document page 15</formula>(XVI)式(XVI)中，RpR2A3和R4如權利要求1所定義，Y為H或共軛堿。Ra是H或可選 取代的烴。該烴可選含有一個或多個雜原子。優(yōu)選地，Ra是-(CH2)xCO-NH2，其中χ是3-6， 更優(yōu)選地，Ra 是-CH2- [CH (CH3) 2] -CO-NH2。此后，疊氮基可以被氫氣還原，從而得到式(XVII)化合物，式XVII中，RpRyR3和 R4如權利要求1所定義，Y為H或共軛堿，Ra如上所定義。該還原通常在氫化催化劑(諸如 鈀催化劑，例如在碳載體上)的存在下進行。這個反應優(yōu)選在乙醇胺的存在下實施。<formula>formula see original document page 15</formula>(XVII)該氫化可以在酸(例如富馬酸)的存在下實施，或者此后產物可以與酸混合。這樣得到相應的鹽。實施例1 制各式(I)化合物(Ε/Ζ、混合物)(R1 = 3-甲氧,某丙某)a)制備吡咯烷-3-甲基丁 -1-烯(烯胺)在攪拌的同時，將194g(2. 25mol)的異戊醛稀釋到1115ml的甲苯中，并冷卻至 0°c。然后向該溶液中滴加溶解在185. SmL甲苯中的190. 3g(2. 68mol)吡咯烷，使得反應溫 度不會超過5°C。在添加結束后，將反應溶液在5°C下攪拌另外1小時。隨后，將混合物溫 熱至室溫，然后通過用甲苯萃取完全除去所形成的水。此后，通過蒸發(fā)除去溶劑，然后將粗 產物(329. Ig ；理論的95% )儲存在4°C的冰箱中。b)烯胺與4-甲氧,某-3-(3-甲氧某丙氧某)苯甲醛(Al)餓將222. 3g(0. 99mol)Al用240g的2_丙醇稀釋。攪拌的同時，在室溫下將實施例 Ia中制成的321.2g(2.31mol)烯胺加入該溶液中。然后，將反應混合物加熱至80°C，并在 該溫度下攪拌50小時。為了除去未反應的Al，將反應混合物用1170ml的NaHS03(40% )和 1365ml的水萃取30分鐘。利用旋轉蒸發(fā)器通過蒸餾除去過量的烯胺，并用2-丙醇(40mbar，5(TC )將其帶 走。水性萃取后，分離148.4g(51.2% )式I醛。棚列2 吿丨IU (I)仆剎勿(E/Z、混勁勿)(R1 = __ )將60g(394mmol)的異香蘭素溶解在200ml的DMF中，并冷卻至0°C。添加120g的Et3N,并且緩緩滴加63g(550mol)的甲磺酰氯。隨后，將反應混合物用EtOAc和HCl萃取， 然后旋轉蒸發(fā)至干燥(60°C，10mbar)。產量83g(理論產率的92% )。攪拌的同時，將83g(360mmol)甲磺酰化的異香蘭素溶解在250ml的DMF和250ml的甲苯中，并在60°C下與90g(646mmol)實施例Ia中制備的烯胺進行反應。此后，利用旋轉蒸發(fā)器(Rotavapor)除去溶劑。產量70g(理論產率的65% )。實施例3.制備式(II)的化合物在玻璃管中，將2- (3- (3-甲氧基丙氧基)-4-甲氧基亞芐基)_3_甲基丁醛(E/Z混 合物，比率3. 2 1，0. lmmol)、叔丁氧化鈉和(R)-4-異丙基-2-[ (R)-2-( 二苯基膦基)二 茂鐵-1-基]噁唑啉三苯基膦二氯化Ru(II)(已知為Naud’催化劑，0. Olmmol)溶解在5ml 的異丙醇中。將該管插入高壓釜中，并應用氮氣氣氛。五次惰性化循環(huán)后，在25 °C下施加20bar 的氫氣13小時。泄壓，樣品完全轉化并且得到95%完全氫化的產物(2-(3-(3-甲氧基丙氧 基)-4_甲氧基芐基)-3_甲基丁-1-醇)，其中e.e為17%。實施例4. 2-(3-(甲氧,某丙氧,某)-4_甲氧,某芐某)-3_甲某丁醇的制各方法采 用表汰烯酮i不原_ (ER)的E. COLI細朐、表汰醇脫氫_ (ADH)的E. COLI T0P10細朐對 2-(3-(甲氧,某丙氧,某)-4-甲氧,某亞芐某)-3-甲某丁醛講行4-申ι子牛物i不原，添力□葡萄糖 脫氫酶(由購自 JtjLICH CHIRALS0LUTI0NS 的 BACILLUS MEGATERIUM得到的⑶H)用于輔 因子循環(huán)，f導到丨高ItX寸日央異豐勾富集的飽,禾Π (ΜΜΛ (II))該實施例針對由2-(3_(甲氧基丙氧基)-4_甲氧基亞芐基)-3_甲基丁醛的Ε/Ζ 混合物出發(fā)在異構化條件下制備對映異構富集的飽和醇。1，4-二硫代-DL-蘇糖醇(DTT) 被用作異構化催化劑。條件大氣壓，25 °C，ρΗ = 7. 5 (采用NaOH進行ρΗ調節(jié))所需成分2-(3-(甲氧基丙氧基)-4_甲氧基亞芐基)-3_甲基丁醛(151. Img油，純度= 95%,Ε/Ζ 比值=74/26)，磷酸鉀緩沖液 IOOmM ρΗ = 7. 5 (27ml)，NADP+(25mg)，表達烯酮還 原酶Pl的E. coli T0P10細胞(購自Invitrogen)的無細胞萃取物(通過超聲制備)(3ml 無細胞萃取物，相當于230mg細胞濕重，25%過表達的全蛋白質)，表達ADH E7的E. coli T0P10細胞(購自Invitrogen)的無細胞萃取物(通過超聲制備)(Iml無細胞萃取物，相當 于SOmg細胞濕重，30 %過表達的全蛋白質)，葡萄糖脫氫酶(400單位)，葡萄糖(200mg)，1， 4-二硫代-DL-蘇糖醇(DTT，Iml在水中的IM溶液)。所有過表達實驗根據Gateway cloning 的 www, invitrogen. com 處的 Invitrogen 方案實施。結果24小時后，2-(3_(甲氧基丙氧基)_4_甲氧基亞芐基)_3_甲基丁醛的轉化率> 99%，飽和醇(4-電子還原產物)的碳平衡基本上閉合。結果，大多數(shù)完全轉化的底物中的 > 90%被轉化成相應的飽和醇的(R)-對映異構體(e. e. = 82% )0^MgMMg)-4-甲氧,基芐基)_3_ ^gTK ( ffiM^ (IX)的化合物)將2-(3_(甲氧基丙氧基)-4_甲氧基亞芐基)-3_甲基丁醛(7. Ommol，74 % E和 26% Ζ)、十二羰基四銠(O. 14mmol)、(2R，3R) - (+)-2，3-雙-(二苯基膦基)丁烷(R， R-Chiraphos,0. 63mmol)和300μ1三乙胺在甲苯(75ml)中的溶液加入高壓釜中?；旌衔?在70-80°C和20bar H2下氫化。42小時后，添加額外的十二羰基四銠(0. 14mmol)以使該 反應在62小時內完成。將混合物濃縮成3. 5g黑色油并通過快速色譜(庚烷/乙酸乙酯= 2/1)純化。產量=1.6g黃色油(74%)。1H 匪R (CDCl3) δ 1. 02 (d，J = 3. 4，3H)，1. 04 (d，J = 3. 4，3H)，2. 03-2. 14 (m, 3H)， 2. 43-2. 51(m，lH)，2. 67-2. 74(dd，lH)，2. 89-2. 96(dd，lH)，3. 36(s，3H)，3. 58(t，J = 6. 1， 2H)，3. 83 (s，3H)，4. 09 (t，J = 6. 5，2H)，6. 68-6. 79 (ar, 3H)，9. 68 (d，J = 2. 6，1H)。13C NMR δ 20. 1,20. 3,28. 7,30. 0,32. 1,56. 5,59. 0,60. 1,66. 5,69. 7,112. 4, 114. 7，121. 5，132. 6，148. 4，149. 9,205. 5。甲氧,某丙氧,某)-4-甲氧,某芐某)-3-甲某丁醇(根據式(II) )吿丨洛2-(3-(甲氧某丙氧某)-4-(2-(氯甲某)-3-甲某丁某)-ι-甲氧某as 據式⑴的化合物)將2-(3-(甲氧基丙氧基)-4-甲氧基芐基)-3-甲基丁醇(45g)溶解在甲苯(52mL) 中，并且添加三乙胺(16. 9g)作為堿。然后，在室溫下滴加甲磺酰氯(13mL)，并將反應混合 物攪拌30分鐘，以使甲磺?；磻耆?。在轉化完全后，將DMF(47mL)和氯化鈉(17. 6g) 加入反應混合物中，并將混合物加熱至100-120°C，持續(xù)2小時。得到甲磺酸鈉副產物。將反應混合物冷卻至50°C，并且在該溫度下，將反應混合物用H2O萃取兩次(分別 為150mL和IOOmL)。甲苯層用0. 9g活性碳處理、過濾并蒸發(fā)。將所得殘余物在50°C下溶 解在2-丙醇(115mL)中，過濾并冷卻至-10°C (冷卻過程總計8小時)。通過過濾分離晶 體，將其用冷2-丙醇(-10°C)洗滌(2次，45mL)，并在35°C、真空條件(5mbar)下干燥。產 量39g (82% )的2- (3-(甲氧基丙氧基)-4- (2-(氯甲基)-3-甲基丁基)-1-甲氧基苯。
權利要求
一種式(I)的α-取代的α，β-不飽和E-醛或Z-醛及其異構體混合物，或相應的鹽其中，R1和R2可以是相同的或不同的，各自為H和可選被取代的烴基，所述烴基可選含有一個或多個雜原子，其中，所述烴基尤其可以是氧保護基團，并且其中，R1和R2可選彼此結合，從而形成環(huán)結構；并且R3和R4可以是相同的或不同的，各自為可選被取代的具有1至6個C原子的烴基，所述烴基可選具有一個或多個雜原子，并且其中，R3和R4可以結合形成環(huán)結構。FPA00001049461900011.tif
2.如權利要求1所述的α-取代的醛或相應的鹽，其中R1為札3-甲氧基丙基或氧保 護基團，其中R2為H、甲基或氧保護基團，并且其中R3和R4各自為甲基。
3.如權利要求1所述的α-取代的醛，其選自2-[1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-(E)亞甲基]-3-甲基丁醛或 2-[1-[4_甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-(Z)亞甲基]-3-甲基丁醛或其異構體混合 物；2- [1- [3-羥基-4-甲氧基苯基]-(E)亞甲基]-3-甲基丁醛或2- [1- [3-羥基-4-甲氧 基苯基]-(Z)亞甲基]-3-甲基丁醛或其異構體混合物；甲磺酸5- ((E) -2-甲?；?3-甲基丁 -1-烯基)-2-甲氧基苯酯或甲磺酸5- ((Z) -2-甲 ?；?3-甲基丁 -1-烯基)-2_甲氧基苯酯或其異構體混合物；甲苯-4-磺酸5-((E)-2-甲?；?3-甲基丁-1-烯基)-2-甲氧基苯酯或甲苯-4-磺 酸5-((Z)-2-甲酰基-3-甲基丁-1-烯基)-2-甲氧基苯酯或其異構體混合物；苯甲酸5- ((E) -2-甲酰基-3-甲基丁 -1-烯基)-2-甲氧基苯酯或苯甲酸5- ((Z) -2-甲 ?；?3-甲基丁 -1-烯基)-2_甲氧基苯酯或其異構體混合物；2-[1- (3,4- 二羥基苯基)-(E)亞甲基]-3-甲基丁醛或2-[1- (3,4- 二羥基苯基)-(Z) 亞甲基]-3-甲基丁醛或其異構體混合物；2-[1-(4-甲氧基-3-三甲基甲硅烷基氧苯基)-(Ε)亞甲基]-3-甲基丁醛或 2-[1-(4-甲氧基-3-三甲基甲硅烷基氧苯基)-(Z)亞甲基]-3-甲基丁醛或其異構體混合 物。
4.用于制備如權利要求1至3中任意一項所述的式(I)醛的方法，所述方法包括 使式(IV)醛與式(V)醛或其烯胺進行反應，<formula>formula see original document page 2</formula>式IV中，R1和R2可以是相同的或不同的，各自為H或可選被取代的烴基，所述烴基可 選具有一個或多個雜原子，并且其中R1和R2可選彼此結合，從而形成環(huán)結構，<formula>formula see original document page 3</formula>式V中，R3和R4各自如權利要求1-3所定義。
5.如權利要求4所述的方法，所述方法中，式(IV)為苯甲醛，其中R1為3-甲氧基丙基 或氧保護基團，R2可以是烴基，優(yōu)選為甲基或H，從而得到式(VII)的醛，<formula>formula see original document page 3</formula>式(VII)中，民和禮各自如權利要求1-3中任意一項所定義，然后式(VII)化合物通 過酸性消去轉化成式(I)醛。
6.一種制備式(IX)化合物的方法，<formula>formula see original document page 3</formula>式(IX)中，禮、1 2、1 3和1 4各自如權利要求1-3所定義，所述方法包括使權利要求1 至3中任意一項所要求保護的式(I)化合物中的α，β-碳碳雙鍵在加成化合物HY的存在 下進行反應，例如進行還原，所述加成化合物HY中，Y是H或HY的共軛堿，其中Y優(yōu)選選自 H、Cl、Br、I、F、SiRxRyRz、SRx、NRxRy,其中Rx、Ry和Rz各自獨立地選自H和烴基，所述烴基尤 其選自H、可選被取代的C1-C12烷基和可選被取代的C2-C12烯基，更具體選自H、可選被取代 的C1-C6烷基和可選被取代的C2-C6烯基。
7.如權利要求6所述的方法，式(IX)中，禮、R2、R3和R4各自如權利要求1-3所定義， 所述方法包括使式(I)化合物中的α，碳碳雙鍵在催化劑，具體在酶或者在由金屬和 配體制成的均相催化劑的存在下進行催化氫化。
8.如權利要求7所述的方法，其中，以對映異構選擇性方式制備式(IX)化合物，因而R 對映異構體或S對映異構體過量，具體R對映異構體過量。
9.一種用于制備式(XVIII)化合物的方法，<formula>formula see original document page 3</formula>式(XVIII)中，禮、R2、R3和R4分別如權利要求1-3中任意一項所定義，Y如權利要求6 所定義，在所述方法中，如權利要求1至3中任意一項所述的式(I)化合物中的醛基被還原。
10.一種用于制備式(II)化合物的方法，<formula>formula see original document page 4</formula>(II)式(II)中，R1, R2、R3和R4分別如權利要求1-3中任意一項所定義，Y如權利要求6所 定義，所述方法中，這種化合物由權利要求1至3中任意一項所述的式(I)醛通過如下制成 將化合物HY加成到α，β-碳碳雙鍵上，或者還原所述α，β-碳碳雙鍵并還原所述醛基； 或者在所述方法中，這種化合物由如權利要求6制備的式(IX)化合物通過如下制成還原 所述醛基；或者在所述方法中，這種化合物由如權利要求9制備的式(XVIII)化合物通過如下制成還 原所述α，β-碳碳雙鍵。
11.如權利要求6或權利要求10所述的由式(I)醛分別制備式(IX)或(II)化合物或 其混合物的方法，所述方法中，E和Z異構體二者具體在選自酶、均相催化劑或其混合物的 手性氫化催化劑的存在下轉化成式(IX)或(II)化合物或其混合物。
12.如權利要求11所述的方法，所述方法在引起異構化的反應條件下實施。
13.如權利要求10、11或12所述的方法，其中，以對映異構選擇性方式制備式(II)或 (IX)化合物，具體以R構型制備式(II)或(IX)化合物。
14.如權利要求10、11、12或13所述的方法，所述方法在引起異構化的反應條件下實施。
15.一種用于制備式(X)化合物的方法，<formula>formula see original document page 4</formula>(X)式(X)中，禮、&、1 3和1 4分別如權利要求1-3中任意一項所定義，Y如權利要求6所定 義，Hal是鹵原子，優(yōu)選為氯，所述方法中，這種化合物由式(II)化合物制成，所述式(II)化合物根據權利要求10、 11、12、13 或 14 制成。
16.如權利要求1至3中任意一項所述的化合物作為用于制備式(XVII)化合物或其適 當鹽、特別是富馬酸鹽的中間化合物的用途，<formula>formula see original document page 5</formula>(XVII)式(XVII)中，R1, R2、R3和R4如權利要求1-3中任意一項所定義，Y如權利要求6所定 義，Ra 是-CH2- [CH (CH3) 2] -CO-NH2。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種式(I)的新型的α-取代的α，β-不飽和E-醛或Z-醛及其異構體混合物，其中，R1和R2可以是相同的或不同的，各自為H和烴基，所述烴基可以具有一個或多個雜原子，R3和R4可以是相同的或不同的，各自為烴基，所述烴基可選具有一個或多個雜原子，R5可以是相同的或不同的，各自為H和烴基，所述烴基可以具有一個或多個雜原子，并且涉及其用途及其制備方法。本發(fā)明進一步涉及藥物的進一步中間體的制備方法以及藥物的制備方法。
文檔編號C07C47/277GK101801904SQ200880106679
公開日2010年8月11日 申請日期2008年7月11日 優(yōu)先權日2007年7月11日
發(fā)明者亨利克斯·馬蒂納斯·瑪麗亞·格拉爾杜斯·斯特羅特曼, 克勞斯·艾德戈, 安娜·瑪麗亞·科妮莉亞·法蘭斯卡·卡斯泰利珍斯, 安德里亞斯·翰德里克斯·瑪麗亞·弗里斯德, 斯蒂法恩·馬莉亞·安德里·威爾德曼德, 格哈德·斯坦保爾, 瑪?shù)倌取焯睾浪?申請人:Dsm精細化學奧地利Nfg兩合公司