專利名稱：磷酸化吡喃酮類似物和方法
磷酸化吡喃酮類似物和方法交叉引用本申請要求于2007年7月31日提交的美國臨時申請No. 60/953，188和于2008 年6月27日提交的美國臨時申請No. 61/076，608的優(yōu)先權；其全部在此引入作為參考。
背景技術：
多酚(例如類黃酮)已顯示出有益健康的效果。特別地，多酚可以通過降低共同 施用的治療藥物的副作用來提供有益的效果，在一些情況下作為組織轉運蛋白調節(jié)劑發(fā)揮 作用。盡管血液組織屏障結構例如血腦屏障(BBB、血胰屏障、血腎屏障和血液-胎盤屏障) 可起到將組織與系統(tǒng)血循環(huán)隔離的作用，一些藥物制劑(例如麻醉劑)選擇性地跨越組織 從而引起組織特異性的毒性或副作用，而不是發(fā)揮理想的局部作用。此外，血液組織屏障可 受到疾病狀態(tài)和治療處理的影響，從而使得屏障變得松懈，繼而允許不希望的物質穿過屏 障并不利地影響組織結構。因此，在本領域中仍然需要降低共同施用的治療藥物的副作用 的化合物(例如新的組織轉運蛋白調節(jié)劑)和需要用于改善多酚、類黃酮和相關化合物的 轉運的組合物和方法。

發(fā)明內容
本發(fā)明的一方面為用于口服施用的包含治療藥物或其藥學上或獸醫(yī)學上可接受 的鹽、糖苷、酯或前藥和磷酸化多酚(例如磷酸化吡喃酮類似物)或其藥學上或獸醫(yī)學上可 接受的鹽、糖苷、酯或前藥的固體組合物。在一些實施方式中，磷酸化多酚包括磷酸化吡喃 酮類似物，例如磷酸化類黃酮。在一些實施方式中，磷酸化吡喃酮類似物(例如磷酸化類黃 酮)包括如磷酸化黃酮苷的磷酸化吡喃酮類似物或如磷酸化類黃酮苷元的磷酸化吡喃酮 類似物。在一些實施方式中，磷酸化吡喃酮類似物(例如磷酸化類黃酮)選自磷酸化槲皮 素、磷酸化異槲皮素、磷酸化槲皮甙、磷酸化黃酮、磷酸化5，7- 二羥黃酮、磷酸化5，7，4 ’ -三 羥黃酮、磷酸化野漆樹甙、磷酸化香葉木甙、磷酸化高良姜精、磷酸化非瑟酮、磷酸化桑色 素、磷酸化蕓香苷、磷酸化莰非醇、磷酸化楊梅黃酮、磷酸化紫杉葉素、磷酸化4’，5，7-三羥 黃烷酮、磷酸化柚皮苷、磷酸化橙皮素、磷酸化橙皮苷、磷酸化查耳酮、磷酸化根皮素、磷酸 化根皮苷、磷酸化染料木黃酮、磷酸化5，7-雙脫氧槲皮素、磷酸化雞豆黃素A、磷酸化兒茶 素和磷酸化表兒茶素。在一些實施方式中，磷酸化吡喃酮類似物(例如磷酸化類黃酮)包 括磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化5，7_雙脫氧槲皮素。在一些實施方式中，磷酸化 吡喃酮類似物(例如磷酸化類黃酮)包括槲皮素_3’-0-磷酸。在一些實施方式中，磷酸化 吡喃酮類似物(例如磷酸化類黃酮)包括磷酸化非瑟酮。在一些實施方式中，磷酸化吡喃 酮類似物(例如磷酸化類黃酮)包括磷酸化5，7-雙脫氧槲皮素。在一些實施方式中，磷酸化多酚(例如磷酸化吡喃酮類似物)包括單磷酸酯、二磷 酸酯、三磷酸酯、四磷酸酯或五磷酸酯。在一些實施方式中，磷酸化多酚(例如磷酸化吡喃酮類似物)包括具有式(XXXV)
10的結構的化合物或其藥學上或獸醫(yī)學上可接受的鹽、糖苷、酯或前藥
式(XXXV)其中禮、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10獨立地選自氫、羥基、-OPO3XY 和-OPO3Z，其 中X和Y獨立地選自氫、甲基、乙基、烷基、糖和陽離子，其中Z為多價陽離子，和其中R1-Rltl 中的至少一個為-OPO3XY或-0Ρ03Ζ。在一些實施方式中，磷酸化多酚(例如磷酸化吡喃酮類似物)包括具有式 (XXXVII)的結構的化合物或其藥學上或獸醫(yī)學上可接受的鹽、糖苷、酯或前藥
權利要求
一種包含治療藥物或其藥學上或獸醫(yī)學上可接受的鹽、糖苷、酯或前藥，和磷酸化吡喃酮類似物或其藥學上或獸醫(yī)學上可接受的鹽、糖苷、酯或前藥的組合物。
2.根據(jù)權利要求1所述的組合物，其中所述磷酸化吡喃酮類似物包括磷酸化類黃酮。
3.根據(jù)權利要求2所述的組合物，其中所述磷酸化類黃酮包括磷酸化黃酮苷。
4.根據(jù)權利要求2所述的組合物，其中所述磷酸化類黃酮選自磷酸化槲皮素、磷酸化 異槲皮素、磷酸化槲皮甙、磷酸化黃酮、磷酸化5，7- 二羥黃酮、磷酸化5，7，4 ’ -三羥黃酮、磷 酸化野漆樹甙、磷酸化香葉木甙、磷酸化高良姜精、磷酸化非瑟酮、磷酸化桑色素、磷酸化蕓 香苷、磷酸化莰非醇、磷酸化楊梅黃酮、磷酸化紫杉葉素、磷酸化4’，5，7-三羥黃烷酮、磷酸 化柚皮苷、磷酸化橙皮素、磷酸化橙皮苷、磷酸化查耳酮、磷酸化根皮素、磷酸化根皮苷、磷 酸化染料木黃酮、磷酸化5，7-雙脫氧槲皮素、磷酸化雞豆黃素A、磷酸化兒茶素和磷酸化表 兒茶素。
5.根據(jù)權利要求2所述的組合物，其中所述磷酸化類黃酮包括磷酸化槲皮素。
6.根據(jù)權利要求1所述的組合物，其中所述磷酸化吡喃酮類似物包括單磷酸酯、二磷 酸酯、三磷酸酯、四磷酸酯或五磷酸酯。
7.根據(jù)權利要求1所述的組合物，其中所述磷酸化吡喃酮類似物包括具有式(XXXV)的 結構的化合物或其藥學上或獸醫(yī)學上可接受的鹽、糖苷、酯或前藥式(XXXV)
8.根據(jù)權利要求1所述的組合物，其中所述磷酸化吡喃酮類似物包括具有式(XXXVII) 的結構的化合物或其藥學上或獸醫(yī)學上可接受的鹽、糖苷、酯或前藥
9.根據(jù)權利要求1所述的組合物，其中所述磷酸化吡喃酮類似物和/或其代謝物包括 血液組織屏障(BTB)轉運蛋白調節(jié)劑。
10.根據(jù)權利要求9所述的組合物，其中所述BTB轉運蛋白調節(jié)劑包括BTB轉運蛋白激 活劑。
11.根據(jù)權利要求9所述的組合物，其中所述BTB轉運蛋白調節(jié)劑包括P-gP調節(jié)劑。
12.根據(jù)權利要求1所述的組合物，其中所述磷酸化吡喃酮類似物和/或其代謝物包括 副作用調節(jié)劑。
13.根據(jù)權利要求12所述的組合物，其中所述副作用調節(jié)劑的量足以在向動物施用該 組合物時降低治療藥物的副作用。
14.根據(jù)權利要求13所述的組合物，其中所述副作用調節(jié)劑的量足以與沒有所述副作 用調節(jié)劑時的副作用相比平均降低治療藥物的副作用大約10%。
15.根據(jù)權利要求12所述的組合物，其中所述副作用選自高血糖、腎毒性、腎功能損 害、肌酸酐增加、尿路感染、少尿、出血性膀胱炎、溶血性尿毒癥綜合征或排尿障礙、肝壞死、 肝毒性、脂肪肝、靜脈閉塞性肝病、腹瀉、惡心、便秘、嘔吐、消化不良、厭食及其組合。
16.根據(jù)權利要求1所述的組合物，其中所述治療藥物選自免疫抑制劑、抗病毒劑、抗 生素、抗腫瘤劑、安非他明、抗高血壓藥物、血管擴張劑、巴比妥酸鹽、膜穩(wěn)定劑、心臟穩(wěn)定 劑、糖皮質激素、降血脂藥物、降血糖藥物、大麻素類、抗抑郁藥物、抗精神抑制劑、抗感染藥 物、免疫調節(jié)劑和化療藥物。
17.根據(jù)權利要求1所述的組合物，其中所述治療藥物包括免疫調節(jié)劑。
18.根據(jù)權利要求1所述的組合物，其中所述治療藥物包括免疫抑制劑。
19.根據(jù)權利要求1所述的組合物，其中所述治療藥物包括鈣調磷酸酶抑制劑。
20.根據(jù)權利要求1所述的組合物，其中所述治療藥物包括他克莫司。
21.根據(jù)權利要求18所述的組合物，其中所述免疫抑制劑選自西羅莫司、環(huán)孢菌素、他 克莫司、霉酚酸酯、美沙酮和潑尼松。3
22.根據(jù)權利要求20所述的組合物，其中他克莫司存在的范圍為大約0.OOlmg至大約 5000mg，式(I)或式(II)的化合物的存在范圍為大約5mg至大約5000mg。
23.根據(jù)權利要求17所述的組合物，其中所述免疫調節(jié)劑包括他克莫司。
24.根據(jù)權利要求20所述的組合物，其中他克莫司的存在范圍為大約0.5mg至大約 lOOmg，式(XXXV)或式(XXXVII)的化合物的存在范圍為大約IOmg至大約1250mg。
25.根據(jù)權利要求1所述的組合物，其中所述治療藥物的治療效果與沒有磷酸化吡喃 酮類似物時的治療效果相比提高。
26.根據(jù)權利要求25所述的組合物，其中治療藥物的治療效果與沒有磷酸化吡喃酮類 似物時的治療效果相比平均提高至少10%。
27.權利要求1所述的組合物和藥學上可接受的賦形劑。
28.根據(jù)權利要求1所述的組合物，其中所述治療藥物與磷酸化吡喃酮類似物的摩爾 比為大約0.001 1至大約10 1。
29.根據(jù)權利要求1所述的組合物，其中所述治療藥物和磷酸化吡喃酮類似物存在于單一容器中。
30.根據(jù)權利要求29所述的組合物，其中所述治療藥物和磷酸化吡喃酮類似物在組合 物中混合。
31.一種試劑盒，包含含有治療藥物或其藥學上或獸醫(yī)學上可接受的鹽、糖苷、酯或前 藥和磷酸化吡喃酮類似物或其藥學上或獸醫(yī)學上可接受的鹽、糖苷、酯或前藥的容器。
32.一種包含免疫抑制劑和磷酸化吡喃酮類似物或其藥學上或獸醫(yī)學上可接受的鹽、 糖苷、酯或前藥的組合物。
33.根據(jù)權利要求32所述的組合物，其中所述磷酸化吡喃酮類似物包括磷酸化類黃酮。
34.根據(jù)權利要求33所述的組合物，其中所述磷酸化類黃酮包括磷酸化黃酮苷。
35.根據(jù)權利要求32所述的組合物，其中所述免疫抑制劑選自西羅莫司、他克莫司、霉 酚酸酯、美沙酮、環(huán)孢菌素或潑尼松。
36.根據(jù)權利要求32所述的組合物，其中所述組合物包含液體。
37.根據(jù)權利要求32所述的組合物，其中所述組合物適于注射。
38.根據(jù)權利要求32所述的組合物，其中所述免疫抑制劑包括鈣調磷酸酶抑制劑。
39.根據(jù)權利要求38所述的組合物，其中所述鈣調磷酸酶抑制劑包括他克莫司。
40.一種組合物，其包含，含有阿片物質或免疫抑制劑和磷酸化吡喃酮類似物或其藥學 上或獸醫(yī)學上可接受的鹽、糖苷、酯或前藥的離子性復合物。
41.根據(jù)權利要求40所述的組合物，其中所述磷酸化吡喃酮類似物包括磷酸化類黃酮。
42.根據(jù)權利要求40所述的組合物，其中所述磷酸化類黃酮是黃酮苷。
43.根據(jù)權利要求40所述的組合物，其中所述免疫抑制劑包括生物堿鈣調磷酸酶抑制劑。
44.根據(jù)權利要求40所述的組合物，其中所述免疫抑制劑包括霉酚酸酯。
45.根據(jù)權利要求40所述的組合物，其中所述磷酸部分構成離子性復合物中的陰離子。
46.根據(jù)權利要求40所述的組合物，其中所述免疫抑制劑上的胺基構成離子性復合物 上的陽離子。
47.根據(jù)權利要求46所述的復合物，其中所述胺基被質子化。
48.根據(jù)權利要求46所述的復合物，其中所述胺基包括伯、仲和叔胺。
49.一種包含式(XXXVIII)的化合物或其藥學上或獸醫(yī)學上可接受的鹽、糖苷、酯或前
50.一種治療動物的方法，包括向需要治療的動物施用有效量的治療藥物或其藥學 上或獸醫(yī)學上可接受的鹽、糖苷、酯或前藥和有效量的磷酸化吡喃酮類似物或其藥學上或 獸醫(yī)學上可接受的鹽、糖苷、酯或前藥。
51.根據(jù)權利要求50所述的方法，其中所述磷酸化吡喃酮類似物包括具有式(XXXV)的 結構的化合物
52.根據(jù)權利要求50所述的方法，其中所述磷酸化吡喃酮類似物包括具有式(XXXVII) 的結構的化合物
53.根據(jù)權利要求50所述的方法，其中所述磷酸化吡喃酮類似物包括具有式 (XXXVIII)的結構的化合物
54.根據(jù)權利要求50所述的方法，其中所述磷酸化吡喃酮類似物和/或其代謝物包括 BTB轉運蛋白調節(jié)劑。
55.根據(jù)權利要求54所述的方法，其中所述BTB轉運蛋白調節(jié)劑包括BTB轉運蛋白激 活劑。
56.根據(jù)權利要求54所述的方法，其中所述BTB轉運蛋白調節(jié)劑包括P-gP調節(jié)劑。
57.根據(jù)權利要求50所述的方法，其中磷酸化吡喃酮類似物和/或其代謝物包括副作 用調節(jié)劑。
58.根據(jù)權利要求57所述的方法，其中所述副作用調節(jié)劑的量足以在向動物施用該組 合物時降低治療藥物的副作用。
59.根據(jù)權利要求58所述的方法，其中所述副作用調節(jié)劑的量足以與沒有該副作用調 節(jié)劑時的副作用相比平均降低治療藥物的副作用大約10%。
60.根據(jù)權利要求57所述的方法，其中所述副作用選自高血糖、腎毒性、腎功能損害、 肌酸酐增加、尿路感染、少尿、出血性膀胱炎、溶血性尿毒癥綜合征或排尿障礙、肝壞死、肝 毒性、脂肪肝、靜脈閉塞性肝病、腹瀉、惡心、便秘、嘔吐、消化不良、厭食及其組合。
61.根據(jù)權利要求50所述的方法，其中所述治療藥物選自免疫抑制劑、抗病毒劑、抗生 素、抗腫瘤劑、安非他明、抗高血壓藥物、血管擴張劑、巴比妥酸鹽、膜穩(wěn)定劑、心臟穩(wěn)定劑、 糖皮質激素、降血脂藥物、降血糖藥物、大麻素類、抗抑郁藥物、抗精神抑制劑、抗感染藥物、 免疫調節(jié)劑和化學治療藥物。
62.根據(jù)權利要求50所述的方法，其中所述治療藥物為免疫調節(jié)劑。
63.根據(jù)權利要求50所述的方法，其中所述治療藥物為免疫抑制劑。
64.根據(jù)權利要求50所述的方法，其中所述治療藥物為鈣調磷酸酶抑制劑。
65.根據(jù)權利要求64所述的方法，其中所述鈣調磷酸酶抑制劑為他克莫司。
66.根據(jù)權利要求63所述的方法，其中所述免疫抑制劑選自西羅莫司、他克莫司、霉酚 酸酯、美沙酮、環(huán)孢菌素或潑尼松。
67.根據(jù)權利要求62所述的方法，其中所述免疫調節(jié)劑包括西羅莫司。
68.根據(jù)權利要求64所述的組合物，其中他克莫司的存在范圍為大約0.5mg至大約 500mg，和式(XXXV)或式(XXXVII)的化合物的存在范圍為大約IOmg至大約2500mg。
69.根據(jù)權利要求64所述的組合物，其中他克莫司的施用范圍為大約0.5mg至大約 lOOmg，和式(XXXV)或式(XXXVII)的化合物的施用范圍為大約IOmg至大約1，250mg。
70.根據(jù)權利要求50所述的方法，其中所述治療藥物的治療效果與沒有所述磷酸化吡 喃酮類似物時的治療效果相比提高。
71.根據(jù)權利要求70所述的組合物，其中所述治療藥物的治療效果與沒有所述磷酸化 吡喃酮類似物時的治療效果相比平均提高至少10%。
72.根據(jù)權利要求50所述的方法，其中所述組合物包含藥學上可接受的賦形劑。
73.一種治療動物的方法，包括向需要治療的動物施用免疫抑制劑和包括磷酸化吡 喃酮類似物或其藥學上或獸醫(yī)學上可接受的鹽、糖苷、酯或前藥的化合物。
74.根據(jù)權利要求73所述的方法，其中所述磷酸化吡喃酮類似物包括磷酸化類黃酮。
75.根據(jù)權利要求73所述的方法，其中所述類黃酮包括黃酮苷或黃酮苷元。
76.根據(jù)權利要求73所述的方法，其中所述免疫抑制劑選自西羅莫司、霉酚酸酯、美沙7酮、他克莫司、霉酚酸酯、環(huán)孢菌素、voclosporin或潑尼松。
77.根據(jù)權利要求73所述的方法，其中所述組合物包含液體。
78.根據(jù)權利要求73所述的方法，其中所述組合物適于注射。
79.根據(jù)權利要求73所述的方法，其中所述免疫抑制劑包括鈣調磷酸酶抑制劑。
80.根據(jù)權利要求79所述的方法，其中所述鈣調磷酸酶抑制劑包括他克莫司。
81.一種治療動物的方法，包括向需要治療的動物施用包含免疫抑制劑和磷酸化吡 喃酮類似物或其藥學上或獸醫(yī)學上可接受的鹽、糖苷、酯或前藥的離子性復合物。
82.—種治療動物的方法，包括向需要治療的動物施用治療藥物和式(XXXVIII)的化 合物或其藥學上或獸醫(yī)學上可接受的鹽、糖苷、酯或前藥
83. 一種包含式(XXXIX)的化合物或其藥學上或獸醫(yī)學上可接受的鹽、糖苷、酯或前藥 的組合物
84.根據(jù)權利要求83所述的組合物，其中R2為氫，和R1為-PO3XY或_Ρ03Ζ。
85.根據(jù)權利要求83所述的組合物，其中所述化合物包括槲皮素-3’-0-磷酸。
86.根據(jù)權利要求83所述的組合物，其中R1為氫，和R2為-PO3XY或_Ρ03Ζ。
87.根據(jù)權利要求83所述的組合物，其中所述化合物包括槲皮素-4’-0-磷酸。
88.根據(jù)權利要求85或87所述的組合物，其中該化合物的純度大于大約90%。
89.根據(jù)權利要求85或87所述的組合物，其中所述化合物的純度大于大約98%。
90.根據(jù)權利要求85或87所述的組合物，其中所述化合物的純度大于大約99%。
91.根據(jù)權利要求85或87所述的組合物，其中所述化合物的純度大于大約99.8%。
92.根據(jù)權利要求83所述的組合物，包含槲皮素-4’-0-磷酸和槲皮素-3’-0-磷酸的 混合物。
93.根據(jù)權利要求92所述的組合物，其中所述混合物包含大約95%至大約100%的槲 皮素-3’ -0-磷酸和大約5%至大約0%的槲皮素-4’ -0-磷酸。
94.根據(jù)權利要求92所述的組合物，其中所述混合物包含大約97%至大約100%的槲 皮素-3’ -0-磷酸和大約3%至大約0%的槲皮素-4’ -0-磷酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及磷酸化多酚、磷酸化類黃酮和磷酸化吡喃酮類似物。本發(fā)明還描述了使用這樣的磷酸化化合物來調控物質的副作用的方法和組合物。本發(fā)明描述了調控血液-組織屏障(BTB)轉運子的活性以提高藥物和其它化合物從生理區(qū)室流出并流入外部環(huán)境的方法和組合物。特別地，在此公開的方法和組合物在磷酸化吡喃酮類似物與治療藥物共施用時產生較低的副作用。
文檔編號C07F9/655GK101969959SQ200880105559
公開日2011年2月9日 申請日期2008年7月30日 優(yōu)先權日2007年7月31日
發(fā)明者V·李, W·羅賓斯 申請人:利默里克生物制藥公司