專利名稱：一個取代吡喃酮化合物的制備及其藥物用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術領域，具體而言，本發(fā)明涉及一個具有抗真菌活性的取代吡喃酮類化合物1-[6-(2-溴_4，5- 二甲氧基苯基)-2-氧-2H-吡喃-3-基-甲基]-哌啶-3-羧酸胺在制備抗真菌感染藥物中的用途。
背景技術：
隨著醫(yī)學科學的發(fā)展，各種新藥物和新技術如廣譜抗生素、激素、各種導管插管技術、化療、移植等醫(yī)療手段的廣泛使用，以及HIV感染和腫瘤，造成人類免疫系統(tǒng)被逐漸破壞的病例逐年增多，從而導致深部真菌病的發(fā)病率愈來愈高；而另一方面，隨著人類濫用抗生素和臨床抗真菌藥物的廣泛使用，導致傳統(tǒng)抗生素不能有效對抗某些嚴重真菌感染和細菌感染、真菌的耐藥現(xiàn)象日益嚴重。傳統(tǒng)抗生素的作用已經遭遇顯著瓶頸，大多數(shù)細菌、真菌對常見的抗生素產生了顯著的抗藥性；艾滋病患者、重癥患者、燒傷患者等并發(fā)真菌性感染更使病患危在旦夕。因此，尋找廣譜、高效、低毒的抗真菌新藥已成為藥物研究的熱點；對耐藥菌/頑固性真菌的研究迫在眉睫。真菌感染引起的疾病大體上可以分為以下四類侵襲性真菌病與全身性真菌病(如曲霉病和念珠菌病等)、粘膜型真菌病(如“鵝口瘡”等)、淺表型皮膚真菌病(如“香港腳”或“頭皮癬”、“灰指甲”等)和過敏型真菌病(如哮喘與慢性炎癥等)。在以上四類真菌病中，以第一類對人類危害最大，而后三類真菌病相應較輕一些。據來自國外的臨床統(tǒng)計資料，在死于感染性疾病的人群中，有4%是死于全身性曲霉菌類真菌感染，大約2%的人死于全身性念珠菌感染。臨床統(tǒng)計資料表明，病人一旦患上全身性曲霉病，其死亡率高達85%，如患血液性念珠菌病則其死亡率可達40%。利用現(xiàn)有抗真菌藥物治療全身性真菌病或血液感染型真菌病的效果至今仍無法令人滿意。因此，藥學界正在尋找可 以抑制全身性感染的新型藥物。目前，國內外已開發(fā)上市的抗真菌藥物主要有四大類，即多烯類(如兩性霉素B)、三唑類(如氟康唑、咪康唑、益康唑、依曲康唑和酮康唑等)、烷基胺類(如特比萘芬)和新開發(fā)上市的棘白菌素(echinocandins)類(如卡帕芬凈和米卡民等)。前三大類抗真菌藥均為20世紀開發(fā)上市的老藥，而棘白霉素類則是21世紀初開發(fā)上市的新藥。但在上述藥物中，只有少數(shù)幾種能用于治療全身性真菌感染癥。三唑類抗真菌藥物無論第一代還是第二代均對有絲真菌引起的全身性感染療效不佳，而棘白霉素類抗真菌新藥則對這類疾病有效。目前棘白霉素面臨的最大問題是尚無口服劑型，只限于注射(且僅限于醫(yī)院使用)，故病人使用頗為不便。其次，雖然棘白霉素對常見念珠菌病等真菌性感染療效不錯，但其價格昂貴，故而限制了它們在發(fā)達國家以外市場的銷售量。如據報道，在我國市場上，每支卡帕芬凈注射劑(劑量為50毫克)的零售價為3148元，而日本產的米卡民價格稍低一些，但每支(劑量50毫克)也要650元。我國醫(yī)院臨床目前最常用的全身性抗真菌藥物仍為氟康唑和特比萘芬。老品種的康唑類如氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑等通過抑制真菌麥角甾醇生物合成中的羊毛留醇14去甲基化酶而起效，此類老牌唑類抗真菌藥物抗菌譜較窄而耐藥性與日俱增。新品雖抗菌譜擴大但是代謝性質和理化特性不佳，水溶性低、生物利用度差；患者需要高脂飲食以利藥物吸收，或服用高價的特種制劑形式方可起效；為增加水溶性而添加的環(huán)糊精等也給腎功能不全者帶來較大威脅。綜上所述，盡快尋找新型結構的，異于以往藥物的抗真菌先導化合物，是今后數(shù)十年藥物工作者們需要抓緊研制的當務之急。為了探索這個領域，本發(fā)明人根據大量的文獻調查，結合巨量的構效關系模型結合3D-SAR計算工作(Tripos數(shù)據庫軟件)，設計出一類取代吡喃酮化合物，以期發(fā)現(xiàn)能有效抑制真菌生長的先導化合物，從而將其進一步開發(fā)成具有能抑制真菌生長甚或殺滅真菌的創(chuàng)新性藥物。由此我們合成制備出設計的化合物，并測試了其對真菌的生長抑制作用。結果發(fā)現(xiàn)，式(I)化合物1-[6-(2-溴-4，5-二甲氧基苯基)-2-氧-2H-吡喃-3-基-甲基]-哌啶-3-羧酸胺具有顯著的抗真菌活性，由此完成本發(fā)明。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提供一種結構如式(I)所示的取代吡喃酮化合物用于制備抗真菌藥物的用途
權利要求
1. 一種式(I)所示之取代吡喃酮類化合物用于制備抗真菌感染的藥物用途，該化合物的名稱為1-[6- (2-溴-4，5- 二甲氧基苯基)-2-氧-2H-吡喃-3-基-甲基]-哌啶-3-羧酸胺；
2.一種用于防治真菌感染引起的疾病的藥物組合物，其特征是治療有效量的根據權利要求I中的式(I)化合物或其可藥用的鹽與制劑允許的藥物賦形劑或載體制備成藥物組合物。
3.根據權利要求2的藥物組合物，其特征是所述藥物組合物的制劑形式是涂劑、膜劑、膏劑、注射劑、透皮貼劑、氣霧劑、控釋或緩釋劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一個取代吡喃酮化合物的制備及其藥物用途，具體而言，本發(fā)明公開了取代吡喃酮類化合物1-[6-(2-溴-4,5-二甲氧基苯基)-2-氧-2H-吡喃-3-基-甲基]-哌啶-3-羧酸胺或其可藥用的鹽及其制備方法和醫(yī)藥用途。通過微量液基稀釋法測定該化合物體外抑制真菌生長的活性，實驗結果顯示，該取代吡喃酮化合物對白色念珠菌的生長抑制之80%抑制濃度為250微克/毫升。藥效學結果表明該化合物或其可藥用的鹽可預期作為防治真菌感染引起的疾病的藥物之用途。
文檔編號C07D405/06GK103040826SQ20121050515
公開日2013年4月17日 申請日期2012年12月2日 優(yōu)先權日2012年12月2日
發(fā)明者毛本勇, 潘云雪, 董光平, 龔景旭, 金 一, 趙昱, 譚仁祥 申請人:大理學院