專利名稱：：二氫-苯并[b][1,4]二氮雜-2-酮磺酰胺衍生物的制作方法氫-苯并[Bl[l，4二氮雜革-2-酮磺酰胺衍生物本發(fā)明涉及式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、其制備方法、它們?cè)谥苽溆糜谥委烠NS病癥的藥物中的用途和包含它們的藥物組合物，R1是H且R2是-S(0)2-NRaRb或者R2是H且R1是-S(0)2-NRaRb;R3是H、氟、氯、d-6-烷基、d-6-鹵代烷基、d-6-烷氧基、Q-6-鹵代烷氧基或NRaRb;R"是氯、C,—6-鹵代烷基或任選被鹵素取代的芳基；并且Ra和Rb獨(dú)立地選自H、Cw烷基和<:2_6-羥基烷基。已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，通式I化合物是代謝型谷氨酸受體拮抗劑。式I化合物因其有價(jià)值的治療特性而倍受觀注。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中，通過(guò)由神經(jīng)元釋放的神經(jīng)遞質(zhì)與神經(jīng)受體的相互作用進(jìn)行刺激的傳導(dǎo)。在CNS中最常出現(xiàn)的神經(jīng)遞質(zhì)L-谷氨酸在許多生理過(guò)程中起著關(guān)鍵作用。將谷氨酸依賴的刺激受體分成兩大類。第一大類構(gòu)成配體控制的離子通道。4戈謝型谷氨酸受體(mGluR)構(gòu)成笫二大類，并且其還屬于G-蛋白-偶聯(lián)受體家族。目前，上述mGluR的8個(gè)不同成員是已知的，并且上述的一些成員甚至具有亞型。依據(jù)結(jié)構(gòu)參數(shù)、對(duì)次級(jí)代謝產(chǎn)物合成的不同影響和對(duì)低分子量化合物的不同親和力，可以將所述8個(gè)受體再分成3個(gè)亞類mGluRl其中:6和mGluR5屬于I類，mGluR2和mGluR3屬于II類，mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8屬于III類。屬于II類的代謝型谷氨酸受體的配體可以用于治療或預(yù)防急性和/或慢性神經(jīng)性病癥(neurologicaldisorders)如精神病、精神分裂癥、阿爾茨海默氏癥、認(rèn)知障礙和記憶缺失。就此而言，其它可治療的適應(yīng)征是因分流手術(shù)或移植所引起的受限制的腦功能、差的腦供血、脊髓損傷、頭部損傷、由懷孕引起的缺氧、心臟停搏和低血糖。其它可治療的適應(yīng)征是慢性和急性疼痛、亨廷頓氏舞蹈病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)、由AIDS引起的癡呆、目艮損傷、視網(wǎng)膜病變、原發(fā)性帕金森氏綜合征或由藥物引起的帕金森氏綜合征以及導(dǎo)致谷氨酸功能缺乏的疾患如肌肉痙攣、驚厥、偏頭痛、尿失禁、尼古丁成癮、阿片成癮、焦慮癥、嘔吐、運(yùn)動(dòng)障礙、抑郁、結(jié)腸癌、睡眠障礙、晝夜節(jié)律紊亂和神經(jīng)膠質(zhì)瘤(因?yàn)橐寻l(fā)現(xiàn)mGluR2拮抗劑能降低人神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的細(xì)胞增殖(J.Neurochem.March2003,84(6):1288-95))。本發(fā)明的主題是式(I)化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽本身以及作為藥學(xué)上的活性物質(zhì)的式(I)化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽、所述化合物的制備、基于根據(jù)本發(fā)明的化合物的藥物和該藥物的生產(chǎn)、以及根據(jù)本發(fā)明的化合物在控制或預(yù)防上述類型的疾病中的用途和在分別用于生產(chǎn)相應(yīng)的藥物的用途。式(I)化合物還可以以其前藥形式使用。示例是酯、N-氧化物、磷酸酯、羥乙酰胺酯(glycoamideesters)、甘油酯共軛物等。在吸收、分布和運(yùn)輸至腦的藥代動(dòng)力學(xué)方面，前藥可以增加本發(fā)明化合物的有用價(jià)值。除非另外說(shuō)明，在本說(shuō)明書(shū)中使用的下列術(shù)語(yǔ)具有在下面所賦予的定義。術(shù)語(yǔ)"烷基"或"C^烷基"指具有1-6個(gè)碳原子(Cw烷基)優(yōu)選1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、叔丁基以及在下文中用本發(fā)明的示例性化合物舉例說(shuō)明的那些基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"d—6-卣代烷基"指被l個(gè)或多個(gè)卣素原子特別是C1、F或I取代的上文中所定義的d-6-烷基，優(yōu)選被3個(gè)Cl或者2個(gè)或3個(gè)F取代的，即CC13、CHF2和CF3以及在下文中用本發(fā)明的示例性化合物特別舉例說(shuō)明的那些基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"d，6-羥基烷基"指被1個(gè)或多個(gè)優(yōu)選1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)并還更優(yōu)選1個(gè)羥基基團(tuán)(OH)取代的上文中所定義的Cw-烷基。術(shù)語(yǔ)"Cw-烷氧基"指通過(guò)氧原子鍵合的上文中所定義的d-6-烷基基團(tuán)。"d—6-烷氧基"基團(tuán)的示例包括甲氧基、乙氧基、異丙氧基，以及下文中用本發(fā)明的示例性化合物舉例說(shuō)明的那些基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"CL6-囟代烷氧基"指被1個(gè)或多個(gè)卣素原子特別是Cl、F或I取代的上文中所定義的C^垸氧基基團(tuán)，優(yōu)選被3個(gè)C1或者2或3個(gè)F取代的，即OCHF2和OCF3、OCH2CHF2、OCH2CF3，以及下文中用本發(fā)明的示例性化合物特別舉例說(shuō)明的那些基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"芳基"指一價(jià)的環(huán)狀芳香烴基，例如苯基、萘基、聯(lián)苯基或茚滿基。"R"與硼和兩個(gè)氧一起形成5-或6-元雜環(huán)烷基環(huán)"的表述指具有5或6個(gè)環(huán)成員(包括與其連接的至少1個(gè)硼原子和2個(gè)氧原子，剩余的環(huán)成員是碳原子)的未取代的或取代的雜環(huán)。所述雜環(huán)烷基的示例是4，4，5，5-四甲基-[l，3，2二氧硼雜環(huán)戊烷基或5，5-二甲基-[1，3，2二氧硼雜環(huán)己烷基。取代基優(yōu)選是1個(gè)至4個(gè)d(烷基，例如曱基。術(shù)語(yǔ)"鹵素，，包括氟(F)、氯(C1)、溴(Br)和硪(I)。術(shù)語(yǔ)"任選取代的"意指根據(jù)該術(shù)語(yǔ)所涉及的化學(xué)基團(tuán)的化合價(jià)和可用的位置，所述化學(xué)基團(tuán)可以被1個(gè)或多個(gè)就此所述的取代基例如被1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)、4個(gè)、5個(gè)、6個(gè)、7個(gè)、8個(gè)、9個(gè)或10個(gè)優(yōu)選1-3個(gè)取代基所取代。術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的加成鹽，，指衍生自無(wú)機(jī)或有機(jī)的酸或堿的任何鹽。式(I)化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽是代謝型谷氨酸受體拮抗劑，并可用于治療或預(yù)防急性和/或慢性神經(jīng)性病癥如精神病、精神分裂癥、阿爾茨海默氏癥、認(rèn)知障礙和記憶缺失。其它可治療的適應(yīng)征是因分流手術(shù)或移植所引起的受限制的腦功能、差的腦供血、脊髓損傷、頭部損傷、由懷孕引起的缺氧、心臟停搏和低血糖。其它可治療的適應(yīng)征是急性和慢性疼痛、亨廷頓氏舞蹈病、ALS、由AIDS引起的癡呆、目艮損傷、視網(wǎng)膜病變、原發(fā)性帕金森氏綜合征或由藥物引起的帕金森氏綜合征以及導(dǎo)致谷氨酸功能缺乏的疾患例如肌肉痙攣、驚厥、偏頭痛、尿失禁、尼古丁成癮、精神病、阿片成癮、焦慮癥、嘔吐、運(yùn)動(dòng)障礙、抑郁、結(jié)腸癌、睡眠障礙、晝夜節(jié)律紊亂和神經(jīng)膠質(zhì)瘤。根據(jù)本發(fā)明的式(I)化合物還包括下列化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是H且R2是-S(0)2-NRaRb或者R2是H且R1是-S(0)2-NRaRb;R3是H、d-6-烷基、Cw烷氧基或NRaRb;R4是d_6-囟代烷基或任選被面素取代的芳基；并且Ra和Rb獨(dú)立地選自H和d—6-烷基。在一實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的式(I)化合物是其中R1是H且W是一S(0)2-NRaRb的那些。當(dāng)B^是H且RS是-S(0)2-NRaRb時(shí)，Ra和Rb都可以是H,例如包括下列化合物3'畫(huà)(8-甲基-4-氧代-7-三氟甲基-4，5-二氫-311-苯并[15[1，41二氮雜革-2-基)-聯(lián)笨-4-磺酰胺；3'-(4-氧代-7-三氟甲基-4,5-二氫-3H-苯并[b][l，4二氮雜革-2-基)-聯(lián)苯-4-磺酰胺；3'-(8-乙氧基-4-氧代-7-三氟甲基-4,5-二氫-311-苯并1)1，41二氮雜革-2-基)_聯(lián)笨_4-磺酰胺；3，-(8-二甲基氨基-4-氧代-7-三氟曱基-4，5-二氫-3H-苯并[b[l，4二氮雜輩-2-基)-聯(lián)苯-4-磺酰胺；3'-[s-(異丁基-甲基-氨基)4-氧代；三氟甲基4，s-二氫-:5H-苯并bni，4二氮雜革-2-基]-聯(lián)苯-4-磺酰胺；93，-[7-(2-氟-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b[l，41二氮雜革-2-基卜聯(lián)苯-3-磺酰胺；和3'-(8-異丁基氨基-4-氧代-7-三氟甲基-4，5-二氫-3H-苯并[bni,4]二氮雜革-2-基)-聯(lián)苯-4-磺酰胺。當(dāng)R1是H且R2是-S(0)2-NRaRb時(shí)，Ra可以是H并且Rb可以是CV6-烷基，例如包括下列化合物3'-(4-氧代-7-三氟甲基-4，5-二氫-3H-苯并[bl[l，4]二氮雜革-2-基)-聯(lián)苯-4-磺酸叔丁基酰胺；或者3'-(8-乙氧基-4-氧代-7-三氟甲基-4，5-二氫-3H-苯并[b[l，4二氮雜蕈-2-基)-聯(lián)苯-4-磺酸叔丁基酰胺。在另一實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的式(I)化合物其中W是H且R'是一S(0)2-NRaRb的那些。當(dāng)！^是H且R'是-S(0)2-NRaRb時(shí)，Ra和Rb都可以是H，例如包括下列化合物3'-(8-甲基-4-氧代-7-三氟甲基-4，5-二氫-311-苯并[1)[1，4二氮雜革-2-基)-聯(lián)苯-3-磺酰胺；3，-(4-氧代-7-三氟甲基-4,5-二氫-3H-苯并[b][l，4二氮雜革-2-基)-聯(lián)苯-3-磺酰胺；3'-(8-乙氧基-4-氧代-7-三氟曱基-4，5-二氫-3H-苯并[b[l，4]二氮雜簞-2-基)-聯(lián)苯-3-磺酰胺；3'-(8-二甲基氨基-4-氧代-7-三氟甲基-4，5-二氫-3H-苯并[b[l，41二氮雜革-2-基)-聯(lián)苯-3-磺酰胺；3'-[8-(異丁基-甲基-氨基)-4-氧代-7-三氟甲基-4，5-二氫-3H-苯并W1,4二氮雜蕈-2-基卜聯(lián)苯-3-磺酰胺；3，-[7-(2-氟-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b[l，4二氮雜革-2-基]-聯(lián)苯-4-磺酰胺；和3'-(8-異丁基氨基-4-氧代-7-三氟甲基-4，5-二氫-3H-苯并[b][l，4]二氮雜革-2-基)-聯(lián)苯-3-磺酰胺。10當(dāng)R2是H且R1是-S(0)2-NRaRb時(shí)，Ra可以是H并且Rb可以是d-6-烷基，例如包括下列化合物3'-(8-甲基-4-氧代-7-三氟曱基-4，5-二氫-3H-苯并[b[1,4二氮雜革-2-基)-聯(lián)苯-3-磺酸叔丁基酰胺；3'-(4-氧代-7-三氟甲基-4，5-二氫-3H-苯并[b[l，4二氮雜革-2-基)-聯(lián)苯-3-磺酸叔丁基酰胺；和3'-(8-乙氧基-4-氧代-7-三氟甲基-4，5-二氫-311-苯并131，4二氮雜革-2-基)-聯(lián)苯-3-磺酸叔丁基酰胺。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及含有根據(jù)本發(fā)明的式I化合物的藥物組合物，該藥物組合物用于預(yù)防或治療mGluR2活化起作用或者與mGluR2活化相關(guān)的疾病或疾患，例如預(yù)防或治療急性和/或慢性神經(jīng)性病癥如精神病、精神分裂癥、阿爾茨海默氏癥、認(rèn)知障礙、記憶缺失、結(jié)腸癌、睡眠障礙、晝夜節(jié)律紊亂和神經(jīng)膠質(zhì)瘤。在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及根據(jù)本發(fā)明的式I化合物在制備用疾患(例如治療和/或預(yù)防急性和/或慢性神經(jīng)性病癥包括精神病、精神分裂癥、阿爾茨海默氏癥、認(rèn)知障礙、記憶缺失、結(jié)腸癌、睡眠障礙、晝夜節(jié)律紊亂和神經(jīng)膠質(zhì)瘤)的藥物中的用途。可以通過(guò)包括式V化合物與式VI化合物反應(yīng)的步驟的方法來(lái)制備本發(fā)明化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中X是氯、溴、碘，R"是H、Cw-烷基或者與硼和兩個(gè)氧一起形成5-或6-元的雜環(huán)烷基環(huán)例如在4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼雜環(huán)戊烷基或5，5-二甲基-[1，3，2二氧硼雜環(huán)己烷基中，Rb是H或Cw烷基并且W和R4是上文中所定義的。在根據(jù)本發(fā)明的方法的某一實(shí)施方案中，式V化合物與式VI化合物反應(yīng)的步驟包括使用鈀催化劑例如四(三苯基膦)鈀。在根據(jù)本發(fā)明方法的任何一個(gè)實(shí)施方案中，式V化合物與式VI化合物反應(yīng)的步驟包括使用有機(jī)溶劑(例如1,2-二曱氧基-乙烷)。在根據(jù)本發(fā)明方法的任何一個(gè)實(shí)施方案中，X優(yōu)選是Br或I。在根據(jù)本發(fā)明方法的任何一個(gè)實(shí)施方案中，R"優(yōu)選是H、d-6-烷基或者與硼原子和兩個(gè)氧一起形成5-或6-元的雜環(huán)例如在4，4，5，5-四甲基-[1,3，2二氧硼雜環(huán)戊烷基或5，5-二甲基-[l，3，2]二氧硼雜環(huán)己烷基中。本發(fā)明還包括通過(guò)上面所述的方法得到的產(chǎn)物。用于本方法的起始物、中間產(chǎn)物和試劑是市售的或者可以按照下文實(shí)施例中所述那樣進(jìn)行制備。用于各化合物的所有詳細(xì)方法可見(jiàn)于實(shí)施例的詳述中?？梢詫⑹?I)化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽例如以藥物制劑的形式用作藥物?？蓪⑺幬镏苿├缫云瑒?、包衣片劑、糖衣劑(drag6es)、硬和軟明膠膠嚢、溶液劑、乳劑或混懸劑的形式口服施藥。然而，還可以例如以栓劑形式經(jīng)直腸施用或者例如以注射溶液劑的形式腸胃外施用。可以將式(I)化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽與用于生產(chǎn)藥物制劑的藥學(xué)上惰性的、無(wú)機(jī)的或有機(jī)的栽體一起加工。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、石更脂酸或其鹽等可被用作例如片劑、包衣片劑、糖衣劑和硬明膠膠嚢的載體。用于軟明皿嚢的適當(dāng)載體例如是植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等；然而，根據(jù)活性物質(zhì)的性質(zhì)，在軟明膠膠嚢情況中通常不需要載體。用于生產(chǎn)溶液劑和糖漿劑的適當(dāng)?shù)妮d體例如是水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖等?？梢詫⑤o劑如醇類、多元醇、甘油、植物油等用于式(I)化合物的水溶性鹽的水溶液注射劑，但通常不是必需的。用于栓劑的適當(dāng)載體例如是天然的或硬化的油類、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇等。此外，藥物制劑可以含有防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑、12增甜劑、著色劑、矯味劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧化劑。所述藥物制劑仍然還可以含有其它治療上有用的物質(zhì)。如前面所述，含有式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和治療上惰性的賦形劑的藥物也是本發(fā)明的主題，并且用于生產(chǎn)所述藥物的方法也是本發(fā)明的主題，該方法包括將一種或多種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和一種或多種其它治療上有用的物質(zhì)(如果需要)與一種或多種治療上惰性的載體一起混合至蓋侖制劑(galenical)劑型中。劑量可以在寬的范圍內(nèi)變化，并當(dāng)然應(yīng)該是適合于每個(gè)具體病歷的個(gè)體需求的。通常來(lái)講，用于口服或腸胃外施用的有效劑量是0.01-20mg/kg/天，對(duì)于所述的全部適應(yīng)征來(lái)講，0.1-10mg/kg/天的劑量是優(yōu)選的。因此，對(duì)于重量70kg的成年人來(lái)講，日劑量是0.7-1400mg/天，優(yōu)選7-700mg/天。本發(fā)明還涉及式(I)化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽在制備尤其是用于控制或預(yù)防上述類型的急性和/或慢性神經(jīng)性病癥的藥物中的用途。本發(fā)明化合物是II型mGlu受體拮抗劑。如在下面所述測(cè)試中所測(cè)定，化合物顯示0.250或更小、通常0.100pM或更小、并且理想地是0.010HM或更小的活性。將一些優(yōu)選化合物的具體的Ki值列在下表中。<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>3H1-LY354740結(jié)合至mGlu2轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞膜上脊染和雄培#將在pBluescriptII中編碼大鼠mGlu2受體蛋白的cDNA亞克隆到來(lái)自InvitrogenLtd(Paisley,UK)的真核表達(dá)栽體pcDNAI-amp中。通過(guò)Chen&Okayama(1988)所述的改良的磷酸釣方法將所述栽體構(gòu)建物(pcDlniGR2)與編碼新霉素耐藥基因的psvNeo質(zhì)粒一起共轉(zhuǎn)染到CHO細(xì)胞中。將所述細(xì)胞保持在來(lái)自Gibco-Invitrogen的含有還原型L-谷氨酰胺(1mM終濃度)、36mg/LL-輔氨酸和10%透析型胎牛血清的Dulbecco，sModifiedEagle培養(yǎng)基中；向培養(yǎng)基補(bǔ)加500mMa-曱基-4-:^苯基甘氨酸(MCPG)。在G-418(300ug/ml終濃度)存在下進(jìn)行選擇。通過(guò)5將總RNA逆轉(zhuǎn)錄，接著通過(guò)PCR來(lái)鑒定克隆，該P(yáng)CR使用mGlu2受體特異性引物5'-atcactgcttgggtttctggcactg-3，和5，-agcatcactgtgggtggcataggagc-3，在60mMTrisHC1(pH10)、15mM(NH4)2S04、2mMMgCl2、25單位/ml的Taq聚合酶中進(jìn)行30次循環(huán)(于的X:退火1min，于72。C延伸30s并于95"C變性1min)。收集如上培養(yǎng)的細(xì)胞，并用冷的PBS沖洗3次，并在-80。C冷凍。將片狀沉淀物(pellet)再懸浮于冷的含有10mMEDTA的20mMHEPES畫(huà)NaOH緩沖液(pH7.4)中，并用polytron(Kinematica，AG,Littau,瑞士)在10000rpm勻質(zhì)化10s。在4。C離心30miii后，將片狀沉淀物用冷的含有0.1mMEDTA的20mMHEPES-NaOH緩沖液(pH7.4)洗滌一次。在4'C再離心30min后，將片狀沉淀物再懸浮于冷的含有0.1mMEDTA的20mMHEPES-NaOH緩沖液(pH7.4)中。利用來(lái)自Pierce國(guó)Perbio(Rockford，IL，USA)的MicroBCA方法，使用牛血清白蛋白作為標(biāo)準(zhǔn)測(cè)定蛋白含量。/,ZK5W。潛合解凍后，將膜再懸浮于冷的含有2mMMgCl2的50mMTris-HCl緩沖液(pH7.4)(結(jié)合緩沖液)中。測(cè)試中，膜的終濃度是25照蛋白/ml。在待試化合物的各種濃度的存在下，對(duì)在室溫用10nM[3H]-LY354740孵育的膜進(jìn)行抑制實(shí)驗(yàn)，進(jìn)行1小時(shí)。孵育后，將膜過(guò)濾到WhatmannGF/B玻璃纖維過(guò)濾器上或者GF/BUnifilter板上，并用冷的結(jié)合緩沖液洗滌5次。在10juM(2&2，及，3，/)-2-(2，3，-二^J^環(huán)丙基)甘氨酸(來(lái)自Tocris，Ellisville,MOUSA的DCGIV)存在下測(cè)量非特異性結(jié)合。將過(guò)濾器轉(zhuǎn)移到含有來(lái)自珀金-埃爾默(Perkin-Elmer)(波士頓，MA，USA)的10mlUltima-gold閃爍液的塑料瓶中后，在Tri-Carb2500TR計(jì)數(shù)器(Packard，Ztirich，Switzerland)上通過(guò)液體閃爍來(lái)測(cè)量放射性。對(duì)于96-Unifilter板，加入Microscint40閃爍液(珀金埃爾默，波士頓MA)后，使用TopCountNXT(Packard)測(cè)量方文射性。炎齡浙用四參數(shù)邏輯斯蒂(logistic)方程擬合抑制曲線，得到ICso值和Hm系數(shù)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>根據(jù)流程圖A,可以如下制備其中R"、113和114如上所述的通式1化合物通式II化合物[(2-M-苯基)-氨基甲酸叔丁基酯和通式III的p-酮酯通過(guò)酰化-脫保護(hù)-環(huán)化的順序生成通式V化合物，通式V化合物中的溴或硪可以與通式VI的硼酸衍生物反應(yīng)，得到通式la化合物(其中W是H且R2是-S(0)2-NRaRb或者R2是H且R1A-S(0)2-NRaRb，Ra是且Rb是d-6-烷基例如But的式i化合物)或者直接得到通式Ib化合物(其中r1是h且R2是-S(0)2-NRaRb或者R2是H且R1是-S(0)2-NRaRb，并且Ra和Rb都是H的式I化合物)。例如4吏通式II化合物(其中W和R"如上所述)與通式III的p-酮酯(其中R可以是Cw-烷基，優(yōu)選叔丁基或乙基，并且X是溴或硪)在惰性溶劑例如甲苯或二甲苯中于升高的溫度優(yōu)選80X:-160'C反應(yīng)生成相應(yīng)的通式IV的p-酮酰胺。相應(yīng)的其中W和I^如上所述的通式I1的(2-氨基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯的制備凈皮廣泛描述并可見(jiàn)于下列專利中WO200102卯11(CAN134:311234)、WO2001029012(CAN134:311235)、WO2002083652(CAN137:325447)、WO2002083665(CAN137:325438)和WO2003066623(CAN139:180090)。在實(shí)驗(yàn)部分給出了所用的化合物各自的CAS號(hào)和參考文獻(xiàn)。通式III(X是溴或碘)的3-芳基-3-氧代-丙酸乙酯或叔丁酯是市售的(R=Et，X=I:CAS號(hào).[68332-33-2，R=Et,X=Br:CAS號(hào).[21575-91-7)或者可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的多種方法制備。選擇的方法如下通式III的3-芳基-3-氧代-丙酸乙酯或叔丁酯可以根據(jù)5""幼",、1993，2卯由芳基酰氯和丙二酸乙酯或叔丁酯的鉀鹽[CAS號(hào).6148-64-7和75486-33-8與Et3N和MgCl;j在CH3CN中、于0X:-23。C制備。如果在反應(yīng)中使用游離的芳基羧酸，在與丙二酸鹽反應(yīng)前，將該芳基羧酸用氯甲酸乙酯和Et3N在THF/CH3CN中于0'C處理來(lái)活化?；蛘?，通式III的3-芳基-3-氧代-丙酸叔丁酯可以根據(jù)1985，45，在叔丁醇鋰存在下通過(guò)用乙酸叔丁酯鋰[通過(guò)在THF中于-78X:用二異丙基^J^鋰處理乙酸叔丁酯來(lái)制備處理，由通式VIII的1。烷基芳基酯來(lái)制備。進(jìn)行后處理后，如果產(chǎn)物含有殘留的起始原料，其可以通過(guò)用LiOH在THF/MeOH/H20中于23*€選擇性皂化而除去。還將另一種制備通式III的3-(3-溴-或碘-苯基)-3-氧代-丙酸叔丁酯的方法描述于流程圖B中，該方法在乙酸叔丁酯和通式VHI的1。烷基芳基酯的縮合反應(yīng)中使用過(guò)量的六甲基二硅基M鋰作為堿(在通用方法III中詳細(xì)地描述)。流程圖B+AUHMDSTBME-10。CVIIIR-l。烷基，例如Et，MeX=Br，I通用方法III川X=Br通式IV的(i-酮酰胺形成后，裂去BOC保護(hù)基并伴f^生脫保護(hù)的化合物的環(huán)化，生成通式V化合物(4-(3-溴-或碘-苯基)-l，3-二氫-苯并[b1[1，4二氮雜蕈-2-酮類)。脫保護(hù)-環(huán)化步驟可以通過(guò)在惰性溶劑例如二氯甲烷(DCM)中用例如布朗斯臺(tái)德(Bronsted)酸如三氟乙酸處理通式IV的化合物來(lái)完成。反應(yīng)優(yōu)選在(TC-50'C的溫度進(jìn)行。在反應(yīng)混合物中還使用苯甲醚作為碳正離子清除劑可能是有利的。通式V化合物中溴或硪被在3-或4-位連有磺酰胺基團(tuán)的苯基的置換可以通過(guò)所謂的Suzuki-Miyaura-偶聯(lián)，用通式VI的硼酸衍生物來(lái)實(shí)現(xiàn)。反應(yīng)在有機(jī)溶劑如1，2-二甲氧基乙烷或1，4-二氧六環(huán)中于60-110。C的溫度下、在堿如碳酸鈉水溶液和把催化劑如Pd(PPh3)4存在下進(jìn)行。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，所述反應(yīng)條件的許多變通是已知的并會(huì)產(chǎn)生期望的通式Ia化合物或直接產(chǎn)生通式I化合物。在通式Ia化合物中的R省丁基情況中，可以通過(guò)用布朗斯臺(tái)德酸例如三氟乙酸、曱磺酸或硫酸在0-50。C的溫度處理來(lái)除去叔丁基，得到期望的通式I化合物。在反應(yīng)混合物中還使用苯甲醚作為碳正離子清除劑可能是有利的。4-(3-溴-或碘-苯基)-l，3-二氫-苯并〖bll,41二氮雜蕈-2-酮的合成通用方法I步驟l:將通式II的(2-M-苯基)-^J^甲酸叔丁酯(1.0mmol)與過(guò)量的通式III的3-(3-溴-或碘-苯基)-3-氧代-丙酸乙酯或叔丁酯(1.2-1.5mmol)的混合物在甲苯(8-12mL)中回流至tic顯示胺完全消耗。將溶液冷卻至23°C,隨后產(chǎn)物通常結(jié)晶(如果不出現(xiàn)結(jié)晶，則加入正庚烷進(jìn)行誘導(dǎo))。將固體濾出，用醚或St/己烷的混合物洗滌，并真空干燥，得到通式IV的{2-[3-(3-溴-或碘-苯基)-3-氧代-丙?；被?-苯基}-氨基甲酸叔丁酯，將其直接用于下面的步驟，或者如果需要，將其經(jīng)重結(jié)晶或經(jīng)硅膠柱色語(yǔ)(采用正庚烷和乙酸乙S旨)純化。步驟2:將上面所述的通式IV的{2-[3-(3-溴-或碘-苯基)-3-氧代-丙?；被?苯基}-氨基曱酸叔丁酯(1.0mmol)的二氯甲烷(DCM)(5mL)混懸液[如果需要，可以加入苯甲醚(5-15mmol)用三氟乙酸(TFA)(0.5-5.0mL)在0'C處理，并在23t:持續(xù)攪拌至tie顯示起始原料完全消耗。真空除去溶劑，用少量的醚處理殘留物，于是其形成結(jié)晶。將固體與飽和的NaHC03溶液一起攪拌，過(guò)濾，用H20和醚或@^/己烷的混合物洗涂，并干燥，得到通式V的4-(3-溴-或碘-苯基)-l，3-二氫-苯并[b]l，4]二氮雜蕈-2-酮，如果需要的話，將其用使用正庚烷/乙酸乙酯的珪膠柱色譜純化和/或從THF/DCM/醚/正庚烷中結(jié)晶純化。對(duì)于通式Ia化合物轉(zhuǎn)化成通式I化合物，采用與通用方法I的步驟2中同樣的方法，但是優(yōu)選用更少的或者甚至不用任何DCM作為溶劑。通用方法II在室溫向攪拌著的式V化合物(leq(當(dāng)量))、通式VI的硼酸衍生物(l.l叫)和四(三苯基膦)把(0.03eq)的有機(jī)溶劑(例如1,2二甲lL^-乙烷)混合物中加入1M的碳酸鈉水溶液(2.5eq),將反應(yīng)混合物在80-90。C加熱大約18h,冷卻，倒入到冰水中，并用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌兩次，干燥(例如MgS04)并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速色i普(乙酸乙酯/正庚烷)和結(jié)晶(例如二氯甲烷/乙醚/正庚烷)進(jìn)一步純化，得到通式Ia或Ib化合物。3-(3-溴-或碘-苯基)-3-氧代-丙酸叔丁酯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>通用方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>R二l。烷基，例如Et，Me<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>通用方法in在0'C向六甲基二硅氮烷(2.4叫.)的叔丁基甲基醚溶液(2M)中滴加正丁基鋰(2.3569.),并將混合物在O'C攪拌10min，然后在-10。C通過(guò)注射器加入到通式VIII的1。烷基(例如曱基或乙基)芳基酯(1.0叫.)和乙酸叔丁酯(1.0-1.1eq.)的叔丁基曱基醚(0.4M的酯)溶液中。在-10至OX:持續(xù)攪拌45min，倒入到冰水中，用叔丁基甲基醚萃取，用水和1MHC1洗滌，經(jīng)Na2S04干燥。真空除去溶劑留下粗產(chǎn)物，將粗產(chǎn)物直接使用，或者經(jīng)硅膠柱色譜(正庚烷/乙酸乙酉旨)純化,得到通式III的3-芳基-3-氧代-丙酸叔丁酯。實(shí)施例A.l3-(3-溴-苯基)-3-氧代-丙酸叔丁酯根據(jù)通用方法III，由在TBME(40mL)中的六甲基二硅氮烷(16.5mL,79mmol)和n-BuLi(48.4mL,77mmol)，然后在TBME(80mL)中的市售的3-溴苯甲酸乙酯(7.55g，33mmol)和乙酸叔丁酯(4.86mL，36mmol)制備。作為淺黃色油狀物得到(9.934g，101%;95%純度)。實(shí)施例B.l4-(3-溴-苯基)-7-曱基-8-三氟甲基-l，3-二氫-苯并『bll,41二氮雜革-2-酮1.){2-『3-(3-溴-苯基)-3-氧代-丙酰基~|^1-5-甲基-4-三氟甲基-苯基i-氨基曱酸叔丁酯根據(jù)通用方法I的步驟1，由(2-氨基-5-甲基-4-三氟甲基-苯基)-氛基甲酸叔丁酯[CAS號(hào).473537-79-0;參見(jiàn)WO200283665,WO200366623](2"0g，10mmol)和3-(3-溴-苯基)畫(huà)3-氧代畫(huà)丙酸叔丁酉旨(實(shí)施例A，1)(3.89g,13mmol)在曱苯(100mL)中制備。作為白色固體得到(3.59g，70%)。MS(ISN)513.3[(M-H)"和515[(M+2-H)；mp180國(guó)182T。2.)標(biāo)題化合物根據(jù)通用方法I的步驟2由上述的{2-[3-(3-溴-苯基)-3咖氧代-丙?；被鵠-5-甲基-4-三氟甲基-苯基}-氨基曱酸叔丁酯(3.50g，6.79mmol)和TFA(20mL)在DCM(60mL)中制備。作為淺黃色固體得到(1.79g，64%)。MS(ISP)397.1[(M+H)+和399.1[(M+2+H)+；mp198-202。C。實(shí)施例B.24-(3-溴-苯基)-8-三氟曱基-l,3-二氫-苯并bll,41二氮雜革-2-酮1.){243-(3-溴-苯基)-3-氧代-丙?；被?-4-三氟甲基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯根據(jù)通用方法I的步驟1，由(2-氨基-4-三氟曱基-苯基)-M甲酸叔丁酯[CAS號(hào).579474-48-9;參見(jiàn)W0200366623](1.381g，5mmol)和3-(3-溴國(guó)苯基)國(guó)3-氧代-丙酸叔丁酯(實(shí)施例A.1)(1.496g，5mmol)在甲苯(10mL)中制備。作為白色固體(1.152g，46%)得到。MS(ISP)500.9[(M+H)+]和502.8[(M+2+H)+]。2.)標(biāo)題化合物根據(jù)通用方法I的步驟2由上述的口-[3-(3-溴-苯基)-3-氧代-丙?；鵡J+4-三氟曱基-苯基)-氛基甲酸叔丁酯(1.152g，2.30mmol)和TFA(10mL)制備。作為淺黃色固體(0.730g，82%)得到。MS(ISP)383.0[(M+H)+和385.0[(M+2+H)+]。實(shí)施例B.34-(3-溴-苯基)-7-乙氧基-8-三氟甲基-1,3-二氫-苯并舊〖1,41二氮雜革-2-1.){2-3-(3-溴-苯基)-3-氧代-丙?；z1-5-乙氧基-4-三氟甲基-苯基卜氨基甲酸叔丁酯根據(jù)通用方法I的步驟1，由(2-氨基-5-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯CAS號(hào).473537-75-6;參見(jiàn)WO200283665,WO200366623](1.602g，5mmol)和3-(3-溴-苯基)-3-氧代-丙酸叔丁酯(實(shí)施例A.1)(1.496g，5mmol)在曱苯(10mL)中制備。作為白色固體(1.459g,54。/o)得到。MS(ISP)544.8[(M+H)+和546.7[(M+2+H)+。2.)標(biāo)題化合物由上述的{2-[3-(3-溴-苯基)-3-氧代-丙酰基氨基卜5-乙氧基誦4-三氟甲基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(1.459g，2.675mmol)和TFA(10mL)根據(jù)通用方法I的步驟2制備。作為淺黃色固體(0.940g，82%)得到。MS(ISP)427.1[(M+H)+和429.1[(M+2+H)+I。實(shí)施例B.44-(3-溴-苯基):8-(2-IL-苯基)-l,3-二氬-苯并『bm,41二氮雜革-2-酮1.){3-『3-(3-溴-苯基)-3-氧代-丙酰基氨基1-2'-氟-聯(lián)苯-4-基}-氨基曱酸叔丁酯根據(jù)通用方法I的步驟1，由(3-氨基-2'-氟-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯[CAS號(hào).335255-65-7;參見(jiàn)WO20010426,WO200366623](1.153g，3.814mmol)和3畫(huà)(3畫(huà)溴-苯基)-3畫(huà)氧代畫(huà)丙酸叔丁酯(實(shí)施例A.l)(1.141g，3.814mmol)在曱苯(10mL)中制備。作為白色固體物(2.15g，107%,卯％純度)得到。MS(ISP)526.8(M+H)+和528.7[(M+2+H)+。2.)標(biāo)題化合物由上述的{3-[3-(3-溴-苯基)-3-氧代-丙?；被鵠-2'-氟-聯(lián)苯畫(huà)4-基}-#^甲酸叔丁酯(2.15g，4.076mmol,90%純度)和TFA(15mL)根據(jù)通用方法I的步驟2制備。作為淺黃色固體物(1.25g，75%)得到。MS(ISP)409.0[(M+H)+和411.0[(M+2+H)1。實(shí)施例B.54-(3-溴-苯基)-7-二甲基氨基-8-三氟曱基-l,3-二氫-苯并『bm,41二氮雜蕈-2-酮1.){2-3-(3-溴-苯基)-3-氧代-丙?；z1-5-二曱基絲-4-三氟曱基-苯基V氨基甲酸叔丁酯根據(jù)通用方法I的步驟1,由(2-M-5-二甲基M-4-三氟甲基-苯基)-^tJ^甲酸叔丁酯[CAS號(hào).473547-60-3;參見(jiàn)WO200283665,WO200366623](1.50g，4.7mmol)和3畫(huà)(3-溴-苯基)-3-氧代漏丙酸叔丁酯(實(shí)施例A.l)(1.69g，5.65mmol)在甲苯(60mL)中制備。作為粉紅色泡末狀物得到(2.2g，86%)。2.)根據(jù)通用方法I的步驟2,標(biāo)題化合物由上述的{2-[3-(3陽(yáng)溴-苯基)畫(huà)3畫(huà)氧代-丙?；被?5-二甲基絲-4-三氟甲基-苯基)M甲酸叔丁酯(2.2g,4.04mmol)和TFA(15mL)在DCM(45mL)中制備。作為灰白色固體物(1.61g，93%)得到。MS(ISP)426.0[(M+H)+];mp193°C(dec(分解))。實(shí)施例B.64-(3-溴-苯基)-7-(異丁基-曱基-氨基)-8-三氟曱基-l，3-二氬-苯并『bl1,41二氮雜蕈-2-酮1.){2-『3-(3-溴-苯基)-3-氧代-丙酰基絲1-5-(異丁基-甲基-絲)-4-三氟曱基-苯基卜氨基甲酸叔丁酯根據(jù)通用方法I的步驟1，由[2-氨基-5-(異丁基-甲基-M)-4-三氟甲基-苯基卜氨基甲酸叔丁酯[CAS號(hào).473547-90-9;參見(jiàn)WO200283665,WO200366623j(0.96g，2.66mmol)和3-(3-溴-苯基)-3-氧代-丙酸叔丁酯(實(shí)施例A.l)(0.95g，3.18mmol)在甲苯(35mL)中制備。作為棕色泡末狀物得到(1.01g，65%)。2.)根據(jù)通用方法I的步驟2，標(biāo)題化合物由上述的{2-[3-(3-溴-苯基)-3畫(huà)氧代-丙?；z-5-(異丁基-甲基-絲)-4-三氟甲基-苯基}狄甲酸叔丁酯(1.01g，1.72mmol)和TFA(6.5mL)在DCM(20mL)中制備。作為白色固體物(0.65g,81%)得到。MS(ISP)468.0[(M+H)+；mp186"C(dec)。實(shí)施例B.74-(3-溴-苯基)-7-異丁基氨基-8-三氟曱基-l,3-二氫-苯并bll，41二氮雜輩-2-酮1.){2-3-(3-溴-苯基)-3-氧代-丙?；zl-5-異丁基絲-4-三氟甲基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯根據(jù)通用方法I的步驟1，由(2-氨基-5-異丁基絲-4-三氟甲基-苯基)-^J^曱酸叔丁酯[CAS號(hào).473547-95-4;參見(jiàn)WO200283665,WO200366623](1.51g,4.35mmol)和3-(3-溴-苯基)-3-氧代-丙酸叔丁酯(實(shí)施例A.l)(1.56g，5.21mmol)在甲苯(60mL)中制備。作為淺黃色的固體物得到(1.03g，42%)。2.)根據(jù)通用方法I的步驟2，標(biāo)題化合物由上述的{2-[3-(3-溴-苯基)-3-氧代-丙酰基氨基卜5-異丁基氨基-4-三氟甲基-苯基卜氨基甲酸叔丁酯(1.03g，1.8mmol)和TFA(7mL)在DCM(20mL)中制備。作為淺黃色固體物(0.75g，92%)得到。MS(ISP)454.3[(M+H)+；mp217X:(dec)。實(shí)施例13'-(8-曱基-4-氧代-7-三氟甲基-4,5-二氫-3H-苯并bl1,41二氮雜革-2-基)-聯(lián)苯-4-磺酰胺標(biāo)題化合物由4-(3-溴-苯基)-7-甲基-8-三氟甲基-l，3-二氫-苯并b[1，4二氮雜革-2-酮(實(shí)施例B.l)(200mg，0.50mmol)和市售的4-(4，4，5，5-四甲基-l，3，2-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-^t酰胺[CAS號(hào).214360-51-7](170mg,0.60mmol)根據(jù)通用方法II制備。作為白色固體物(165mg，69%)得到。MS(ISP)473.9[(M+H)+];mp>260。C。實(shí)施例23'-(8-甲基-4-氧代-7-三氟曱基-4，5-二氫-3H-苯并『bl1,41二氮雜革-2-基)-聯(lián)苯-3-磺酸叔丁基酰胺標(biāo)題化合物由4-(3-溴-苯基)-7-甲基-8-三氟甲基-l，3-二氫-苯并[b[1，4二氮雜革-2-酮(實(shí)施例B.l)(200mg,0.50mmol)和市售的3-叔丁基氨磺酰基-苯硼酸[CAS號(hào).2212卯-14-81(155mg，0.60mmol)根據(jù)通用方法II制備。作為淺黃色固體物(275mg，97。/o)得到。MS(ISP)530.1[(M+H)+];mp133。C(dec)。實(shí)施例33'-(8-甲基-4-氧代-7-三氟甲基-4,5-二氫-3H-苯并『bl『1,41二氮雜簞-2-基)-聯(lián)苯-3畫(huà)磺酰胺根據(jù)通用方法I的步驟2，由3'-(8-甲基-4-氧代-7-三氟甲基-4，5-二氫-311-苯并[13[1,4二氮雜革-2-基)-聯(lián)苯-3-磺酸叔丁基酰胺(實(shí)施例2)(220mg，0.39mmol)和TFA(5mL)在DCM(lmL)中制備標(biāo)題化合物。作為淺黃色固體物(136mg，73%)得到。MS(ISP)473.9[(M+H)+；mp235-239。C(dec)。實(shí)施例43'-(4-氧代-7-三氟甲基-4,5-二氫-3H-苯并『bl〖1，41二氮雜革-2-基)-聯(lián)苯畫(huà)3-磺酸叔丁基酰胺根據(jù)通用方法II，由4-(3-溴-苯基)-8-三氟甲基-l，3-二氫-苯并[b[1，4二氮雜革-2-酮(實(shí)施例B.2)(200mg,0.50mmol)和市售的3-叔丁基氨磺?；?苯硼酸[CAS號(hào).221290-14-8](161mg，0.60mmol)制備標(biāo)題化合物。作為灰白色固體物(31mg，12%)得到。MS(ISP)515.9[(M+H)+；mp179-181。C。實(shí)施例53'-(4-氧代-7-三氟甲基-4,5-二氫-3H-苯并bl〖l，41二氮雜革-2-基)-聯(lián)苯畫(huà)4-磺酸叔丁基酰胺根據(jù)通用方法II,由4-(3-溴-苯基)-8-三氟甲基-l，3-二氫-苯并[b1[1，4]二氮雜革-2-酮(實(shí)施例B.2)(200mg，0.50mmol)和市售的4-叔丁基氨磺酰基畫(huà)苯硼酸[CAS號(hào).208516-15-8(161mg，0.60mmol)制備標(biāo)題化合物。作為白色固體物(125mg,46%)得到。MS(ISP)515.9[(M+H)+j;mp229-233。C。實(shí)施例63'-(8-乙氧基-4-氧代-7-三氟曱基-4,5-二氫-311-苯并11,41二氮雜革-2-基)-聯(lián)苯-3-磺酸叔丁基酰胺根據(jù)通用方法II，由4-(3-溴-苯基)-7-乙氧基-8-三氟甲基-l，3-二氫-苯并[bl[l，4二氮雜蕈-2-酮(實(shí)施例B.3)(200mg,0.50mmol)和市售的3-叔丁基氨磺?；脚鹚醄CAS號(hào).221290-14-8](144mg，0.55mmol)制備標(biāo)題化合物。作為灰白色固體物(169mg，65%)得到。MS(ISP)559.7[(M+H)+；mp215-218。C。實(shí)施例73，-(8-乙氧基-4-氧代-7-三氟曱基-4，5-二氫-311-苯并『1)1,41二氮雜革-2-基)-聯(lián)苯-4-磺酸叔丁基酰胺根據(jù)通用方法II，由4-(3-溴-苯基)-7-乙氧基-8-三氟曱基-l，3-二氫-苯并[b][l，4]二氮雜革-2-酮(實(shí)施例B.3)(200mg,0.50mmol)和市售的4-叔丁基氨磺?；脚鹚醄CAS號(hào).208516-15-8](144mg，0.55mmol)制備標(biāo)題化合物。作為白色固體物(164mg，63%)得到。MS(ISP)559.7[(M+H)+;mp>260。C。實(shí)施例83'-(4-氧代-7-三氟甲基-4，5-二氫-3H-苯并〖bm,41二氮雜革-2-基)-聯(lián)苯-3誦磺酰胺根據(jù)通用方法I的步驟2,由3，-(4-氧代-7-三氟甲基-4，5-二氫-3H-苯并問(wèn)[1，4二氮雜革-2-基)-聯(lián)苯_3-磺酸叔丁基酰胺(實(shí)施例4)(177mg，0.3mmol)和TFA(5mL)制備標(biāo)題化合物。作為淺黃色固體物(122mg，77%)得到。MS(ISP)460.0[(M+H)+；mp170°C(dec).實(shí)施例93'"4-氧代-7-三氟甲基-4,5-二氫-3H-苯并『bm,41二氮雜革-2-基)-聯(lián)苯-4-磺酰胺根據(jù)通用方法I的步驟2，由3'-(4-氧代-7-三氟甲基-4，5-二氫-3H-苯并[b][l,4二氮雜蕈-2-基)-聯(lián)苯-4-磺酸叔丁基酰胺(實(shí)施例5)(235mg,0.5mmol)和TFA(5mL)制備標(biāo)題化合物。作為黃色固體物(122mg,58%)得到。MS(ISP)460.1[(M+H)+;mp195-210°C(dec),實(shí)施例103'-(8-乙氧基-4-氧代-7-三氟曱基-4,5-二氫-3H-苯并『bll,41二氮雜革-2-基)-聯(lián)苯-3-磺酰胺根據(jù)通用方法I的步驟2，由3'-(8-乙氧基-4-氧代-7-三氟甲基-4，5-二氫-:5H-苯并[b][l,W二氮雜革-2-基)-聯(lián)苯-3-磺酸叔丁基酰胺(實(shí)施例6)(238mg，0.4minol)和TFA(5mL)制備標(biāo)題化合物。作為灰白色固體物(147mg，69%)得到。MS(ISP)503.8[(M+H)+；mp210-220匸(dec)。實(shí)施例113，-(8-乙氧基-4-氣代-7-三氟曱基-4,5-二氫-311-苯并1)1『1,41二氮雜革-2-基)-聯(lián)苯-4-磺酰胺根據(jù)通用方法I的步驟2，由3'-(8-乙氧基-4-氧代-7-三氟曱基-4，5-二氫-3H-苯并[bHl，4二氮雜革-2-基)-聯(lián)苯-4-磺酸叔丁基酰胺(實(shí)施例7)(205mg，0.4mmol)和TFA(5mL)制備標(biāo)題化合物。作為灰白色固體物(94mg，51%)得到。MS(ISP)503.8[(M+H)+];mp245-250"C(dec)。實(shí)施例123'-(8-二甲基氨基-4-氧代-7-三氟曱基-4,5-二氫-3H-苯并『bll,41二氮雜革-2-基)-聯(lián)苯-4-磺酰胺1.)3'-(8-二曱基M-4-氧代-7-三氟曱基-4,5-二氫-3H-苯并bll,41二氮雜革-2-基)-聯(lián)苯-4-磺酸叔丁基酰胺:根據(jù)通用方法II，由4-(3-溴-苯基)-7-二甲基氨基-8-三氟甲基-l，3-二氫-苯并[b[l，4二氮雜輩-2-酮(實(shí)施例B.5)(213mg，0.5mmol)和市售的4-叔丁基氨磺酰基-苯硼酸(154mg，0.6mmol)制備。作為黃色固體物(132mg)得到，接著將其脫保護(hù)。2.)根據(jù)通用方法I的步驟2，由上述的3'-(8-二甲基絲-4-氧代-7-三氟甲基-4，5-二氫-3H-苯并[bl[l，4I二氮雜革-2-基)-聯(lián)苯-4-磺酸叔丁基酰胺(132mg)和TFA(3mL)制備標(biāo)題化合物。作為白色固體物(55mg，22%)得到。MS(ISP)501.4[(M畫(huà)H)；mp246t:(dec)。實(shí)施例133，-(8-二曱基氨基-4-氧代-7-三氟甲基-4,5-二氫-3H-苯并『bll,41二氮雜革-2-基)-聯(lián)苯-3-磺酰胺1.)3'-(8-二甲基^J^-4-氧代-7-三氟曱基-4,5-二氫-3H-苯并『bl『l,41二氮雜蕈-2-基)-聯(lián)苯-3-磺酸叔丁基酰胺:根據(jù)通用方法II，由4-(3-溴-苯基)-7-二甲基氨基-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并1>1[1，4二氮雜革-2-酮(實(shí)施例B.5)(213mg,0.5mmol)和市售的3-叔丁基氨磺酰基-苯硼酸(154mg,0.6mmol)制備。作為黃色固體物(130mg)得到，隨后將其脫保護(hù)。2.)根據(jù)通用方法I的步驟2，由上述的3，-(8-二甲基M-4-氧代-7-三氟甲基-4，5-二氫-3H-苯并[b[l，4二氮雜革-2-基)-聯(lián)苯-3-磺酸叔丁基酰胺(130mg)和TFA(3mL)制備標(biāo)題化合物。作為淺黃色固體物(40mg，16%)得到。MS(ISN)501.4[(M-H)陽(yáng)];mp258。C(dec)。實(shí)施例143'-〖8-(異丁基-曱基-氨基)-4-氧代-7-三氟曱基-4,5-二氫-3H-苯并『b1〖1,41二氮雜蕈-2-基l-聯(lián)苯-4-磺酰胺1.)3'-『8-(異丁基-曱基-氨基)-4-氧代-7-三氟甲基-4,5-二氫-3H-苯并『bm,41二氮雜革-2-基l-聯(lián)苯-4-磺酸叔丁基酰胺:根據(jù)通用方法II，由4-(3-溴-苯基)-7-(異丁基-甲基-氨基)-8-三氟甲基-l，3-二氫-苯并[bl[l，41二氮雜輩-2-酮(實(shí)施例B.6)(234mg，0.5mmol)和市售的4-叔丁基氨磺?；?苯硼酸(154mg，0.6mmol)制備。作為黃色固體物(250mg)得到，隨后將其脫保二護(hù)。2.)根據(jù)通用方法I的步驟2，由上述的3'-[8-(異丁基-甲基-M)-4-氧代-7-三氟甲基-4,5-二氫-3H-苯并b[1，4二氮雜蕈-2-基)-聯(lián)苯-4-磺酸叔丁基酰胺(250mg)和TFA(5mL)制備標(biāo)題化合物。作為白色固體物(107mg，39%)得到。MS(ISN)543.5[(M畫(huà)H)I;mp236。C(dec)。實(shí)施例153'-『8-(異丁基-曱基-氨基l-4-JL代-7-三氟曱基-4,5-二氫-3H-苯并『b1〖1,41二氮雜蕈-2-基l-聯(lián)苯-3-磺酰胺1.)3，-8-(異丁基-甲基-氨基)-4-氧代-7-三氟曱基-4,5-二氫-3H-苯并bUl,41二氮雜革-2-基l-聯(lián)苯-3-磺酸叔丁基酰胺:才艮據(jù)通用方法II，由4-(3-溴-苯基)-7-(異丁基-甲基-氨基)-8-三氟甲基-l，3-二氫-苯并b[l,4]二氮雜革-2-酮(實(shí)施例B.6)(234mg，0.5mmol)和市售的3-叔丁基氨磺酰基-苯硼酸(154mg,0.6mmol)制備。作為黃色固體物(250mg)得到，隨后將其脫保護(hù)。2.)根據(jù)通用方法I的步驟2，由上述的3，-[8-(異丁基-甲基-KJ^-4-氧代-7-三氟甲基-4，5-二氫-3H-苯并[b[1,4二氮雜革-2-基)-聯(lián)苯-3-磺酸叔丁基酰胺(250mg)和TFA(5mL)制備標(biāo)題化合物。作為淺黃色固體物(69mg，25%)得到。MS(ISN)543.5[(M-H)-];mp232"C(dec)。實(shí)施例163'-7-(2-氟-苯基)-4-氧代-4,5-二氫-3H-苯并bl『l,41二氮雜革-2-基l-聯(lián)笨-4-磺酰胺1.)3'-『7-(2-氟-苯基)-4-氧代-4,5-二氫-311-苯并『1)1『1,41二氮雜革-2-基1-聯(lián)苯-4-磺酸叔丁基酰胺:根據(jù)通用方法II，由4-(3-溴-苯基)-8-(2-氟-苯基)-l，3-二氫-苯并[b[l，4二氮雜革-2-酮(實(shí)施例B.4)(600mg，1.467mmol)和市售的4-叔丁基氨磺酰基-苯硼酸[CAS號(hào).208516-15-8](283mg，2.2mmol)制備。作為棕色油狀物(330mg，35%;45。/。純度)得到。MS(ISP)542.2[(M+H)+]。2.)根據(jù)通用方法I的步驟2，由上述的3'-[7-(2-氟-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-苯并[b[l，4二氮雜革-2-基-聯(lián)苯-4-磺酸叔丁基酰胺(310mg，0.573mmol，45%純度)和TFA(5mL)制備標(biāo)題化合物。作為灰白色固體物(20mg，13%，80%純度)得到。MS(ISP)486.0[(M+H)+；mp240畫(huà)250。C(dec)。實(shí)施例173'-7-(2-氟-苯基)-4-氧代-4,5-二氫-3H-苯并『bll,41二氮雜革-2-基l-聯(lián)苯-3-磺酰胺1.)3'-7-(2-氟-苯基)-4-氧代-4,5-二氫-3H-苯并bUl,41二氮雜革-2-基1-聯(lián)苯-3-磺酸叔丁基酰胺:根據(jù)通用方法II，由4-(3-溴-苯基)-8-(2-氟-苯基)-l，3-二氫-苯并[bl[l，4二氮雜革-2-酮(實(shí)施例B.4)(400mg，0.978mmol)和市售的3-叔丁基氨磺?；?苯硼酸[CAS號(hào).221290-14-8](377mg，1.467mmol)制備。作為灰白色油狀物(430mg，81%)得到。MS(ISP)541.9[(M+H)+。2.)根據(jù)通用方法I的步驟2，由上述的3'-[7-(2-氟-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-311-苯并[b[1，4二氮雜革-2-基卜聯(lián)苯-3-磺酸叔丁基酰胺(430mg,0.795mmol)和TFA(5mL)制備標(biāo)題化合物。作為灰白色固體物(380mg，99%)得到。MS(ISP)486.0[(M+H)+];mp230-232°C。實(shí)施例183'-(8-異丁基氨基-4-氧代-7-三氟曱基-4,5-二氫-3H-苯并『bll,41二氮雜革-2-基)-聯(lián)苯-4-磺酰胺1.)3'-(8-異丁基絲-4-氣代-7-三氟甲基-4,5-二氫-3H-苯并bll,41二氮雜革-2-基)-聯(lián)苯-4-磺酸叔丁基酰胺:根據(jù)通用方法II，由4-(3-溴-苯基>7-異丁基氨基-8-三氟甲基-l，3-二氫-苯并[bl[l，4二氮雜革-2-酮(實(shí)施例B.7)(227mg,0.5mmol)和市售的4-叔丁基氨磺?；?苯硼酸(154mg，0.6mmol)制備。作為黃色固體物得到(275mg)，隨后將其脫保護(hù)。2.)根據(jù)通用方法I的步驟2，由上述的3'-(8-異丁基M-4-氧代-7-三氟甲基-4，5-二氫-3H-苯并b[l，41二氮雜輩-2-基卜聯(lián)苯-4-磺酸叔丁基酰胺(275mg)和TFA(6mL)制備標(biāo)題化合物。作為黃色固體物(126mg，47%)得到。MS(ISN)529.4[(M-H)I;mp251°C(dec)。實(shí)施例193'-(8-異丁基氨基-4-氧代-7-三氟曱基-4,5-二氫-3H-苯并bll，41二氮雜革-2-基)-聯(lián)苯-3-磺酰胺1.)3'-(8-異丁基^J^4-氧代-7-三氟曱基-4,5-二氫-3H-苯并『bl『l,41二氮雜革-2-基)-聯(lián)苯-3-磺酸叔丁基酰胺:根據(jù)通用方法II，由4-(3-溴-苯基)-7-異丁基氨基-8-三氟甲基-l，3-二氫-苯并[b][l，4]二氮雜革-2-酮(實(shí)施例B.7)(227mg，0.5mmol)和市售的3-叔丁基氨磺?；?苯硼酸(154mg，0.6mmol)制備。作為黃色固體物(275mg)得到，隨后將其脫保護(hù)。2.)根據(jù)通用方法I的步驟2，由上述的3'-(8-異丁基^J^-4-氧代-7-三氟甲基-4，5-二氫-3H-苯并[b[l，4二氮雜革-2-基-聯(lián)苯-3-磺酸叔丁基酰胺(275mg)和TFA(6mL)制備標(biāo)題化合物。作為黃色固體物(172mg，65%)得到。MS(ISN)529.4[(M-H)；mp251t:(dec)。如上文所述，式I化合物以及它們藥學(xué)上可用的酸加成鹽可以用作藥物，例如以藥物制劑的形式。藥物制劑例如可以以片劑、包衣片劑、糖衣劑、硬和軟明皿嚢、溶液劑、乳劑或混懸劑的形式口服施用。然而，還可以例如以栓劑形式經(jīng)直腸施用或者例如以注射溶液劑的形式腸胃外施用。式I化合物和其藥學(xué)上可使用的酸加成鹽可以與用于生產(chǎn)片劑、包衣片劑、糖衣劑和硬明膠膠嚢的藥學(xué)上惰性的、無(wú)機(jī)的或有機(jī)的賦形劑一起加工。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽等可被用作例如片劑、糖衣劑和硬明皿嚢的此類賦形劑。用于軟明皿嚢的適當(dāng)賦形劑例如是植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等。用于制備溶液劑和糖漿劑的適當(dāng)?shù)馁x形劑例如是水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖等。用于注射溶液劑的適當(dāng)?shù)馁x形劑例如是水、醇類、多元醇、甘油、植物油等。用于栓劑的適當(dāng)賦形劑例如是天然的或硬化的油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇等。此外，藥物制劑可以含有防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑、增甜劑、著色劑、矯味劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧化劑。所述藥物制劑還可以含有其它治療上有用的物質(zhì)。劑量可以在寬的范圍內(nèi)變化，并當(dāng)然應(yīng)該適合于每個(gè)具體病歷的個(gè)體需求。通常來(lái)講，在口服施用時(shí)，通式I化合物的每人約10-1000mg的日劑量應(yīng)該是合適的，但是當(dāng)需要時(shí)，還可以超過(guò)上述的上限。下面的實(shí)施例舉例說(shuō)明本發(fā)明，而不限制本發(fā)明。所有的溫度是以攝氏度給出的。活性物質(zhì)乳糖玉米淀粉微晶纖維素硬脂酸鎂實(shí)施例A以常規(guī)方式制備下列組成的片劑mg/片劑片劑重:4515341100實(shí)施例B活性物質(zhì)玉米淀粉滑石粉制備下列組成的膠嚢劑mg/膠嚢10155305膠嚢填充重量200首先，將活性物質(zhì)、乳糖和玉米淀粉在混合機(jī)中混合，然后將其在粉碎機(jī)中混合。將上述混合物送回至混合機(jī)，向其中加入滑石粉并充分混合。通過(guò)機(jī)器將混合物填充至硬明皿嚢中。權(quán)利要求1.式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽其中R1是H且R2是-S(O)2-NRaRb或者R2是H且R1是-S(O)2-NRaRb；R3是H、氟、氯、C1-6-烷基、C1-6-鹵代烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-鹵代烷氧基或NRaRb；R4是氯、C1-6-鹵代烷基或任選被鹵素取代的芳基；并且Ra和Rb獨(dú)立地選自H、C1-6-烷基和C2-6-羥基烷基。2.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中'.R1是H且R2是-S(0)2-NRaRb或者R2是H且R1是-S(0)2-NRaRb;R3是H、d-。烷基、d.6-烷氧基或NRaRb;W是d.6-g代烷基或任選被囟素取代的芳基；并且Ra和Rb獨(dú)立地選自H和d.6-烷基。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2中任意一項(xiàng)的式(I)化合物，其中R1是H且R2是-S(0)2-NRaRb。4.根據(jù)權(quán)利要求3的式(I)化合物，其中Ra和Rb是H。5.根據(jù)權(quán)利要求4的式(I)化合物，其中所述化合物選自3'-(8-甲基-4-氧代-7-三氟曱基-4，5-二氫-3H-苯并[b[l，4二氮雜革-2-基)-聯(lián)苯-4-磺酰胺；3'-(4-氧代-7-三氟甲基-4，5-二氫-3H-苯并b[l，4二氮雜蕈-2-基)-聯(lián)苯-4-磺酰胺；3'-(8-乙氧基-4-氧代-7-三氟曱基-4,5-二氫-3H-苯并[b[l，41二氮雜革-2-基)-聯(lián)苯-4-磺酰胺；3'-(8-二甲基氨基-4-氧代-7-三氟曱基-4，5-二氫-3H-苯并[b[l，4二氮雜蕈-2-基)-聯(lián)苯-4-磺酰胺；3'-[8-(異丁基-甲基-氨基)-4-氧代-7-三氟甲基-4，5-二氫-3H-苯并bl[l，4j二氮雜革-2-基-聯(lián)苯-4-磺酰胺；3'-[7-(2-氟畫(huà)苯基)-4畫(huà)氧代畫(huà)4，5-二氫-3H-苯并b1，4二氮雜革-2-基-聯(lián)苯-3-磺酰胺；和3'-(8-異丁基氨基-4-氧代-7-三氟甲基-4，5-二氫-3H-苯并[bl[1,41二氮雜革-2-基)-聯(lián)苯-4-磺酰胺。6.根據(jù)權(quán)利要求3的式(I)化合物，其中議3是H且W是Cw烷基。7.根據(jù)權(quán)利要求6的式(I)化合物，其中所述化合物是3'-(4-氧代-7-三氟甲基-4，5-二氫-311-苯并[15][1，4二氮雜革-2-基)-聯(lián)苯-4-磺酸叔丁基酰胺；或者3，-(8-乙氧基-4-氧代-7-三氟曱基-4,5-二氫-3H-苯并[b]l,41二氮雜革-2-基)-聯(lián)苯-4-磺酸叔丁基酰胺。8.根據(jù)權(quán)利要求1或2中任意一項(xiàng)的式(I)化合物，其中R2是H且R1是-S(0)2-NRaRb。9.根據(jù)權(quán)利要求8的式(I)化合物，其中Ra和Rb是H。10.根據(jù)權(quán)利要求9的式(I)化合物，其中所述化合物選自3'-(8-甲基-4-氧代-7-三氟甲基-4,5-二氫-3H-苯并[b[l,4二氮雜蕈-2-基)-聯(lián)苯-3-磺酰胺；3'-(4-氧代-7-三氟甲基-4，5-二氫-3H-苯并[b[l，4二氮雜蕈-2-基)-聯(lián)苯-3-磺酰胺；3'-(8-乙氧基-4-氧代-7-三氟甲基-4，5-二氫-3H-苯并[b[l，4]二氮雜蕈-2-基)-聯(lián)苯-3-磺酰胺；,3，-(8-二甲基氨基-4-氧代-7-三氟甲基-4,5-二氫-3H-苯并[b[l，4二氮雜蕈-2-基)-聯(lián)苯-3-磺酰胺；,3'-[8-(異丁基-甲基-氨基)-4-氧代-7-三氟甲基-4，5-二氫-3H-苯并[bl[l，4二氮雜革-2-基卜聯(lián)苯-3-磺酰胺；,3，-[7-(2畫(huà)氟-苯基)-4-氧代-4,5-二氫-3H-苯并[b[1，4j二氮雜革-2-基-聯(lián)苯-4-磺酰胺；和,3'-(8-異丁基氨基-4-氧代-7-三氟甲基-4，5-二氫-3H-苯并[b][1,4二氮雜革-2-基)-聯(lián)苯-3-磺酰胺。11.根據(jù)權(quán)利要求8的式(I)化合物，其中Ra是H且Rb是d.6-烷基。12.根據(jù)權(quán)利要求11的式(I)化合物，其中所述化合物選3'-(8-甲基-4-氧代-7-三氟甲基-4，5-二氫-3H-苯并[b[l，4二氮雜革-2-基)-聯(lián)苯-3-磺酸叔丁基酰胺；,3，-(4-氧代-7-三氟甲基-4，5-二氫畫(huà)3H-苯并[b][l，4]二氮雜革畫(huà)2-基)-聯(lián)苯-3-磺酸叔丁基酰胺；和,3，-(8-乙氧基-4-氧代-7-三氟甲基-4,5-二氫-3H-苯并[b[l，4二氮雜革-2-基)-聯(lián)苯-3-磺酸叔丁基酰胺。13.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)的式I化合物的制備方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>其中X是氯、溴、碘，R"是H、d.6-烷基或者與硼原子和兩個(gè)氧一起形成5-或6-元的雜環(huán)烷基環(huán)，Rb是H或C,—6-烷基并且W和R"如權(quán)利要求1或2中所定義。14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法制備的化合物。15.含有根據(jù)權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)的化合物的藥物組合物，其用于預(yù)防或治療其中mGluR2活化起作用或者與mGluR2活化相關(guān)的疾病或疾患。16.根據(jù)權(quán)利要求15的藥物組合物，其中預(yù)防或治療急性和/或慢性神經(jīng)性病癥如精神病、精神分裂癥、阿爾茨海默氏癥、認(rèn)知障礙、記憶缺失、結(jié)腸癌、睡眠障礙、晝夜節(jié)律紊亂和神經(jīng)膠質(zhì)瘤。17.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)的化合物在制備用于治療或預(yù)防其中mGluR2活化起作用或者與mGluR2活化相關(guān)的疾病或疾患的藥物中的用途。18.根據(jù)權(quán)利要求17的用途，其用于治療和/或預(yù)防急性和/或慢性神經(jīng)性病癥包括精神病、精神分裂癥、阿爾茨海默氏癥、認(rèn)知障礙、記憶缺失、結(jié)腸癌、睡眠障礙、晝夜節(jié)律紊亂和神經(jīng)膠質(zhì)瘤。19.如上文中所述的本發(fā)明。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)化合物、其制備方法、它們?cè)谥苽溆糜谥委烠NS病癥的藥物中的用途和包含它們的藥物組合物。式(I)化合物由通式(I)表示，其中R<sup>1</sup>、R<sup>2</sup>、R<sup>3</sup>和R<sup>4</sup>如說(shuō)明書(shū)中所定義。文檔編號(hào)C07D243/24GK101657432SQ200880012135公開(kāi)日2010年2月24日申請(qǐng)日期2008年4月9日優(yōu)先權(quán)日2007年4月19日發(fā)明者J·威徹曼,S·加蒂麥克阿瑟,T·J·沃爾特林申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司