專利名稱：用于生產(chǎn)10-鹵素-苯并[b][1，5]萘啶的改進(jìn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明 一般涉及生產(chǎn)用于制備抗瘧藥的萘啶中間體的方法。更具體 地，本發(fā)明提供一種改進(jìn)的和經(jīng)濟(jì)劃算的方法來(lái)生產(chǎn)高產(chǎn)率和純度的IO-鹵素-苯并[b][l，5]萘啶。
背景技術(shù)：
萘啶衍生物因其藥理學(xué)價(jià)值而被公知。10-鹵素-苯并[b] [ 1,5]萘啶衍生 物被廣泛用作中間物來(lái)合成抗瘧藥和抗絲蟲(chóng)藥。它們還可被用于制備免 疫剌激藥物。
在現(xiàn)有技術(shù)中幾乎沒(méi)有相關(guān)的生產(chǎn)過(guò)程被報(bào)道用于制備10-鹵素-苯并 [b〗[l，5]萘咬衍生物。
Takahashi等人在Yakugaku Zasshi， 1945, No. 2A, 5-6中對(duì)7，10-二氯-2-甲氧基-吡咬[3，2-b]喹啉的制備進(jìn)行了報(bào)導(dǎo)。該方法包括2-曱氧基-5-氨基 吡啶與2，4-二氯苯曱酸的反應(yīng)以及進(jìn)一步將形成的4-氯-2-(2-曱氧基-5-吡 啶氨基)-苯曱酸與磷酰氯反應(yīng)從而生成7,10-二氯-2-甲氧基吡啶[3,2-b]喹啉 產(chǎn)物。
美國(guó)專利No. 2650225和英國(guó)專利No. 704238公開(kāi)了通過(guò)同步環(huán)化和對(duì) 相應(yīng)的鄰-(吡咬-3-基-氨基)苯甲酸衍生物進(jìn)行面化來(lái)制備分子式(I)的IO-鹵素-苯并[b][l,5]萘啶化合物的過(guò)程。該方法后來(lái)也在J. Chem. Soc., 1954, 2448中被報(bào)道，其中描述了通過(guò)將取代的鄰-(吡啶-3-基-氨基)苯甲酸直接 與過(guò)量的磷酰氯加熱，在減壓條件下蒸餾除掉任何過(guò)量的磷酰氯，在冰上 猝滅殘留反應(yīng)，并加入氨和冰以釋放出相應(yīng)的10-卣素-苯并[b][l，5]萘啶來(lái) 生產(chǎn)10-卣素-苯并[b][l,5]萘啶，或者通過(guò)將鄰-(吡啶-3-基-氨基)苯曱酸與硫 酸和/或磷酸或與石克酸和乙酸酐的混合物加熱來(lái)使之環(huán)化，并將所得的相應(yīng)的1 -氮雜-吖啶酮與磷酰鹵氧化物回流。
在現(xiàn)有技術(shù)中揭露的方法的主要缺點(diǎn)是產(chǎn)生了不純的萘啶衍生物。 在現(xiàn)有技術(shù)中未開(kāi)發(fā)出純化技術(shù)來(lái)獲得高純度和產(chǎn)率的產(chǎn)物。
鑒于對(duì)高純度10-鹵素-苯并[b][l,5]萘啶衍生物需求的日益增加以及缺
乏生產(chǎn)其的經(jīng)濟(jì)可行性高的商業(yè)方法，因此需要開(kāi)發(fā)出一種用于生產(chǎn)具有
高純度和產(chǎn)率的10-鹵素-苯并[b][l，5]萘啶的商用經(jīng)濟(jì)的方法。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的目的是改進(jìn)現(xiàn)有技術(shù)的局限性，其中本發(fā)明提供了一 種用于生產(chǎn)具有高純度和產(chǎn)率的由式(I)表示的10-鹵素-苯并[b][l,5]萘啶 衍生物的改進(jìn)的經(jīng)濟(jì)的方法。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供用于生產(chǎn)10-鹵素-苯并[b][l,5]萘啶衍生物 的改進(jìn)的方法，其中該方法包括在醇，氧化銅和堿存在下用由式(III)表 示的2-囟素-苯甲酸衍生物縮合用由式(II)表示的3-氨基-吡啶衍生物來(lái) 合成具有高純度的相應(yīng)的用由式(IV)表示的鄰-(吡啶-3-基-氨基)苯甲酸， 然后用磷酰氯和酸清除劑來(lái)將所得的鄰-(吡啶-3-基-氨基)苯甲酸進(jìn)行環(huán)化 以合成相應(yīng)的萘啶產(chǎn)物。
本發(fā)明的又一個(gè)目的是提供用于生產(chǎn)10-鹵素-苯并[b][l,5]萘啶衍生物 的改進(jìn)的方法，其中該方法包括使用極性溶劑來(lái)分離萘啶產(chǎn)物，然后用堿 性水，極性溶劑和環(huán)醚來(lái)純化粗產(chǎn)物以獲得純度>99%的由式(I)表示的 10-卣素-苯并[b][l,5]萘啶。
具體實(shí)施例方式
盡管本說(shuō)明書(shū)后的權(quán)利要求具體指出并限定了要求保護(hù)的發(fā)明，但通 過(guò)下面對(duì)本發(fā)明的詳細(xì)描述以及對(duì)所包含的實(shí)施例的研究能夠使得本發(fā)
明更易于被理解。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，提供了 一種用于以高純度和產(chǎn)率制備由 式(I)表示的10-卣素-苯并[b][l,5]萘啶的改進(jìn)的方法，該方法可用于進(jìn)行大規(guī)模生產(chǎn),
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其中R!是H或卣素或硝基或烷基；R2是H或d-C4的直鏈或支鏈基 團(tuán)或芳基；X是Cl，Br或I。
根據(jù)本發(fā)明的方法，由式(I)表示的10-卣素-苯并[b][l,5]萘啶是由相 應(yīng)的鄰-(吡咬-3-基-氨基)苯曱酸進(jìn)行制備。所述方法包括用由式(III)表 示的2-囟素-苯曱酸衍生物縮合用由式(II)表示的3-氨基-吡啶，然后用 磷酰氯和酸清除劑來(lái)將由式(IV)表示的鄰-(吡啶-3-基-氨基)苯甲酸進(jìn)行 環(huán)化。
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其中R4;R2和X如上定義。
根據(jù)本發(fā)明，用由式(in )表示的2-卣素-苯甲酸衍生物縮合用由式(II) 表示的3-氨基-吡啶衍生物是在醇，氧化銅和堿存在下于130-135 。C進(jìn)行 10小時(shí)以獲得純度>95%的由式(IV)表示的鄰-(吡啶-3-基-氨基)苯甲酸。 這里使用的醇是選自戊醇或異戊醇。優(yōu)選的是異戊醇。優(yōu)選的堿選自堿 土金屬，優(yōu)選為^友酸鉀，碳酸氬鉀，碳酸鈉或碳酸氫鈉。
根據(jù)本發(fā)明，對(duì)由式(V)表示的鄰-(吡啶-3-基-氨基)苯甲酸的環(huán)化是與磷酰氯和酸清除劑一同在95-100 。C下進(jìn)行2-3小時(shí)。特別優(yōu)選的酸清除 劑是一種或多種叔胺，優(yōu)選為三烷基胺，理想的是三乙胺。獲得的反應(yīng) 物料用選自丙酮，曱醇，乙醇或甲苯極性溶劑處理以分離出粗的lO-鹵素-苯并[b][l,5]萘啶。粗產(chǎn)物首先用44水然后用極性溶劑進(jìn)而用環(huán)醚洗滌來(lái) 純化，從而以高純度(>99%)和產(chǎn)率獲得相應(yīng)的由式(I)表示的10-鹵素-苯并[b][l，5]萘啶。 特別優(yōu)選的環(huán)醚是四氫呋喃。這里使用的極性溶劑是 選自丙酮，甲醇，乙醇或二氯甲烷。通過(guò)該純化方法從粗品中得到了對(duì) 純品的定量回收。
另外，通過(guò)以下實(shí)施例來(lái)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)描述。這里#會(huì)出的實(shí)施 例是對(duì)本發(fā)明進(jìn)行描述而非對(duì)其進(jìn)行限制。
實(shí)施例1
4-氯-2-(6-曱綠-3-吡啶基氨基)苯曱酸
在一多頸RBF中于室溫下注入異戊醇[780 gm, 8.85 mol]; 2,4-二氯苯 甲酸[182.7 gm, 0.96 mol];石灰酸鉀[66 gm, 0.48 mol〗和氧化銅
。 將反應(yīng)混合物加熱至90 。C并保持在該溫度下30分鐘。向該反應(yīng) 混合物中加入5-氨基-2-曱氧基吡咬[125 gm, 1.01 mol]。 通過(guò)共沸蒸餾 水將反應(yīng)物料的溫度再次升至130-135 。C,并維持在130-135 。C直至反應(yīng) 結(jié)束(約10小時(shí))。通過(guò)HPLC監(jiān)控反應(yīng)的完成。在反應(yīng)完成后，在真 空60-65 。C下將溶劑完全蒸出。向所得反應(yīng)物料中加入水[1800 ml]。使 用碳酸鉀溶液[42%]調(diào)節(jié)所得溶液的pH至10-12。過(guò)濾水溶液以除去懸浮 的顆粒。用6NHCl將濾出液的pH調(diào)節(jié)至 6.0。 將所得沉淀過(guò)濾，水洗 并在70-75 。C千燥直至水分低于0.5%,得到200 gm的4-氯-2-(6-甲氧基-3陽(yáng) 吡咬基氨基)苯甲酸(75%) ， HPLC純度為970/。。
實(shí)施例2
7,10-二氯-2-曱氧基吡啶『3,2-bl喹啉
在RBF中注入石粦酰氯[2340 gm, 15.26 mol]并冷卻到0 。C。 然后加入4-氯-2-(6-甲氧基-3-吡咬基氨基)苯甲酸[200 gm 0.72 mol]，接著在維持反 應(yīng)溫度0-5。C下緩慢加入三乙胺[400 gm， 3.96 mol]。 將反應(yīng)混合物加熱至 70-85 。C并維持2-3小時(shí)。用HPLC監(jiān)控反應(yīng)的完成。在反應(yīng)完成后，將 反應(yīng)物料冷卻至45-55 。C并在真空[60mm] 45-55 。C下將磷酰氯蒸出。所 得反應(yīng)物料冷卻至20 。C并在攪拌下注入冷的丙酮[316 gm]。 將所得漿液 在水[1900 gm中淬滅。維持穩(wěn)定在20 。C以下，用氨溶液(20% )調(diào)整溶 液的pH至8.0-8.2,充分?jǐn)嚢璨⑦^(guò)濾得到250 gm濕的濾餅。
純化 步驟(a)
在RBF中向濕濾餅[250 gm,從上面獲得]中注入氫氧化鉀水溶液[50 gm在1750 ml水中]。在45-50 °C攪拌所得溶液1小時(shí)，趁熱過(guò)濾并用 水洗。將所得物料投入甲醇[900 ml],攪拌漿液30分鐘，過(guò)濾，用甲醇 [100 ml]洗，并干燥至LOD〈1.0。/o[125gm]。向該獲得的物料中加入二氯 甲烷[IOO倍于重量]和木炭[20 gm]。 將反應(yīng)溫度升至40 。C并維持45分 鐘。過(guò)濾物料，從清澈的濾出物中完全蒸餾出MDC,用丙酮將產(chǎn)物分離 得到100gm的濕餅。
步驟(b)
在RB燒瓶中注入氫氧化鉀水溶液[2000 ml的20%溶液]，在步驟(a) 中得到的濕餅[IOO gm以及D.M.水[l.O l]。 將溶液溫度升至50-60 。C并 攪拌5-10分鐘。然后加入四氫呋喃[500 ml]并在50-55 。C進(jìn)一步攪拌溶液 1.5-2.0小時(shí)。趁熱過(guò)濾溶液并抽吸干燥。用250 ml水/THF混合物洗餅。 如果雜質(zhì)多余0.48%則重復(fù)該步驟。這樣得到的7,10-二氯-2-甲氧基吡啶 [3,2-b]喹啉[95 gm, 47.5%]的HPLC純度99.9%;分析>97%;熔點(diǎn)190-195 。C。質(zhì)量279,12; & NMR (CDC13) S 4.2 ppm (s, 3H, OCH3), 5 7.2 ppm (s, 1H), S 8.18 ppm (s, 1H), S 8.39 ppm (s, 1H), 5 7.57 ppm (d, 1H), S 7.6卯m (d, IH)。
權(quán)利要求
1. 一種用于生產(chǎn)式(I)的10-鹵素-苯并[b][1，5]萘啶的改進(jìn)方法其中R1是H或鹵素或硝基或烷基；R2是H或C1-C4直鏈或支鏈基團(tuán)或芳基；X是Cl，Br或I；該方法包括(a)在醇，氧化銅和堿存在下由式(III)表示的2-鹵素-苯甲酸衍生物縮合由式(II)表示的3-氨基-吡啶衍生物來(lái)制備由式(IV)表示的鄰-(吡啶-3-基-氨基)苯甲酸；其中R1；R2和X如上定義。(b)用磷酰氯和酸清除劑環(huán)化式(IV)的鄰-(吡啶-3-基-氨基)苯甲酸，以制備萘啶產(chǎn)物；(c)使用極性溶劑從反應(yīng)物料中分離出在步驟(b)形成的萘啶產(chǎn)物；以及(d)用堿性水，極性溶劑和環(huán)醚來(lái)純化在步驟(c)中獲得的粗產(chǎn)物以獲得純度>99％的由式(I)表示的10-鹵素-苯并[b][1，5]萘啶。
2. 權(quán)利要求l的方法，其中醇選自戊醇或異戊醇。
3. 權(quán)利要求2的方法，其中醇優(yōu)選為異戊醇。
4. 權(quán)利要求l的方法，其中堿選自堿土金屬，優(yōu)選為碳酸鉀，碳酸氫 鉀，-灰酸鈉或碳酸氫鈉。
5. 權(quán)利要求l的方法，其中酸清除劑選自一種或多種叔胺。
6. 權(quán)利要求5的方法，其中酸清除劑優(yōu)選為三烷基胺。
7. 權(quán)利要求6的方法，其中酸清除劑優(yōu)選為三乙胺。
8. 權(quán)利要求l的方法，其中用于分離的極性溶劑選自丙酮，甲醇，乙 醇或甲苯。
9. 權(quán)利要求l的方法，其中用于純化的極性溶劑選自丙酮，甲醇，乙 醇或二氯甲烷。
10. 權(quán)利要求1的方法，其中用于純化的環(huán)醚優(yōu)選為四氫呋喃。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于生產(chǎn)工業(yè)規(guī)模的具有高純度和產(chǎn)率的10-鹵素-苯并[b][1，5]萘啶的改進(jìn)的方法。該方法包括對(duì)鄰-(吡啶-3-基-氨基)苯甲酸進(jìn)行環(huán)化，而鄰-(吡啶-3-基-氨基)苯甲酸是通過(guò)2-鹵素-苯甲酸衍生物與3-氨基-吡啶衍生物的縮合制備。該方法進(jìn)一步包括有效的分離和提純方法，這使得產(chǎn)物具有高純度和產(chǎn)率。
文檔編號(hào)C07D471/04GK101544635SQ20081017937
公開(kāi)日2009年9月30日 申請(qǐng)日期2008年12月10日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月28日
發(fā)明者安紐拉·薩克斯那, 阿尼爾·庫(kù)馬爾·蒂雅吉, 阿舒托什·阿加瓦爾 申請(qǐng)人:友聯(lián)有機(jī)合成化學(xué)有限公司