專利名稱：3-o-烷基-5,6-o-(1-甲基乙叉基)-l-抗壞血酸的制造方法以及5,6-o-(1-甲基乙叉基)-l ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及3-0-烷基-5,6-0-(l-甲基乙叉基)-L-抗壞血酸的制造方法 以及5，6-0-(l-甲基乙叉基)-L-抗壞血酸的制造方法。更詳細(xì)地說，涉及 3-0-垸基-5,6-0-(l-甲基乙叉基)-L-抗壞血酸的制造方法，其包括以酸性 化合物作為催化劑使L-抗壞血酸與丙酮反應(yīng)而生成5,6-0-(1-甲基乙叉 基)-L-抗壞血酸的第一工序、和使該第一工序中生成的5，6-0-(1-甲基乙 叉基)-L-抗壞血酸與烷基化劑在堿的存在下反應(yīng)而生成3-0-院基 -5，6-0-(1-甲基乙叉基)丄-抗壞血酸的第二工序，其特征在于，前述第一 工序在2,2-二甲氧基丙烷的存在下進(jìn)行；還涉及5，6-0-(1-甲基乙叉基)丄-抗壞血酸的制造方法，其特征在于，以酸性化合物作為催化劑使L-抗壞 血酸與丙酮在2,2-二甲氧基丙烷的存在下反應(yīng)來制造5,6-0-(1-甲基乙叉 基)-L-抗壞血酸。
下式(l)所示的3-0-垸基-L-抗壞血酸是具有優(yōu)良的抗氧化作用和自 由基捕獲作用、且與L-抗壞血酸相比脂溶性和穩(wěn)定性更大的抗壞血酸衍 生物。已知3-0-垸基-L-抗壞血酸表現(xiàn)出抑癌作用、抗炎作用、冠狀動(dòng)脈 保護(hù)作用等多種生物活性作用。另外，3-0-垸基-L-抗壞血酸也顯示出紫 外線保護(hù)作用、生發(fā)作用等，3-0-乙基-L-抗壞血酸以上述作用為目的被 混入化妝品中以供實(shí)用。
背景技術(shù)：
作為該3-0-垸基-L-抗壞血酸的制造原料，下式(2)所示的3-0-烷基 -5,6-0-(1-甲基乙叉基)丄-抗壞血酸極其有用。因此，關(guān)于3-0-烷基 -5,6-0-(l-甲基乙叉基)-L-抗壞血酸的制造方法，目前報(bào)道了很多研究結(jié) 果。
RO OH (2)
現(xiàn)有的3-0-烷基-5，6-0-(1-甲基乙叉基)-L-抗壞血酸的主要制造方 法，是包括如下兩個(gè)工序的方法(專利文獻(xiàn)1、 2、 3，非專利文獻(xiàn)l、 2、 3):使L-抗壞血酸(下式(3))與丙酮在酸催化劑的存在下反應(yīng)而合成 5,6-0-(l-甲基乙叉基)-L-抗壞血酸(下式(4))的第一工序，和將該5,6-0-(1-甲基乙叉基)-L-抗壞血酸分離提純后、在二甲亞砜(DMSO)或二甲基甲酰 胺(DMF)中、并在碳酸氫鈉或碳酸氫鉀的存在下使5,6-0-(l-甲基乙叉 基)-L-抗壞血酸與烷基溴等烷基化劑反應(yīng)而得到3-0-垸基-5,6-0-(l-甲基 乙叉基)-L-抗壞血酸的第二工序。即，該方法是需要如下的兩個(gè)反應(yīng)體 系的方法將反應(yīng)中間產(chǎn)物5,6-0-(l-甲基乙叉基)-L-抗壞血酸從反應(yīng)體 系中暫時(shí)分離出來并重新溶解到新的溶劑中之后再進(jìn)行后段反應(yīng)。
<formula>formula see original document page 4</formula>該現(xiàn)有的方法存在如下問題。
第一個(gè)問題是，在第一工序中，使L-抗壞血酸與丙酮反應(yīng)時(shí)使用的 酸催化劑的量遠(yuǎn)比通常的反應(yīng)中使用的催化劑量多。作為在此使用的酸 催化劑，報(bào)道有氯化鋅(專利文獻(xiàn)4)、五氯化銻(專利文獻(xiàn)5)、發(fā)煙硫酸(專
利文獻(xiàn)6)、濃硫酸(專利文獻(xiàn)7)、三氟化硼乙醚絡(luò)合物(專利文獻(xiàn)8)、硫 酸銅(非專利文獻(xiàn)4)、乙酰氯(非專利文獻(xiàn)5， 6)、對(duì)甲苯磺酸(非專利文 獻(xiàn)7)等多種酸性化合物。但是，上述方法中使用的酸催化劑的使用量毫 無例外地非常多，相對(duì)于L-抗壞血酸lmol為0.3mol以上，根據(jù)情況有 時(shí)在2~6mol以上。
因此，由于第一工序的反應(yīng)液為強(qiáng)酸性狀態(tài)，因而使必須在堿存在 下進(jìn)行的第二工序在該反應(yīng)液中進(jìn)行較困難，所以沒有其他辦法，只能 如上所述將5,6-0-(l-甲基乙叉基)-L-抗壞血酸從反應(yīng)液中暫時(shí)分離出 來，在與第一工序不同的反應(yīng)體系中進(jìn)行第二工序。另外，由于從第一 工序的反應(yīng)液中析出的5，6-0-(l-甲基乙叉基)-L-抗壞血酸的結(jié)晶中混有 大量的酸性化合物，因此，需要進(jìn)行過濾該結(jié)晶并在冷丙酮中充分洗滌 從而除去酸性化合物的操作。而且，由于僅進(jìn)行上述洗滌不能將酸性化 合物完全除去，因此在5，6-0-(l-甲基乙叉基)-L-抗壞血酸的結(jié)晶的保存 中，產(chǎn)生由殘留酸性化合物引起5，6-0-(l-甲基乙叉基)-L-抗壞血酸分解 的問題。
第二個(gè)問題是，由于第二工序中使用沸點(diǎn)高且價(jià)格高的二甲亞砜或 二甲基甲酰胺作為溶劑，因此作為工業(yè)制造方法，在經(jīng)濟(jì)上和操作上都 不利。在第二工序中使用這些溶劑，是因?yàn)樗鼈兪菫榱颂岣咴谔妓釟溻c 或碳酸氫鉀的存在下生成的5，6-0-(l-甲基乙叉基)-L-抗壞血酸的鈉鹽或 鉀鹽的溶解度所必需的。
專利文獻(xiàn)l:美國(guó)專利第5061812號(hào)
專利文獻(xiàn)2:日本特開昭58-57373g號(hào)公報(bào)
專利文獻(xiàn)3:日本特開平1-2,28977號(hào)公報(bào)
專利文獻(xiàn)4:日本特開昭58-131978號(hào)公報(bào)
專利文獻(xiàn)5:日本特開昭60-69079號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)6:日本特開平2,286693號(hào)公報(bào) 專利文獻(xiàn)7:日本特開平4-29989號(hào)公報(bào) 專利文獻(xiàn)8:日本特開平7-17989號(hào)公報(bào) 非專利文獻(xiàn)1: Y. Nihro et al., J. Med. Chem. 1991, 34, 2152 非專利文獻(xiàn)2: Y. Nihro et al.， J. Med. Chem. 1992, 35， 1618 非專禾U文獻(xiàn)3: K. Morisaki et al., Chem. Pharm. Bull. 1996, 69, 725 非專利文獻(xiàn)4: J. S. Brimacombe et al" Carbohydr. Res. 1975， 45, 45 非專利文獻(xiàn)5: K. G. A. Jackson et al., Can. J. chem. 1969， 47, 2498 非專利文獻(xiàn)6: M. E. Jung et al.， J. Am. chem. Soc. 1980， 102， 630
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于解決現(xiàn)有的3-0-烷基-5,6-0-(l-甲基乙叉基)-L-抗 壞血酸的制造方法及5，6-0-(l-甲基乙叉基)-L-抗壞血酸的制造方法中存 在的上述問題。
艮P，本發(fā)明的課題是提供一種制造3-0-烷基-5，6-0-(l-甲基乙叉 基)-L-抗壞血酸的方法，其包括使L-抗壞血酸與丙酮在酸催化劑存在下 反應(yīng)而生成5,6-0-(l-甲基乙叉基)-L-抗壞血酸的第一工序、和使該第一 工序中生成的5，6-0-(l-甲基乙叉基)-L-抗壞血酸與烷基化劑在堿的存在 下反應(yīng)而生成3-0-垸基-5，6-0-(l-甲基乙叉基)-L-抗壞血酸的第二工序， 該制造方法不需要分離提純反應(yīng)中間體等，是簡(jiǎn)便、收率好、經(jīng)濟(jì)且操 作性優(yōu)良的。
而且，本發(fā)明的課題還提供能夠以高收率制造高純度的5,6-0-(1-甲 基乙叉基)-L-抗壞血酸的5，6-0-(l-甲基乙叉基)-L-抗壞血酸的制造方法。
用于解決上述課題的本發(fā)明是一種制造3-0-烷基-5，6-0-(l-甲基乙 叉基)-L-抗壞血酸的方法，其包括以酸性化合物為催化劑使L-抗壞血酸 與丙酮反應(yīng)而生成5，6-0-(l-甲基乙叉基)-L-抗壞血酸的第一工序、和使 該第一工序中生成的5,6-0-(l-甲基乙叉基)-L-抗壞血酸與垸基化劑在堿 的存在下反應(yīng)而生成3-0-烷基-5,6-0-(l-甲基乙叉基)-L-抗壞血酸的第二 工序，其特征在于，所述第一工序在2，2-二甲氧基丙垸的存在下進(jìn)行。
作為該發(fā)明的優(yōu)選的方式，第二工序是在第一工序所得的反應(yīng)液中添加堿和烷基化劑來進(jìn)行。
另外，用于解決上述課題的本發(fā)明是一種制造5,6-0-(1-甲基乙叉
基)-L-抗壞血酸的方法，其特征在于，以酸性化合物作為催化劑使L-抗 壞血酸與丙酮在2,2-二甲氧基丙烷的存在下反應(yīng)來制造5,6-0-(1-甲基乙 叉基)-L-抗壞血酸。
根據(jù)本發(fā)明，通過在2，2-二甲氧基丙垸的存在下進(jìn)行前述第一工序， 可以使酸催化劑的使用量大幅減少。因此，可以從第一工序的反應(yīng)液得 到酸性化合物等雜質(zhì)的含量少、純度高的5,6-0-(l-甲基乙叉基)-L-抗壞 血酸的結(jié)晶。因此，由于該結(jié)晶可以不經(jīng)提純而用于第二工序，反應(yīng)工 序變得簡(jiǎn)便。而且，因?yàn)榈谝还ば虻姆磻?yīng)液并非強(qiáng)酸性狀態(tài)，所以可以 用少量的堿中和該反應(yīng)液。因此，可以在中和后的反應(yīng)液中添加堿從而 進(jìn)行第二工序。因此，根據(jù)本發(fā)明，不需要分離提純反應(yīng)中間體5,6-0(1-甲基乙叉基)-L-抗壞血酸，并且可以使第一工序和第二工序在同一反應(yīng) 液體系中進(jìn)行，所以反應(yīng)工序變得極為簡(jiǎn)便。
根據(jù)本發(fā)明，由于第一工序和第二工序在同一反應(yīng)液體系中進(jìn)行， 因而不需要在第二工序中使用沸點(diǎn)高且價(jià)格貴的DMSO或DMF等溶劑， 作為工業(yè)制造方法，在經(jīng)濟(jì)上、操作上均有利。
根據(jù)本發(fā)明，通過在2,2-二甲氧基丙垸的存在下進(jìn)行前述第一工序， 第一工序的反應(yīng)定量地進(jìn)行，因此反應(yīng)中間體5，6-0-(l-甲基乙叉基)-L-抗壞血酸的收率提高。其結(jié)果是，可以得到能滿足工業(yè)需要的3-0-烷基 -5,6-0-(1-甲基乙叉基)丄-抗壞血酸的收率。
而且，根據(jù)本發(fā)明，可以以高收率制造高純度的5，6-0-(l-甲基乙叉 基)-L-抗壞血酸。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明是一種制造3-0-烷基-5，6-0-(l-甲基乙叉基)-L-抗壞血酸的方 法，其包括使L-抗壞血酸與丙酮在酸催化劑存在下反應(yīng)而生成5,6-0-(1-甲基乙叉基)-L-抗壞血酸的第一工序、和使所述第一工序中生成的 5,6-0-(l-甲基乙叉基)-L-抗壞血酸與垸基化劑在堿的存在下反應(yīng)而生成 3-0-烷基-5,6-CKl-甲基乙叉基)-L-抗壞血酸的第二工序，其中，所述第一工序在2,2-二甲氧基丙垸的存在下進(jìn)行。 (1)第一工序
本發(fā)明具有如下特征第一工序中在酸催化劑存在下的L-抗壞血酸
與丙酮的反應(yīng)在2，2-二甲氧基丙垸的存在下進(jìn)行。2，2-二甲氧基丙烷是具
有下式(5)所示結(jié)構(gòu)的化合物。 OCH3
<formula>formula see original document page 8</formula> (5)
該第一工序例如可以如下進(jìn)行。配制L-抗壞血酸的丙酮懸濁液，在 其中加入2,2-二甲氧基丙垸后，在攪拌該懸濁液的同時(shí)向該懸濁液中滴 加作為酸催化劑的酸性化合物，并持續(xù)攪拌一定的時(shí)間。這樣，反應(yīng)中 間體5,6-0-( 1 -甲基乙叉基)-L-抗壞血酸以白色結(jié)晶的方式析出。
這樣，若在2,2-二甲氧基丙烷的存在下進(jìn)行第一工序，則可以大幅 減少酸催化劑的使用量。因此，析出的5，6-0-(l-甲基乙叉基)-L-抗壞血 酸的結(jié)晶中混入的酸催化劑的量減少，可以得到高純度的5,6-0-(1-甲基 乙叉基)-L-抗壞血酸的結(jié)晶。而且，L-抗壞血酸與丙酮的反應(yīng)定量地進(jìn) 行，5,6-0-(l-甲基乙叉基)-L-抗壞血酸的收率提高。
作為2，2-二甲氧基丙烷的添加量，若相對(duì)于L-抗壞血酸lmol其為 O.lmol以上時(shí)，則上述2,2-二甲氧基丙烷的添加效果能適當(dāng)?shù)乇憩F(xiàn)出來， 優(yōu)選為0.3 2mol，更優(yōu)選為0.5 1.0mol。
第一工序中使用的作為酸催化劑的酸性化合物，可以列舉出前述背 景技術(shù)中所示的化合物、以及甲磺酸和亞硫酰氯等。作為酸催化劑的添 加量，相對(duì)于L-抗壞血酸lmol為0.005~0.05mol，更優(yōu)選為0.01~0.03mol。 在不使用2,2-二甲基丙烷的現(xiàn)有方法中，如前所述的酸催化劑的使用量 相對(duì)于L-抗壞血酸lmol在0.3mol以上、根據(jù)情況有時(shí)在2~6mol以上， 因此在本發(fā)明的方法中，酸催化劑的使用量與現(xiàn)有方法相比減少到1/6 至1/100以下。
作為第一工序中的反應(yīng)溫度，優(yōu)選室溫到丙酮的回流溫度。作為反 應(yīng)時(shí)間，在回流溫度下時(shí)1小時(shí)左右則足夠，在室溫下時(shí)優(yōu)選2 3小時(shí)。(2)第二工序
本發(fā)明的第二工序也可以與現(xiàn)有方法同樣地進(jìn)行將第一工序所得
的5，6-0-(l-甲基乙叉基)-L-抗壞血酸的結(jié)晶分離提純，將其溶解于溶劑 中，在堿的存在下使5,6-0-(l-甲基乙叉基)-L-抗壞血酸與烷基化劑反應(yīng)。
此吋第二工序的條件與現(xiàn)有方法相同，例如，溶劑可以列舉出DMS O 或DMF等，堿可以列舉出碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、三乙胺和二異丙基乙 胺等叔胺、以及甲醇鈉等，烷基化劑可以列舉出垸基溴和烷基碘等烷基 鹵、甲磺酸烷基酯、對(duì)甲苯磺酸垸基酯以及硫酸二垸基酯等。
現(xiàn)有方法是，如上所述將第一工序所得的5,6-0-(1-甲基乙叉基)丄-抗壞血酸的結(jié)晶分離提純，并使第二工序在與第一工序不同的反應(yīng)體系 中進(jìn)行，由于第一工序的反應(yīng)液含有極高濃度的酸性化合物，因此將其 中和所需要的堿量也是極大量的，中和后的反應(yīng)液中存在極大量的夾雜 物，在該反應(yīng)液中進(jìn)行第二工序的反應(yīng)實(shí)際上較困難，而且第一工序所 得的5,6-0-(l-甲基乙叉基)-L-抗壞血酸結(jié)晶中含有未反應(yīng)的抗壞血酸， 這是難以將該結(jié)晶直接用于第二工序的反應(yīng)的原因。
但是，由于本發(fā)明第一工序的反應(yīng)液中含有的酸性化合物如上所述 濃度較低，因而該反應(yīng)液能以少量的堿中和。因此，本發(fā)明中，中和后 的反應(yīng)液中存在的夾雜物較少，可以在該反應(yīng)液中進(jìn)行第二工序的反應(yīng)。 而且，由于第一工序的反應(yīng)液中的酸性化合物濃度較低，所以第一工序 所得的5,6-0-(l-甲基乙叉基)-L-抗壞血酸結(jié)晶中含有的酸性化合物很
少，該結(jié)晶為高純度的，因此可以不提純?cè)摻Y(jié)晶而直接用于第二工序的 反應(yīng)。
因此，本發(fā)明的第二工序可以不將第一工序所得的5,6-0-(1-甲基乙 叉基)-L-抗壞血酸結(jié)晶分離提純，而將含有5,6-0-(l-甲基乙叉基)-L-抗壞
血酸結(jié)晶的第一工序所得的反應(yīng)液直接用于第二工序。因此，在本發(fā)明 中，第二工序中不需要使用DMSO等新的溶劑，而可以在第一工序所得 的丙酮溶劑中繼續(xù)進(jìn)行第二工序。也就是說，在本發(fā)明中，可以在第一 工序所得的反應(yīng)液中添加堿和烷基化劑來進(jìn)行第二工序。 這樣的第二工序例如可以如下進(jìn)行。向含有第一工序中生成的5,6-0-(l-甲基乙叉基)-L-抗壞血酸結(jié)晶的 反應(yīng)液中加入堿，生成5,6-0-(l-甲基乙叉基)-L-抗壞血酸的三垸基銨鹽 或鈉鹽等。向該反應(yīng)液中添加烷基化劑，由此生成3-0-烷基-5,6-0-(1-甲基乙叉基)-L-抗壞血酸。
作為該第二工序中使用的堿，可以列舉出碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、三 乙胺和二異丙基乙胺等叔胺、以及甲醇鈉等。作為堿的添加量，優(yōu)選相 對(duì)于L-抗壞血酸lmol為卜1.5mo1。
作為第二工序中使用的烷基化劑，可以列舉出烷基溴和烷基碘等烷 基鹵、甲磺酸烷基酯、對(duì)甲苯磺酸垸基酯以及硫酸二烷基酯等。作為烷 基化劑的添加量，優(yōu)選相對(duì)于L-抗壞血酸lmol為l~1.5mol。
作為第二工序中的反應(yīng)溫度，優(yōu)選室溫到丙酮的回流溫度。作為反 應(yīng)時(shí)間，在回流溫度下優(yōu)選1~2小時(shí)，在室溫下優(yōu)選3 5小時(shí)。
在本發(fā)明的第一工序中，由于如前所述L-抗壞血酸與丙酮的反應(yīng)定 量地進(jìn)行，5,6-0-(l-甲基乙叉基)-L-抗壞血酸的收率提高，因此第二工序 中也可以以高收率得到3-0-垸基-5,6-0-(l-甲基乙叉基)-L-抗壞血酸。而 且，如上所述，由于在不將第一工序所得的5,6-0-(l-甲基乙叉基)-L-抗 壞血酸分離提純的情況下進(jìn)行第二工序，因而沒有分離提純導(dǎo)致的損失， 可以將第一工序所得的5，6-0-(1-甲基乙叉基)丄-抗壞血酸100%地用于第 二工序，因此，能進(jìn)一步以高收率得到3-0-垸基-5,6-0-(1-甲基乙叉基)丄-抗壞血酸。
這樣得到的3-0-烷基-5,6-0-(l-甲基乙叉基)-L-抗壞血酸可以通過如 下的方法以粗結(jié)晶的形式得到從第二工序的反應(yīng)液中餾去丙酮后，將 所得的固形物溶解于乙酸乙酯，水洗后，餾去乙酸乙酯，從而以粗結(jié)晶 的形式得到。該粗結(jié)晶含有少量的2,3-0-二垸基-5,6-(1-甲基乙叉基)丄-抗壞血酸，但可以直接用于3-0-垸基-L-抗壞血酸的制造。而且，可以根 據(jù)需要利用乙酸乙酯-己垸等通過重結(jié)晶進(jìn)行提純。
實(shí)施例
以下，利用實(shí)施例1和比較例1、 2，具體地說明本發(fā)明的5，6-0-(1-甲基乙叉基)-L-抗壞血酸的制造方法(即上述第一工序)。這些試驗(yàn)是對(duì)Jung等人(非專利文獻(xiàn)6)的方法進(jìn)行一些改變而進(jìn)行的。另外，利用實(shí) 施例2，說明本發(fā)明的5,6-0-(l-甲基乙叉基)-L-抗壞血酸的制造方法的詳 細(xì)的實(shí)施方法和結(jié)果，利用實(shí)施例3和4，說明本發(fā)明的3-0-烷基 -5，6-0-(l-甲基乙叉基)-L-抗壞血酸的制造方法的詳細(xì)的實(shí)施方法和結(jié) 果。熔點(diǎn)是基于第15改正日本藥典、 一般試驗(yàn)法熔點(diǎn)測(cè)定法(2006年) 來進(jìn)行測(cè)定。
(比較例1)
向L-抗壞血酸10g(5.68X10^mol)與丙酮40ml的混合液中，邊攪拌 邊在室溫下加入乙酰氯lml(1.41Xl(T2mol)，并如此攪拌17小時(shí)。取少 量生成的結(jié)晶，用少量的丙酮洗滌，并測(cè)定熔點(diǎn)，結(jié)果其在201 203°C 分解。向該反應(yīng)液中添加三乙胺2.85g(2.82Xl()Jmol)進(jìn)行中和，加入丙 酮150ml并稍稍加熱，使結(jié)晶溶解。過濾該溶液，得到0.62g不溶物。 利用TLC確認(rèn)該不溶物為L(zhǎng)-抗壞血酸。
(比較例2)
除了使使用的乙酰氯為0.1ml(1.41X10-3mol)、三乙胺為0.29g(2.82 Xl(^mol)以外，與比較例1同樣地進(jìn)行處理。生成的結(jié)晶的熔點(diǎn)為 190 192。C(分解)，得到作為不溶物的L-抗壞血酸6.0g。
(實(shí)施例1)
除了向L-抗壞血酸與丙酮的混合液中添加2,2-二甲氧基丙烷 7.0ml(5.68Xl(^mol)以外，與比較例2同樣地進(jìn)行處理。生成的結(jié)晶的 熔點(diǎn)為209 210。C(分解)。使生成的結(jié)晶溶解并進(jìn)行TLC(Si02:甲醇/氯仿 =1/1)，得到單一的斑點(diǎn)。而且，沒有得到不溶物。
如上所述，在不添加2,2-二甲氧基丙垸、只使用以摩爾比計(jì)為L(zhǎng)-抗 壞血酸的約1/40的酸催化劑乙酰氯的比較例2中，也得到未反應(yīng)的L-抗壞血酸6.0g，可知反應(yīng)率極低。另外，5，6-0-(l-甲基乙叉基)-L-抗壞血 酸的提純物的熔點(diǎn)為213 213.5"C(分解)，比較例2中生成的結(jié)晶的熔點(diǎn)與其相比約低2(TC，因此，可知該結(jié)晶的純度相當(dāng)?shù)?，含有相?dāng)量的雜 質(zhì)。
在不添加2,2-二甲氧基丙烷、使用以摩爾比計(jì)為L(zhǎng)-抗壞血酸的約1/4 的酸催化劑乙酰氯的比較例1中，未反應(yīng)的L-抗壞血酸的量為比較例2 的情況下的約1/10，可知反應(yīng)率與比較例2相比相當(dāng)高，但不能達(dá)到定 量反應(yīng)。比較例1中生成的結(jié)晶的熔點(diǎn)與提純物的熔點(diǎn)相比低約l(TC， 可知該結(jié)晶雖然比比較例2的結(jié)晶純度高，但也含有相當(dāng)量的雜質(zhì)。
與此相對(duì)，在添加了 2,2-二甲氧基丙烷的實(shí)施例1中，盡管只使用 以摩爾比計(jì)為L(zhǎng)-抗壞血酸的約1/40的乙酰氯，也未發(fā)現(xiàn)未反應(yīng)的L-抗 壞血酸，可知反應(yīng)大致定量地進(jìn)行。實(shí)施例1中生成的結(jié)晶的熔點(diǎn)與提 純物的熔點(diǎn)沒有大的差別，可知該結(jié)晶的5,6-0-(l-甲基乙叉基)-L-抗壞 血酸的純度相當(dāng)高。
這樣以酸性化合物作為催化劑使L-抗壞血酸與丙酮反應(yīng)而制造 5,6-0-(l-甲基乙叉基)-L-抗壞血酸時(shí)，可知若添加2，2-二甲氧基丙烷，則 即使大幅減少酸催化劑的量，反應(yīng)也大致定量地進(jìn)行，而且可以以高收 率得到純度高的5,6-0-(l-甲基乙叉基)-L-抗壞血酸的結(jié)晶。
(實(shí)施例2) 5,6-0-(l-甲基乙叉基)-L-抗壞血酸的合成 向L-抗壞血酸176.1g(lmol)和丙酮900ml(10.5mol)的混合液中，添 加2，2-二甲氧基丙烷123ml(lmo1)，并邊攪拌邊滴加甲磺酸2.4g(2.5X l(r2mol)。在40。C下反應(yīng)2小時(shí)后，用三乙胺2.5g(2.5X10-2mol)中和該 反應(yīng)液。將反應(yīng)液用冰水冷卻，將析出的白色結(jié)晶濾取，并用冷丙酮洗 滌。這樣，得到熔點(diǎn)為208.5 209.5。C(分解)的5，6-0-(1-甲基乙叉基)丄-抗壞血酸的第一結(jié)晶185.5g(收率85.8%)。將濾液濃縮至約150ml后， 用冰冷卻，將析出的結(jié)晶濾取，并用冷丙酮洗滌。這樣，得到熔點(diǎn)為 209 210。C(分解)的5,6-0-(l，甲基乙叉基)-L-抗壞血酸的第二結(jié)晶 22.25g(收率10.3%)。得到第一結(jié)晶和第二結(jié)晶的總量為207.75g(收率 96.1%)。將這些結(jié)晶利用丙酮-己烷進(jìn)行重結(jié)晶，得到熔點(diǎn)為213~213.5 'C(分解)的白色針狀晶。以下，表示該結(jié)晶的元素分析結(jié)果和^-NMR分析結(jié)果。 元素分析C9H1206 理論值:C: 50.00; H: 5.60 實(shí)測(cè)值C: 50.11; H: 5.59
'H-NMR (300MHz、 CD3OD) S : 1.35 (3H， s，丙酮化合物)、1.37 (3H, s，丙酮化合物)、4.06(lH，dd,J=6.4，8.5Hz、 6-CH)、 4.20 (1H, d d， J=6.8, 8.5Hz、 6-CH)、 4.36 (1H, dt, J=3.1， 6,6Hz, 5-CH)、 4.70 (1H, d, J=3.1Hz、 4-CH)、 4.89(2H, b s， OH)
(實(shí)施例3) 3-0-乙基-5,6-0-(l-甲基乙叉基)-L-抗壞血酸的合成 向L-抗壞血酸44.03g(2.5X10"mo1)、丙酮215ml(2.5mol)以及2，2-二甲氧基丙垸31ml(2.5X10"mol)的混合物中，在室溫下邊攪拌邊滴加亞 硫酰氯0.74g(6.25X10'3！1101)，使其反應(yīng)2小時(shí)。接著，使反應(yīng)溫度升至 50°C，邊攪拌邊滴加4N-CH3ONa的甲醇溶液65.6ml(2,625 X 10"mol)和 甲醇50ml，然后加入甲磺酸乙酯31g(2.5X10"mo1)，使其反應(yīng)2小時(shí)。 在減壓下將反應(yīng)液濃縮，將殘留物溶解于乙酸乙酯350ml中。將該溶液 用水洗滌2次(每次用水100ml)，然后向該溶液中添加無水硫酸鈉和 硅膠5g，使該溶液干燥。從該溶液餾去溶劑，得到黃白色固體50.92g(收 率83.4%)。該固體的熔點(diǎn)為93~104°C。
該固體可以充分地用于3-0-乙基-L-抗壞血酸的制造，但由于含有若 干量的副產(chǎn)物2,3-0-二乙基-5，6-0-(l-甲基乙叉基)-L-抗壞血酸，因此通 過重結(jié)晶進(jìn)行提純。將該固體利用己垸-乙酸乙酯進(jìn)行重結(jié)晶，以熔點(diǎn)為 108 109。C的白色針狀晶的形式得到3-0-乙基-5,6-0-(1-甲基乙叉基)丄-抗壞血酸41.03g(收率67.2%)。
以下，表示該結(jié)晶的元素分析結(jié)果和'H-NMR分析結(jié)果。 元素分析CuH1606 理論值C: 54.09; H: 6.60 實(shí)測(cè)值C: 54.00; H: 6.62'H-NMR (300MHz、 CD3OD) S : 1.35 (3H, s,丙酮化合物)、1.36 (3H s,丙酮化合物)、1.39 (3H, t， J=7.0Hz、 OCH2CH3)、 4,03 (1H, d d， J-6.4 8.4Hz、 6-CH)、 4.19 (1H， d d， J=7.0, 8.5Hz、 6-CH)、 4.33 (1H, d t, J=2.9 6.8Hz, 5-CH)、 4.56 (2H， q， J=7.0Hz、 OCH2CH3)、 4.67 (1H, d, J=2.8Hz、 4-CH)、 4.88(1H, s, OH)
(實(shí)施例4) 3-0-甲基-5,6-0-(l-甲基乙叉基)-L-抗壞血酸的合成 向L-抗壞血酸5.28g(3Xl(T2mol)、丙酮26ml(3 X l(T'mol)以及2，2-二甲氧基丙烷3.7ml(3Xl(^mol)的混合物中，在40。C下邊攪拌邊加入濃 硫酸0.1g(lXl(T3mol)，使其反應(yīng)2小時(shí)。接著，加入三乙胺3.24g(3.2 X10—2mol)，然后加入硫酸二甲酯3.78g(3Xl(T2mol)，使其反應(yīng)2小時(shí)。 在減壓下將反應(yīng)液濃縮，將殘留物溶解于乙酸乙酯50ml中。將該溶液用 水洗滌2次(每次用水20ml)，然后將該溶液用無水硫酸鈉干燥后，餾 去溶劑。將得到的白色固體用硅膠層析法提純，得到熔點(diǎn)為117~118°C 的3-0-甲基-5，6-0-(l-甲基乙叉基)-L-抗壞血酸的白色固體4.77g(收率 68.8%)。
以下，表示該固體的元素分析結(jié)果和'H-NMR分析結(jié)果。 元素分析C10H14O6 理論值C: 52.17; H: 6.13 實(shí)測(cè)值C: 52.24; H: 6.00
'H-NMR (300MHz、 CDC13) 5 : 1,37 (3H， s，丙酮化合物)、1.40 (3H: s,丙酮化合物)、4.03 (lH，dd, J=6.8, 8.6Hz、 6-CH)、 4.15 (1H, d d, J=6.7: 8.6Hz、 6-CH)、 4.19 (3H， s， OCH3)、 4.28 (1H， d t， J=3.6， 6.6Hz, 5-CH)、 4.56 (IH, d， J=3.6Hz)、 5.78(1H， b s, OH)
權(quán)利要求
1.一種制造3-O-烷基-5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗壞血酸的方法，其包括以酸性化合物為催化劑使L-抗壞血酸與丙酮反應(yīng)而生成5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗壞血酸的第一工序、和使該第一工序中生成的5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗壞血酸與烷基化劑在堿的存在下反應(yīng)而生成3-O-烷基-5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗壞血酸的第二工序，其特征在于，所述第一工序在2，2-二甲氧基丙烷的存在下進(jìn)行。
2. 如權(quán)利要求l所述的制造3-0-烷基-5，6-0-(l-甲基乙叉基)-L-抗壞 血酸的方法，其中，第二工序是在第一工序所得的反應(yīng)液中添加堿和烷 基化劑來進(jìn)行。
3. —種制造5,6-0-(l-甲基乙叉基)-L-抗壞血酸的方法，其特征在于， 以酸性化合物作為催化劑使L-抗壞血酸與丙酮在2,2-二甲氧基丙烷的存 在下反應(yīng)來制造5,6-0-(l-甲基乙叉基)-L-抗壞血酸。
全文摘要
一種制造3-O-烷基-5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗壞血酸的方法，其包括使L-抗壞血酸與丙酮在酸催化劑存在下反應(yīng)而生成5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗壞血酸的第一工序、和使該第一工序中生成的5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗壞血酸與烷基化劑在堿的存在下反應(yīng)而生成3-O-烷基-5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗壞血酸的第二工序，其特征在于，所述第一工序在2，2-二甲氧基丙烷的存在下進(jìn)行。根據(jù)本發(fā)明，由于不必分離提純反應(yīng)中間體5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗壞血酸，并且可以使第一工序和第二工序在相同的反應(yīng)液體系中進(jìn)行，因而反應(yīng)工序極為簡(jiǎn)便。根據(jù)本發(fā)明，由于第一工序和第二工序在相同的反應(yīng)液體系中進(jìn)行，因而作為工業(yè)制造方法，在經(jīng)濟(jì)上、操作上均有利。根據(jù)本發(fā)明，通過在2，2-二甲氧基丙烷的存在下進(jìn)行所述第一工序，使第一工序的反應(yīng)定量地進(jìn)行，因此可以得到能滿足工業(yè)需要的3-O-烷基-5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗壞血酸的收率。
文檔編號(hào)C07D307/62GK101302207SQ20081009330
公開日2008年11月12日 申請(qǐng)日期2008年4月18日 優(yōu)先權(quán)日2007年4月18日
發(fā)明者久津間輝雄 申請(qǐng)人:日本海博克斯股份有限公司