專利名稱：：新型脒基吡啶基頭孢菌素類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及新型脒基吡啶基頭孢菌素類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物、及其酯或鹽的水合物，這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物在用于制備治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物中的用途。2
背景技術(shù)：
：自1948年Brotsu發(fā)現(xiàn)頭孢菌素以來(lái)，頭孢類抗生素發(fā)展很快，根據(jù)其研發(fā)的年代、抗菌譜、抗菌特點(diǎn)、藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)和對(duì)P-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性以及腎毒性，將其分為一、二、三、四代。第一代頭孢菌素是60年代初開始上市的。但是，第一代頭孢菌素對(duì)革蘭陰性菌的e-內(nèi)酰胺酶的抵抗力較弱，因此，革蘭陰性菌對(duì)本代抗生素較易耐藥。第二代頭孢菌素對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的抗菌效能與第一代相近或較低，而對(duì)革蘭陰性菌的作用則相對(duì)較優(yōu)一些。第三代頭孢菌素對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的抗菌效能普遍低于第一代(個(gè)別品種相近)，對(duì)革蘭陰性菌的作用較第二代頭孢菌素更為優(yōu)越。第四代頭孢類抗生素在其3位具有季銨陽(yáng)離子，具有良好的親水性，藥物易透過(guò)細(xì)菌外膜的膜孔，作用于PBP靶位，但隨著臨床使用時(shí)間的延長(zhǎng)，逐漸出現(xiàn)耐藥性。目前已上市的四代頭孢類抗生素包括頭孢吡肟(Cefepime)、頭孢噻利(Cefosdis)、頭孢唑蘭(Cefozopran)、頭孢匹羅(Cefpirome)，3位側(cè)鏈均為亞甲基連有含有氮鑰離子的雜環(huán)。遺憾的是，這些抗生素的廣泛和無(wú)選擇的使用，已經(jīng)導(dǎo)致了對(duì)這些化合物的有抗性的細(xì)菌菌株數(shù)目的急劇增長(zhǎng)。最重要的是，在具有臨床重要性的微生物中已產(chǎn)生了這種抗性，這威脅到現(xiàn)在的頭孢菌素抗生素的使用受到限制。特別是，已經(jīng)產(chǎn)生沙門氏菌、肺炎鏈球菌、腸桿菌和銅綠假單孢菌的抗菌活性，這可能會(huì)破壞在減少細(xì)菌感染造成的死亡率和發(fā)病率方面的很多進(jìn)展。正是因?yàn)槿绱耍瑥?qiáng)烈要求獲得新的頭孢菌素類化合物，以增強(qiáng)對(duì)抗這些細(xì)菌的微生物活性。己上市的第三代頭孢菌素類抗生素一頭孢他啶，結(jié)構(gòu)如下所示,CH3其3位上進(jìn)行了吡啶基的取代，對(duì)大腸埃希菌、肺炎桿菌等腸桿菌科細(xì)菌和流感嗜血桿菌、銅綠假單胞菌等有較強(qiáng)的抗菌活性，但抗菌譜相對(duì)較窄，其效果并非是令人滿意的，因此，開發(fā)具有更廣泛的抗菌譜和更強(qiáng)的抗菌活性的頭孢菌素類衍生物一直是人們所期望的。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明人對(duì)在頭孢菌素類母核的3-位上連接吡啶基類的衍生物的抗菌活性進(jìn)行了廣泛研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在吡啶基上進(jìn)行特定的脒基的取代，可以提高其抗菌活性，且抗菌譜也大大增加，并顯著改善了其耐藥性，給臨床用藥提供了一條新的渠道。同最接近的現(xiàn)有技術(shù)相比更有優(yōu)越性。本發(fā)明的技術(shù)方案如下本發(fā)明提供了通式(I)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物、及其酯或鹽的水合物其中W表示氫原子或氨基保護(hù)基；W表示氫原子，被鹵素原子、羥基、羧基、氨基、硝基、氰基取代或未被取代的直鏈或支鏈的低級(jí)垸基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)鏈炔基，或被d.2烷基取代的或未被取代的低級(jí)環(huán)烷基或苯基；RS表示被低級(jí)垸基取代或未被取代的脒基；Z表示N或C-R4，W表示氫原子或鹵素原子。優(yōu)選的化合物為其中，R'表示氫原子或氨基保護(hù)基，所述的氨基保護(hù)基，選自甲基、乙基、叔丁基、芐基、甲?；?、乙?；?、烯丙氧基羰基、苯甲酰甲基、叔丁氧基羰基、對(duì)硝基芐氧基羰基、對(duì)甲氧基芐氧基羰基、3-乙酰氧基丙基或重氮基；RZ表示氫原子，被鹵素原子、羥基、羧基取代或未被取代的直鏈或支鏈的低級(jí)垸基；113表示脒基；Z表示N或CH。進(jìn)一步優(yōu)選的化合物為其中Ri表示氫原子或氨基保護(hù)基，所述的氨基保護(hù)基，選自重氮基、甲基、叔丁基、甲?；?、叔丁氧基羰基或烯丙氧基羰基；W表示氫原子，甲基、乙基、乙酸基、異丙酸基、異丁酸基或氟代甲基、氟代乙基；RS表示脒基；Z表示N或CH。更一步優(yōu)選的化合物為其中W表示氫原子或氨基保護(hù)基，所述的氨基保護(hù)基，選自重氮基、甲基、叔丁基、甲?；?、叔丁氧基羰基或烯丙氧基羰基；R"表示氫原子，甲基、乙基、乙酸基、異丙酸基或異丁酸基；RS表示脒基；Z表示N或CH。本發(fā)明部分化合物列舉如下-<table>complextableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>上文所述的"鹵素原子"包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。上文所述的"低級(jí)烷基"為Q-6的烷基，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、叔戊基、新戊基、己基等。上文所述的"低級(jí)鏈烯基"為含有C2.8的至少含有一個(gè)烯屬雙鍵的取代或未被取代的鏈烴基，包括乙烯基、丙烯基、異丙烯基、烯丙基、丁烯-l-基、異丁烯基、戊烯-卜基、異戊烯基、2-甲基丁烯-l-基、3-甲基丁烯-卜基、己烯-l-基、庚烯-l-基、辛烯-l-基等。上文所述的"低級(jí)鏈炔基"為含有&.8的至少含有一個(gè)三鍵的直鏈或支鏈的不飽和的無(wú)環(huán)烴基。包括乙炔基、丙炔基、丁炔-l-基、丁炔-2-基、戊炔-l-基、戊炔-2-基、3甲基丁炔-l-基、己炔-l-基、己炔-2-基、己炔-3-基、3，3-二甲基丁炔-1-基、庚炔基、辛炔基等。上文所述的"被Cw烷基取代的或未被取代的低級(jí)環(huán)烷基或苯基"包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、甲基環(huán)丙基、環(huán)戊基、2-甲基-環(huán)丁基、3-甲基-環(huán)丁基、乙基環(huán)丙基、環(huán)己基、2-甲基-環(huán)戊基、3-甲基-環(huán)戊基、2-乙基-環(huán)丁基、3-乙基-環(huán)丁基、2-乙基環(huán)戊基、3-乙基-環(huán)戊基、2-甲基-環(huán)己基、3-甲基-環(huán)己基、4-甲基-環(huán)己基、環(huán)庚基、苯基、卡基等。本發(fā)明所述"氨基保護(hù)基"指常規(guī)用于取代氨基酸性質(zhì)子的保護(hù)基團(tuán)，此類基團(tuán)的實(shí)例包括重氮基、甲基、環(huán)丙甲基、l-甲基-l-環(huán)丙甲基、二異丙甲基、9-芴甲基、9-(2-硫代)芴甲基、2-呋喃甲基、2,2,2-三氯甲基、2-鹵代甲基、乙基、2-碘乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-甲硫基乙基、2-甲磺?；一?-(對(duì)甲苯磺?；?乙基、2-磷鍮基乙基、1,1-二甲基-3-(^>1-二甲基甲酰氨基)丙基、1,l-二苯基-3-(N，N-二乙氨基)丙基、l-甲基-l-(金剛烷基)乙基、1-甲基-l-苯乙基、l-甲基-l-(3,5-二甲氧苯基)乙基、l-甲基小(4-聯(lián)苯基)乙基、l-甲基-l-(對(duì)苯偶氮基苯基)乙基、U-二甲基-2,2,2-三氯乙基、U-二甲基-2-氰乙基、異丁基、叔丁基、叔戊基、環(huán)丁基、1-甲基環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、1-甲基環(huán)己基、l-金剛垸基、異冰片基、乙烯基、烯丙基、肉桂基、苯基、2，4,6-三叔丁基苯基、間硝基苯基、S-苯基、8-喹啉基、N-羥基哌啶基、4-(l,4-二甲基哌啶基)、4，5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、芐基、2，4，6-三甲基芐基，對(duì)甲氧基芐基、3，5-二甲氧基芐基、對(duì)癸氧基芐基、對(duì)硝基芐基、鄰硝基芐基、3，4-二甲氧基-6-硝基芐基、對(duì)溴芐基、氯芐基、2，4-二氯芐基、對(duì)氰基芐基、鄰(N,N-二甲基甲酰氨基)芐基、間-氯-對(duì)-酰氧基芐基、對(duì)(二羥基硼烷基)芐基、對(duì)(苯偶氮基)芐基、對(duì)(對(duì)甲氧基苯偶氮基)芐基、5-苯并異噁唑基甲基、9-蒽基甲基、二苯甲基、苯基(鄰硝基苯基)甲基、二(2-吡啶基)甲基、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基、異煙堿基、S-芐基、N'-哌定基羰基、N'-對(duì)甲苯磺?；被驶癗'-苯氨基硫代羰基的氨基甲酸酯；甲酰基、乙?；⒁阴；?吡啶総、(N，-二硫代芐氧羰基氨基)乙酰基、3-苯基丙?；?-(對(duì)羥苯基)丙?；?、3-(鄰硝基苯基)丙?；?-甲基-2-(鄰硝基苯氧基)丙?；?、2-甲基-2-(鄰苯偶氮基苯氧基)丙?；?、4-氯代丁酰基、異丁酰基、鄰硝基肉桂?；?、吡啶甲?；?、N，-乙酰甲硫氨?；'-苯甲?；?苯基烷基、苯甲?；?、對(duì)苯基苯甲?；?、對(duì)甲氧基苯甲?；⑧徬趸郊柞；⑧?苯甲酰氧基甲基)苯甲酰基和對(duì)-P-苯甲?；孽０罚秽彵蕉柞；?、2，3-二苯基馬來(lái)?；投虼牾；沫h(huán)亞酰胺；烯丙基、烯丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、對(duì)硝基芐氧基羰基、對(duì)甲氧基芐氧基羰基、苯甲酰甲基、3-乙酰氧基丙基、4-硝基-1-環(huán)己基-2-氧代-3-吡咯烷-3-基、季銨鹽、甲氧基甲基、2-氯乙氧基甲基、芐氧基甲基、新戊?；谆②?(烷氧羰基氨基)]-2，2，2,三氟乙基、n-三氟甲基-l-(對(duì)氯苯氧基甲氧基)2，2，2,-三氟]乙基、2-四氫吡喃基、2,4-二硝基苯基、芐基、3，4-二甲氧基芐基、鄰硝基芐基、二(對(duì)甲氧苯基)甲基、三苯甲基、(對(duì)甲氧苯基)二苯基甲基、二苯基-4-吡啶基甲基、2-吡啶甲基N'-氧化物、5-二苯丙環(huán)庚垸基、(N',N，-二甲氨基亞甲基)、N,N'-異亞丙基、亞芐基、對(duì)甲氧基亞芐基、對(duì)硝基亞芐基、亞水楊基、5-氯亞水楊基、二苯亞甲基、(5-氯-2-羥苯基)苯基亞甲基、?；蚁┗?、5，6-二甲基-3-氧代-1-環(huán)己烯基、硼烷、[苯基(五羰基鉻或鎢)]羰基、銅或鋅螯合物、硝基、亞硝基、氧化物、二苯基膦基、二甲硫基氧膦基、二苯硫基氧膦基、二乙基磷?；⒍S基磷?；?、二苯基磷?；?、磷?；⑷谆坠柰榛?、苯硫基、鄰硝基苯硫基、2,4-二硝基苯硫基、2-硝基-4-甲氧基苯硫基、三苯甲硫基、苯磺?；?duì)甲氧基苯磺?；?、2,4,6-三甲基苯磺?；?、甲基磺?；?、苯甲磺?；?、對(duì)甲苯甲磺?；?、三氟甲基磺酰基、苯甲酰甲基磺?；取８M(jìn)一步優(yōu)選的化合物如下化學(xué)名稱(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-Z-2-(異丙氧亞氨基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-(2-脒基吡啶-l-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，以下簡(jiǎn)稱化合物l:結(jié)構(gòu)式如下化學(xué)名稱(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-Z-2-(異丙氧亞氨基-2-羧酸)]乙酰胺萄-3-(4-脒基吡啶小基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，以下簡(jiǎn)稱化合物2:結(jié)構(gòu)式如下<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage11</formula>化學(xué)名稱(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-(異丙氧亞氨基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-(3-脒基吡啶-l-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，以下簡(jiǎn)稱化合物3，結(jié)構(gòu)式<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage11</formula>化學(xué)名稱(6R,7R)-7-[[2-(5-氨基-l,2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-(異丙氧亞氨基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-(2-脒基吡啶-l-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，以下簡(jiǎn)稱化合物4，結(jié)構(gòu)式<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage11</formula>化學(xué)名稱(6R,7R)-7-[[2-(5-氨基-l,2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-(異丙氧亞氨基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-(4-脒基吡啶-l-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，以下簡(jiǎn)稱化合物5，結(jié)構(gòu)式<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage11</formula>化學(xué)名稱(6R,7R)-7-[[2-(5-氨基-l,2,4-噻二唑-3-基)-Z-2-(異丙氧亞氨基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-(3-脒基吡啶-1-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，以下簡(jiǎn)稱化合物6，結(jié)構(gòu)式HOOC、'CH3<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage12</formula>化學(xué)名稱(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-(2-脒基吡啶-1-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，以下簡(jiǎn)稱化合物7，結(jié)構(gòu)式H7NHN"NH2化學(xué)名稱(6R,7R)-:7-[[2-(2-氨基-l,3-噻唑4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-(4-脒基吡啶-1-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，以下簡(jiǎn)稱化合物8，結(jié)構(gòu)式<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage12</formula>化學(xué)名稱(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-^2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-(3-脒基吡啶-1-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，以下簡(jiǎn)稱化合物9，結(jié)構(gòu)式<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage12</formula>化學(xué)名稱(6R,7R)-7-[[2-(5-氨基-l，2,4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-(2-脒基吡啶-l-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，以下簡(jiǎn)稱化合物IO，結(jié)構(gòu)式S---。v,化學(xué)名稱(6R,7R)-7-[[2-(5-氨基-l,2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-(4-脒基吡啶-1-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，以下簡(jiǎn)稱化合物ll，結(jié)構(gòu)式H,N、■,■,、—--coo-化學(xué)名稱(611，711)-7-[[2-(5-氨基-1，2,4-噻二唑-3-基)-2-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-(3-脒基吡啶-l-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，以下簡(jiǎn)稱化合物12，結(jié)構(gòu)式CH3-(!)HHHN一H,NNH，-S、COCrNH化學(xué)名稱(611，711)-7-[[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-2-羥肟基]乙酰胺基]-3-(2-脒基吡啶-1-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，以下簡(jiǎn)稱化合物13，結(jié)構(gòu)式:,OHH,NH>TNH2化學(xué)名稱(611，711)-7-[[2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)《-2-羥肟基]乙酰胺基]-3-(4-脒基吡啶-1-萄亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，以下簡(jiǎn)稱化合物14，結(jié)構(gòu)式:化學(xué)名稱(6R,7R)-'萄亞甲基-8-氧代-5-硫雜.〖-[[2-(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-Z-2-羥肟基]]乙酰胺基]-3-(3-脒基吡啶-l..1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，以下簡(jiǎn)稱化合物15，結(jié)構(gòu)式:<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage14</formula>化學(xué)名稱(6R，7R)-7基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜coo扁Sih-[[2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-羥肟基]乙酰胺基]-3-(2-脒基吡啶-1--1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，以下簡(jiǎn)稱化合物16，結(jié)構(gòu)式:<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage14</formula>化學(xué)名稱(6R，7R)-7基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage14</formula>-[[2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-羥肟基]乙酰胺基]-3-(4-脒基吡啶-1--1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，以下簡(jiǎn)稱化合物17,結(jié)構(gòu)式:化學(xué)名稱(6R,7R)-7萄亞甲基-8-氧代-5-硫雜.-[[2-(5-氨基-1，2,4-噻二唑-3-基)-2-羥肟基]乙酰胺基]-3-(3-脒基吡啶-1--1-氮雜二環(huán)[4.2.0梓-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，以下簡(jiǎn)稱化合物18，結(jié)構(gòu)式:<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage14</formula>本發(fā)明還提供了上述化合物的制備方法，但不僅限于以下方法，反應(yīng)方程式如下反應(yīng)步驟步驟l:中間體的制備在干燥的反應(yīng)瓶中，加入四氯化碳，于氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入(6艮711)-7-氨基-3-乙酰氧甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(7-ACA)，六甲基二硅氮甲烷(HMDS)，加熱回流，氮?dú)獗Ｗo(hù)下冷卻至室溫。氮?dú)獗Ｗo(hù)下，滴入TMSI，室溫下劇烈攪拌反應(yīng)，冰水浴冷卻，攪拌，減壓抽濾。濾餅用四氯化碳洗滌，濾液收集在預(yù)冷的燒瓶中。于氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向該溶液中滴加含被脒基取代的吡啶(II)(W如上文所述)的四氯化碳溶液，滴加完畢，反應(yīng)，然后緩慢滴加甲醇，攪拌。反應(yīng)液脫色，抽濾，濾液減壓濃縮至干，甲醇和丙酮重結(jié)晶，抽濾，干燥，即得中間體。步驟2:本發(fā)明化合物的粗制品的制備于反應(yīng)瓶中，加入步驟一中所制得的中間體，加入二氯甲烷，低溫滴加三乙胺調(diào)pH值，攪拌至全部溶解。然后加入7位側(cè)鏈的活性酯(III)(R1、R2、Z如上文所述)，攪拌反應(yīng)，反應(yīng)過(guò)程不斷滴加三乙胺使反應(yīng)液pH維持在7左右。反應(yīng)完畢后過(guò)濾，加入水，分出水層，有機(jī)層用活性炭脫色，抽濾，濾液減壓濃縮得淡黃色膠狀物，即得本發(fā)明化合物的粗制品。步驟3:本發(fā)明化合物的粗制品的精制將步驟2中制得的本發(fā)明化合物的粗制品投入干燥的反應(yīng)瓶中，加入乙腈，降溫，然后加入無(wú)水甲酸，攪拌反應(yīng)，然后滴加濃硫酸，反應(yīng)15小時(shí)，過(guò)濾，濾餅用乙腈洗滌。將濾餅溶解在少量去離子水中，用碳酸氫鈉溶液于冰浴下緩慢調(diào)節(jié)pH值，然后加入丙酮，攪拌析晶，過(guò)濾，濾餅用甲醇和乙腈重結(jié)晶，即得本發(fā)明化合物的精制品。上文所述的被脒基取代的吡啶包括2-脒基吡啶，3-脒基吡啶，4-脒基吡啶等。上文所述的7位側(cè)鏈的活性酯包括(Z)-2-(2-氨基-l，3-噻唑-4-萄-2-(異丙氧亞氨基-2-羧酸特丁酯)-硫代乙酸(S-2-苯并噻哇)酯，(Z)-2-(5-氨基-l,2,4-噻二唑-3-基)-2-(異丙氧亞氨基-2-羧酸特丁酯)-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯，(2)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-甲氧肟基-硫代乙酸(3-2-苯并噻唑)酯，(Z)-2-(5-氨基-l,2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧肟基-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯，(Z)-2-(2-氨基-l，3-噻唑-4-基)-2-羥肟基-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯，(Z)-2-(5-氨基-l，2,4-噻二唑-3-基)-2-羥肟基-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯，(Z)-2-(2-氨基-l,3-噻唑-5-氯-4-基)-2-(異丙氧亞氨基-2-羧酸特丁酯)-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯，(Z)-2-(2-氨基-l,3-噻唑-5-氯-4-基)-2-甲氧肟基-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯，(Z)-2-(2-氨基-l,3-噻唑-5-氯-4-基)-2-羥肟基-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯等。本發(fā)明上述任一化合物藥學(xué)上可接受的鹽為有機(jī)酸鹽、無(wú)機(jī)酸鹽、有機(jī)堿鹽或無(wú)機(jī)堿鹽，其中有機(jī)酸包括乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、馬來(lái)酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸；無(wú)機(jī)酸包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸；有機(jī)堿包括葡甲胺、氨基葡萄糖；無(wú)機(jī)堿包括堿金屬鈉、鉀、鋰，堿土金屬包括鋇、鈣、鎂、鋅。本發(fā)明要求保護(hù)的化合物易于水解的酯是其羧基以易于水解的酯基形式存在的化合物。這些酯可以是常規(guī)的，例如低級(jí)鏈烷酰氧垸基酯，乙酸基甲基酯、新戊酰氧甲基酯、1-乙酸基乙基酯、l-新戊酰氧乙基酯；低級(jí)烷氧羰氧基烷基酯，甲氧羰基氧甲基酯、1-乙氧羰基氧乙基酯、l-異丙基羰基氧乙基酯；內(nèi)酯基酯，苯并呋喃酮基酯、硫代苯并呋喃酮基酯；低級(jí)垸氧基甲基酯，甲氧基甲基酯；低級(jí)鏈烷?；被谆ィ阴０坊谆?。也可以使用其他的酯例如芐基酯和氰基甲基酯。這些酯的其他實(shí)例如下(2,2-二甲基-1-氧丙氧基)甲基酯；(lRS)-l-乙酰氧基乙酯；2-[(2-甲基丙氧基)羰基]-2-戊烯基酯；l-[[(l-甲基乙氧基)羰基]氧]乙基酯；l-(乙酸基)乙基酯；(5-甲基-2-氧代-l,3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯；l-[[(環(huán)己氧基)羰基]氧]乙基酯；3,3-二甲基-2-氧代丁基酯。對(duì)于本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員來(lái)說(shuō)顯而易見的是，本發(fā)明化合物的易于水解的酯可以在該化合物的游離羧基處形成，例如在4位的羧基處。本發(fā)明包括上面所述的任一化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物以及其鹽或酯的水合物與其它藥用活性成分的藥物組合物，如舒巴坦及其鈉鹽或舒巴坦匹酯、他唑巴坦及其鈉鹽、克拉維酸及其鉀鹽。本發(fā)明進(jìn)一步要求保護(hù)包括上面所述的任一化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物以及其鹽或酯的水合物與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物，其中含有按式(I)所述化合物0.01g5g的活性組分，可以為0.01g、0.025g、0.05g、0.075g、O.lg、0.125g、0.25g、0.5g、0.75g、lg、1.25g、1.5g、1.75g、2g、2.5g、3g、4g、5g等，優(yōu)選0.05、0.1、0.125、0.2、0.25、0.5、1、2g。上述藥物組合物可以以口服、腸胃外給藥等方式施用于需要治療的患者，優(yōu)選口服制劑或注射劑。本發(fā)明任一化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物、或其酯或鹽的水合物，可以口服或腸胃外給藥等方式施用于需要這種治療的患者。用于腸胃外給藥時(shí)，可制成注射劑。注射劑系指藥物制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳液或混懸液及供臨用前配制或稀釋成溶液或混懸液的粉末或濃溶液的無(wú)菌制劑，注射劑可分為注射液、注射用無(wú)菌粉末與注射用濃溶液。注射液系指藥物制成的供注射入體內(nèi)用的無(wú)菌溶液型注射液、乳液型注射液或混懸型注射液，可用于肌內(nèi)注射、靜脈注射、靜脈滴注等；其規(guī)格有l(wèi)ml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、100ml、200ml、250ml、500ml等，其中供靜脈滴注用的大體積(一般不小于100ml)注射液也稱靜脈輸液。注射用無(wú)菌粉末系指藥物制成的供臨用前用適宜的無(wú)菌溶液配制成澄清溶液或均勻混懸液的無(wú)菌粉末或無(wú)菌塊狀物，可用適宜的注射用溶劑配制后注射，也可用靜脈輸液配制后靜脈滴注；無(wú)菌粉末用溶媒結(jié)晶法、噴霧干燥法或冷凍干燥法等制得。注射用濃溶液系指藥物制成的供臨用前稀釋供靜脈滴注用的無(wú)菌濃溶液。制成注射劑時(shí)，可采用現(xiàn)有制藥領(lǐng)域中的常規(guī)方法生產(chǎn)，可選用水性溶劑或非水性溶劑。最常用的水性溶劑為注射用水，也可用0.9%氯化鈉溶液或其他適宜的水溶液；常用的非水性溶劑為植物油，主要為供注射用大豆油，其他還有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配制注射劑時(shí)，可以不加入附加劑，也可根據(jù)藥物的性質(zhì)加入適宜的附加劑，如滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH值調(diào)節(jié)劑、增溶劑、填充劑、抗氧劑、抑菌劑、乳化劑、助懸劑等。常用的滲透壓調(diào)節(jié)劑包括氯化鈉、葡萄糖、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、山梨醇等，優(yōu)選氯化鈉或葡萄糖；常用的pH值調(diào)節(jié)劑包括醋酸-醋酸鈉、乳酸、枸櫞酸-枸櫞酸鈉、碳酸氫鈉-碳酸鈉等常用的增溶劑包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充劑包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧劑有亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉等；常用抑菌劑為苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射劑常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。用于口服時(shí)，可制成常規(guī)的固體制劑，如片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等；也可制成口服液體制劑，如口服溶液劑、口服混懸劑、糖漿劑等。片劑系指藥物與適宜的輔料混勻壓制而成的圓片狀或異形片狀的固體制劑，以口服普通片為主，另有含片、舌下片、口腔貼片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡騰片、緩釋片、控釋片與腸溶片等。膠囊劑系指藥物或加有輔料充填于空心膠囊或密封于軟質(zhì)囊材中的固體制劑，依據(jù)其溶解與釋放特性，可分為硬膠囊(通稱為膠囊)、軟膠囊(膠丸)、緩釋膠囊、控釋膠囊和腸溶膠囊等。丸劑系指藥物與適宜的輔料均勻混合，以適當(dāng)方法制成的球狀或類球狀固體制劑，包括滴丸、糖丸、小丸等。顆粒劑系指藥物與適宜的輔料制成具有一定粒度的干燥顆粒狀制劑，可分為可溶顆粒(通稱為顆粒)、混懸顆粒、泡騰顆粒、腸溶顆粒、緩釋顆粒和控釋顆粒等?？诜芤簞┫抵杆幬锶芙庥谶m宜溶劑中制成供口服的澄清液體制劑?？诜鞈覄┫抵鸽y溶性固體藥物，分散在液體介質(zhì)中，制成供口服的混懸液體制劑，也包括干混懸劑或濃混懸液。糖漿劑系指含有藥物的濃蔗糖水溶液。制成口服制劑時(shí)，可以加入適宜的填充劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑等。常用填充劑包括淀粉、糖粉、磷酸鈣、硫酸鈣二水物、糊精、微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉、甘露醇等；常用粘合劑包括羧甲基纖維素鈉、PVP-K30、羥丙基纖維素、淀粉漿、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、膠化淀粉等；常用崩解劑包括干淀粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素等；常用潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鈉、微粉硅膠等。本發(fā)明還提供了新型脒基吡啶基頭孢菌素類化合物在制備用于治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物中的用途。本發(fā)明的新型脒基吡啶基頭孢菌素類化合物對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌、革蘭氏陰性菌、需氧和厭氧菌均有較好的抗菌活性，可用于治療和/或預(yù)防由病原微生物引起的各種疾病，如呼吸道感染和泌尿道感染。本發(fā)明新型脒基吡啶基頭孢菌素類化合物與最接近的現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)(1)本發(fā)明化合物具有優(yōu)良的抗菌活性并且顯示低毒性，能被安全的用于治療和/或預(yù)防各種哺乳動(dòng)物(包括人類)由敏感菌所引起的各種疾病；(2)本發(fā)明化合物抗菌譜廣，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性和陰性均有較好的抗菌活性，并具有較低的耐藥性；(3)本發(fā)明化合物制備工藝簡(jiǎn)單，藥品純度高、收率高、質(zhì)量穩(wěn)定，易于進(jìn)行大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。以下通過(guò)體外抗菌實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步闡述本發(fā)明的新型脒基吡啶基頭孢菌素類化合物的有益效果，但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明的新型脒基吡啶基頭孢菌素類化合物僅具有下列有益效果。實(shí)驗(yàn)例本發(fā)明化合物的抗菌譜及抗菌活性供試菌種均為臨床分離菌株革蘭陽(yáng)性菌甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA)15株、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)17株、肺炎鏈球菌13株、糞腸球菌18株；革蘭陰性菌大腸桿菌15株、奇異變形桿菌15株、肺炎克雷伯菌15株、陰溝腸桿菌10株、流感嗜血桿菌15株、產(chǎn)氣莢膜梭菌10株；供試品化合物118:自制，制備方法詳見實(shí)施例；頭孢他啶市購(gòu)。實(shí)驗(yàn)方法瓊脂稀釋法。實(shí)驗(yàn)結(jié)果及結(jié)論結(jié)果見表l。由表1可見，本發(fā)明化合物118對(duì)所有供試菌株均有很好的抑菌作用，表明本發(fā)明化合物對(duì)抗革蘭氏陽(yáng)性、陰性菌均具有較好的抗菌活性，對(duì)臨床分離MRSA、MSSA也有較好的抗菌活性，具有抗菌譜廣、抗的優(yōu)點(diǎn)，為具有很好的臨床應(yīng)用潛力的抗生素。表l本發(fā)明化合物的體外抗菌作用_MIC卯(mg/L)實(shí)驗(yàn)結(jié)論從表1可以看出，與頭孢他啶相比，本發(fā)明化合物118對(duì)所有供試菌種的MIC9o值均明顯較低，表明本發(fā)明化合物118對(duì)供試菌種的抑菌作用比頭孢他啶好。表明本發(fā)明的新型脒基吡啶基頭孢菌素類化合物具有抗菌譜廣、抗菌活性高的優(yōu)點(diǎn)，為具有很好的臨床應(yīng)用潛力的新化合物。具體實(shí)施例方式以下通過(guò)實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下實(shí)施例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。以下實(shí)施例中各劑型的輔料可以用藥學(xué)上可接受的輔料替換，或者減少、增加。<table>complextableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>實(shí)施例1(6R，7RV7-f2-(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-Z-2-(異丙氧亞氨基-2-羧酸)l乙酰胺基l-3-(2-脒基吡啶-l-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)4.2.01辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽(化合物1)的制備步驟1(6R，7R)-7-氨基-3-(2-脒基吡啶-l-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽的制備在干燥的反應(yīng)瓶中，加入四氯化碳100ml，于氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入(6R,7R)-7-氨基-3-乙酰氧甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0辛-2-烯-2-甲酸(7-ACA)6.8g(25mmo1)，六甲基二硅氮甲烷(HMDS)5.9ml(28mmol)，加熱回流8h，氮?dú)獗Ｗo(hù)下冷卻至室溫。氮?dú)獗Ｗo(hù)下，滴入TMSI4.3ml(3Ommo1)，室溫下劇烈攪拌反應(yīng)4h，冰水浴冷卻至0'C，攪拌30min，減壓抽濾。濾餅用四氯化碳洗滌，濾液收集在預(yù)冷的燒瓶中。于(TC下于氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向該溶液中滴加含3g(25mmo1)2-脒基吡啶(CAS:51285-26-8)的50ml四氯化碳溶液，滴加完畢，于05'C反應(yīng)2h，然后緩慢滴加甲醇25ml，05。C攪拌30min。反應(yīng)液脫色，抽濾，濾液減壓濃縮至干，甲醇丙酮(1:4)重結(jié)晶，抽濾，千燥，得(6R,7R)-7-氨基-3-(2-脒基吡啶-l-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽的淺黃色結(jié)晶4.6g，收率為54.8%。步驟2(611,711)-7-[[2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-2-(異丙氧亞氨基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-(2-脒基吡啶-l-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽的制備于反應(yīng)瓶中，加入(6R,7R)-7-氨基-3-(2-脒基吡啶-l-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽4.5gU3.5mmo1)，加入二氯甲烷80ml，-20'C以下滴加三乙胺至pH6.57.2，攪拌至全部溶解。然后加入(Z)-2-(2-氨基-l，3-噻唑-4-基)-2-(異丙氧亞氨基-2-羧酸特丁酯)-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯7.8g(16.2mmo1)，攪拌反應(yīng)12h，反應(yīng)過(guò)程不斷滴加三乙胺使反應(yīng)液pH維持在7左右。反應(yīng)完畢后過(guò)濾，加入30ml水，分出水層，有機(jī)層用活性炭脫色30min，抽濾，濾液減壓濃縮得淡黃色膠狀物，即(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-Z-2-(異丙氧亞氨基-2-羧酸特丁酯)]乙酰胺基]-3-(2-脒基吡啶-l-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽粗品。將粗品投入100ml干燥的反應(yīng)瓶中，加入30ml的乙腈，降溫至0'C，5ml的無(wú)水甲酸，在0。C攪拌反應(yīng)2小時(shí)，然后滴力口2ml的98Q/o的濃硫酸，反應(yīng)3小時(shí)，過(guò)濾，濾餅用10ml乙腈洗滌。將濾餅溶解在少量去離子水中，用5%的碳酸氫鈉溶液于冰浴下緩慢調(diào)節(jié)pH6.5-7.0，然后加入10倍量的丙酮，攪拌析晶，過(guò)濾，濾餅用甲醇乙腈(5:1)重結(jié)晶，得(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-Z-2-(異丙氧亞氨基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-(2-脒基吡啶-l-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽的精制品5.5g，收率為69.8%。MS(ISP):589.12(M+H)+分子量588.62元素分析(C23H24N807S2):實(shí)測(cè)值C:46.86%,H:4.28%,N:8,86%，S:10.97%理論值C:46.93%,H:4.11%，N:19.04%,S:10.90%實(shí)施例2(6R,7RV7-『l2-f2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-Z-2-f異丙氧亞氨基-2-羧酸)l乙酰胺基l-3-"-脒基吡啶-l-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)『4.2.01辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽(化合物2)的制備參照實(shí)施例l，投4-脒基吡啶13.3g(lOOmmol)(CAS:6345-27-3)。最終得到產(chǎn)物(611,71^)-7-[[2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-2-(異丙氧亞氨基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-(4-脒基吡啶-1-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽5.8g。MS(ISP):589.12(M+H)+分子量588.62元素分析(C23H24N807S2):實(shí)測(cè)值C:46.81%，H:4.31%，N:18.89%，S:10.98%理論值C:46.93%，H:4.11%，N:19.04%,S:10.90%實(shí)施例3f6R,7R)-7-2-(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-Z-2-(異丙氧亞氨基-2-羧酸、l乙酰胺基1-3-(3-脒基吡啶-1-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)4.2.01辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽(化合物3)的制備參照實(shí)施例1，投3-脒基吡啶13.3g(lOOmmol)(CAS:7356-60-7)。最終得到產(chǎn)物(611，711)-7-[[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-2-(異丙氧亞氨基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-(3-脒基吡啶-1-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽5.6g。MS(ISP):589.12(M+H)+分子量588.62元素分析(C23H24N807S2):實(shí)測(cè)值C:46.95%，H:4.30%,N:18.95%，S:10.92%理論值C:46.93%，H:4.11%，N:19.04%，S:10.90%參照以上制備方法，還可以制備出下列化合物1、(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-l，2,4-噻二唑-2-基)-Z-2-(異丙氧亞氨基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-(2-脒基吡啶-1-萄亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽(化合物4)2、(611,711)-7-[[2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-2-基)^-2-(異丙氧亞氨基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-(4-脒基吡啶-l-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽(化合物5)3、(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-l,2,4-噻二唑-2-基)-Z-2-(異丙氧亞氨基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-(3-脒基吡啶-l-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽(化合物6)4、(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-l，3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-(2-脒基吡啶-l-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽(化合物7)5、(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)《-2-甲氧肟基乙酰胺基]-3-(4-脒基吡啶-1-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽(化合物8)6、(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-(3-脒基吡啶-l-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽(化合物9)7、(6R,7R)-7-[[2-(5-氨基-l，2,4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-(2-脒基吡啶-l-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽(化合物10)8、(6R,7R)-7-[[2-(5-氨基-l，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-(4-脒基吡啶-l-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽(化合物11)9、(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-l，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-(3-脒基吡啶-l-基)亞甲基_8-氧代_5_硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽(化合物12)10、(6民711)-7-[|>(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-羥肟基]乙酰胺基]-3-(2-脒基吡啶-1-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽(化合物13)11、(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-Z-2-羥肟基]乙酰胺基]-3-(4-脒基吡啶-l-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽(化合物14)12、(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-Z-2-羥肟基]]乙酰胺基]-3-(3-脒基吡啶-l-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽(化合物15)13、(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-l，2,4-噻二唑-3-基)-2-羥肟基]乙酰胺基]-3-(2-脒基吡啶-l-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽(化合物16)14、(6R,7R)-7-[[2-0氨基-l,2，4-噻二唑-3-基)-2-羥肟基]乙酰胺基]-3-(4-脒基吡啶-卜基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-卜氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽(化合物17)15、(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-l,2，4-噻二唑-3-基)-2-羥肟基]乙酰胺基]-3-(3-脒基吡啶-I-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽(化合物18)實(shí)施例4本發(fā)明化合物無(wú)菌粉針的制備1、處方-處方L處方2:處方3:處方4:化合物118或其衍生物中的任意--種250g(以化合物計(jì))共制備1000支化合物118或其衍生物中的任意--種500g(以化合物計(jì))共制備1000支化合物118或其衍生物中的任意--種1000g(以化合物計(jì))共制備1000支化合物r18或其衍生物中的任意--種2000g(以化合物計(jì))共制備1000支2、制備工藝(1)將制備所用的抗生素玻璃瓶、膠塞等進(jìn)行無(wú)菌處理；(2)按處方稱取原料(折算后投料)，將無(wú)菌粉末置于分裝機(jī)中分裝，隨時(shí)檢測(cè)裝j(3)加塞，壓蓋，成品全檢，包裝入庫(kù)。實(shí)施例5本發(fā)明化合物片劑的制備1、處方處方l:化合物118或其衍生物中的任意一種預(yù)膠化淀粉低取代羥丙基纖維素微晶纖維素2%HPMC水溶液微粉硅膠硬脂酸鎂羧甲淀粉鈉250g(以化合物計(jì))50g40g40g4.0g4.0g2.0g處方2:共制備化合物118或其衍生物中的任意一種預(yù)膠化淀粉低取代羥丙基纖維素微晶纖維素2%HPMC水溶液微粉硅膠硬脂酸鎂羧甲淀粉鈉1000片500g(以化合物計(jì))50g40g40g4.0g4.0g2.0g共制備1000片2、制備工藝將原料粉碎過(guò)IOO目篩，其余輔料分別過(guò)IOO目篩，備用；按照處方量稱取原料和輔料；將羥丙甲纖維素溶于水中制成2%的水溶液備用；將化合物118或其衍生物中的任意一種、預(yù)膠化淀粉、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素混合均勻，加入2%HPMC水溶液適量，攪拌均勻，制成適宜軟材；過(guò)20目篩制顆粒；顆粒在6(TC的條件下烘干；干燥好的顆粒加入硬脂酸鎂、微粉硅膠和羧甲淀粉鈉，過(guò)18目篩整粒，混合均勻；取樣，半成品化驗(yàn)；按照化驗(yàn)確定的片重壓片；成品全檢，包裝入庫(kù)。權(quán)利要求1、通式(I)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物、及其酯或鹽的水合物其中R1表示氫原子或氨基保護(hù)基；R2表示氫原子，被鹵素原子、羥基、羧基、氨基、硝基、氰基取代或未被取代的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)鏈炔基，或被C1-2烷基取代的或未被取代的低級(jí)環(huán)烷基或苯基；R3表示被低級(jí)烷基取代或未被取代的脒基；Z表示N或C-R4，R4表示氫原子或鹵素原子。2、如權(quán)利要求1所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物、及其酯或鹽的水合物其中，R1表示氫原子或氨基保護(hù)基，所述的氨基保護(hù)基，選自甲基、乙基、叔丁基、芐基、甲酰基、乙酰基、烯丙氧基羰基、苯甲酰甲基、叔丁氧基羰基、對(duì)硝基芐氧基羰基、對(duì)甲氧基芐氧基羰基、3-乙酰氧基丙基或重氮基；R2表示氫原子，被鹵素原子、羥基、羧基取代或未被取代的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基；R3表示脒基；Z表示N或CH。3、如權(quán)利要求2所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物、及其酯或鹽的水合物其中R1表示氫原子或氨基保護(hù)基，所述的氨基保護(hù)基，選自重氮基、甲基、叔丁基、甲?；⑹宥⊙趸驶蛳┍趸驶?；R2表示氫原子，甲基、乙基、乙酸基、異丙酸基、異丁酸基、氟代甲基或氟代乙基；R3表示脒基；Z表示N或CH。4、如權(quán)利要求3所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物、及其酯或鹽的水合物:其中R1表示氫原子或氨基保護(hù)基，所述的氨基保護(hù)基，選自重氮基、甲基、叔丁基、甲酰基、叔丁氧基羰基或烯丙氧基羰基；R2表示氫原子，甲基、乙基、乙酸基、異丙酸基或異丁酸基；R3表示脒基；Z表示N或CH。5、如權(quán)利要求4所述的化合物，為(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-Z-2-(異丙氧亞氨基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-(2-脒基吡啶-1-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽；(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-Z-2-(異丙氧亞氨基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-(4-脒基吡啶-1-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽；(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-Z-2-(異丙氧亞氨基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-(3-脒基吡啶-1-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽；(6R,7R)-7-[[2-(5-氨基-l,2，4-噻二唑-2-基)-Z-2-(異丙氧亞氨基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-(2-脒基吡啶-1-萄亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽；(6R,7R)-7-[[2-(5-氨基-l,2，4-噻二唑-2-基)-Z-2-(異丙氧亞氨基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-(4-脒基吡啶-l-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽；(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-l，2,4-噻二唑-2-基)-Z-2-(異丙氧亞氨基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-(3-脒基吡啶-1-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽；(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-l，3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-(2-脒基吡啶-l-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽；(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-U-噻唑-4-基)-ZC氧肟基]乙酰胺基]-3-(l脒基吡啶小基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽；(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基-l，3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-(3-脒基吡啶-l-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽；(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-l，2,4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-(2-脒基吡啶-l-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽；(6R,7R)-7-[[2-(5-氨基-l，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-(4-脒基吡啶-l-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽；(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-l,2,4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-(3-脒基吡啶-l-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽；(6R,:7R)-7-[[2-(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-Z-2-羥肟基]乙酰胺基]-3-(2-脒基吡啶-l-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽；(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-Z-2-羥肟基]乙酰胺基]-3-(4-脒基吡啶-l-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽；(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-Z-2-羥肟基]]乙酰胺基]-3-(3-脒基吡啶-l-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽；(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-l，2,4-噻二唑-3-基)-2-羥肟基]乙酰胺基]-3-(2-脒基吡啶-l-基)亞甲基-8曙氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽；(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-l,2,4-噻二唑-3-基)-2-羥肟基]乙酰胺基]-3-(4-脒基吡啶-l-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽；或(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-l，2，4-噻二唑-3-基)-2-羥肟基]乙酰胺基]-3-(3-脒基吡啶-l-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽及其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物、及其酯或鹽的水合物。6、如權(quán)利要求15任一權(quán)利要求所述的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽包括乙酸鹽、甲磺酸鹽、馬來(lái)酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽，鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽，鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽。7、如權(quán)利要求15任一權(quán)利要求所述的化合物，其易水解的酯包括垸酰氧垸基酯，垸氧羰氧基烷基酯，烷氧基甲酯，烷酰氨基甲酯，環(huán)烷酰氧烷基酯，環(huán)烷氧基酰氧垸基酯，(5-甲基-2-氧代-l，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯，2-[(2-甲基丙氧萄羰基]-2-戊烯酯。8、權(quán)利要求15任一權(quán)利要求所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物、或其酯或鹽的水合物與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物，為藥學(xué)上可接受的任一劑型。9、如權(quán)利要求8所述的藥物組合物，含有權(quán)利要求15任一權(quán)利要求所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物、或其酯或鹽的水合物0.01g5g活性成分。10、如權(quán)利要求1~5任一權(quán)利要求所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物、及其酯或鹽的水合物，在用于制備治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物中的用途。全文摘要本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及通式(I)所示的新型脒基吡啶基頭孢菌素類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物、及其酯或鹽的水合物，其中R¹、R²、R³和Z如說(shuō)明書中所定義；本發(fā)明還涉及這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物在制備治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物中的應(yīng)用。文檔編號(hào)C07D501/46GK101343281SQ20081009256公開日2009年1月14日申請(qǐng)日期2008年4月18日優(yōu)先權(quán)日2007年4月20日發(fā)明者黃振華申請(qǐng)人:山東軒竹醫(yī)藥科技有限公司