專利名稱：用于治療心血管和血液病的取代的二氫吡唑啉酮的制作方法
專利說明用于治療心血管和血液病的取代的二氫吡唑啉酮 本申請涉及新的取代的二氫吡唑啉酮衍生物，它們的制備方法，它們對于治療和/或預(yù)防疾病的應(yīng)用和它們對于制備用于治療和/或預(yù)防疾病，特別是心血管和血液病，腎病，和用于促進傷口愈合的藥物的應(yīng)用。
氧對人有機體或者它的部件的不足供應(yīng)，其或者由于它的持續(xù)和/或它的程度損害有機體或者它的部件的正常功能或者導(dǎo)致它的功能完全停頓，被稱作缺氧。缺氧可能由在空氣中吸入的有效氧的減少(例如在高海拔下在此期間)，心輸出量減少(例如如果心臟供血不足，由于肺動脈栓塞急性右心室超負(fù)荷)，血太低的氧轉(zhuǎn)運能力(例如由于貧血或者中毒，例如由于一氧化碳)，由于血管閉塞局部被還原血流分界(典型地例如心，下肢或者腦的局部缺血狀態(tài)，糖尿病大-和微血管病)或者還有組織增加的需氧量(例如由于增加的肌肉活動或者局部炎癥)引起[Eder，Gedigk(編)，Allgemeine Pathologie und pathologische Anatomie，第33版，Springer Verlag，柏林，1990]。
人有機體能夠有限程度上適應(yīng)急性和慢性供氧減少的情況。除立即響應(yīng)外，其特別地包括心輸出量和呼吸輸出量的增加和通過本能的神經(jīng)控制機制血管的局部擴張，缺氧造成許多基因轉(zhuǎn)錄的改變。這里基因產(chǎn)物的作用用來補償缺氧。因此，提高了糖酵解和葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白I的幾種酶的表達，作為其結(jié)果增加了厭氧ATP產(chǎn)生并且使得缺氧幸存成為可能[施密特，Thews(編)，Physiologie des Menschen，第27版，SpringerVerlag，柏林，1997；

，Petrides(編)，Biochemie und Pathobiochemie，第7版，Springer Verlag，柏林，2003]。
缺氧還導(dǎo)致脈管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子VEGF的增強表達，作其為結(jié)果促進在含氧量低的組織中血管的再生(血管生成)。通過缺血的組織的血流量借此長期改善。在各種心血管疾病和血管閉塞疾病情況下該反-規(guī)則顯然是僅僅非常不充分的[綜述在以下中Simons and Ware，Therapeutic angiogenesis in cardiovascular disease，Nat.Rev.Drug.Discov.2(11)，863-71(2003)]。
此外，就肽激素的全身缺氧表達而言增加了主要在腎的間質(zhì)成纖維細(xì)胞中形成的紅細(xì)胞生成素。借此促進在骨髓中紅血球的形成，并且因此增加血的氧運輸能力。該效果已經(jīng)并且被高效能運動員在所稱的高原訓(xùn)練中應(yīng)用。血氧運輸能力的降低例如作為出血后貧血的結(jié)果通常引起腎中紅細(xì)胞生成素產(chǎn)量的增加。由于某種形式的貧血，該調(diào)節(jié)機制可能被干擾或者它的正常值可能調(diào)低。因此例如在遭受腎機能不全的病人中，紅細(xì)胞生成素誠然在腎軟組織中產(chǎn)生，但是對于血的氧運輸能力以顯著減少的量，其導(dǎo)致所稱的腎貧血。特別是腎貧血，并且由腫瘤和HIV感染引起的貧血通常通過重組人體紅細(xì)胞生成素(rhEPO)的腸胃外投藥法治療。對于這種昂貴的治療目前不存在用可口服藥物的替代療法[綜述在以下中Eckardt，The potential of erythropoietin and relatedstrategies to stimulate erythropoiesis，Curr.Opin.Investig.Drugs 2(8)，1081-5(2001)；Berns，Should the target hemoglobin for patients withchronic kidney disease treated with erythropoietic replacement therapy bechanged？，Semin.Dial.18(1)，22-9(2005)]。近代研究表明，除它的紅細(xì)胞生成增加作用外，紅細(xì)胞生成素對含氧量低的組織，特別是心和腦還具有保護(抗-凋亡的)作用，其是獨立的。此外，根據(jù)近代研究用紅細(xì)胞生成素的療法減少了具有心功能不全的病人發(fā)病的平均嚴(yán)重程度[綜述在以下中Caiola和Cheng，Use of erythropoietin in heartfailure management，Ann.Pharmacother.38(12)，2145-9(2004)；卡茨，Mechanisms and treatment of anemia in chronic heart failure，Congest.Heart.Fail.10(5)，243-7(2004)]。
通過缺氧誘發(fā)的以上描述的基因具有在缺氧下由所稱的缺氧-可誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子(HIF)引起它們的表達增加的共同的特征。HIF是雜二聚物轉(zhuǎn)錄因子，其包括α和β亞單位(subunit)。描述了三種HIFα異構(gòu)重整，其中HIF-1α和HIF-2α是高度類似的并且對于缺氧誘發(fā)的基因表達具有重要性。雖然β亞單位(其中已經(jīng)描述了二種異構(gòu)重整)，其也被稱為ARNT(芳香烴受體原子轉(zhuǎn)運蛋白)，在組成上表達，α亞單位的表達取決于細(xì)胞中的含氧量，HIFα蛋白質(zhì)是聚-遍在蛋白質(zhì)并且之后蛋白酶體降解。在缺氧下降解被抑制，以致HIFα與ARNT二聚并且可以激活它的靶基因。這里HIF二聚物與在它的靶基因的調(diào)節(jié)序列中所稱的依賴缺氧的成分(HRE)結(jié)合。HRE通過交感序列定義。在眾多缺氧誘發(fā)基因的調(diào)節(jié)要素中已經(jīng)檢測到在起作用的HRE(綜述在以下中Semenza，Hypoxia-inducible factor 1oxygen homeostasis anddisease patho-physiology，Trends Mol.Med.7(8)，345-50(2001)；Wenger和Gassmann，Oxygen(es)and the hypoxia-inducible factor-1，Biol.Chem.378(7)，609-16(1997)]。
HIFα的調(diào)節(jié)基于的分子機制已經(jīng)被幾個獨立的研究小組的工作闡明。該機制被從種到種地保存HIFα被依賴氧的脯氨?；?-羥化酶的亞類在兩個特定脯氨?；鶊F(人HIF-1α亞單位的P402和P564)上羥基化，稱為PHD或者EGLN。HIF脯氨?；?-羥化酶是依賴鐵的、2-酮戊二酸-轉(zhuǎn)化的加雙氧酶[Epstein等，C.elegans EGL-9 andmammalian homologs define a family of dioxygenases that regulate HIF byprolyl hydroxylation，Cell 107(1)，43-54(2001)；Bruick和McKnight，A conserved family of prolyl-4-hydroxylases that modify HIF，Science 294(5545)，1337-40(2001)；Ivan等，Biochemical purification andpharmacological inhibition of a mammalian prolyl hydroxylase acting onhypoxia-inducible factor，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.99(21)，13459-64(2002)]。該酶在2001年第一次被注釋為脯氨?；u化酶[Aravind和Koonin，The DNA-repair protein AlkB，EGL-9，and leprecan define newfamilies of 2-oxoglutarate-and iron-dependent dioxygenases，GenomeBiol.2(3)，research0007.1-0007.8，2001年二月19日編輯出版]。
pVHL腫瘤抑制蛋白，其連同elongin B和C形成所稱的VBC配合物，其使HIFα亞單位適應(yīng)E3遍在蛋白連接酶，與脯氨酰羥基化的HIFα亞單位結(jié)合。因為作為細(xì)胞內(nèi)氧的濃度的函數(shù)發(fā)生HIFα亞單位的脯氨?；?-羥基化和它的隨后的降解，HIF脯氨?；?-羥化酶還被稱為細(xì)胞氧傳感器。已經(jīng)識別這些酶的三種異構(gòu)重整EGLN1/PHD2，EGLN2/PHD1和EGLN3/PHD3。這些酶的兩種(EGLN2/PHD1和EGLN3/PHD3)甚至在缺氧下被轉(zhuǎn)錄誘發(fā)并且可能負(fù)責(zé)在長期缺氧下觀測到的HIFα水平的降低[綜述在以下中Schofield和Ratcliffe，Oxygen sensing by HIF hydroxylases，Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.5(5)，343-54(2004)]。
HI HIF脯氨酰基4-羥化酶的選擇性藥理學(xué)抑制造成依賴HIF的靶基因的基因表達的增加并且因此對眾多疾病綜合征的治療有好處。在特別是心血管系統(tǒng)疾病情況下，期待來自新的血管的誘發(fā)的在疾病期間的改進和在缺血器官的新陳代謝情況下來自需氧到厭氧ATP產(chǎn)量的變化。在長期傷口的血管形成中的改進促進了治愈方法，特別是在糟糕地治愈潰瘍小腿和其它長期皮膚傷口情況下。以某種疾病形式的內(nèi)生紅細(xì)胞生成素的誘發(fā)，特別是在患有腎貧血的病人中，同樣是針對的治療目的。
至今在科學(xué)文獻中描述的HIF脯氨?；?-羥化酶抑制劑沒有滿足對藥物施加的需要。這些任何一個是競爭性的酮戊二酸類似物(例如N-草酰氨基乙酸)，其特征在于它們的非常低的動態(tài)電勢，并且因此在活體模型中在HIF靶基因的誘發(fā)意義上至今還未顯示作用?；蛘咚鼈兪氰F-絡(luò)合劑(螯合劑)，例如，其作為含鐵的加雙氧酶的非特異性抑制劑并且，雖然它們造成靶基因的誘發(fā)，例如紅細(xì)胞生成素，在活體內(nèi)，顯然通過可吸收鐵的絡(luò)合抵消了紅細(xì)胞生成。
本發(fā)明的目的是提供新的化合物，其可以用于治療疾病，特別是心血管和血液學(xué)疾病。
在本發(fā)明的上下文中，現(xiàn)在描述了作為HIF脯氨?；?-羥化酶特定的抑制劑的化合物并且在該特效機制基礎(chǔ)上在活體內(nèi)引起，非腸道或者口服后，誘發(fā)HIF靶基因，例如紅細(xì)胞生成素，并且借此引起的生物進程，例如紅細(xì)胞生成。
在EP 165 448和EP 212 281中公開了具有殺菌性和/或殺菌作用的2-雜芳基-4-芳基-1，2-二氫吡唑啉酮。在EP 183 159中要求保護作為治療呼吸道，心血管和炎性疾病的脂加氧酶抑制劑的2-雜芳基-4-芳基-1，2-二氫吡唑啉酮。在DE 2 651 008中描述了具有除莠劑活性的2，4-二苯基-1，2-二氫吡唑啉酮。在Helv.Chim.Acta 49(1)中報到了某種2-吡啶基-1，2-二氫吡唑啉酮的制備和藥理學(xué)性質(zhì)。WO 96/12706，WO 00/51989和WO 03/074550要求保護治療各種疾病的具有二氫吡唑啉酮局部結(jié)構(gòu)的化合物，并且在WO 2006/101903中公開了治療神經(jīng)精神病學(xué)疾病的羥基-或者烷氧基-取代的聯(lián)吡唑。在WO 03/051833和WO 2004/089303中還描述了治療疼痛和各種CNS疾病的雜芳基-取代的吡唑衍生物。WO2006/114213同時公開了作為HIF脯氨酰基4-羥化酶抑制劑的2，4-二吡啶基-1，2-二氫吡唑啉酮。
在Acta Crystallogr.，E部分Structure Reports Online E57(11)，o1126-o1127(2001)[Chem.Abstr.2001796190]中報到了化合物3-甲基-1-(吡啶-2-基)-4-(1-吡啶-2-基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)-2H-3-吡唑啉-5(1H)-酮(其它的名稱5，5′-二甲基-2，2′-二吡啶-2-基-1′，2′-二氫-2H，3′H-3，4′-二吡唑-3′-酮)的晶體X射線結(jié)構(gòu)。在Indian J.HeterocyclicChem.3(1)，5-8(1993)[Chem.Abstr.1994323362]中描述了某種3′，5-二甲基-2-苯基-1′-(1，3-噻唑-2-基)-1′H，2H-3，4′-二吡唑-5′-醇衍生物的合成。在J.Heterocyclic Chem.27(4)，865-870(1990)[Chem.Abstr.1991428557]中報到了個別4-(吡唑-5-基)-吡唑啉-5-酮衍生物的制備和互變現(xiàn)象。對于在這些出版物中提到的化合物迄今還未描述治療應(yīng)用?；衔?-叔-丁基-1′-[4-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-3′，5-二甲基-1′H，2H-3，4′-二吡唑-5′-醇在WO 2007/008541中列為試驗實施例。
本發(fā)明提供了具有以下通式(I)的化合物
其中 R1代表具有下式的雜芳基基團
在其中 *表示與二氫吡唑啉酮環(huán)的連接點， A在每個單個出現(xiàn)時表示C-R4或者N，在其中至多兩個環(huán)成員A同時代表N， 和 E表示O，S或者N-R5， R2代表具有下式的雜芳基基團
在其中 #表示與二氫吡唑啉酮環(huán)的連接點， G在每個單個出現(xiàn)時表示C-R6或者N，在其中至多兩個環(huán)成員G同時代表N， J表示O，S或者N-R7 和 L在每個單個出現(xiàn)時表示C-R8或者N，在其中至多兩個環(huán)成員L同時代表N， 在其中 R4，R6和R8是相同的或者不同的并且在每個單個情況下彼此獨立地代表氫或者選自以下的取代基鹵素，氰基，硝基，(C1-C6)-烷基，(C3-C7)-環(huán)烷基，4-～10-元雜環(huán)烷基，苯基，5-或者6-元雜芳基，-C(＝O)-R9，-C(＝O)-OR10，-C(＝O)-NR11R12，-O-C(＝O)-R13，-O-C(＝O)-NR14R15，-NR16-C(＝O)-R17，-NR18-C(＝O)-OR19，-NR20-C(＝O)-NR21R22，-NR23-SO2-R24，-SO2-R25，-SO2-NR26R27，-OR28，-SR29和-NR30R31，在其中 (i)(C1-C6)-烷基本身可以以相同的或者不同的方式被選自以下的基團取代一次至三次鹵素，氰基，氧代，(C3-C7)-環(huán)烷基，4-～10-元雜環(huán)烷基，苯基，5-或者6-元雜芳基，-C(＝O)-R9，-C(＝O)-OR10，-C(＝O)-NR11R12，-O-C(＝O)-R13，-O-C(＝O)-NR14R15，-NR16-C(＝O)-R17，-NR18-C(＝O)-OR19，-NR20-C(＝O)-NR21R22，-NR23-SO2-R24，-SO2-R25，-SO2-NR26R27，-OR28，-SR29和-NR30R31， 在其中最后提到的環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，苯基和雜芳基基團本身可以在每一種情況下被鹵素，氰基，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羥基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基，氧代，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羥基羰基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基以相同的或者不同的方式取代最多三次， (ii)(C3-C7)-環(huán)烷基，4-～10-元雜環(huán)烷基，苯基和5-或者6-元雜芳基本身可以在每一種情況下被選自以下的基團以相同的或者不同的方式取代一次-三次(C1-C6)-烷基，鹵素，氰基，氧代，-C(＝O)-R9，-C(＝O)-OR10，-C(＝O)-NR11R12，-O-C(＝O)-R13，-O-C(＝O)-NR14R15，-NR16-C(＝O)-R17，-NR18-C(＝O)-OR19，-NR20-C(＝O)-NR21R22，-NR23-SO2-R24，-SO2-R25，-SO2-NR26R27，-OR28，-SR29和-NR30R31， 在其中最后提到的烷基本身可以被鹵素，氰基，羥基，三氟甲氧基，(C1-C4)-烷氧基，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羥基羰基，(C1-C4)-烷氧基羰基，(C3-C7)-環(huán)烷基，4-～7-元雜環(huán)烷基，苯基和/或5-或者6-元雜芳基以相同的或者不同的方式取代最多三次， (iii)R9，R10，R11，R13，R14，R17，R19，R21，R24，R25，R26，R28，R29和R30在每個單個出現(xiàn)時彼此獨立地代表選自以下的基團氫，(C1-C6)-烷基，(C3-C7)-環(huán)烷基，4-～10-元雜環(huán)烷基，苯基和5-或者6-元雜芳基，在其中 (C3-C7)-環(huán)烷基，4-～10-元雜環(huán)烷基，苯基和5-或者6-元雜芳基本身可以在每一種情況下被鹵素，氰基，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羥基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基，氧代，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羥基羰基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基以相同的或者不同的方式取代最多三次， 和 (C1-C6)-烷基可以被鹵素，氰基，羥基，三氟甲氧基，(C1-C4)-烷氧基，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羥基羰基，(C1-C4)-烷氧基羰基，(C3-C7)-環(huán)烷基，4-～7-元雜環(huán)烷基，苯基和/或5-或者6-元雜芳基以相同的或者不同的方式取代一次-三次， (iv)R12，R15，R16，R18，R20，R22，R23，R27和R31在每個單個出現(xiàn)時彼此獨立地代表選自氫和(C1-C6)-烷基的基團， 在其中(C1-C6)-烷基可以被鹵素，氰基，羥基，三氟甲氧基，(C1-C4)-烷氧基，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羥基羰基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基以相同的或者不同的方式取代一次-三次， 和/或在其中 (v)在每一種情況下與它們連接的原子配對的R11和R12，R14和R15，R16和R17，R18和R19，R20和R21，R21和R22，R23和R24，R26和R27以及R30和R31可以形成5-或者6-元雜環(huán)烷基環(huán)，其可以被鹵素，氰基，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羥基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基，氧代，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羥基羰基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基以相同的或者不同的方式取代一次-三次， 和 R5和R7是相同的或者不同的并且代表氫或者選自以下的取代基(C1-C6)-烷基，(C3-C7)-環(huán)烷基，4-～7-元雜環(huán)烷基，苯基和5-或者6-元雜芳基，在其中 (i)(C1-C6)-烷基本身可以被選自以下的基團以相同的或者不同的方式取代一次-三次鹵素，氰基，氧代，(C3-C7)-環(huán)烷基，4-～7-元雜環(huán)烷基，苯基，5-或者6-元雜芳基，-C(＝O)-R9，-C(＝O)-OR10，-C(＝O)-NR11R12，-O-C(＝O)-R13，-O-C(＝O)-NR14R15，-NR16-C(＝O)-R17，-NR18-C(＝O)-OR19，-NR20-C(＝O)-NR21R22，-NR23-SO2-R24，-SO2-R25，-SO2-NR26R27，-OR28，-SR29和-NR30R31， 在其中最后提到的環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，苯基和雜芳基基團本身可以在每一種情況下被鹵素，氰基，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羥基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基，氧代，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羥基羰基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基以相同的或者不同的方式取代最多三次， 和 (ii)(C3-C7)-環(huán)烷基，4-～7-元雜環(huán)烷基，苯基和5-或者6-元雜芳基本身可以在每一種情況下被選自以下的基團以相同的或者不同的方式取代一次-三次 (C1-C6)-烷基，鹵素，氰基，氧代，-C(＝O)-R9，-C(＝O)-OR10，-C(＝O)-NR11R12，-O-C(＝O)-R13，-O-C(＝O)-NR14R15，-NR16-C(＝O)-R17，-NR18-C(＝O)-OR19，-NR20-C(＝O)-NR21R22，-NR23-SO2-R24，-SO2-R25，-SO2-NR26R27，-OR28，-SR29和-NR30R31， 在其中最后提到的烷基本身可以被鹵素，氰基，羥基，三氟甲氧基，(C1-C4)-烷氧基，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羥基羰基，(C1-C4)-烷氧基羰基，(C3-C7)-環(huán)烷基，4-～7-元雜環(huán)烷基，苯基和/或5-或者6-元雜芳基以相同的或者不同的方式取代最多三次， 在其中 (a)R9，R10，R11，R13，R14，R17，R19，R21，R24，R25，R26，R28，R29和R30對于每個單個出現(xiàn)時彼此獨立地代表選自以下的基團氫，(C1-C6)-烷基，(C3-C7)-環(huán)烷基，4-～7-元雜環(huán)烷基，苯基和5-或者6-元雜芳基，在其中 (C3-C7)-環(huán)烷基，4-～7-元雜環(huán)烷基，苯基和5-或者6-元雜芳基本身可以在每一種情況下被鹵素，氰基，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羥基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基，氧代，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羥基羰基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基以相同的或者不同的方式取代最多三次， 和 (C1-C6)-烷基可以被鹵素，氰基，羥基，三氟甲氧基，(C1-C4)-烷氧基，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羥基羰基，(C1-C4)-烷氧基羰基，(C3-C7)-環(huán)烷基，4-～7-元雜環(huán)烷基，苯基和/或5-或者6-元雜芳基以相同的或者不同的方式取代一次-三次， (b)R12，R15，R16，R18，R20，R22，R23，R27和R31對于每個單個出現(xiàn)時彼此獨立地代表選自氫和(C1-C6)-烷基的基團， 在其中(C1-C6)-烷基可以被鹵素，氰基，羥基，三氟甲氧基，(C1-C4)-烷氧基，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羥基羰基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基以相同的或者不同的方式取代一次-三次， 和/或 (c)在每一種情況下與它們連接的原子配對的R11和R12，R14和R15，R16和R17，R18和R19，R20和R21，R21和R22，R23和R24，R26和R27以及R30和R31可以形成5-或者6-元雜環(huán)烷基環(huán)，其可以被被鹵素，氰基，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羥基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基，氧代，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羥基羰基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基以相同的或者不同的方式取代一次-三次， 和 R3代表氫，(C1-C6)-烷基或者(C3-C7)-環(huán)烷基，和它們的鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物， 以下化合物除外 3-甲基-1-(吡啶-2-基)-4-(1-吡啶-2-基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)-2H-3-吡唑啉-5(1H)-酮， 3′，5-二甲基-2-苯基-1′-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)-1′H，2H-3，4′-雙吡唑-5′-醇， 3′，5-二甲基-2-苯基-1′-(4-噻吩-2-基-1，3-噻唑-2-基)-1′H，2H-3，4′-雙吡唑-5′-醇， 3′，5-二甲基-1′-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-2-苯基-1′H，2H-3，4′-雙吡唑-5′-醇， 2-(4-氯苯基)-3′，5-二甲基-1′-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)-1′H，2H-3，4′-雙吡唑-5′-醇， 和 2-叔-丁基-1′-[4-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-3′，5-二甲基-1′H，2H-3，4′-雙吡唑-5′-醇。
根據(jù)本發(fā)明的化合物是具有式(I)的化合物和它們的鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物，在具有以下提到的式的式(I)中包括的化合物和它們的鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物，和在式(I)中包括的和以下作為實施例提到的化合物和它們的鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物，只要在式(I)中包括的和以下提到的化合物還不是鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物。
根據(jù)本發(fā)明的化合物可以以立體異構(gòu)的形式(對映異構(gòu)體，非對應(yīng)異構(gòu)體)存在，這取決于它們的結(jié)構(gòu)。本發(fā)明因此包括對映異構(gòu)體或者非對應(yīng)異構(gòu)體和它們的具體的混合物。立體異構(gòu)相同的組分可以由具有對映異構(gòu)體和/或非對應(yīng)異構(gòu)體的這種混合物以已知的方式分離。
如果根據(jù)本發(fā)明的化合物可以以互變異構(gòu)形式存在，那么本發(fā)明包括全部互變異構(gòu)形式。
在本發(fā)明的上下文中優(yōu)選的鹽是根據(jù)本發(fā)明的化合物的生理可接受的鹽。也包括本身不適于藥用但是例如可以用于根據(jù)本發(fā)明的化合物的分離或者提純的鹽。
根據(jù)本發(fā)明的化合物的生理可接受的鹽包括無機酸，羧酸類和磺酸的酸加成鹽，例如鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，甲磺酸，乙磺酸，甲苯磺酸，苯磺酸，萘二磺酸，乙酸，三氟乙酸，丙酸，乳酸，酒石酸，蘋果酸，檸檬酸，富馬酸，馬來酸和苯甲酸的鹽。
根據(jù)本發(fā)明的化合物的生理可接受的鹽還包括常用堿的鹽，例如和優(yōu)選堿金屬鹽(例如鈉和鉀鹽)，堿土金屬鹽(例如鈣和鎂鹽)和衍生自氨或者具有1-16個C原子的有機胺的銨鹽，例如和優(yōu)選乙胺，二乙胺，三乙胺，乙基二異丙基胺，一乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二環(huán)己基胺，二甲基胺基乙醇，普魯卡因，二芐基胺，N-甲基嗎啉，精氨酸，賴氨酸，乙二胺和N-甲基哌啶的鹽。
在本發(fā)明的上下文中溶劑化物被稱作根據(jù)本發(fā)明的化合物的那些形式，其通過與溶劑分子配位形成固態(tài)或者液態(tài)的復(fù)合物。水合物是溶劑化物的特定形式，其中配位用水進行。在本發(fā)明的上下文中水合物是優(yōu)選的溶劑化物。
本發(fā)明此外還包括根據(jù)本發(fā)明的化合物的藥物前體。術(shù)語“藥物前體”包括其本身可以是生物學(xué)活性的或者非活性的，但是在它們在身體內(nèi)停留期間轉(zhuǎn)化(例如代謝或者水解)成根據(jù)本發(fā)明的化合物的化合物。
在本發(fā)明的上下文中，取代基具有以下意思，除非另外說明 在本發(fā)明的上下文中(C1-C6)-烷基和(C1-C4)-烷基代表具有1-6個或者分別地1-4個碳原子的直鏈或者支鏈烷基基團。優(yōu)選具有1-4個碳原子的直鏈或者支鏈烷基基團?？梢蕴岬嚼绾蛢?yōu)選甲基，乙基，正-丙基，異丙基，正-丁基，異-丁基，仲-丁基，叔-丁基，1-乙基丙基，正-戊基和正-己基。
在本發(fā)明的上下文中(C1-C6)-烷氧基和(C1-C4)-烷氧基代表具有1-6個或者分別地1-4個碳原子的直鏈或者支鏈烷氧基基團。優(yōu)選具有1-4個碳原子的直鏈或者支鏈烷氧基基團?？梢蕴岬嚼绾蛢?yōu)選甲氧基，乙氧基，正-丙氧基，異丙氧基，正-丁氧基，異-丁氧基，正-戊氧基和正-己氧基。
在本發(fā)明的上下文中一-(C1-C6)-烷基氨基和一-(C1-C4)-烷基氨基代表具有包含1-6個或者分別地1-4個碳原子的直鏈或者支鏈烷基取代基的氨基基團。優(yōu)選具有1-4個碳原子的直鏈或者支鏈一烷基氨基基團?？梢蕴岬嚼绾蛢?yōu)選甲基氨基，乙基氨基，正-丙基氨基，異丙基氨基，正-丁基氨基，叔-丁基氨基，正-戊基氨基和正-己基氨基。
在本發(fā)明的上下文中二-(C1-C6)-烷基氨基和二-(C1-C4)-烷基氨基代表具有兩個每個包含1-6個或者分別地1-4個碳原子的相同的或者不同的直鏈或者支鏈烷基取代基的氨基基團。優(yōu)選在各自情況下具有1-4個碳原子的直鏈或者支鏈二烷基氨基基團。可以提到例如和優(yōu)選N，N-二甲基氨基，N，N-二乙基氨基，N-乙基-N-甲基氨基，N-甲基-N-正-丙基氨基，N-異丙基-N-正-丙基氨基，N，N-二異丙基氨基，N-正-丁基-N-甲基氨基，N-叔-丁基-N-甲基氨基，N-甲基-N-正-戊基氨基和N-正-己基-N-甲基氨基。
在本發(fā)明的上下文中(C1-C6)-烷氧基羰基和(C1-C4)-烷氧基羰基代表具有1-6個或者分別地1-4個碳原子的且其通過羰基基團連接的直鏈或者支鏈烷氧基基團。優(yōu)選在烷氧基基團中具有1-4個碳原子的直鏈或者支鏈烷氧基羰基基團。可以提到例如和優(yōu)選甲氧基羰基，乙氧基羰基，正-丙氧基羰基，異丙氧基羰基，正-丁氧基羰基和叔丁氧基羰基。
在本發(fā)明的上下文中(C3-C7)-環(huán)烷基和(C3-C6)-環(huán)烷基代表具有3-7個或者分別地3-6個環(huán)碳原子的單環(huán)的、飽和的碳環(huán)基團?？梢蕴岬嚼绾蛢?yōu)選環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基。
在本發(fā)明的上下文中4-～10-元雜環(huán)烷基代表雜環(huán)基團，其是一-或者任選二環(huán)的、飽和的或者包含雙鍵并且總共具有4-10個環(huán)原子，包含一個或兩個來自N，O和/或S的環(huán)雜原子并且通過環(huán)碳原子或者任選環(huán)氮原子連接?？梢蕴岬嚼邕苟∴せs環(huán)丁烷基，硫雜環(huán)丁基(thietanyl)，吡咯烷基，吡咯啉基，吡唑烷基，二氫吡唑基，四氫呋喃基，thiolanyl，1，3-噁唑烷基，1，3-噻唑烷基，哌啶基，四氫吡啶基，哌嗪基，四氫吡喃基，二氫吡喃基，四氫噻喃基，1，3-二噁烷基，1，4-二噁烷基，嗎啉基，硫代嗎啉基，六氫吖庚因基，六氫-1，4-二吖庚因基，八氫吖辛基，八氫吡咯并[3，4-b]吡咯基，八氫異吲哚基，八氫吡咯并[3，4-b]吡啶基，六氫吡咯并[3，4-c]吡啶基，八氫吡咯并[1，2-a]吡嗪基，十氫異喹啉基，八氫吡啶并[1，2-a]吡嗪基，7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷基，3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷基，3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷基和8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷基，8-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷基。在本發(fā)明的上下文中優(yōu)選單環(huán)的、飽和的具有總共4-7個環(huán)原子的4-～7-元雜環(huán)烷基基團，其包含一個或兩個來自N，O和/或S的環(huán)雜原子并且通過環(huán)碳原子或者任選環(huán)氮原子連接?？梢蕴岬嚼邕苟∴せs環(huán)丁烷基，硫雜環(huán)丁基，吡咯烷基，吡唑烷基，四氫呋喃基，thiolanyl，1，3-噁唑烷基，哌啶基，哌嗪基，四氫吡喃基，四氫噻喃基，1，3-二噁烷基，1，4-二噁烷基，嗎啉基，硫代嗎啉基，六氫吖庚因基，六氫-1，4-二吖庚因基。特別優(yōu)選具有總共4～6個環(huán)原子的4-～6-元雜環(huán)烷基基團，其包含一個或兩個來自N和/或O的環(huán)雜原子，例如吡咯烷基，四氫呋喃基，哌啶基，哌嗪基，四氫吡喃基和嗎啉基。
在本發(fā)明的上下文中5-或者6-元雜芳基代表具有總共5個或者分別地6個環(huán)原子的芳族雜環(huán)基(雜芳族的)，其包含最多四個相同的或者不同的來自N，O和/或S的環(huán)雜原子并且通過環(huán)碳原子或者任選通過環(huán)氮原子連接?？梢蕴岬嚼邕秽?，吡咯基，噻吩基，吡唑基，咪唑基，噻唑基，噁唑基，異噁唑基，異噻唑基，三唑基，噁二唑基，噻二唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基，吡嗪基，三嗪基。優(yōu)選具有最多三個來自N，O和/或S的環(huán)雜原子的5-或者6-元雜芳基基團，例如呋喃基，噻吩基，噻唑基，噁唑基，異噻唑基，異噁唑基，吡唑基，咪唑基，三唑基，噁二唑基，噻二唑基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基，吡嗪基。
在本發(fā)明的上下文中鹵素包括氟，氯，溴和碘。優(yōu)選氟，氯和溴，并且特別優(yōu)選氟和氯。
如果在根據(jù)本發(fā)明的化合物中基團被取代，基團可以是一-或者多取代的，除非另外說明。在本發(fā)明的上下文中，對于所有多次出現(xiàn)的基團，其意思彼此獨立。優(yōu)選被一個，兩個或者三個相同的或者不同的取代基取代。特別優(yōu)選被一個或兩個相同的或者不同的取代基取代。
在本發(fā)明的上下文中優(yōu)選的具有式(I)的化合物是下列那些，其中R1代表具有下式的雜芳基基團
在其中 *表示與有二氫吡唑啉酮環(huán)的連接點， A在每個單個出現(xiàn)時表示C-R4或者N，在其中至多兩個環(huán)成員A同時代表N，在其中 R4在每個單個情況中，彼此獨立地代表氫或者選自以下的取代基氟，氯，溴，氰基，硝基，(C1-C6)-烷基，羥基，(C1-C6)-烷氧基，三氟甲氧基，氨基，一-(C1-C6)-烷基氨基，二-(C1-C6)-烷基氨基，羥基羰基和(C1-C6)-烷氧基羰基， 在其中提到的(C1-C6)-烷基基團本身可以被氟，氯，溴，氰基，羥基，三氟甲氧基，(C1-C4)-烷氧基，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羥基羰基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基以相同的或者不同的方式取代最多三次， 和 E表示O，S或者N-R5，在其中 R5代表氫或者(C1-C6)-烷基， R2代表具有下式的雜芳基基團
在其中 #表示與二氫吡唑啉酮環(huán)的連接點， G在各自情況下表示C-R6或者N，在其中兩個環(huán)成員G的不多于一個代表N，在其中 R6在每個單個情況中，彼此獨立地代表氫或者選自以下的取代基氟，氯，溴，氰基，(C1-C6)-烷基，(C3-C6)-環(huán)烷基，4-～6-元雜環(huán)烷基，苯基，5-或者6-元雜芳基，-C(＝O)-OR10，-C(＝O)-NR11R12，-O-C(＝O)-R13，-O-C(＝O)-NR14R15，-NR16-C(＝O)-R17，-NR18-C(＝O)-OR19，-NR20-C(＝O)-NR21R22，-NR23-SO2-R24，-OR28和-NR30R31，在其中 (i)(C1-C6)-烷基本身可以被選自以下的取代基以相同的或者不同的方式取代一次-三次氟，氯，溴，氰基，(C3-C6)環(huán)烷基，4-～6-元雜環(huán)烷基，苯基，5-或者6-元雜芳基，-C(＝O)-OR10，-C(＝O)-NR11R12，-O-C(＝O)-R13，-O-C(＝O)-NR14R15，-NR16-C(＝O)-R17，-NR18-C(＝O)-OR19，-NR20-C(＝O)-NR21R22，-NR23-SO2-R24，-OR28和-NR30R31， 在其中最后提到的環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，苯基和雜芳基基團本身可以在各自情況下被氟，氯，溴，氰基，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羥基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基，氧代，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羥基羰基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基以相同的或者不同的方式取代最多兩次， (ii)(C3-C6)-環(huán)烷基，4-～6-元雜環(huán)烷基，苯基和5-或者6-元雜芳基本身可以在各自情況下被氟，氯，溴，氰基，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羥基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基，氧代，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羥基羰基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基以相同的或者不同的方式取代 一次或者兩次， (iii)R10，R11，R13，R14，R17，R19，R21，R24，R28和R30在每個單個出現(xiàn)時彼此獨立地代表選自以下的基團氫，(C1-C6)-烷基，(C3-C6)-環(huán)烷基，4-～6-元雜環(huán)烷基，苯基和5-或者6-元雜芳基，在其中(C3-C6)-環(huán)烷基，4-～6-元雜環(huán)烷基，苯基和5-或者6-元雜芳基本身可以在各自情況下被氟，氯，溴，氰基，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羥基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基，氧代，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羥基羰基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基以相同的或者不同的方式取代最多三次， 和 (C1-C6)-烷基可以被氟，氯，溴，氰基，羥基，三氟甲氧基，(C1-C4)-烷氧基，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羥基羰基，(C1-C4)-烷氧基羰基，(C3-C6)-環(huán)烷基，4-～6-元雜環(huán)烷基，苯基和/或5-或者6-元雜芳基以相同的或者不同的方式取代一次-三次， (iv)R12，R15，R16，R18，R20，R22，R23和R31在每個單個出現(xiàn)時彼此獨立地代表選自氫和(C1-C6)-烷基的基團， 在其中(C1-C6)-烷基可以被氟，氯，溴，氰基，羥基，三氟甲氧基，(C1-C4)-烷氧基，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羥基羰基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基以相同的或者不同的方式取代一次或者兩次， 和/或在其中 (v)在每一種情況下與它們連接的原子配對的R11和R12，R14和R15，R16和R17，R18和R19，R20和R21，R21和R22，R23和R24以及R30和R31可以形成5-或者6-元雜環(huán)烷基環(huán)，其可以被氟，氯，溴，氰基，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羥基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基，氧代，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羥基羰基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基以相同的或者不同的方式取代一次或者兩次， 和 J表示O或者S， 和 R3代表氫或者甲基， 和它們的鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物。
在本發(fā)明的上下文中優(yōu)選的具有式(I)的化合物還是下列那些，其中 R1代表具有下式的雜芳基基團
在其中 *表示與二氫吡唑啉酮環(huán)的連接點， A在每個單個出現(xiàn)時表示C-R4或者N，在其中至多一個環(huán)成員A代表N，在其中 R4在每個單個情況下彼此獨立地代表氫或者選自以下的基團氟，氯，溴，氰基，硝基，(C1-C6)-烷基，羥基，(C1-C6)-烷氧基，三氟甲氧基，氨基，一-(C1-C6)-烷基氨基，二-(C1-C6)-烷基氨基，羥基羰基和(C1-C6)-烷氧基羰基， 在其中提到的(C1-C6)-烷基基團本身可以被氟，羥基，三氟甲氧基，(C1-C4)-烷氧基，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羥基羰基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基以相同的或者不同的方式取代最多三次， 和 E表示O或者S， R2代表具有下式的雜芳基基團
在其中 #表示與二氫吡唑啉酮環(huán)的連接點， G在每一種情況下表示C-R6或者N，在其中兩個環(huán)成員G的不多于一個代表N，在其中 R6在每個單個情況下，彼此獨立地代表氫或者選自以下的取代基氟，氯，溴，氰基，(C1-C6)-烷基，(C3-C6)-環(huán)烷基，4-～6-元雜環(huán)烷基，苯基，5-或者6-元雜芳基，-C(＝O)-OR10，-C(＝O)-NR11R12，-NR16-C(＝O)-R17，-NR18-C(＝O)-ONR19，-OR28和-NR30R31，在其中 (i)(C1-C6)-烷基本身可以被選自以下的基團以相同的或者不同的方式取代一次-三次氟，(C3-C6)-環(huán)烷基，4-～6-元雜環(huán)烷基，5-或者6-元雜芳基，-C(＝O)-OR10，-C(＝O)-NR11R12，-NR16-C(＝O)-R17，-NR18-C(＝O)-OR19，-OR28和-NR30R31， 在其中最后提到的環(huán)烷基，雜環(huán)烷基和雜芳基基團本身可以在每一種情況下被氟，氯，溴，氰基，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羥基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基，氧代，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羥基羰基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基以相同的或者不同的方式取代最多兩次， (ii)(C3-C6)-環(huán)烷基，4-～6-元雜環(huán)烷基，苯基和5-或者6-元雜芳基本身可以在每一種情況下被氟，氯，溴，氰基，(C1-C6)-烷基，羥基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基，氧代，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羥基羰基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基以相同的或者不同的方式取代一次或者兩次， 在其中(C1-C6)-烷基本身可以被氟，羥基，(C1-C4)-烷氧基，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羥基羰基，(C1-C4)-烷氧基羰基，(C3-C6)-環(huán)烷基，4-～6-元雜環(huán)烷基，苯基和/或5-或者6-元雜芳基以相同的或者不同的方式取代最多三次， (iii)R10，R11，R17，R19，R28和R30對于每個單個出現(xiàn)時彼此獨立地代表選自以下的基團氫，(C1-C6)-烷基，(C3-C6)-環(huán)烷基和4-～6-元雜環(huán)烷基，在其中 (C3-C6)-環(huán)烷基和4-～6-元雜環(huán)烷基本身可以在每一種情況下被氟，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羥基，(C1-C4)-烷氧基，氧代，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羥基羰基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基以相同的或者不同的方式取代最多三次， 和 (C1-C6)-烷基本身可以被氟，羥基，(C1-C4)-烷氧基，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羥基羰基，(C1-C4)-烷氧基羰基，(C3-C6)-環(huán)烷基，4-～6-元雜環(huán)烷基，苯基和/或5-或者6-元雜芳基以相同的或者不同的方式取代一次-三次， (iv)R12，R16，R18和R31對于每個單個出現(xiàn)時彼此獨立地代表選自氫和(C1-C6)-烷基的基團，在其中(C1-C6)-烷基可以被氟，羥基，(C1-C4)-烷氧基，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羥基羰基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基以相同的或者不同的方式取代一次或者兩次， 和/或在其中 (v)在各自情況下與它們連接的原子配對的R11和R12，R16和R17，R18和R19以及R30和R31可以形成5-或者6-元雜環(huán)烷基環(huán)，其可以被氟，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羥基，(C1-C4)-烷氧基，氧代，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羥基羰基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基以相同的或者不同的方式取代一次或者兩次， 和 J表示O或者S， 和 R3代表氫， 和它們的鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物。
在本發(fā)明的上下文中特別優(yōu)選的具有式(I)的化合物是下列那些，其中 R1代表具有下式的雜芳基基團
在其中 *表示與二氫吡唑啉酮環(huán)的連接點， 和 R4表示氫，氟，氯，溴，氰基，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羥甲基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基，羥基羰基或者(C1-C4)-烷氧基羰基， R2代表具有下式的雜芳基基團
在其中 #表示與二氫吡唑啉酮環(huán)的連接點， 和 R6，R6A和R6B是相同的或者不同的并且彼此獨立地表示氫或者選自以下的取代基氟，氯，溴，氰基，(C1-C6)-烷基，三氟甲基，羥基，(C1-C6)-烷氧基，三氟甲氧基，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羥基羰基，(C1-C4)-烷氧基羰基，4-～6-元雜環(huán)烷基，苯基和5-或者6-元雜芳基，在其中 (C1-C6)-烷基本身可以被羥基，(C1-C4)-烷氧基或者氨基取代 和 4-～6-元雜環(huán)烷基，苯基和5-或者6-元雜芳基本身可以在各自情況下被氟，氯，溴，氰基，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羥基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基，氧代，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羥基羰基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基以相同的或者不同的方式取代一次或者兩次， 和 R3代表氫， 和它們的鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物。
在本發(fā)明的上下文中同樣特別優(yōu)選的具有式(I)的化合物是下列那些，其中 R1代表具有下式的雜芳基基團
在其中 *表示與二氫吡唑啉酮環(huán)的連接點， 和 R4表示氫，氟，氯，溴，氰基，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羥甲基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基，羥基羰基或者(C1-C4)-烷氧基羰基， R2代表具有下式的雜芳基基團
在其中 #表示與二氫吡唑啉酮環(huán)的連接點， 和 R6，R6A和R6B是相同的或者不同的并且彼此獨立地表示氫或者選自以下的取代基氟，氯，溴，氰基，(C1-C6)-烷基，三氟甲基，羥基，(C1-C6)-烷氧基，三氟甲氧基，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羥基羰基，(C1-C4)-烷氧基羰基和4-～6-元雜環(huán)烷基，在其中 (C1-C6)-烷基本身可以被羥基，(C1-C4)-烷氧基或者氨基取代 和 4-～6-元雜環(huán)烷基本身可以被氟，氰基，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羥基，(C1-C4)-烷氧基，氧代，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羥基羰基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基以相同的或者不同的方式取代一次或者兩次， 和 R3代表氫， 和它們的鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物。
在基團特別組合或者優(yōu)選組合中詳細(xì)地給出的基團定義還任意被其他的組合的基團定義替換，不依賴于給出的特別的基團組合。
非常特別優(yōu)選兩個或更多以上提到的優(yōu)選范圍的組合。
根據(jù)本發(fā)明具有下式(I)的1，2-二氫吡唑-3-酮衍生物還可以是互變異構(gòu)的1H-吡唑-5-醇形式(I′)(參見下列方案1)；兩種互變異構(gòu)形式明確地包括在本發(fā)明中。
方案1
本發(fā)明還提供了制備具有式(I)的化合物的方法，特征在于化合物具有下式(II)的化合物
其中R1和R3具有以上提到的意思和 Z1代表甲基或者乙基， 在惰性溶劑中，任選在酸存在的條件下，與具有下式(III)的化合物反應(yīng)
其中R2具有以上提到的意思， 以產(chǎn)生具有下式(IV)的化合物
其中Z1，R1，R2和R3具有以上提到的意思， 其已經(jīng)在這些反應(yīng)條件下或者在隨后的反應(yīng)階段中在堿影響下環(huán)化以產(chǎn)生具有式(I)的化合物， 和具有式(I)的化合物任選用相應(yīng)的(i)溶劑和/或(ii)堿或者酸轉(zhuǎn)化成它們的溶劑化物，鹽和/或鹽的溶劑化物。
根據(jù)本發(fā)明其中R3表示氫的具有式(I)的化合物還可以通過以下方法制備，其中具有下式(V)的化合物
其中Z1和R1具有以上提到的意思， 首先經(jīng)過與具有下式(VI)的化合物的縮合反應(yīng)
其中 Z2代表甲基或者乙基， 以產(chǎn)生具有下式(VII)的化合物
其中Z1和R1具有以上提到的意思， 其然后在酸存在的條件下與具有式(III)的化合物反應(yīng)以產(chǎn)生具有下式(IV-A)的化合物
其中Z1，R1和R2具有以上提到的意思， 其已經(jīng)在這些反應(yīng)條件下或者在隨后的反應(yīng)階段中在堿影響下環(huán)化以產(chǎn)生具有式(I)的化合物，在其中R3代表氫。
更進一步地根據(jù)本發(fā)明的化合物還可以任選通過個別取代基的官能團，特別是在R1和R2下列出的那些的轉(zhuǎn)化，從通過以上方法獲得的具有式(I)的化合物開始制備。這些轉(zhuǎn)化通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法進行并且包括例如反應(yīng)例如親核或者親電取代反應(yīng)，氧化，還原，氫化，過渡金屬-催化的偶聯(lián)反應(yīng)，烷基化，?；被?，酯化，酯裂解，醚化，醚裂解，甲酰胺，磺酰胺，氨基甲酸酯和脲的形成，和臨時的保護基的引入和除去。
對于方法步驟(II)+(III)→(IV)，(IV)→(I)，(VII)+(III)→(IV-A)和(IV-A)→(I)合適的惰性溶劑特別地是醚，比如乙醚，甲基叔丁基醚，1，2-二甲氧基乙烷，四氫呋喃和二噁烷，或者醇，例如甲醇，乙醇，正-丙醇，異-丙醇，正-丁醇和叔-丁醇。優(yōu)選使用甲醇，乙醇，四氫呋喃或者這些溶劑的混合物。
方法步驟(V)+(VI)→(VII)優(yōu)選在作為溶劑的二甲基甲酰胺中或者在過量(VI)而沒有進一步的溶劑存在的條件下進行。反應(yīng)還可以任選在微波照射下進行。反應(yīng)通常在+20℃～+150℃，優(yōu)選在+80℃～+120℃的溫度范圍發(fā)生[還參見J.P.Bazureau等，Synthesis 1998，967；同上2001(4)，581]。
方法步驟(II)+(III)→(IV)和(VII)+(III)→(IV-A)可以任選有利地添加酸進行。對此常用的無機或者有機酸是合適的，例如氯化氫，乙酸，三氟乙酸，甲磺酸，對-甲苯磺酸或者樟腦-10-磺酸。優(yōu)選使用乙酸或者特別是樟腦-10-磺酸或者對-甲苯磺酸。
本反應(yīng)(II)+(III)→(IV)通常在從0℃-+100℃，優(yōu)選+10℃-+50℃的溫度范圍進行。反應(yīng)(VII)+(III)→(IVA)通常在從+20℃-+120℃，優(yōu)選在+50℃-+100℃的溫度范圍進行。
方法程序(II)+(III)→(IV)→(I)和(VII)+(III)→(IV-A)→(I)可以在二階段反應(yīng)程序下或者作為一鍋反應(yīng)(Eintopf-Reaktion)進行，沒有分別中間階段(IV)或者(IV-A)的分離。對于后面的變換，在微波照射下組分的反應(yīng)是特別合適的；這里反應(yīng)通常在從+50℃-+200℃，優(yōu)選在+100℃-+180℃的溫度范圍進行。
有時到(I)的環(huán)化同樣甚至已經(jīng)分別在(IV)或者(IV-A)的制備期間發(fā)生；環(huán)化之后可以任選通過就地用堿處理反應(yīng)混合物完成。
對于這種分離環(huán)化步驟(IV)→(I)或者(IV-A)→(I)常用的無機或者有機堿作為堿是合適的。這些包括，特別是堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉或者氫氧化鉀，堿金屬或者堿土金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸鈣或者碳酸銫，堿金屬醇化物，例如甲醇鈉或者甲醇鉀，乙醇鈉或者乙醇鉀或者丁醇鈉或者丁醇鉀，或者堿金屬氫化物，例如氫化鈉。優(yōu)選使用甲醇鈉或者乙醇鈉。
堿誘導(dǎo)反應(yīng)(IV)→(I)或者(IV-A)→(I)通常在從0℃-+60℃，優(yōu)選在0℃-+30℃溫度范圍進行。
所有的方法步驟可以在常壓、升壓或者降壓下(例如從0.5-5巴)進行。通常，應(yīng)用常壓。
對于自具有式(V)的化合物羧酸酯的C-?；?，具有式(II)的化合物可以通過來自文獻的常規(guī)方法制備。具有式(III)，(V)和(VI)的化合物可商購或者由文獻已知或者可以類似于在文獻中描述的方法制備。
根據(jù)本發(fā)明的化合物的制備可以通過以下反應(yīng)方案2說明 方案2
[a)DMF，16h，+100℃；b)乙醇，產(chǎn)品目錄樟腦-10-磺酸，78℃；c)NaOEt，乙醇，1h，RT]。
根據(jù)本發(fā)明的化合物顯示不可預(yù)見的、有價值的藥理作用譜。它們因此適合用作治療和/或預(yù)防人和動物身上的疾病的藥物。
根據(jù)本發(fā)明的化合物稱之為HIF脯氨?；?-羥化酶的特效抑制劑。
在它們的藥理學(xué)性質(zhì)基礎(chǔ)上，根據(jù)本發(fā)明的化合物可以用于治療和/或預(yù)防心血管疾病，特別是心功能不全，冠心病，心絞痛，心肌梗死，中風(fēng)，動脈硬化，自發(fā)性高血壓，肺動脈高壓和惡性高血壓和周圍動脈阻塞性疾病。
根據(jù)本發(fā)明的化合物還適合于治療和/或預(yù)防血液形成疾病，例如特發(fā)性貧血，腎貧血和伴奏腫瘤疾病的貧血(特別是化療誘發(fā)的貧血)，傳染病(特別是HIV傳染病)或者另外的炎性疾病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。根據(jù)本發(fā)明的化合物還適合于支持治療由于失血的貧血，缺鐵性貧血，維生素缺乏癥貧血(例如由于維生素B12不足或者由于葉酸缺乏)，細(xì)胞減生和再生障礙性貧血或者溶血性貧血，或者適合于支持治療由于鐵利用疾病(鐵失利用性貧血)的貧血或者由于其它的內(nèi)分泌疾病(例如甲狀腺功能減退(hypothyroidosis))的貧血。
該化合物還適合于增加血細(xì)胞比容，目的是獲得用于手術(shù)前血自身捐獻(autodonation)的血。
根據(jù)本發(fā)明的化合物此外可以用于治療和/或預(yù)防外科手術(shù)后與手術(shù)有關(guān)的局部缺血和其連續(xù)癥狀的情況，特別是關(guān)于使用心肺機的心臟介入(例如搭橋手術(shù)，心臟瓣膜移植術(shù))，頸動脈介入，主動脈介入和伴有顱骨容量器械打開或者穿透的介入。該化合物還適合于發(fā)生外科手術(shù)時的一般療法和/或預(yù)防，目的是促進傷口愈合和縮短恢復(fù)時間。
該化合物還適合于治療和預(yù)防急性和延長性腦缺血狀態(tài)的連續(xù)癥狀(例如中風(fēng)，胎兒產(chǎn)時窒息)。
該化合物還可以用于治療和/或預(yù)防癌和用于治療和/或預(yù)防在癌治療過程中發(fā)生的健康狀況的損害，特別是用細(xì)胞抑制劑，抗生素和輻射治療后。
該化合物還適合于治療和/或預(yù)防風(fēng)濕病類型及其它被視為自身免疫疾病的疾病形式，特別是用于治療和/或預(yù)防在這種疾病的藥物治療過程中發(fā)生的健康狀況的損害。
根據(jù)本發(fā)明的化合物此外可以用于治療和/或預(yù)防眼病(例如青光眼)，腦病(例如帕金森氏病，阿爾茨海默氏病，癡呆，慢性痛覺)，慢性腎病，腎機能不全和急性腎衰竭和用于斂瘡。
該化合物還適合于治療和/或預(yù)防一般的身體虛弱，直到惡病質(zhì)，特別是在更年長年齡程度增加發(fā)生的。
該化合物還適合于治療和/或預(yù)防性功能障礙。
該化合物還適合于治療和/或預(yù)防糖尿病和它的連續(xù)癥狀，例如糖尿病大血管病和微血管病，糖尿病腎病和神經(jīng)病。
根據(jù)本發(fā)明的化合物還適合于治療和/或預(yù)防纖維變性疾病，例如心，肺和肝的纖維化。
特別地，根據(jù)本發(fā)明的化合物還適合于防治早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病(retinopathia prematurorum)。
本發(fā)明還提供了根據(jù)本發(fā)明的化合物對于治療和/或預(yù)防疾病，特別是以上提到的疾病的應(yīng)用。
本發(fā)明還提供了根據(jù)本發(fā)明的化合物對于制備用于治療和/或預(yù)防疾病，特別是以上提到的疾病的藥物的應(yīng)用。
本發(fā)明還提供了使用活性量的至少一種根據(jù)本發(fā)明的化合物治療和/或預(yù)防疾病，特別是以上提到的疾病的方法。
根據(jù)本發(fā)明的化合物可以單獨或者，如需要，與其它的活性化合物結(jié)合使用。本發(fā)明還提供了包括至少一種根據(jù)本發(fā)明的化合物和一種或多種進一步的活性物質(zhì)，特別是用于治療和/或預(yù)防以上提到的疾病的藥物。在可以提到的組合中合適的活性物質(zhì)例如和優(yōu)選是ACE抑制劑，血管緊張素II受體拮抗體，β受體阻滯劑，鈣拮抗劑，PDE抑制劑，鹽皮質(zhì)激素受體拮抗體，利尿劑，阿斯匹林，鐵添加物，維生素B12和葉酸添加物，抑制素，洋地黃葉(地高辛)衍生物，腫瘤化療藥物和抗生素。
在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與ACE抑制劑，例如和優(yōu)選依那普利，甲巰丙脯酸(captopril)，賴諾普利，雷米普利，地拉普利，福辛普利，喹那普利(quinoprol)，培哚普利或者群多普利結(jié)合服用。
在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與血管緊張素AII拮抗劑，例如和優(yōu)選洛沙坦，坎德沙坦，纈沙坦，替米沙坦或者embusartan結(jié)合服用。
在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與β受體阻滯劑，例如和優(yōu)選萘洛爾，阿替洛爾，噻嗎洛爾，吲哚洛爾，阿普洛爾，氧烯洛爾，噴布洛爾，布拉洛爾，美替洛爾，納多洛爾，卡拉洛爾，索他洛爾，美托洛爾，倍他洛爾，塞利洛爾，比索洛爾，卡替洛爾，艾司洛爾，拉貝洛爾，卡維地洛，阿達洛爾，蘭地洛爾，萘必洛爾，依泮洛爾或者布新洛爾結(jié)合服用。
在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與鈣拮抗劑，例如和優(yōu)選硝苯地平，氨氧地平，維拉帕米或者地爾硫草結(jié)合服用。
在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與磷酸二酯酶(PDE)抑制劑，例如和優(yōu)選米力農(nóng)，氨利酮，匹莫苯(pimobendan)，西洛他唑(cilostazol)，西登那菲(sildenafil)，伐地那非(vardenafil)和他達拉非(tadalafil)結(jié)合服用。
在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與鹽皮質(zhì)激素受體拮抗體，例如和優(yōu)選類甾醇螺旋內(nèi)酯，依匹樂酮(eplerenone)，坎利酮或者坎利酸鉀結(jié)合服用。
在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中根據(jù)本發(fā)明的化合物與利尿劑，例如和優(yōu)選呋喃苯胺酸，丁尿胺，托拉塞米(torsemide)，芐氟噻嗪，氯噻嗪，雙氫氯噻嗪(hydrochlorthiazide)，雙氫氟噻嗪，甲氯噻嗪，多噻嗪，三氯甲噻嗪，氯噻酮，吲達帕胺(indapamide)，美托拉宗，喹乙宗，乙酰唑胺，二氯磺胺，甲醋唑胺，甘油，異山梨糖醇，甘露糖醇，氨氯吡脒或者氨苯喋啶結(jié)合服用。
在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與來自抑制素類的HMG-CoA還原酶抑制劑，例如和優(yōu)選洛伐他汀，斯伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀，阿托伐他汀，瑞舒伐他汀，西立伐他汀或者匹伐他汀結(jié)合服用。
在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與例如和優(yōu)選來自鉑配合物的腫瘤化療藥物，例如順氯氨鉑和碳鉑，烷基化劑，例如環(huán)磷酰胺和苯丁酸氮芥，抗代謝物，例如5-氟尿嘧啶和氨甲喋呤，局部異構(gòu)酶抑制劑，例如鬼臼亞乙苷和喜樹堿，抗生素，例如亞德利亞霉素和紅必霉素，或者激酶抑制劑，例如索拉非尼(sorafenib)和舒尼替尼(sunitinib)結(jié)合服用。
在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與抗菌素，例如和優(yōu)選青霉素，頭孢菌素或者2-羥基喹啉，例如環(huán)丙沙星和莫西沙星結(jié)合服用。
本發(fā)明還提供了包含至少一種根據(jù)本發(fā)明的化合物，通常連同一種或多種惰性的、無毒的、藥學(xué)合適的輔助物質(zhì)的藥物，和其對于以上提到的目的應(yīng)用。
根據(jù)本發(fā)明的化合物可以全身和/或局部地起作用。它們可以為此目的以合適的方式，例如口，腸胃外，肺，鼻，舌下，舌，頰，直腸，真皮，透過皮膚，結(jié)膜，耳或者作為植入物或者支架(stent)服用。
對于這些給藥途徑根據(jù)本發(fā)明的化合物可以以合適的服用形式服用。
根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)起作用，快速地和/或以改進方式釋放根據(jù)本發(fā)明的化合物并且包含以結(jié)晶的和/或無定形的和/或溶解的形式的根據(jù)本發(fā)明的化合物的服用形式適合于口服，例如片劑(無涂層的或者糖衣片劑，例如抗胃液或者以延遲的方式溶解或者不溶的的并且控制器解除根據(jù)本發(fā)明的化合物的涂層)，片劑或者薄膜/淀粉薄膜，在口腔中快速地分解的薄膜/凍干物或者膠囊(例如硬的或者軟的膠囊)，糖衣片，顆粒，小藥丸，粉末，乳劑，懸浮液，氣霧劑或者溶液。
腸胃外投藥法可以用繞過吸收步驟(例如靜脈內(nèi)，動脈內(nèi)，心內(nèi)，脊柱內(nèi)或者腰內(nèi))或者同時包括吸收(例如肌內(nèi)注射，皮下，皮內(nèi)，經(jīng)皮或者腹膜內(nèi))實施。適合于腸胃外投藥法的服用形式特別是以溶液，懸浮液，乳劑，凍干物或者無菌粉末形式的注射和輸注制劑。
對于另一種給藥途徑例如吸入劑型(特別是吸入劑和霧化劑)，滴鼻劑，溶液或者噴霧，片劑，用于舌，舌下或者面頰服用的薄膜/淀粉薄膜或者膠囊，栓劑，耳或者眼制劑，陰道膠囊，水懸浮液(洗液，振蕩混合物)，親脂性懸浮液，藥膏，乳膏，經(jīng)皮吸收劑型(例如碎片)，乳劑，糊劑，泡沫，撲粉，植入物或者支架是合適的。
優(yōu)選口服和腸胃外投藥法，特別是口服和靜脈內(nèi)服用。
根據(jù)本發(fā)明的化合物可以轉(zhuǎn)化為提到的服用形式。這可以以本身已知的的方式通過與惰性的、無毒的、藥學(xué)合適的輔助物質(zhì)混合實施。這些輔助物質(zhì)特別地包括載體物質(zhì)(例如微晶纖維素，乳糖，甘露糖醇)，溶劑(例如液體聚乙二醇)，乳化劑和分散或者濕潤劑(例如十二烷基硫酸鈉，聚氧乙烯失水山梨糖醇油酸酯)，粘合劑(例如聚乙烯吡咯烷酮)，合成和天然聚合物(例如白蛋白)，穩(wěn)定劑(例如抗氧化劑，例如抗壞血酸)，著色劑(例如無機顏料，例如氧化鐵)和香味和/或氣味改進劑。
通常，已經(jīng)證明在腸胃外投藥法情況下服用從大約0.001-1mg/kg，優(yōu)選大約0.01-0.5mg/kg體重的量以實現(xiàn)有效的結(jié)果是有利的。在口服情況下劑量是大約0.01-100mg/kg，優(yōu)選大約0.01-20mg/kg和非常特別優(yōu)選0.1-10mg/kg體重。
然而也許必須偏離提到的量，并且特別地取決于體重，給藥途徑，個人對于活性物質(zhì)的行為，制劑的性質(zhì)和服用發(fā)生的時點或者間隔。因此有時也許服用小于以上提到的最低量足夠了，而在其它情況下必須超過提到的上限。在服用相對大量的情況下，也許全天將這些分成幾個單獨的劑量是適當(dāng)?shù)摹?br> 以下應(yīng)用實施例解釋本發(fā)明。本發(fā)明不局限于該實施例。
在以下試驗和實施例中百分比數(shù)據(jù)是重量百分率，除非另有說明；份是重量份。在所有情況下液體/液體溶液的溶劑比，稀釋比和濃度數(shù)據(jù)涉及體積。
A.實施例 縮寫和縮略詞 aq. 水溶液 cat. 催化的 d天 DCI 直接化學(xué)電離(在MS中) DMF 二甲基甲酰胺 DMSO 二甲基亞砜 of th. 理論的(產(chǎn)率) EI 電子碰撞電離(在MS中) ESI 電噴射離子化(在MS中) Et 乙基 GC-MS氣相色譜質(zhì)譜聯(lián)用 h小時 HPLC 高壓高效液相色譜 conc.濃 LC-MS液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用 Meth.方法 min 分鐘 MS 質(zhì)譜 NMR 核磁共振譜 Rt 停留時間(在HPLC中) RT 室溫 TFA 三氟乙酸 THF四氫呋喃 LC-MS，GC-MS和HPLC方法 方法1(LC-MS) 儀器具有HPLC Agilent Series 1100的Micromass Platform LCZ；柱Thermo Hypersil GOLD 3μ，20mm×4mm；洗脫液A1 1水+0.5ml 50％濃度甲酸，洗脫液B1 1乙腈+0.5ml 50％濃度甲酸；梯度0.0min 100％A→0.2min 100％A→2.9min 30％A→3.1min 10％A→5.5min 10％A；烘箱50℃；流速0.8ml/min；UV檢測210nm。
方法2(LC-MS) 儀器類型MSMicromass ZQ；儀器類型HPLCHP 1100Series；UV DAD；柱Phenomenex Gemini 3μ 30mm×3.00mm；洗脫液A11水+0.5ml 50％濃度甲酸，洗脫液B11乙腈+0.5ml 50％濃度甲酸；梯度0.0min 90％A→2.5min 30％A→3.0min 5％A→4.5min 5％A；流速0.0min 1ml/min→2.5min/3.0min/4.5min 2ml/min；烘箱50℃；UV檢測210nm。
方法3(LC-MS) 儀器具有HPLC Agilent Series 1100的Micromass Quattro LCZ；柱Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20mm×4mm；洗脫液A1 1水+0.5ml 50％濃度甲酸，洗脫液B1 1乙腈+0.5ml 50％濃度甲酸；梯度0.0min 90％A→2.5min 30％A→3.0min 5％A→4.5min 5％A；流速0.0min 1ml/min→2.5min/3.0min/4.5min 2ml/min；烘箱50℃；UV檢測208-400nm。
方法4(LC-MS) 儀器類型MSMicromass ZQ；儀器類型HPLCWaters Alliance2795；柱Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20mm×4mm；洗脫液A1 1水+0.5ml 50％濃度甲酸，洗脫液B1 1乙腈+0.5ml 50％濃度甲酸；梯度0.0min 90％A→2.5min 30％A→3.0min 5％A→4.5min5％A；流速0.0min 1ml/min→2.5min/3.0min/4.5min 2ml/min；烘箱50℃；UV檢測210nm。
方法5(LC-MS) 儀器類型MSMicromass ZQ；儀器類型HPLCHP 1100Series；UV DAD；柱Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20mm×4mm；洗脫液A1 1水+0.5ml 50％濃度甲酸，洗脫液B1 1乙腈+0.5ml50％濃度甲酸；梯度0.0min 90％A→2.5min 30％A→3.0min 5％A→4.5min 5％A；流速0.0min 1ml/min→2.5min/3.0min/4.5min 2ml/min；烘箱50℃；UV檢測210nm。
方法6(LC-MS) 儀器類型MSWaters ZQ；儀器類型HPLCAgilent 1100 Series；UV DAD；柱Thermo Hypersil GOLD 3μ 20mm×4mm；洗脫液A11水+0.5ml 50％濃度甲酸，洗脫液B1 1乙腈+0.5ml 50％濃度甲酸；梯度0.0min 100％A→3.0min 10％A→4.0min 10％A→4.1min 100％A；流速2.5ml/min；烘箱55℃；UV檢測210nm。
方法7(LC-MS) 儀器類型MSMicromass ZQ；儀器類型HPLCWaters Alliance2795；柱Phenomenex synergi 2.5μ MAX-RP 100A Mercury 20mm×4mm；洗脫液A1 1水+0.5ml 50％濃度甲酸，洗脫液B1 1乙腈+0.5ml50％濃度甲酸；梯度0.0min 90％A→0.1min 90％A→3.0min 5％A→4.0min 5％A→4.01min 90％A；流速2ml/min；烘箱50℃；UV檢測210nm。
方法8(LC-MS) 儀器具有HPLC Agilent Series 1100的Micromass Quattro MicroMS；柱Thermo Hypersil GOLD 3μ 20mm×4mm；洗脫液A1 1水+0.5ml 50％濃度甲酸，洗脫液B1 1乙腈+0.5ml 50％濃度甲酸；梯度0.0min 100％A→3.0min 10％A→4.0min 10％A→4.01min 100％A(流速2.5ml/min)→5.00min 100％A；烘箱50℃；流速2ml/min；UV檢測210nm。
方法9(LC-MS) 儀器具有HPLC Agilent Series 1100的Micromass Quattro LCZ；柱Phenomenex Synergi 2.5μ MAX-RP 100A Mercury 20mm×4mm；洗脫液A1 1水+0.5ml 50％濃度甲酸，洗脫液B1 1乙腈+0.5ml 50％濃度甲酸；梯度0.0min 90％A→0.1min 90％A→3.0min 5％A→4.0min5％A→4.1min 90％A；流速2ml/min；烘箱50℃；UV檢測208-400nm。
方法10(LC-MS) 儀器具有Waters UPLC Acquity的Micromass quattropremier；柱Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50mm×1mm；洗脫液A1 1水+0.5ml 50％濃度甲酸，洗脫液B1 1乙腈+0.5ml 50％濃度甲酸；梯度0.0min 90％A→0.1min 90％A→1.5min 10％A→2.2min 10％A；流速0.33ml/min；烘箱50℃；UV檢測210nm。
方法11(HPLC) 儀器具有DAD檢測的HP 1100 Series；柱Kromasil 100RP-18，60mm×2.1mm，3.5μm；洗脫液A5ml HClO4(70％濃度)/升水，洗脫液B乙腈；梯度0min 2％B→0.5min 2％B→4.5min 90％B→6.5min 90％B→6.7min 2％B→7.5min 2％B；流速0.75ml/min；柱溫30℃；UV檢測210nm。
方法12(HPLC) 柱Kromasil 100 C18 5μm，250mm×20mm；洗脫液A0.2％濃度三氟乙酸，洗脫液B乙腈；梯度0.0min 95％A→10min 5％A→15min 5％A→15.1min 95％A→20min 95％A；烘箱30℃；流速25ml/min；UV檢測240nm。
方法13(LC-MS) 儀器具有HPLC Agilent Series 1100的Micromass Quattro LCZ；柱Phenomenex Onyx Monolithic C18，100mm×3mm；洗脫液A11水+0.5ml 50％濃度甲酸，洗脫液B11乙腈+0.5ml 50％濃度甲酸；梯度0.0min 90％A→2min 65％A→4.5min 5％A→6min 5％A；流速2ml/min；烘箱40℃；UV檢測208-400nm。
方法14(GC-MS) 儀器Micromass GCT，GC6890；柱Restek RTX-35，15m×200μm×0.33μm；用氦恒定流速0.88ml/min；烘箱70℃；進口250℃；梯度70℃，30℃/min→310℃(維持3min)。
方法15(制備HPLC) 柱Chromatorex C18 5μm，250mm×20mm；洗脫液A含水的0.1％濃度的二異丙基乙胺溶液，洗脫液B乙腈；梯度0.0min60％A→4min 60％A；烘箱30℃；流速25ml/min；UV檢測260nm。
方法16(制備LC-MS) 儀器MSWaters ZQ 2000；儀器HPLCAgilent 1100，2-柱周路(Schaltung)；自動取樣器HTC PAL；柱YMC-ODS-AQ，50mm×4.6mm，3.0μm；洗脫液A水+0.1％甲酸，洗脫液B乙腈+0.1％甲酸；梯度0.0min 100％A→0.2min 95％A→1.8min 25％A→1.9min10％A→2.0min 5％A→3.2min 5％A→3.21min 100％A→3.35min100％A；烘箱40℃；流速3.0ml/min；UV檢測210nm。
方法17(制備HPLC) 柱Kromasil 100 C18 5μm，250mm×20mm；洗脫液A含水的0.1％濃度的二異丙基乙胺溶液，洗脫液B乙腈；梯度0.0min95％A→10min 65％A→10.1min 95％A→15min 95％A；烘箱40℃；流速25ml/min；UV檢測210nm。
初始化合物和中間體 實施例1A 2-肼基-4-甲基吡啶
開始向40ml 2-乙氧基乙醇中加入3.33g(30.0mmol)2-氟-4-甲基吡啶，向溶液中添加14.6ml(15.0g，300mmol)水合肼并且混合物在沸點(150℃浴溫)攪拌16h。此后，反應(yīng)溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，殘余物添加到100ml水中并且混合物用乙酸乙酯提取(三次，每次100ml)。合并的有機相通過硫酸鈉干燥，過濾并且濃縮。獲得的殘余物在真空中干燥。
產(chǎn)率1.90g(理論的51％) 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.83(d，1H)，7.22(s，1H)，6.51(s，1H)，6.38(d，1H)，4.04(s，2H)，2.17(s，3H). LC-MS(方法1)Rt＝0.80min；MS(ESIpos)m/z＝124[M+H]+. 實施例2A 3-(二甲基氨基)-2-[5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基]丙烯酸甲基酯
3.05g(13.5mmol)5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基乙酸乙酯[對于制備參見DE 42 40 168-A1]在100℃下在6.9ml(40.5mmol)二甲基甲酰胺二乙基縮醛中加熱過夜。冷卻后，混合物濃縮并且殘余物通過制備HPLC提純(RP18柱；流動相乙腈/水梯度)。
產(chǎn)率2.8g(理論的74％) 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.28(s，1H)，3.74(s，3H)，3.32(s，6H). LC-MS(方法4)Rt＝1.88min；MS(ESIpos)m/z＝282[M+H]+. 實施例3A 3-(二甲基氨基)-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)丙烯酸乙基酯
從1.00g(6.45mmol)2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酸乙酯開始類似于2A進行標(biāo)題化合物的制備。
產(chǎn)率1.4g(理論的100％) 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.10(d，1H)，7.78(d，1H)，7.65(s，1H)，4.03(q，2H)，3.06(br.s，3H)，2.10(br.s，3H)，1.12(t，3H). LC-MS(方法5)Rt＝1.40min；MS(ESIpos)m/z＝211[M+H]+. 實施例4A (6-肼基吡啶-3-基)甲醇
開始向746ml(767.1g，15.3mol)水合肼中加入220.0g(1.5mol)(6-氯吡啶-3-基)甲醇[Evans等，Organic Letters 2001，19，3009-3012]并且混合物在150℃浴溫下攪拌5h。反應(yīng)混合物在真空中濃縮，殘余物在500ml水中吸收并且添加86.0g(1.5mol)氫氧化鉀。混合物攪拌15min，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上幾乎完全地除去水并且若干次用甲苯共沸蒸餾出水的殘余物。在乙醇中攪拌油狀殘余物，混合物冷卻到大約10℃，濾掉已經(jīng)沉淀析出的氯化鉀，濾液濃縮，乙醚添加到殘余物中并且攪拌混合物。最后，濾掉產(chǎn)物，殘余物在過濾器上用乙醚洗滌并且在真空中干燥晶體。
產(chǎn)率149.0g(理論的68％) LC-MS(方法1)Rt＝0.46min；MS(ESIpos)m/z＝140[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.91(d，1H)，7.40(dd，1H)，7.29(s，1H)，6.66(d，1H)，4.94(br.s，1H)，4.34-4.28(m，2H)，4.04(br.s，2H). 實施例5A 1-(6-肼基吡啶-3-基)-N-甲基甲胺
開始向1.5ml(1.6g，31.9mmol)水合肼中加入1.0g(6.4mmol)1-(6-氯吡啶-3-基)-N-甲基甲胺[對于制備看EP 0 556 684-A1]并且混合物在沸點在150℃浴溫下攪拌12h。濃縮冷卻的反應(yīng)溶液并且殘余物在真空中干燥。獲得1.1g標(biāo)題化合物，其沒有進一步提純地使用。
LC-MS(方法1)Rt＝0.52min；MS(ESIpos)m/z＝153[M+H]+. 實施例6A 6-肼基煙酸
開始向10ml乙醇中加入5.0g(31.7mmol)6-氯煙酸和30.9ml(31.8g，634.7mmol)水合肼并且混合物在沸點在100℃浴溫下攪拌16h。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸餾出溶劑和過量水合肼，殘余物在水中吸收，然后添加1.8g(31.7mmol)氫氧化鉀并且混合物攪拌15min。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上完全除去溶劑，殘余物在真空中干燥并且獲得7.5g粗產(chǎn)物，其原樣地進一步反應(yīng)。
LC-MS(方法1)Rt＝0.48min；MS(ESIpos)m/z＝154[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.49(d，1H)，7.89(br.s，1H)，7.84(dd，1H)，6.63(d，1H)，5.37(br.s，2H). 實施例7A 4-氯-6-肼基嘧啶
在RT下向20.0g(134.3mmol)4，6-二氯嘧啶在300ml乙醇中的溶液中滴加11.8ml(12.1g，241.6mmol)水合肼，同時攪拌。在水合肼的計量加入期間如果發(fā)生溶液混濁，進一步添加乙醇(大約400ml)。隨后在RT下反應(yīng)溶液攪拌12h。為了后處理，濾掉已經(jīng)沉淀析出的固體，殘余物在過濾器上每次用150ml水洗滌兩次和每次用100ml乙醚洗滌兩次并且產(chǎn)物在真空中干燥。由濃縮母液獲得進一步的結(jié)晶的產(chǎn)物組分。
產(chǎn)率16.8g(理論的87％) LC-MS(方法1)Rt＝1.17min；MS(ESIpos)m/z＝145[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.81(s，1H)，8.17(br.s，1H)，6.75(s，1H)，4.48(br.s，2H). 實施例8A 4-肼基-6-哌啶-1-基嘧啶
階段a)4-氯-6-哌啶-1-基嘧啶
10.0g(67.1mmol)4，6-二氯嘧啶和5.7g(67.1mmol)哌啶在100ml水中的混合物在115℃浴溫下攪拌16h。冷卻到RT后，濾掉沉淀，用水洗滌并且在真空中干燥。
產(chǎn)率6.4g(理論的47％) LC-MS(方法4)Rt＝2.16min；MS(ESIpos)m/z＝198[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.29(s，1H)，6.92(s，1H)，3.65-3.58(m，4H)，1.66-1.62(m，2H)，1.60-1.48(m，4H). 階段b)4-肼基-6-哌啶-1-基嘧啶
在RT下向6.0g(30.4mmol)4-氯-6-哌啶-1-基嘧啶在50ml乙醇中的溶液中滴加17.7ml(18.2g，364.2mmol)水合肼，同時攪拌。隨后在80℃下反應(yīng)溶液攪拌16h。為了后處理，混合物在真空中濃縮，殘余物在水中攪拌，濾掉已經(jīng)沉淀析出的固體，殘余物在過濾器上每次用150ml水洗滌兩次和每次用100ml乙醚洗滌兩次并且產(chǎn)物在真空中干燥。
產(chǎn)率4.0g(理論的69％) LC-MS(方法1)Rt＝2.06min；MS(ESIpos)m/z＝194[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.91(s，1H)，7.54(br.s，1H)，5.89(s，1H)，4.11(br.s，2H)，3.50-3.47(m，4H)，1.61-1.58(m，2H)，1.51-1.46(m，4H). 實施例9A 2-肼基-5-(甲磺酰)吡啶
向在15ml乙醇中的2.0g(8.5mmol)2，5-雙(甲磺酰)吡啶[Woods等，J.Heterocycl.Chem.1984，21，97-101]中添加1.7ml(1.7g，34.0mmol)水合肼并且混合物在回流下攪拌4h。為了后處理，反應(yīng)溶液冷卻到15℃，濾掉已經(jīng)沉淀析出的固體，在過濾器上的殘余物用乙醇和乙醚洗滌并且產(chǎn)物在真空中干燥。
產(chǎn)率1.4g(理論的89％) LC-MS(方法1)Rt＝0.51min；MS(ESIpos)m/z＝188[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.56(s，1H)，8.38(d，1H)，7.81(dd，1H)，6.79(d，1H)，4.42(s，2H)，3.11(s，3H). 實施例10A 5-溴-2-肼基吡啶
在RT下向1.8g(9.5mmol)5-溴-2-氯吡啶在25ml乙醇中的溶液中添加9.3ml(9.5g，190.2mmol)水合肼，同時攪拌，并且混合物然后在90℃下攪拌46h。反應(yīng)混合物在真空中濃縮后，殘余物在水中攪拌并且濾掉固體，用水和乙醚洗滌并且在真空中干燥。
產(chǎn)率0.8g(理論的44％) LC-MS(方法8)Rt＝0.50min；MS(ESIpos)m/z＝188[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.02(d，1H)，7.66(s，1H)，7.58(dd，1H)，6.69(d，1H)，4.16(s，2H). 實施例11A 1-(6-肼基嘧啶-4-基)氮雜環(huán)丁-3-醇
階段a)1-(6-氯嘧啶-4-基)氮雜環(huán)丁-3-醇
開始向140ml水中加入7.2g(48.7mmol)2，4-二氯嘧啶。添加5.3g(48.7mmol)3-羥基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽和48.7ml 1N氫氧化鈉溶液并且混合物在90℃下加熱72h(2，4-二氯嘧啶是可檢測揮發(fā)性的并以結(jié)晶形式在冷凝器上沉淀)。在真空中除去溶劑并且干燥殘余物以產(chǎn)生10.4g粗產(chǎn)物，其沒有進一步提純地反應(yīng)。
LC-MS(方法10)Rt＝0.36min；MS(ESIpos)m/z＝186[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.29(s，1H)，6.50(s，1H)，4.63-4.57(m，1H)，4.26(t，2H)，3.82-3.75(m，2H). 階段b)1-(6-肼基嘧啶-4-基)氮雜環(huán)丁-3-醇
開始向10ml乙醇和10ml THF的混合物中加入960mg(5.2mmol)1-(6-氯嘧啶-4-基)氮雜環(huán)丁-3-醇和2.5ml(51.7mmol)水合肼。反應(yīng)在130℃下在單一模式微波(CEM Explorer)中進行1h?；旌衔餄饪s至液體原始體積的大約20-50％并且在RT下放置靜止48h。由形成的固體潷析掉上清液并且固體每次用1.5ml冷的乙醇洗滌三次。它在高度真空下干燥。
產(chǎn)率300mg(理論的32％) LC-MS(方法8)Rt＝0.23min；MS(ESIpos)m/z＝182[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.88(s，1H)，7.63(s，1H)，5.68(br.s，1H)，5.52(s，1H)，4.55(br.s，1H)，4.18-4.06(m，4H)，3.65-3.60(m，2H). 實施例12A 5-(2，2-二甲基丙氧基)-2-肼基吡啶
階段a)2-氯-5-(2，2-二甲基丙氧基)吡啶
5.2g(40.0mmol)6-氯吡啶-3-醇，11.9g(60.0mmol)1-碘-2，2-二甲基丙烷，19.6g(60.0mmol)碳酸銫和120ml二乙二醇二甲醚被分成一樣大小的五份并且按份在單一模式微波(CEM Explorer)中在160℃下反應(yīng)4h。此后，合并獲得的五份反應(yīng)混合物，濾掉固體和用二乙二醇二甲醚洗滌并且合并濾液和洗出溶液。除去大部分溶劑并且向該濃溶液(大約50ml)中添加300ml水?；旌衔飻嚢?0min并且濾掉獲得的固體，用水洗滌一次和在高度真空下干燥。
產(chǎn)率7.0g(理論的88％) LC-MS(方法8)Rt＝2.47min；MS(ESIpos)m/z＝200[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.05(d，1H)，7.25-7.15(m，2H)，3.61(s，2H)，1.03(s，9H). 階段b)5-(2，2-二甲基丙氧基)-2-肼基吡啶
6.2g(30.8mmol)2-氯-5-(2，2-二甲基丙氧基)吡啶連同60ml(1.2mol)水合肼被分成相等大小的四份并且向每份中添加10ml乙醇。在各自情況下每份在170℃(200瓦)下在單一模式微波(CEM Explorer)中反應(yīng)12h。此后，合并四份混合物并且除去溶劑。殘余物在乙酸乙酯中吸收并且在各自情況下混合物用飽和的碳酸氫鈉溶液和飽和的氯化鈉溶液洗滌一次?；旌衔锿ㄟ^硫酸鎂干燥并且在真空中除去溶劑。
產(chǎn)率6.0g(理論的76％) LC-MS(方法8)Rt＝1.28min；MS(ESIpos)m/z＝196[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.84(s，1H)，7.17(dd，1H)，6.68(d，1H)，5.54(br.s，1H)，3.80(br.s，2H)，3.56(s，2H)，1.02(s，9H). 實施例13A 2-氯-5-(甲氧基甲基)吡啶
2.6g(23.0mmol)叔-丁醇鉀溶于50mlTHF。添加3.0g(20.9mmol)(6-氯吡啶-3-基)甲醇并且混合物在RT下攪拌15min。然后添加4.4g(31.3mmol)碘甲烷并且混合物攪拌大約30min直到輕徽放熱反應(yīng)已經(jīng)減退。除去溶劑，殘余物在二氯甲烷中吸收并且混合物用水洗滌兩次?；旌衔锿ㄟ^硫酸鎂干燥并且濃縮，殘余物通過硅膠通過柱層析提純(Biotage色譜儀，流動相環(huán)己烷/乙酸乙酯85∶15)。
產(chǎn)率2.2g(理論的68％) LC-MS(方法1)Rt＝2.62min；MS(ESIpos)m/z＝158[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.34(d，1H)，7.65(dd，1H)，7.32(d，1H)，4.45(s，2H)，3.41(s，3H). 實施例14A 2-溴-4，5-二甲基吡啶
開始向500ml正己烷中加入71.3g(0.8mol)2-(二甲基氨基)-乙醇并且混合物冷卻到0℃。緩慢添加1.0升(1.6mol)正-丁基鋰溶液(在正己烷中1.6M)并且混合物在0℃下攪拌15min。然后滴加17.9g(166.7mmol)3，4-二甲基吡啶在500ml正己烷中的溶液并且混合物在0℃下攪拌1h。它隨后冷卻到-78℃并且添加331.7g(1.0mol)四溴甲烷在1.0升THF中的溶液。反應(yīng)混合物隨后在-78℃下攪拌1h并且此后使其能夠暖到RT。它再次冷卻到0℃并且緩慢滴加1.5升水。分離相并且有機相用水洗滌，通過硫酸鎂干燥并且在真空中濃縮。殘余物首先通過大約1kg硅膠預(yù)提純(流動相環(huán)己烷/乙酸乙酯9∶1，然后7∶3)。合并包含產(chǎn)物的組分并且在真空中濃縮。殘余物然后再次通過硅膠提純(流動相環(huán)己烷/乙酸乙酯9∶1)。以這種方法獲得的產(chǎn)物包含大約10％區(qū)域異構(gòu)的2-溴-3，4-二甲基吡啶。
產(chǎn)率6.7g(理論的20％) GC-MS(方法14)Rt＝4.24min；MS(ESIpos)m/z＝187[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.07(s，1H)，7.25(s，1H)，2.24(s，3H)，2.18(s，3H). 實施例15A [(6-氯吡啶-3-基)甲基]氨基甲酸叔-丁基酯
開始向175ml二氯甲烷中加入25.0g(175.3mmol)5-氨基甲基-2-氯嘧啶。添加175ml 10％濃度氫氧化鈉溶液并且滴加38.3g(175.3mmol)重碳酸二-叔-丁基酯在175ml二氯甲烷中的溶液?；旌衔镌赗T下攪拌16h。它然后用175ml二氯甲烷稀釋，分離掉有機相并且含水相用175ml二氯甲烷提純。合并的有機相通過硫酸鎂干燥并且在真空中濃縮。產(chǎn)物在高度真空下干燥。
產(chǎn)率42.0g(理論的99％) LC-MS(方法7)Rt＝1.58min；MS(ESIpos)m/z＝243[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.31(d，1H)，7.61(dd，1H)，7.30(d，1H)，4.99(br.s，1H)，4.30(d，2H)，1.46(s，9H). 實施例16A 4-(6-肼基嘧啶-4-基)嗎啉
階段a)4-(6-氯嘧啶-4-基)嗎啉
開始向450ml水中加入45.0g(302.1mmol)4，6-二氯嘧啶。添加26.3g(302.1mmol)嗎啉并且混合物在90℃下攪拌16h。此后，它冷卻到0℃并且濾掉形成的沉淀。沉淀用50ml水洗滌一次并且在空氣中干燥。
產(chǎn)率51.0g(理論的85％) LC-MS(方法4)Rt＝1.09min；MS(ESIpos)m/z＝200[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.35(s，1H)，6.95(s，1H)，3.62(s，8H). 階段b)4-(6-肼基嘧啶-4-基)嗎啉
開始向260ml乙醇中加入53.0g(2.7mmol)4-(6-氯嘧啶-4-基)嗎啉。添加132.9g(2.7mol)水合肼并且混合物在回流下攪拌16h。此后，它冷卻到RT并且通過蒸餾除去大約一半的溶劑。混合物冷卻到0℃并且濾掉形成的固體。它用冷的乙醇洗滌并且固體首先在空氣中然后在真空中干燥。
產(chǎn)率35.0g(理論的68％) LC-MS(方法1)Rt＝0.17min；MS(ESIpos)m/z＝196[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.94(s，1H)，7.70(s，1H)，5.91(s，1H)，4.15(s，2H)，3.66-3.60(m，4H)，3.45-3.37(m，4H). 實施例17A 2-肼基吡嗪
向60.0ml(61.7g，1.2mol)水合肼中滴加20.0g(174.6mmol)2-氯吡嗪?；旌衔镌?20℃浴溫下攪拌45min。為了后處理，冷卻的反應(yīng)混合物在下2℃放置靜止12h，濾掉已經(jīng)沉淀析出的晶體并且在過濾器上的殘余物用石油醚洗滌兩次。殘余物然后由甲苯重結(jié)晶。
產(chǎn)率6.5g(理論的34％) LC-MS(方法1)Rt＝0.49min；MS(ESIpos)m/z＝111[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.11(s，1H)，7.94(s，1H)，7.90(s，1H)，7.70(d，1H)，4.29(br.s，2H). 實施例18A 5-(叔-丁氧基甲基)-2-肼基吡啶
階段a)5-(叔-丁氧基甲基)-2-氯吡啶
開始向50ml二氯甲烷中加入7.2g(50.0mmol)(6-氯吡啶-3-基)甲醇。添加25.1g(115.0mmol)重碳酸二-叔-丁基酯和1.2g(5.0mmol)高氯酸鎂并且混合物在40℃下攪拌24h。它然后冷卻到RT，進一步添加12.5g(87.1mmol)重碳酸二-叔-丁基酯和600mg(2.7mmol)高氯酸鎂并且混合物在回流下再次攪拌2.5h。再次添加12.5g(87.1mol)重碳酸二-叔-丁基酯并且混合物在回流下進一步攪拌3h。此后，它用二氯甲烷稀釋并且用水洗滌一次和用飽和的氯化鈉溶液洗滌一次?；旌衔锿ㄟ^硫酸鎂干燥并濃縮和殘余物通過在硅膠上柱層析提純(流動相環(huán)己烷/乙酸乙酯85∶15)。
產(chǎn)率7.9g(理論的79％) LC-MS(方法10)Rt＝1.12min；MS(ESIpos)m/z＝200[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.36(d，1H)，7.78(dd，1H)，6.98(d，1H)，4.45(s，2H)，1.22(s，9H). 階段b)5-(叔-丁氧基甲基)-2-肼基吡啶
7.9g(39.6mmol)5-(叔-丁氧基甲基)-2-氯吡啶與19.8g(395.6mmol)水合肼被分成相等大小的三份并向每份中添加15ml乙醇。在各自情況下每份在170℃下在單一模式微波(CEM Explorer)中反應(yīng)4h。此后，合并三份種混合物并除去溶劑。殘余物在乙酸乙酯中吸收并且混合物用飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌一次。含水相用乙酸乙酯提取一次。合并兩份乙酸乙酯相并用飽和的氯化鈉溶液洗滌一次?；旌衔锿ㄟ^硫酸鎂干燥并除去溶劑。獲得的殘余物在石油醚中攪拌并濾掉固體。
產(chǎn)率1.6g(理論的21％) LC-MS(方法10)Rt＝0.77min；MS(ESIpos)m/z＝196[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.08(s，1H)，7.50(dd，1H)，6.68(d，1H)，5.77(br.s，1H)，4.32(s，2H)，3.80(br.s，2H)，1.28(s，9H). 實施例19A 6-肼基吡啶-3-腈
在100℃浴溫下2.0g(14.4mmol)6-氯煙腈在7.0ml(7.3g，144.4mmol)水合肼中攪拌15min。冷卻到RT的反應(yīng)混合物用水稀釋并且在RT下攪拌30min。濾掉已經(jīng)析出的沉淀，在過濾器上的殘余物用水洗滌并且晶體在空氣中干燥過夜并由乙酸乙酯重結(jié)晶。
產(chǎn)率1.5g(理論的80％) LC-MS(方法1)Rt＝0.51min；MS(ESIpos)m/z＝135[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)＝8.56(s，1H)，8.35(s，1H)，7.73(d，1H)，6.75(m，1H)，4.42(s，1H). 實施例20A 2-肼基-5-甲基吡啶
1.0g(7.8mmol)2-氯-5-甲基吡啶在5.7ml(5.9g，117.6mmol)水合肼中在回流下攪拌12h。向冷卻的反應(yīng)混合物中添加10ml乙二醇單乙醚并且然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上完全除去溶劑。該操作步驟重復(fù)兩次，然后向殘余物中添加二氯甲烷，濾掉沉淀，濾液在真空中濃縮并在真空中干燥殘余物。
產(chǎn)率644mg(理論的67％) LC-MS(方法8)Rt＝0.35min；MS(ESIpos)m/z＝124[M+H]+. 實施例21A 4-環(huán)丙基-6-肼基嘧啶
1.6g(6.9mmol)4-氯-6-環(huán)丙基嘧啶[FR 1 519 069(1966)；Chem.Abstr.71，49965y，1969]和3.4ml(3.5g，69.0mmol)水合肼在90℃浴溫下攪拌16h。向冷卻的反應(yīng)混合物中添加乙二醇單乙醚并且混合物在真空中濃縮。該操作重復(fù)一次。殘余物然后通過硅膠60色譜分離(流動相乙腈/水8∶2)。
產(chǎn)率0.8g(理論的69％) GC-MS(方法14)Rt＝5.72min；MS(ESIpos)m/z＝151[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.33(br.s，1H)，8.19(s，1H)，6.59(s，1H)，4.85(br.s，2H)，1.90-1.87(m，1H)，0.96-0.85(m，4H). 在下表1中列出的化合物以相似的方式由所述的原料根據(jù)以下教導(dǎo)制備 使用水合肼或者1M肼在THF中的溶液。該反應(yīng)還可以在單一模式微波(CEM Explore或者Emrys Optimizer)中進行，一般在150℃下在乙醇或者THF中經(jīng)過大約15min到4h。提純?nèi)缭趯嵤├?A的制備中描述或者以類似的方式，例如通過用水洗滌沉淀出的固體和由乙酸乙酯重結(jié)晶或者通過用乙酸乙酯或者石油醚攪拌進行。過量水合肼可以通過在例如乙酸乙酯中吸收粗產(chǎn)物并用飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌混合物除去。
表1

實施例30A 4-肼基-6-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)嘧啶
2.0g(13.8mmol)來自實施例7A的化合物和4.3g(27.7mmol)4-吡咯烷-1-基吡啶的混合物在100℃下在20ml水中攪拌16h。濾掉已經(jīng)沉淀析出的固體，首先用乙醇和然后用乙醚洗滌并在真空中干燥。
產(chǎn)率3.0g(理論的82％) LC-MS(方法8)Rt＝0.21min；MS(ESIpos)m/z＝263[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.92(s，1H)，7.58(s，1H)，5.91(s，1H)，4.17-4.07(m，4H)，2.95-2.85(m，2H)，2.54(s，2H)，2.52-2.46(m，2H)，2.24-2.15(m，1H)，1.90-1.80(m，2H)，1.71-1.61(m，4H)，1.39-1.24(m，2H). 實施例31A 4-肼基-6-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]嘧啶
1.0g(6.9mmol)來自實施例7A的化合物和1.1g(7.6mmol)1-(2-甲氧基乙基)哌嗪在10ml水中的混合物在100℃下攪拌2h。進一步添加0.9g(6.2mmol)1-(2-甲氧基乙基)哌嗪并且反應(yīng)混合物在100℃下再攪拌16h。在真空中濃縮后，殘余物在乙腈中攪拌。濾掉已經(jīng)沉淀析出的固體，首先用乙醇和然后用乙醚洗滌并在真空中干燥。
產(chǎn)率0.8g(理論的42％) LC-MS(方法8)Rt＝0.22min；MS(ESIpos)m/z＝253[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.93(s，1H)，7.64(s，1H)，5.91(s，1H)，4.14(s，2H)，3.50-3.40(m，6H)，3.24(s，3H)，2.47-2.39(m，4H). 實施例32A [4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]乙酸乙酯
開始向5.5ml(4.7g，14.7mmol)21％濃度乙醇鈉在乙醇中的溶液中加入2.0g(14.7mmol)4-(三氟甲基)-1H-咪唑并添加1.8ml(2.7g，16.2mmol)溴乙酸乙酯。反應(yīng)混合物在RT下攪拌16h。為了后處理，濾掉已經(jīng)沉淀析出的固體，在過濾器上的殘余物用乙醇洗滌并且濾液在真空中濃縮。向殘余物中添加二異丙醚，混合物再次過濾，濾液再次在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮并且殘余物在真空中干燥。獲得作為兩種區(qū)域異構(gòu)體9∶1混合物的產(chǎn)物并進一步原樣反應(yīng)。
產(chǎn)率3.3g(理論的95％) LC-MS(方法1)Rt＝1.75min+1.80min；MS(ESIpos)m/z＝223[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.93(s，1H)，7.82(s，1H)，5.04(s，2H)，[5.07(s，2H)]，4.18(q，2H)，[4.12(q，2H)]，1.22(t，3H)，[1.19(t，3H)]. 實施例33A [4-氰基-1H-咪唑-1-基]乙酸乙酯
開始向13.2ml(11.5g，35.3mmol)21％濃度乙醇鈉在乙醇中的溶液中加入3.3g(35.3mmol)1H-咪唑-4-腈[Matthews等，J.Org.Chem.1986，51，3228-3231]并且添加4.3ml(6.5g，38.9mmol)溴乙酸乙酯。反應(yīng)混合物在RT下攪拌16h。為了后處理，濾掉已經(jīng)沉淀析出的固體，在過濾器上的殘余物用乙醇洗滌并且濾液在真空中濃縮。向殘余物中添加二異丙醚，混合物再次過濾，濾液再次在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮并且殘余物在真空中干燥。
產(chǎn)率3.8g(理論的60％) LC-MS(方法1)Rt＝1.17min；MS(ESIpos)m/z＝180[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.12(s，1H)，7.88(s，1H)，5.06(s，2H)，4.18(q，2H)，1.22(t，3H). 實施例34A (4-甲基-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯
開始向20.0ml(17.4g，53.6mmol)21％濃度乙醇鈉在乙醇中的溶液中加入4.4g(53.6mmol)4-甲基-1H-咪唑并添加6.5ml(9.8g，58.9mmol)溴乙酸乙酯。反應(yīng)混合物在RT下攪拌16h。為了后處理，濾掉已經(jīng)沉淀析出的固體，在過濾器上的殘余物用乙醇洗滌并且濾液在真空中濃縮。殘余物通過硅膠通過柱層析提純(流動相乙腈/水9∶1)。獲得作為兩種區(qū)域異構(gòu)體9∶1混合物的產(chǎn)物并進一步照此反應(yīng)。
產(chǎn)率1.8g(理論的20％) LC-MS(方法1)Rt＝1.02min；MS(ESIpos)m/z＝169[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.48(s，1H)，[7.52(s，1H)]，6.82(s，1H)，[6.64(s，1H)]，4.86(s，2H)，[4.88(s，2H)]，4.22-4.11(m，2H)，2.07(s，3H)，[2.06(s，3H)]，1.25-1.19(m，3H). 實施例35A (2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯
開始向9.1ml(7.9g，24.4mmol)21％濃度乙醇鈉在乙醇中的溶液中加入2.0g(24.4mmol)2-甲基-1H-咪唑并且添加2.9ml(4.5g，26.8mmol)溴乙酸乙酯。反應(yīng)混合物在RT下攪拌16h。為了后處理，濾掉已經(jīng)沉淀析出的固體，在過濾器上的殘余物用乙醇洗滌并且濾液在真空中濃縮。殘余物在二異丙醚中攪拌，混合物再次過濾并且濾液在真空中再次濃縮。
產(chǎn)率2.9g(理論的70％) LC-MS(方法1)Rt＝0.49min；MS(ESIpos)m/z＝169[M+H]+. 實施例36A (4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酸乙酯
2.0g(14.2mmol)(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酸溶于30ml乙醇并且添加10滴濃硫酸。反應(yīng)混合物在RT下攪拌16h。為了后處理，混合物在真空中濃縮，向殘余物中添加乙酸乙酯并且懸浮液用半濃縮碳酸氫鈉溶液洗滌。有機相通過硫酸鎂干燥，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上完全除去溶劑并且固體在真空中干燥。
產(chǎn)率1.5g(理論的61％) LC-MS(方法1)Rt＝2.33min；MS(ESIpos)m/z＝170[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.82(s，1H)，5.31(s，2H)，4.17(q，2H)，2.25(s，3H)，1.21(t，3H). 在表2中列出的化合物類似于實施例36A由所述的原料制備 表2
實施例39A 2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酸乙酯
緩慢向4.0升乙醇中添加129.2g(5.6mol)鈉。然后添加400.0g(5.6mol)1，2，3-1H-三唑并且在20-25℃內(nèi)部溫度下滴加623ml(938.2g，5.6mol)溴乙酸乙酯?；旌衔镌赗T下攪拌48h。濾掉已經(jīng)沉淀析出的固體，在真空中除去乙醇并且混合物再次過濾。殘余物在乙酸乙酯中吸收，過濾混合物和在真空中再次濃縮并且殘余物通過30cm柱蒸餾。在140℃浴溫，60-115℃塔頂溫度和1毫巴壓力下獲得產(chǎn)物。
產(chǎn)率440.0g(理論的50％) HPLC(方法11)Rt＝1.58min； LC-MS(方法1)Rt＝0.71min；MS(ESIpos)m/z＝156[M+H]+. 實施例40A 1H-咪唑-1-基乙酸乙酯
緩慢向2.5升乙醇中添加118.2g(5.1mol)鈉。然后添加350.0g(5.1mol)咪唑并在20-25℃內(nèi)部溫度下滴加570ml(858.6g，5.1mol)溴乙酸乙酯。混合物在RT下攪拌24h。濾掉已經(jīng)沉淀析出的固體，在真空中除去乙醇并且混合物再次過濾。殘余物通過硅膠通過柱層析提純(流動相乙酸乙酯)。
產(chǎn)率639.0g(理論的81％) GC-MS(方法14)Rt＝4.55min；MS(ESIpos)m/z＝155[M+H]+. 實施例41A (4-氰基-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酸乙酯
4.1g(31.9mmol)疊氮基乙酸乙酯和2.8g(31.9mmol)2-氯代丙烯腈在32ml水中在80℃浴溫下攪拌16h。冷卻到RT后，用1N鹽酸使溶液呈酸性并且用乙酸乙酯提取。有機相通過硫酸鈉干燥，過濾并且在真空中濃縮。向殘余物中添加50ml乙醇和10滴濃硫酸并且混合物在回流下攪拌16h。為了后處理，反應(yīng)混合物在真空中濃縮，向殘余物中添加乙酸乙酯，懸浮液用半濃縮碳酸氫鈉溶液洗滌并且有機相通過硫酸鈉干燥。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上完全除去溶劑并且固體在真空中干燥。
產(chǎn)率1.5g(理論的25％) LC-MS(方法7)Rt＝0.96min；MS(ESIpos)m/z＝181[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.06(s，1H)，5.57(s，2H)，4.19(q，2H)，1.22(t，3H). 實施例42A 3-(二甲基氨基)-2-(1H-咪唑-1-基)丙烯酸乙基酯
38.0g(244.9mmol)來自實施例39A的化合物在126ml(108.1g，734.7mmol)二甲基甲酰胺二乙基縮醛中在90℃浴溫下攪拌16h。冷卻后，混合物在真空中濃縮，殘余物用二異丙醚攪拌并濾掉固體和最后用二異丙醚洗滌。
產(chǎn)率49.0g(理論的95％) LC-MS(方法4)Rt＝2.42min；MS(ESIpos)m/z＝211[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.52(s，1H)，7.49(s，1H)，7.05(s，1H)，6.91(s，1H)，4.02(q，2H)，2.63(br.s，6H)，1.12(t，3H). 實施例43A 3-(二甲基氨基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙烯酸乙基酯
1.9g(9.8mmol)[1，2，4]-三唑-1-基乙酸乙酯[Ainsworth等，J.Am.Chem.Soc.1955，77，621-623]和3.6ml(2.9g，19.6mmol)二甲基甲酰胺二乙基縮醛在100℃浴溫下攪拌12h。為了后處理，冷卻的反應(yīng)溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮并且殘余物在真空中干燥。
產(chǎn)率2.3g(90％純度，理論的100％) LC-MS(方法1)Rt＝2.32min；MS(ESIpos)m/z＝211[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.48(s，1H)，8.04(s，1H)，7.61(s，1H)，4.03(q，2H)，3.04(br.s，3H)，2.25(br.s，3H)，1.12(t，3H). 實施例44A 3-(二甲基氨基)-2-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]丙烯酸乙基酯
38.0g(170.8mmol)來自實施例32A的化合物和58.5ml(50.3g，341.6mmol)二甲基甲酰胺二乙基縮醛在100℃浴溫下攪拌16h。為了后處理，冷卻的反應(yīng)溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮并且殘余物在真空中干燥。
產(chǎn)率49.5g(理論的97％) LC-MS(方法8)Rt＝1.68min；MS(ESIpos)m/z＝278[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.81(s，1H)，7.27(s，1H)，7.58(s，1H)，4.03(q，2H)，2.68(br.s，6H)，1.13(t，3H). 實施例45A 3-(二甲基氨基)-2-[4-氰基-1H-咪唑-1-基]丙烯酸乙基酯
3.8g(21.4mmol)來自實施例33A的化合物和7.4ml(6.3g，42.8mmol)二甲基甲酰胺二乙基縮醛在100℃浴溫下攪拌16h。為了后處理，冷卻的反應(yīng)溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮并且殘余物在真空中干燥。
產(chǎn)率5.0g(73％純度，理論的73％) LC-MS(方法1)Rt＝2.69min；MS(ESIpos)m/z＝235[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.13(s，1H)，7.85(s，1H)，7.58(s，1H)，4.03(q，2H)，2.69(br.s，6H)，1.12(t，3H). 實施例46A 3-(二甲基氨基)-2-[4-甲基-1H-咪唑-1-基]丙烯酸乙基酯
310mg(1.5mmol，80％純度)來自實施例34A的化合物和0.5ml(434mg，3.0mmol)二甲基甲酰胺二乙基縮醛在100℃浴溫下攪拌16h。為了后處理，冷卻的反應(yīng)溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮并且殘余物在真空中干燥。獲得作為兩種區(qū)域異構(gòu)體3∶2混合物的產(chǎn)物并且進一步原樣反應(yīng)。
產(chǎn)率329mg(理論的99％) LC-MS(方法1)Rt＝2.05min；MS(ESIpos)m/z＝224[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.50(s，1H)，[7.58(s，1H)]，7.32(d，1H)，[7.38(d，1H)]，6.73(s，1H)，[6.66(s，1H)]，4.04-3.98(m，2H)，2.64(br.s，6H)，2.08(s，3H)，[1.97(s，3H)]，1.12(t，3H). 在表3中列出的化合物類似于實施例43A由所述的原料和二甲基甲酰胺二乙基縮醛制備 表3

實施例52A 2-(6-氯嘧啶-4-基)-4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-1，2-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽
開始向100ml乙醇中加入10.0g(47.7mmol)來自實施例3A的化合物和8.3g(57.1mmol)來自實施例7A的化合物并添加1.5ml(2.2g，19.0mmol)TFA?；旌衔镌诨亓飨聰嚢?2h。然后向冷卻的反應(yīng)混合物中過量添加氯化氫在二噁烷中的4M溶液，混合物通過攪拌大約1h，濾掉已經(jīng)沉淀析出的晶體和在過濾器上的殘余物用二噁烷和乙醇洗滌。以這種方法獲得的中間產(chǎn)物溶于150ml乙醇，添加50ml 25％濃度甲醇鈉的甲醇溶液并且混合物在RT下攪拌2h。反應(yīng)混合物然后用1N鹽酸調(diào)整到pH 5并通過在RT下再攪拌2h，濾掉固體，在過濾器上的殘余物用乙醇洗滌并且產(chǎn)物在真空中干燥。
產(chǎn)率7.0g(理論的49％) LC-MS(方法10)Rt＝1.20min；MS(ESIpos)m/z＝264[M+H]+. 實施例53A 2-(6-氯嘧啶-4-基)-4-(1H-咪唑-1-基)-1，2-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽
開始向100ml乙醇中加入10.0g(47.8mmol)來自實施例42A的化合物和8.3g(57.3mmol)來自實施例7A的化合物并加入1.5ml(2.2g，19.0mmol)TFA?；旌衔镌诨亓飨聰嚢?2h。濾掉已經(jīng)沉淀析出的晶體，在過濾器上的殘余物用乙醇洗滌并且中間產(chǎn)物在真空中干燥過夜。其然后懸浮在20ml甲醇中，添加100ml氯化氫在二噁烷中的4M溶液并且混合物隨后在RT下攪拌1h。濾掉固體，在過濾器上的殘余物用二噁烷，乙酸乙酯和二異丙醚洗滌并且產(chǎn)物在真空中干燥。
產(chǎn)率4.6g(理論的32％) HPLC(方法11)Rt＝2.81min；MS(ESIpos)m/z＝263[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.46(s，1H)，8.96(s，1H)，8.56(s，1H)，8.51(d，1H)，8.07-8.04(m，1H)，7.85-7.82(m，1H). 實施例54A 2-(6-嗎啉-4-基嘧啶-4-基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吡唑4-乙基酯
1.4g(10.0mmol)碳酸鉀溶于50ml水。向該溶液中添加2.0g(10.0mmol)來自實施例16A的化合物和然后2.2g(10.0mmol)乙氧基亞甲基丙二酸二乙基酯并且然后混合物在100℃下攪拌2h。使其能夠冷卻到RT并濾掉固體，用水洗滌兩次并在高度真空下干燥。
產(chǎn)率2.4g(理論的75％) LC-MS(方法8)Rt＝1.31min；MS(ESIpos)m/z＝320[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.30(s，1H)，7.97(s，1H)，7.48(s，1H)，4.00(q，2H)，3.75-3.61(m，4H)，3.55-3.45(m，4H)，1.18(t，3H). 實施方案實施例 實施例1 2-吡啶-2-基-4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-1，2-二氫-3H-吡唑-3-酮
250mg(1.19mmol)來自實施例3A的化合物，108mg(0.99mmol)2-肼基吡啶和23mg(99μmol)樟腦-10-磺酸溶于5ml無水乙醇并且混合物在回流下加熱過夜。在每一種情況下再次總共四次添加108mg(0.99mmol)2-肼基吡啶并且混合物在回流下進一步加熱直到來自實施例3A的化合物轉(zhuǎn)化完全。冷卻后，反應(yīng)混合物通過制備HPLC提純幾次(RP18柱；流動相乙腈/水梯度伴隨添加0.1％濃鹽酸)并且獲得6mg(理論的2％)標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.52(d，1H)，8.44(s，1H)，8.37(s，1H)，8.29-8.23(m，1H)，8.11-8.06(m，1H)，7.90(s，1H)，7.43-7.38(m，1H). LC-MS(方法2)Rt＝1.17min；MS(ESIpos)m/z＝229[M+H]+. 實施例2 2-(4-甲基吡啶-2-基)-4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-1，2-二氫-3H-吡唑-3-酮
250mg(1.19mmol)來自實施例3A的化合物，122mg(0.99mmol)來自實施例1A的化合物和23mg(99μmol)樟腦-10-磺酸溶于5ml無水乙醇并且本混合物在回流下加熱過夜。此后，使反應(yīng)混合物冷卻并且通過制備HPLC預(yù)提純(RP18柱；流動相乙腈/水梯度)并且隨后通過硅膠快速層析(流動相二氯甲烷/甲醇梯度)。用制備HPLC重新提純(RP18柱；流動相乙腈/水梯度)最后產(chǎn)生21mg(理論的9％)標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.42(s，1H)，8.38(d，1H)，8.29(s，1H)，8.09(s，1H)，7.90(s，1H)，7.27(d，1H)，2.46(s，3H). LC-MS(方法4)Rt＝1.05min；MS(ESIpos)m/z＝243[M+H]+. 實施例3 2-(6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-[5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，2-二氫-3H-吡唑-3-酮
2.43g(8.62mmol)來自實施例2A的化合物，1.53g來自實施例16A的化合物和182mg(784μmol)樟腦-10-磺酸溶于35ml無水甲醇并且混合物在回流下加熱過夜。冷卻后，混合物濃縮，殘余物在325ml甲醇中再次吸收，添加0.5ml(8.62mmol)25％濃度甲醇鈉的甲醇溶液并且混合物再次在回流下加熱過夜。冷卻后，抽吸濾掉形成的沉淀，用乙醚洗滌并懸浮于少量水中，添加過量的1M鹽酸并且懸浮液再次濃縮。殘余物用水和乙醚洗滌并干燥。獲得1.34g(理論的43％)標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.55(s，1H)，8.26(s，1H)，7.49(s，1H)，3.84-3.70(m，8H). LC-MS(方法4)Rt＝1.68min；MS(ESIpos)m/z＝400[M+H]+. 實施例4 2-(6-哌啶-1-基-嘧啶-4-基)-4-[5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，2-二氫-3H-吡唑-3-酮
240mg(854μmol)來自實施例2A的化合物，150mg(776mmol)來自實施例8A的化合物和18mg(78μmol)樟腦-10-磺酸溶于3ml無水乙醇并且混合物在回流下加熱過夜。冷卻后，添加64mg(931μmol)乙醇鈉并且混合物進一步在RT下攪拌過夜。抽吸濾掉形成的沉淀，用乙醇和乙醚洗滌并干燥。濾液濃縮并且殘余物通過制備HPLC提純(RP18柱；流動相乙腈/水梯度)。獲得的兩種中間產(chǎn)物組分一起懸浮于5ml甲醇中，添加15mg(278μmol)甲醇鈉并且混合物在回流下加熱過夜。冷卻后，反應(yīng)混合物通過制備HPLC提純(RP18柱；流動相乙腈/水梯度)并獲得26mg(理論的8％)標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.33(s，1H)，7.87(s，1H)，7.76(s，1H)，3.63-3.58(m，4H)，1.68-1.51(m，6H). LC-MS(方法3)Rt＝2.23min；MS(ESIpos)m/z＝398[M+H]+. 在表4中列出的化合物類似于實施例4由相應(yīng)原料制備 表4
實施例7 2-(4-甲基吡啶-2-基)-4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-1，2-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽
3.7g(17.6mmol)來自實施例3A的化合物和2.6g(21.1mmol)來自實施例1A的化合物溶于100ml無水乙醇并且添加0.7ml(1.0g，8.8mmol)三氟乙酸(TFA)?；旌衔镌?00℃浴溫下攪拌16h。此后，使混合物冷卻到RT并且在真空中濃縮。殘余物溶于35ml乙腈并在RT下添加9ml(35.2mmol)氯化氫在二噁烷中的4N溶液。分離掉沉淀并用35ml乙腈洗滌。固體用二異丙基醚洗滌和之后在10ml甲醇中加熱到40℃，添加10ml乙酸乙酯，過濾混合物并且產(chǎn)物用5ml甲醇和乙酸乙酯1∶1的混合物和2ml乙酸乙酯洗滌。
產(chǎn)率2.0g(理論的40％) LC-MS(方法2)Rt＝1.05min；MS(ESIpos)m/z＝243[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.42-8.40(m，1H)，8.37(d，1H)，8.29(s，1H)，8.09(s，1H)，7.89(d，1H)，7.27(d，1H)，2.46(s，3H). 實施例8 6-[5-氧代-4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-2，5-二氫-1H-吡唑-1-基]煙酸乙基酯鹽酸鹽
227mg(1.1mmol)來自實施例3A的化合物，245mg(1.1mmol)6-肼基煙酸乙基酯[對于制備參見WO 2006/114213]和50mg(0.2mmol)樟腦-10-磺酸在回流下在6ml乙醇中攪拌3h。此后，向冷卻的反應(yīng)混合物中進一步添加490mg(2.2mmol)6-肼基煙酸乙基酯和37mg(0.2mmol)對-甲苯磺酸并且混合物在沸點攪拌1天。為了后處理，反應(yīng)混合物在真空中濃縮和殘余物通過制備HPLC色譜分離(方法12)。向由HPLC分離獲得的冷凍干燥的三氟乙酸鹽中添加4ml氯化氫在二噁烷中的4N溶液，懸浮液部分濃縮，濾掉固體，在過濾器上的殘余物用乙醚洗滌并且產(chǎn)物在真空中干燥。
產(chǎn)率139mg(理論的38％) LC-MS(方法1)Rt＝2.88min；MS(ESIpos)m/z＝301[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.00(s，1H)，8.60-8.57(m，1H)，8.53-8.46(m，2H)，8.45(s，1H)，7.91(s，1H)，4.38(q，2H)，1.35(t，3H). 實施例9 2-(6-哌啶-1-基嘧啶-4-基)-4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-1，2-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽
最初向2ml THF和2ml乙醇的混合物中加入400mg(1.8mmol)來自實施例3A的化合物，338mg(1.8mmol)來自實施例8A的化合物和60mg(0.4mmol)對-甲苯磺酸并且混合物在單一模式微波(EmrysOptimizer)中在140℃下反應(yīng)1h。冷卻的反應(yīng)混合物在真空中濃縮并且向殘余物中添加2ml氯化氫在二噁烷中的4N溶液，乙醚和乙腈。濾掉已經(jīng)分離出的沉淀并且在過濾器上的殘余物通過制備的HPLC色譜分離(RP18柱；流動相乙腈/水梯度，伴隨添加在水中的0.1％甲酸)。向由此獲得的冷凍干燥的甲酸鹽中添加4ml氯化氫在二噁烷中的4N溶液，懸浮液部分濃縮，濾掉固體，在過濾器上的殘余物用乙醚洗滌并且產(chǎn)物在真空中干燥。
產(chǎn)率75mg(理論的12％) LC-MS(方法1)Rt＝2.75min；MS(ESIpos)m/z＝313[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.51(s，1H)，8.38(s，1H)，8.21(s，1H)，7.85(s，1H)，7.38(s，1H)，3.76-3.72(m，4H)，1.74-1.63(m，2H)，1.59(s，9H). 實施例10 4-(1H-咪唑-1-基)-2-(6-哌啶-1-基嘧啶-4-基)-1，2-二氫-3H-吡唑-3-酮
5.5g(26.3mmol)來自實施例42A的化合物和6.1g(31.5mmol)來自實施例8A的化合物溶于55ml乙酸乙酯并添加1.2g(10.5mmol)對-甲苯磺酸。混合物加熱回流并在該溫度下攪拌16h。冷卻到RT后，濾掉沉淀并用乙酸乙酯洗滌。固體溶于50ml水并且溶液用1N鹽酸調(diào)節(jié)到pH 7。濾掉沉淀，用水和二異丙基醚洗滌和最后通過五氧化二磷干燥。
產(chǎn)率7.8g(理論的95％) LC-MS(方法1)Rt＝2.32min；MS(ESIpos)m/z＝312[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.42(s，1H)，8.53(s，1H)，8.28(s，1H)，8.04(s，1H)，7.82(s，1H)，7.45(s，1H)，3.76-3.72(m，4H)，1.74-1.52(m，6H). 實施例11 4-(1H-咪唑-1-基)-2-(4-甲基吡啶-2-基)-1，2-二氫-3H-吡唑-3-酮
200mg(1.0mmol)來自實施例42A的化合物和118mg(1.0mmol)來自實施例1A的化合物溶于2ml乙醇并且添加44mg(0.2mmol)樟腦-10-磺酸?；旌衔镌诨亓飨录訜?6h和然后濃縮并且殘余物通過制備HPLC提純(RP18柱；流動相乙腈/水梯度，伴隨添加在水中的0.1％甲酸)。
產(chǎn)率4mg(理論的2％) LC-MS(方法1)Rt＝1.94min；MS(ESIpos)m/z＝242[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.34(d，1H)，8.18(s，1H)，8.12-8.09(m，2H)，7.53(s，1H)，7.19(d，1H)，7.09(s，1H)，2.42(s，3H). 實施例12 2-[5-(羥甲基)吡啶-2-基]-4-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]-1，2-二氫-3H-吡唑-3-酮
1.0g(3.6mmol)來自實施例44A的化合物和502mg(3.6mmol)來自實施例4A的化合物溶于1ml冰醋酸并且混合物在RT下攪拌16h。此后，再次添加200mg(1.4mmol)來自實施例4A的化合物并且混合物在RT下再攪拌20h。反應(yīng)混合物在5ml乙酸乙酯中吸收并且混合物用稀碳酸氫鈉水溶液調(diào)整到pH 7。含水相在真空中濃縮，向殘余物中添加1.5ml(4.0mmol)21％濃度乙醇鈉的乙醇溶液并且混合物在RT下攪拌4h。
濾掉沉淀并用乙醇洗滌。
產(chǎn)率111mg(理論的9％) LC-MS(方法4)Rt＝1.70min；MS(ESIpos)m/z＝326[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.44(s，1H)，8.39-8.21(m，2H)，8.19(s，1H)，8.14(s，1H)，7.98(dd，1H)，5.41(t，1H)，4.58(d，2H). 實施例13 2-[5-(羥甲基)吡啶-2-基]-4-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]-1，2-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽
7.5g(27.0mmol)來自實施例44A的化合物和3.9g(27.0mmol)來自實施例4A的化合物溶于50ml乙醇，添加1.3g(5.4mmol)樟腦-10-磺酸并且混合物在RT下攪拌16h。此外1.5g(5.4mmol)來自實施例44A的化合物和0.8g(5.4mmol)來自實施例4A的化合物溶于10ml乙醇，添加0.2g(1.1mmol)對-甲苯磺酸并且混合物在RT下攪拌16h。此后，合并兩種混合物，混合物在真空中濃縮并且殘余物通過硅膠通過柱層析提純(流動相乙腈/水4∶1)。除去溶劑后，固體添加2ml氯化氫在二噁烷中的4N溶液，混合物在真空中濃縮并干燥殘余物。
產(chǎn)率1.5g(理論的14％) HPLC(方法11)Rt＝3.38min；MS(ESIpos)m/z＝326[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.43(s，1H)，8.39-8.21(m，2H)，8.19(s，1H)，8.15(s，1H)，7.98(dd，1H)，5.48-5.38(m，1H)，4.57(d，2H). 實施例14 2-(4-甲基吡啶-2-基)-4-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]-1，2-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽
4.1g(13.4mmol)來自實施例44A的化合物，1.9g(15.7mmol)來自實施例1A的化合物和0.5g(2.7mmol)對-甲苯磺酸在8ml THF和12ml乙醇混合物中在單一模式微波(Emrys Optimizer)中在160℃下反應(yīng)1h。在真空中除去所有揮發(fā)性組分后，向殘余物中添加乙酸乙酯和水。分離掉的有機相用飽和的氯化鈉溶液洗滌并且通過硫酸鈉干燥并濾掉干燥劑。濾液在真空中濃縮并且粗產(chǎn)物通過制備HPLC色譜分離(方法15)。向獲得的凍干物中添加5ml氯化氫在二噁烷中的4N溶液，混合物在真空中部分濃縮，在乙腈和乙醚中攪拌懸浮液，濾掉晶體，在過濾器上的殘余物用正-戊烷洗滌并且產(chǎn)物在真空中干燥。
產(chǎn)率0.4g(理論的9％) LC-MS(方法1)Rt＝3.11min；MS(ESIpos)m/z＝310[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.37(d，1H)，8.31(s，1H)，8.19(s，1H)，8.19(s，1H)，8.16(s，1H)，8.12(s，1H)，7.23(d，1H)，2.44(s，3H). 實施例15 2-(6-哌啶-1-基嘧啶-4-基)-4-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]-1，2-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽
200mg(0.7mmol)來自實施例44A的化合物，139mg(0.7mmol)來自實施例8A的化合物和24mg(0.1mmol)對-甲苯磺酸在3ml THF中在單一模式微波(Emrys Optimizer)中在160℃下反應(yīng)1h。在真空中除去所有揮發(fā)性組分后，殘余物通過制備HPLC色譜分離(RP-18柱；洗脫液∶乙腈/水梯度，伴隨添加在水中的0.1％甲酸)。向濃縮產(chǎn)物組分中添加2ml氯化氫在二噁烷中的4N溶液和乙醚，濾掉已經(jīng)沉淀析出的晶體，在過濾器上的殘余物用乙醚洗滌并且產(chǎn)物在真空中干燥。
產(chǎn)率72mg(理論的24％) LC-MS(方法1)Rt＝3.29min；MS(ESIpos)m/z＝380[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.49(s，1H)，8.25(s，1H)，8.15(s，1H)，8.11(s，1H)，7.43(s，1H)，3.69(s，4H)，1.69-1.66(m，2H)，1.58(s，9H). 實施例16 1-[3-氧代-2-(6-哌啶-1-基嘧啶-4-基)-2，3-二氫-1H-吡唑-4-基]-1H-咪唑-4-腈鹽酸鹽
200mg(0.9mmol)來自實施例45A的化合物和165mg(0.9mmol)來自實施例8A的化合物溶于2ml乙醇并且添加29mg(0.2mmol)對-甲苯磺酸?；旌衔镌?0℃下攪拌48h。冷卻到RT后，反應(yīng)混合物濃縮并且殘余物通過制備HPLC提純(RP18柱；流動相乙腈/水梯度，伴隨添加0.1％甲酸)。向濃縮產(chǎn)物組分中添加過量氯化氫在二噁烷中的4N溶液和乙醚，濾掉已經(jīng)沉淀析出的晶體，在過濾器上的殘余物用乙醚洗滌并且產(chǎn)物在真空中干燥。
產(chǎn)率18mg(理論的6％) HPLC(方法11)Rt＝3.64min；MS(ESIpos)m/z＝337[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.49(s，1H)，8.40(s，1H)，8.21(s，1H)，8.18(s，1H)，7.42(s，1H)，3.75-3.65(m，4H)，1.73-1.51(m，6H). 實施例17 2-(6-環(huán)丙基嘧啶-4-基)-4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-1，2-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽
280mg(1.3mmol)來自實施例3A的化合物和200mg(1.3mmol)來自實施例37A的化合物溶于2ml乙醇并且添加21μl(30g，0.3mmol)TFA?；旌衔镌诨亓飨聰嚢?2h。冷卻到RT后，反應(yīng)溶液直接通過制備HPLC色譜分離(RP 18柱；流動相乙腈/水梯度，伴隨添加0.1％甲酸)。標(biāo)題化合物(作為游離堿)由此在產(chǎn)物組分中部分沉淀析出。濾掉沉淀，在過濾器上的殘余物用乙醚洗滌并且向濾液中添加氯化氫在二噁烷中的4N溶液。混合物通過在RT下攪拌，濾掉已經(jīng)沉淀析出的固體，在過濾器上的殘余物用乙醚洗滌并且產(chǎn)物在真空中干燥。
產(chǎn)率16mg(理論的4％) HPLC(方法11)Rt＝3.11min； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.90(s，1H)，8.59(m，1H)，8.44(s，1H)，8.29(s，1H)，7.91(s，1H)，2.26-2.24(m，1H)，1.17-1.05(m，4H). 實施例18 2-(6-環(huán)丙基嘧啶-4-基)-4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-1，2-二氫-3H-吡唑-3-酮
280mg(1.3mmol)來自實施例3A的化合物和200mg(1.3mmol)來自實施例37A的化合物溶于2ml乙醇并且添加21μl(30mg，0.3mmol)TFA?；旌衔镌诨亓飨聰嚢?2h。冷卻到RT后，反應(yīng)溶液直接通過制備HPLC色譜分離(RP18柱；流動相乙腈/水梯度，伴隨添加0.1％甲酸)。標(biāo)題化合物由此在產(chǎn)物組分中部分沉淀析出。濾掉固體并且在真空中干燥。
產(chǎn)率5mg(理論的1.3％) HPLC(方法11)Rt＝3.10min； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.89(s，1H)，8.59-8.55(m，1H)，8.44(s，1H)，8.29(s，1H)，7.91(s，1H)，2.25-2.23(m，1H)，1.17-1.05(m，4H). 實施例19 2-[5-(羥甲基)吡啶-2-基]-4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-1，2-二氫-3H-吡唑-3-酮
15.1g(71.9mmol)來自實施例3A的化合物和10.0g(71.9mmol)來自實施例4A的化合物溶于375ml乙醇并添加1.7g(7.2mmol)樟腦-10-磺酸。混合物在回流下加熱16h。冷卻到RT后，反應(yīng)混合物濃縮并且殘余物通過硅膠通過柱層析提純(流動相二氯甲烷/甲醇9∶1，然后1∶1)。產(chǎn)物組分在真空中濃縮并且殘余物在二異丙醚中攪拌，濾出并在真空中干燥。
產(chǎn)率1.0g(理論的5％) LC-MS(方法1)Rt＝2.14min；MS(ESIpos)m/z＝259[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.46(d，1H)，8.43(s，1H)，8.34(s，1H)，8.23(d，1H)，8.01(dd，1H)，7.90(s，1H)，5.43(br.s，1H)，4.58(s，2H). 實施例20 1-[3-氧代-2-(6-哌啶-1-基嘧啶-4-基)-2，3-二氫-1H-吡唑-4-基]-1H-1，2，3-三唑-4-腈鹽酸鹽
400mg(1.7mmol)來自實施例51A的化合物和328mg(1.7mmol)來自實施例8A的化合物溶于4ml乙醇并且添加59mg(0.3mmol)對-甲苯磺酸?；旌衔镌?20℃下在單一模式微波(Emrys Optimizer)中反應(yīng)1h。冷卻到RT后，反應(yīng)混合物濃縮并且殘余物通過制備HPLC提純(RP18柱；流動相乙腈/水梯度，伴隨添加在水中的0.1％甲酸)。通過添加0.2ml氯化氫在二噁烷中的4N溶液由此獲得的甲酸鹽轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。
產(chǎn)率4mg(理論的1％) LC-MS(方法8)Rt＝1.73min；MS(ESIpos)m/z＝338[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.35(s，1H)，8.47(s，1H)，8.47(s，1H)，8.33(s，1H)，7.05(s，1H)，3.75-3.65(m，4H)，1.67-1.64(m，2H)，1.57-1.55(m，4H). 實施例21 2-[6-(二甲基氨基)嘧啶-4-基)]-4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-1，2-二氫-3H-吡唑-3-酮
3.7g(16.5mmol)來自實施例3A的化合物，2.4g來自實施例7A的化合物和0.6g(3.3mmol)對-甲苯磺酸在10ml乙醇和5ml THF的混合物中在單一模式微波(Emrys Optimizer)中在140℃下反應(yīng)1h。濾掉由此析出的沉淀，在過濾器上的殘余物用乙醇和乙醚的混合物洗滌并且產(chǎn)物在真空中干燥。
產(chǎn)率0.8g(理論的17％) LC-MS(方法10)Rt＝0.47min；MS(ESIpos)m/z＝273[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.53(s，1H)，8.38(s，1H)，8.20(s，1H)，7.85(s，1H)，7.22(s，1H)，3.21(s，6H). 實施例22 2-(5-溴吡啶-2-基)-4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-1，2-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽
280mg(1.3mmol)來自實施例3A的化合物，250mg(1.3mmol)來自實施例10A的化合物和46mg(0.3mmol)對-甲苯磺酸在5ml THF中的混合物在單一模式微波(Emrys Optimizer)中在170℃下反應(yīng)30min。向反應(yīng)溶液中添加2ml甲酸后，濾掉已經(jīng)沉淀析出的固體，用3ml氯化氫在二噁烷中的4N溶液攪拌，再次濾出，用乙醚洗滌并且在真空中干燥。
產(chǎn)率181mg(理論的40％) LC-MS(方法8)Rt＝1.50min；MS(ESIpos)m/z＝306[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.66(s，1H)，8.48(s，1H)，8.44(s，1H)，8.33-8.25(m，2H)，7.90(s，1H). 實施例23 2-(5-溴吡啶-2-基)-4-(1H-咪唑-1-基)-1，2-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽
278mg(1.3mmol)來自實施例42A的化合物，250mg(1.3mmol)來自實施例8A的化合物和46mg(0.3mmol)對-甲苯磺酸在5ml THF中的混合物在單一模式微波(Emrys Optimizer)中在170℃下反應(yīng)30min。冷卻到RT后，反應(yīng)混合物濃縮并且殘余物通過制備HPLC提純(RP18柱；流動相乙腈/水梯度，伴隨添加在水中的0.1％甲酸)。通過添加2ml氯化氫在二噁烷中的4N溶液由此獲得的甲酸鹽轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。產(chǎn)物用乙醚洗滌并在真空中干燥。
產(chǎn)率60mg(理論的13％) LC-MS(方法8)Rt＝1.04min；MS(ESIpos)m/z＝307[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.49(s，1H)，8.67(s，1H)，8.60(s，1H)，8.39-8.25(m，2H)，8.06(s，1H)，7.85(s，1H). 實施例24 2-(6-氯嘧啶-4-基)-4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-1，2-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽
向7.3g(34.6mmol)來自實施例3A的化合物和6.0g(41.5mmol)來自實施例7A的化合物在70ml乙醇中的混合物中添加1.1ml(1.6g，13.8mmol)TFA并且混合物在100℃下攪拌20h。濾掉已經(jīng)沉淀析出的固體并且濾液在真空中濃縮。殘余物懸浮于100ml乙醇中，添加30ml 30％濃度甲醇鈉在甲醇中的溶液并且混合物在RT下攪拌1.5h。添加42ml氯化氫在二噁烷中的4N溶液(pH＝5-6)后和攪拌30min后，濾掉固體，首先用乙醇和然后用乙醚洗滌并在真空中干燥。通過在乙醇和乙腈中攪拌若干次進行進一步提純。然后添加10ml氯化氫在二噁烷中的4N溶液并且混合物在RT下攪拌16h。濾掉產(chǎn)物，首先用乙腈和然后用乙醚洗滌并在真空中干燥。
產(chǎn)率7.9g(理論的76％) LC-MS(方法8)Rt＝1.20min；MS(ESIpos)m/z＝264[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.97(s，1H)，8.59(s，1H)，8.47(s，1H)，8.43(s，1H)，7.89(s，1H). 實施例25 2-[6-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)嘧啶-4-基]-4-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]-1，2-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽
向683mg(2.5mmol)來自實施例44A的化合物和711mg(2.7mmol)來自實施例30A的化合物在10ml乙醇中的混合物中添加76μl(112mg，1.0mmol)TFA并且混合物在100℃下攪拌16h。添加10ml甲酸后，反應(yīng)溶液通過制備HPLC提純(RP18柱；流動相乙腈/水梯度，伴隨添加在水中的0.1％甲酸)。通過添加2ml氯化氫在二噁烷中的4N溶液獲得的甲酸鹽轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。其用乙醚洗滌并且在真空中干燥。
產(chǎn)率315mg(理論的25％) LC-MS(方法10)Rt＝0.65min；MS(ESIpos)m/z＝449[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.42(br.s，1H)，8.54(s，1H)，8.35(s，1H)，8.19(s，1H)，8.14(s，1H)，7.56(s，1H)，4.51(br.s，2H)，3.53-3.37(m，4H)，3.13-2.97(m，4H)，2.24-2.14(m，2H)，2.03-1.68(m，5H). 實施例26 2-(5-溴吡啶-2-基)-4-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]-1，2-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽
369mg(1.3mmol)來自實施例44A的化合物，250mg(1.3mmol)來自實施例10A的化合物和46mg(0.3mmol)對-甲苯磺酸在5ml THF中的混合物在單一模式微波(Emrys Optimizer)中在170℃下反應(yīng)30min。向反應(yīng)溶液中添加2ml甲酸后，濾掉已經(jīng)沉淀析出的固體，用3ml氯化氫在二噁烷中的4N溶液攪拌，再次濾出，首先用乙腈和然后用乙醚洗滌并且在真空中干燥。
產(chǎn)率163mg(理論的30％) LC-MS(方法10)Rt＝1.06min；MS(ESIpos)m/z＝374[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.65(s，1H)，8.45(s，1H)，8.38-8.23(m，2H)，8.19(s，1H)，8.15(s，1H). 實施例27 2-[5-(羥甲基)吡啶-2-基]-4-(1H-咪唑-1-基)-1，2-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽
200mg(1.0mmol)來自實施例42A的化合物和133mg(1.0mmol)來自實施例4A的化合物溶于2ml乙醇并且添加44mg(0.2mmol)樟腦-10-磺酸。混合物在回流下攪拌12h。冷卻的反應(yīng)混合物在真空中濃縮。通過制備HPLC提純兩次后(RP18柱；流動相乙腈/水梯度，伴隨添加0.1％甲酸)，向產(chǎn)物組分添加1ml氯化氫在二噁烷中的4N溶液，混合物攪拌1h，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上完全除去溶劑并且殘余物在真空中干燥。
產(chǎn)率86mg(理論的31％) LC-MS(方法1)Rt＝1.77min；MS(ESIpos)m/z＝258[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.50(s，1H)，8.51(s，1H)，8.47(s，1H)，8.29(d，1H)，8.09-8.01(m，2H)，7.87(s，1H)，3.58(s，2H). 實施例28 2-[6-(二甲基氨基)嘧啶-4-基]-4-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]-1，2-二氫-3H-吡唑-3-酮
8.3g(27.7mmol)來自實施例44A的化合物，4.0g(27.7mmol)來自實施例7A的化合物和1.0g(5.5mmol)對-甲苯磺酸在10ml乙醇和5mlTHF的混合物中在單一模式微波(Emrys Optimizer)中在140℃下反應(yīng)1h。濾掉已經(jīng)析出的沉淀，在過濾器上的殘余物用乙醇和乙醚的混合物洗滌并且產(chǎn)物在真空中干燥。
產(chǎn)率1.3mg(理論的14％) LC-MS(方法10)Rt＝0.84min；MS(ESIpos)m/z＝340[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.50(s，1H)，8.24(s，1H)，8.15(s，1H)，8.11(s，1H)，7.28(s，1H)，2.54(s，6H). 在表5中列出的化合物類似于給出的實施例由相應(yīng)原料制備 表5







實施例62 6-[5-氧代-4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-2，5-二氫-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-羧酸叔-丁基酯鹽酸鹽
開始向100ml乙醇中加入3.2g(15.0mmol)來自實施例3A的化合物。添加3.1g(15.0mmol)來自實施例22A的化合物和571mg(3.0mmol)對-甲苯磺酸一水合物并且混合物在回流下攪拌16h?；旌衔锶缓鬂饪s并且殘余物通過制備HPLC提純(RP18柱；流動相乙腈/水梯度，伴隨添加0.1％TFA)。合并包含產(chǎn)物的組分，除去大部分溶劑并且濾掉形成的固體。其在高度真空下干燥和然后添加氯化氫在二噁烷中的4N溶液?；旌衔镌赗T下攪拌1h并且濾掉固體和在高度真空下干燥。
產(chǎn)率1.6g(理論的28％) LC-MS(方法1)Rt＝3.32min；MS(ESIpos)m/z＝329[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.94(s，1H)，8.53(s，1H)，8.50-8.40(m，3H)，7.91(s，1H)，1.58(s，9H). 實施例63 6-[4-(1H-咪唑-1-基)-5-氧代-2，5-二氫-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-羧酸叔-丁基酯鹽酸鹽
開始向100ml乙醇中加入3.1g(15.0mmol)來自實施例42A的化合物。添加3.1g(15.0mmol)來自實施例22A的化合物和571mg(3.0mmol)對-甲苯磺酸一水合物并且混合物首先在回流下攪拌16h。它隨后在回流下進一步攪拌24h并且然后除去溶劑。殘余物通過制備HPLC提純(RP18柱；流動相乙腈/水梯度伴隨添加0.1％TFA)。合并產(chǎn)物組分并除去在其中包含的大部分乙腈。剩余溶液凍干。向凍干物中添加氯化氫在二噁烷中的4N溶液并且混合物在RT下攪拌1h。濾掉固體和在高度真空下干燥。
產(chǎn)率1.3g(理論的23％) LC-MS(方法7)Rt＝0.99min；MS(ESIpos)m/z＝328[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.55(s，1H)，8.94(s，1H)，8.70(s，1H)，8.53-8.42(m，2H)，8.10(s，1H)，7.88(s，1H)，1.58(s，9H). 實施例64 6-{5-氧代-4-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]-2，5-二氫-1H-吡唑-1-基}吡啶-3-羧酸叔-丁基酯鹽酸鹽
開始向100ml乙醇中加入4.2g(15.0mmol)來自實施例44A的化合物。添加3.1g(15.0mmol)來自實施例22A的化合物和571mg(3.0mmol)對-甲苯磺酸一水合物并且混合物混合物在RT下攪拌16h。然后除去溶劑并且殘余物通過制備HPLC提純(RP18柱；流動相乙腈/水梯度，伴隨添加0.1％TFA)。合并產(chǎn)物組分并除去其中包含的大部分乙腈和一些水。濾掉形成的固體并且在空氣中干燥。然后添加20ml氯化氫二噁烷中的4N溶液并且混合物RT下攪拌1h。濾掉固體并且再次通過制備HPLC提純(RP18柱；流動相乙腈/水梯度，伴隨添加0.1％TFA)。
合并產(chǎn)物組分，添加1N鹽酸并且凍干混合物。
產(chǎn)率750mg(理論的12％) LC-MS(方法7)Rt＝2.10min；MS(ESIpos)m/z＝396[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.93(s，1H)，8.59-8.38(m，3H)，8.19(s，1H)，8.14(s，1H)，1.59(s，9H). 實施例65 6-[5-氧代-4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-2，5-二氫-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-羧酸鹽酸鹽
50mg(0.1mmol)來自實施例62的化合物溶于1ml二氯甲烷和TFA的1∶1混合物并且混合物在RT下攪拌1h。反應(yīng)溶液在真空中濃縮，殘余物懸浮于2ml 1N鹽酸中并且然后凍干懸浮液。
產(chǎn)率42mg(理論的99％) LC-MS(方法9)Rt＝0.82min；MS(ESIpos)m/z＝273[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.99(s，1H)，8.53(s，1H)，8.51-8.41(m，3H)，7.91(s，1H). 在表6中列出的目標(biāo)化合物的制備類似于實施例化合物65進行 表6
實施例68 6-[5-氧代-4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-2，5-二氫-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-羧酸
491mg(1.8mmol，80％純度)來自實施例3A的化合物和289mg(1.6mmol)6-肼基煙酸乙基酯[對于該制備參見WO 2006/114213]在10ml乙酸中在RT下攪拌12h。此后，向反應(yīng)混合物中再次添加120mg(0.7mmol)6-肼基煙酸乙基酯并且混合物再次在RT下攪拌13h。在RT下再靜止兩天后，反應(yīng)溶液在真空中濃縮，殘余物在乙酸乙酯中吸收，混合物用飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌中性并且有機相通過硫酸鈉干燥，過濾并且在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。以這種方法獲得的中間產(chǎn)物溶于10ml乙醇，添加0.3ml(1.8mmol)30％濃度甲醇鈉在甲醇中的溶液并且混合物在RT下攪拌17h。反應(yīng)溶液用1N鹽酸調(diào)整到pH 5和隨后在RT下再攪拌2h。它在真空中濃縮，向殘余物中添加乙腈，濾掉已經(jīng)析出的沉淀并且在過濾器上的殘余物用乙醚洗滌和在真空中干燥。向以這種方法獲得的酯中添加9.4ml 0.1M氫氧化鉀的乙醇溶液并且混合物在RT下攪拌16h。反應(yīng)溶液用1N鹽酸調(diào)整到pH 2，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑，殘余物在水中吸收并且混合物用乙酸乙酯提取。濾掉來自含水相的已經(jīng)沉淀析出的晶體，在過濾器上的殘余物用乙醚洗滌并且產(chǎn)物在真空中干燥。
產(chǎn)率32mg(理論的7％) LC-MS(方法1)Rt＝2.31min；MS(ESIpos)m/z＝273[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝13.49(br.s，1H)，9.00(s，1H)，8.71-8.33(m，4H)，8.41(s，1H). 實施例69 6-[5-氧代-4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-2，5-二氫-1H-吡唑-1-基]煙酸乙基酯
2.7g(13.1mmol)實施例3A的化合物，2.0g(13.1mmol)實施例6A的化合物和1.1g(6.5mmol)對-甲苯磺酸在回流下在50ml乙醇中攪拌16h。向冷卻的反應(yīng)混合物中添加50ml DMF并且然后混合物在130℃浴溫下再攪拌10h。反應(yīng)溶液在真空中濃縮并且向殘余物中添加10ml乙醇和1ml濃硫酸?；旌衔镫S后在沸點攪拌12h。向冷卻的反應(yīng)混合物中添加水，濾掉固體，在過濾器上的殘余物用乙醇洗滌并且產(chǎn)物在真空中干燥。
產(chǎn)率0.14g(理論的3％) LC-MS(方法9)Rt＝2.89min；MS(ESIpos)m/z＝300[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.00(s，1H)，8.57-8.54(m，1H)，8.53-8.46(m，2H)，8.45(s，1H)，7.91(s，1H)，4.38(q，2H)，1.35(t，3H). 實施例70 2-[5-(氨基甲基)吡啶-2-基]-4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-1，2-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽
83mg(0.2mmol)實施例32的化合物在5ml氯化氫在二噁烷中的4M溶液中在RT下攪拌2h。此后，混合物在真空中濃縮并且殘余物通過制備HPLC色譜分離(RP18柱；梯度∶乙腈/水，伴隨添加0.1％TFA)。濃縮合并的產(chǎn)物組分并且向殘余物中添加2ml 1N鹽酸。產(chǎn)生的懸浮液冷凍干燥。凍干物在乙醇中攪拌，濾掉固體并且晶體在真空中干燥。
產(chǎn)率10mg(理論的14％) LC-MS(方法8)Rt＝0.76min；MS(ESIpos)m/z＝258[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.64(s，1H)，8.53(s，3H)，8.47(s，2H)，8.31(s，1H)，8.18(s，1H)，7.91(s，1H)，4.12-4.10(m，2H). 實施例71 2-(6-嗎啉-4-基嘧啶-4-基)-4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-1，2-二氫-3H-吡唑-3-酮
開始向25ml乙酸乙酯中加入1.9g(8.8mmol)來自實施例3A的化合物和1.9g(9.7mmol)來自實施例16A的化合物并且在RT下添加504mg(4.4mmol)TFA。混合物在回流下攪拌16h，然后冷卻到5℃并且隨后再攪拌2h。濾掉形成的固體，用乙酸乙酯洗滌并且首先在空氣中并且此后在高度真空下干燥。獲得1.7g產(chǎn)物。
母液與洗出溶液合并并且除去溶劑。根據(jù)LC-MS，殘余物(2.4g)仍然包含中間體3-[2-(6-嗎啉-4-基嘧啶-4-基)-肼基]-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)丙-2-烯酸乙基酯(環(huán)化的中間階段)，其直接用于實施例72的制備(參見那里)。
產(chǎn)率1.7g(理論的61％) LC-MS(方法9)Rt＝0.90min；MS(ESIpos)m/z＝315[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.42(s，1H)，8.38(s，1H)，8.01(s，1H)，7.73(s，1H)，7.70(s，1H)，3.71-3.65(m，4H)，3.57-3.51(m，4H). 實施例72 2-(6-嗎啉-4-基嘧啶-4-基)-4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-1，2-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽
批次1向1.7g(5.4mmol)來自實施例71的化合物中添加7.5ml氯化氫在二噁烷中的4N溶液?；旌衔镌赗T下攪拌，添加5ml二噁烷并且混合物在RT下攪拌16h。濾掉固體并且用5ml二噁烷洗滌?；旌衔镌诟叨日婵障赂稍?6h，然后添加10ml甲醇并且混合物在RT下攪拌1h。濾掉固體，用4ml甲醇洗滌并且在高度真空下干燥。1.6g標(biāo)題化合物獲得。
批次2更多量的標(biāo)題化合物獲得如下在實施例71的化合物合成期間由母液獲得的殘余物(2.4g)，其包含環(huán)化的開環(huán)中間狀態(tài)，3-[2-(6-嗎啉-4-基嘧啶-4-基)肼基]-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)丙-2-烯酸乙基酯，溶于12ml乙醇并且在RT下添加1.5ml 30％濃度甲醇鈉在甲醇中的溶液，同時攪拌。混合物隨后在RT下攪拌45min，然后用2N鹽酸調(diào)整到pH 5并且隨后在RT下再攪拌16h?；旌衔锢鋮s到10℃并且濾掉固體和用3.5ml二噁烷洗滌。混合物在高度真空下干燥16h，然后添加5ml甲醇并且混合物隨后在RT下攪拌1h。濾掉固體，用2ml甲醇洗滌并且在高度真空下干燥以用這種方法產(chǎn)生進一步的997mg標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率總共2.6g(理論的83％) LC-MS(方法6)Rt＝0.89min；MS(ESIpos)m/z＝315[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.54(s，1H)，8.39(s，1H)，8.28(s，1H)，7.88(s，1H)，7.42(s，1H)，3.71(s，8H). 實施例73 4-(1H-咪唑-1-基)-2-(6-嗎啉-4-基嘧啶-4-基)-1，2-二氫-3H-吡唑-3-酮三氟乙酸鹽
209mg(1.0mmol)來自實施例42A的化合物溶于7ml THF。在RT下添加195mg(1.0mmol)來自實施例16A的化合物和38mg(0.2mmol)對-甲苯磺酸一水合物并且混合物然后在單一模式微波(CEM Explorer)中在150℃下反應(yīng)1h。獲得的混合物然后直接通過制備HPLC提純(RP18柱；流動相乙腈/水梯度，伴隨添加0.1％TFA)。
產(chǎn)率71mg(理論的17％) LC-MS(方法1)Rt＝2.03min；MS(ESIpos)m/z＝314[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.38(s，1H)，8.57(s，1H)，8.31(s，1H)，8.02(s，1H)，7.79(s，1H)，7.47(s，1H)，3.72(s，8H). 實施例74 4-(1H-咪唑-1-基)-2-(6-嗎啉-4-基嘧啶-4-基)-1，2-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽
向60mg(0.1mmol)來自實施例73的化合物中添加0.5ml氯化氫在二噁烷中的4N溶液并且混合物在RT下攪拌1h。固體濾掉，每次用0.5ml二噁烷洗滌兩次并且隨后在真空中干燥。
產(chǎn)率46mg(理論的94％) LC-MS(方法1)Rt＝0.91min；MS(ESIpos)m/z＝314[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.46(s，1H)，8.57(s，1H)，8.35(s，1H)，8.06(s，1H)，7.82(s，1H)，7.46(s，1H)，3.73(s，8H). 實施例75 2-(6-嗎啉-4-基嘧啶-4-基)-4-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]-1，2-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽
309mg(1.0mmol)來自實施例44A的化合物溶于7ml THF。在RT下添加195mg(1.0mmol)來自實施例16A的化合物和38mg(0.2mmol)對-甲苯磺酸一水合物并且混合物然后在單一模式微波(CEM Explorer)中在150℃下反應(yīng)1h。獲得的混合物隨后直接通過制備HPLC提純(RP18柱；流動相乙腈/水梯度，伴隨添加0.1％TFA)。合并獲得的產(chǎn)物組分并且除去溶劑。向殘余物中添加氯化氫在二噁烷中的4N溶液?；旌衔镌赗T下攪拌1h并且濾掉固體和在高度真空下干燥。
產(chǎn)率77mg(理論的19％) LC-MS(方法7)Rt＝1.31min；MS(ESIpos)m/z＝382[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.53(s，1H)，8.33(s，1H)，8.18(s，1H)，8.13(s，1H)，7.49(s，1H)，3.67(s，8H). 實施例76 1-[2-(6-嗎啉-4-基嘧啶-4-基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吡唑-4-基]-1H-咪唑-4-腈三氟乙酸鹽
開始向20ml THF中加入976mg(純度72％，3.0mmol)來自實施例45A的化合物。添加586mg(3.0mmol)來自實施例16A的化合物和114mg(0.6mmol)對-甲苯磺酸一水合物并且混合物然后在單一模式微波(CEM Explorer)中在150℃下反應(yīng)1h。反應(yīng)混合物首先通過硅膠色譜預(yù)提純(Biotage色譜儀；流動相二氯甲烷/甲醇10∶1，伴隨添加一點氨水溶液)。以這種方法獲得的粗產(chǎn)物然后進一步通過制備HPLC提純兩次(RP18柱；流動相乙腈/水梯度，伴隨添加0.1％TFA)。合并HPLC層析的產(chǎn)物組分，添加相同體積的水并且進行冷凍干燥。
產(chǎn)率11mg(理論的1％) LC-MS(方法4)Rt＝1.54min；MS(ESIpos)m/z＝339[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.53(s，1H)，8.42(s，1H)，8.29(s，1H)，8.19(s，1H)，7.46(s，1H)，3.70-3.64(m，8H). 實施例77 1-[2-(6-嗎啉-4-基嘧啶-4-基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吡唑-4-基]-1H-咪唑-4-甲酰胺鹽酸鹽
開始向20ml THF中加入976mg(純度72％，3.0mmol)來自實施例45A的化合物。添加586mg(3.0mmol)來自實施例16A的化合物和114mg(0.6mmol)對-甲苯磺酸一水合物并且混合物然后在單一模式微波(CEM Explorer)中在150℃下反應(yīng)1h。反應(yīng)混合物首先通過硅膠色譜預(yù)提純(Biotage色譜儀；流動相二氯甲烷/甲醇10∶1，伴隨添加一點氨水溶液)。以這種方法獲得的粗產(chǎn)物然后進一步通過制備HPLC提純兩次(RP18柱；流動相乙腈/水梯度，伴隨添加0.1％ TFA)。合并HPLC層析的產(chǎn)物組分，混合物在真空中濃縮，殘余物在1M鹽酸中吸收并且凍干溶液。
產(chǎn)率14mg(理論的1.2％) LC-MS(方法10)Rt＝0.47min；MS(ESIpos)m/z＝357[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.20(s，1H)，8.57(s，1H)，8.53(s，1H)，8.29(s，1H)，8.23(br.s，1H)，7.80(br.s，1H)，7.49(s，1H)，3.72(s，8H). 實施例78 6-[4-(4-氰基-1H-咪唑-1-基)-5-氧代-2，5-二氫-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-羧酸叔-丁基酯鹽酸鹽
開始向11ml THF中加入500mg(純度72％，1.5mmol)來自實施例45A的化合物。添加322mg(1.5mmol)來自實施例22A的化合物和58mg(0.3mmol)對-甲苯磺酸一水合物并且混合物在單一模式微波(CEMExplorer)中在150℃下反應(yīng)3h。此后，混合物直接通過制備HPLC提純(RP18柱；流動相乙腈/水梯度，伴隨添加0.1％TFA)。合并產(chǎn)物組分并且濃縮，添加氯化氫在二噁烷中的1N溶液并且混合物在RT下攪拌1h。濾掉沉淀，每次用0.5ml二噁烷洗滌兩次并且在高度真空下干燥。
產(chǎn)率144mg(理論的24％) LC-MS(方法8)Rt＝2.10min；MS(ESIpos)m/z＝353[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.94(s，1H)，8.54-8.42(m，4H)，8.20(s，1H)，1.58(s，9H). 在表7中列出的化合物類似于給出的實施例由相應(yīng)原料制備。替換樟腦-10-磺酸，還可以使用甲苯-4-磺酸一水合物。
表7
實施例82 2-[5-(叔-丁氧基甲基)吡啶-2-基]-4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-1，2-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽
開始向10ml乙醇中加入631mg(3.0mmol)來自實施例3A的化合物和586mg(3.0mmol)來自實施例18A的化合物。添加114mg(0.6mmol)對-甲苯磺酸一水合物并且混合物在RT下攪拌16h。然后除去溶劑并且殘余物通過制備HPLC提純(RP18柱；流動相乙腈/水梯度，伴隨添加0.1％TFA)。合并產(chǎn)物組分和濃縮并且殘余物在高度真空下干燥。添加10ml氯化氫在二噁烷中的4N溶液并且混合物在RT下攪拌1h。濾出固體，用叔-丁基甲基醚洗滌并在高度真空下干燥。
產(chǎn)率260mg(理論的25％) LC-MS(方法8)Rt＝1.77min；MS(ESIpos)m/z＝315[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.47-8.42(m，2H)，8.35(s，1H)，8.22(d，1H)，7.99(dd，1H)，7.90(s，1H)，4.50(s，2H)，1.25(s，9H). 實施例83 4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-2-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1，2-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽
開始向10ml乙醇中加入631mg(3.0mmol)來自實施例3A的化合物和531mg(3.0mmol)來自實施例25A的化合物。添加114mg(0.6mmol)對-甲苯磺酸一水合物并且混合物在回流下攪拌16h。它然后濃縮并且殘余物通過制備HPLC提純(RP18柱；流動相乙腈/水梯度，伴隨添加0.1％TFA)。合并產(chǎn)物組分，除去溶劑并且在高度真空下干燥殘余物。添加20ml氯化氫在二噁烷中的4N溶液并且混合物在RT下攪拌1h。濾掉固體，用叔-丁基甲基醚洗滌并在高度真空下干燥。
產(chǎn)率231mg(理論的23％) LC-MS(方法8)Rt＝1.65min；MS(ESIpos)m/z＝297[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.81(d，1H)，8.70(s，1H)，8.59(s，1H)，8.47(s，1H)，7.92(s，1H)，7.77(d，1H). 實施例84 2-[5-(2，2-二甲基丙氧基)吡啶-2-基]-4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-1，2-二氫-3H-吡唑-3-酮
開始向7ml乙醇中加入171mg(0.8mmol)來自實施例3A的化合物和455mg(純度35％，0.8mmol)來自實施例12A的化合物。添加31mg(0.2mmol)對-甲苯磺酸一水合物并且混合物在回流下攪拌64h。此后，它濃縮并且殘余物通過制備HPLC提純(RP18柱；流動相乙腈/水梯度伴隨添加0.1％TFA)。合并產(chǎn)物組分，除去溶劑并且在高度真空下干燥殘余物。
產(chǎn)率28mg(理論的11％) LC-MS(方法10)Rt＝1.17min；MS(ESIpos)m/z＝315[M+H]+； 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝8.42(s，1H)，8.29(s，1H)，8.23(s，1H)，8.18-8.08(m，1H)，7.90(s，1H)，7.69(dd，1H)，3.78(s，2H)，1.02(s，9H). 實施例85 2-[5-(2，2-二甲基丙氧基)吡啶-2-基]-4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-1，2-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽
向22mg(0.1mmol)來自實施例84的化合物中添加2ml氯化氫在二噁烷中的4N溶液并且混合物在RT下攪拌1h。濾掉固體并且在高度真空下干燥。
產(chǎn)率17mg(理論的97％) LC-MS(方法10)Rt＝1.17min；MS(ESIpos)m/z＝315[M+H]+； 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝8.42(s，1H)，8.29(s，1H)，8.23(s，1H)，8.18-8.08(m，1H)，7.90(s，1H)，7.69(dd，1H)，3.78(s，2H)，1.02(s，9H). 實施例86 1-[2-(6-嗎啉-4-基嘧啶-4-基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吡唑-4-基]-1H-1，2，3-三唑-4-腈三氟乙酸鹽
開始向10ml THF中加入250mg(1.1mmol)來自實施例41A的化合物，207mg(1.1mmol)來自實施例16A的化合物和40mg(0.2mmol)對-甲苯磺酸一水合物?；旌衔镌趩我荒Ｊ轿⒉?CEM Explorer)中首先在120℃下反應(yīng)3.5h和然后在130℃下反應(yīng)4h。使混合物冷卻到RT，添加5ml乙腈并且混合物放置靜止24h。潷析掉上清液，以乙腈洗滌沉淀一次。洗滌溶液與潷析出的上清液合并并且濃縮混合物。以這種方法獲得的殘余物通過制備HPLC提純(RP18柱；流動相乙腈/水梯度，伴隨添加0.1％TFA)。合并包含產(chǎn)物的組分并濃縮。固體殘余物在少量叔-丁基甲基醚和幾滴乙腈的混合物中攪拌兩次。每次潷析掉上清液并且最后在高度真空下干燥固體。
產(chǎn)率15mg(理論的3％) LC-MS(方法4)Rt＝1.57min；MS(ESIpos)m/z＝340[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.58(s，1H)，8.24(s，1H)，7.42(s，1H)，3.80-3.63(m，8H). 實施例87 1-[2-(6-嗎啉-4-基嘧啶-4-基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吡唑-4-基]-1H-1，2，3-三唑-4-腈鹽酸鹽
向18mg(0.04mmol)來自實施例86的化合物中添加3ml氯化氫在二噁烷中的4N溶液并且混合物在RT下攪拌1h。濾掉固體，用叔-丁基甲基醚洗滌并且在高度真空下干燥。
產(chǎn)率15mg(理論的97％) LC-MS(方法8)Rt＝1.38min；MS(ESIpos)m/z＝340[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.58(s，1H)，8.25(s，1H)，7.41(s，1H)，3.82-3.57(m，8H). 實施例88 2-[6-(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-1，2-二氫-3H-吡唑-3-酮
開始向6ml THF和6ml乙醇的混合物中加入348mg(1.7mmol)來自實施例3A的化合物和300mg(1.7mmol)來自實施例11A的化合物。添加63mg(0.3mmol)對-甲苯磺酸一水合物并且混合物在單一模式微波(CEM Explorer)中在130℃下反應(yīng)1.5h。使混合物冷卻到RT，進一步添加50mg來自實施例3A的化合物和一刮勺尖對-甲苯磺酸一水合物并且混合物在150℃下加熱1h。使其能夠冷卻到室溫和由固體潷析掉并且固體用THF洗滌幾次(固體批次1)。潷析掉的上清液合并洗出溶液，混合物濃縮并向獲得的殘余物中添加5ml乙醇和5ml THF和一刮勺尖對-甲苯磺酸一水合物?；旌衔镌俅卧趩我荒Ｊ轿⒉?CEM Explorer)中在150℃下反應(yīng)2h。使其冷卻到RT并濾掉形成的固體(固體批次2)。濾液濃縮，向殘余物中添加3ml DMSO并通過制備HPLC進行提純(RP18柱；流動相乙腈/水梯度，伴隨添加0.1％TFA)。合并包含產(chǎn)物的組分并濃縮。殘余物溶于乙醇，添加少量THF并且濃縮混合物，伴隨形成沉淀。濾掉固體并用THF洗滌(固體批次3)。合并三個獲得的固體批次并且混合物在高度真空下干燥。
產(chǎn)率108mg(理論的22％) LC-MS(方法8)Rt＝1.00min；MS(ESIpos)m/z＝301[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.47(s，1H)，8.36(s，1H)，8.18(s，1H)，7.84(s，1H)，6.97(s，1H)，5.92(d，1H)，4.69-4.49(m，1H)，4.41-4.33(m，2H)，3.95-3.86(m，2H). 實施例89 2-[6-(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-1，2-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽
向105mg(0.4mmol)來自實施例88的化合物中添加3ml氯化氫在二噁烷中的4N溶液并且混合物在RT下攪拌1h。濾掉固體，用叔-丁基甲基醚洗滌并且在高度真空下干燥。
產(chǎn)率117mg(理論的99％) LC-MS(方法8)Rt＝0.99min；MS(ESIpos)m/z＝301[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.50(s，1H)，8.38(s，1H)，8.22(s，1H)，7.87(s，1H)，6.95(s，1H)，4.68-4.60(m，1H)，4.43-4.35(m，2H)，3.97-3.88(m，2H). 實施例90 2-(4，5-二甲基吡啶-2-基)-4-(1H-咪唑-1-基)-1，2-二氫-3H-吡唑-3-酮
開始向5ml乙醇中加入262mg(1.3mmol)來自實施例42A的化合物和172mg(1.3mmol)來自實施例26A的化合物。添加48mg(0.3mmol)對-甲苯磺酸一水合物并且混合物在回流下攪拌24h。混合物然后冷卻到RT，期間產(chǎn)物結(jié)晶析出。濾掉晶體并且在每一種情況下用乙醇和石油醚洗滌一次。產(chǎn)物隨后在高度真空下干燥。
產(chǎn)率65mg(理論的20％) LC-MS(方法8)Rt＝0.92min；MS(ESIpos)m/z＝256[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.23(s，1H)，8.15(s，1H)，8.07(s，2H)，7.52(s，1H)，7.08(s，1H)，2.36(s，3H)，2.26(s，3H). 實施例91 2-(4，5-二甲基吡啶-2-基)-4-(1H-咪唑-1-基)-1，2-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽
向200mg(0.5mmol)來自實施例90的化合物中添加5ml氯化氫在二噁烷中的4N溶液并且混合物在RT下攪拌1h。然后濾掉固體，在每一種情況下用二噁烷和叔-丁基甲基醚洗滌一次并且在高度真空下干燥。
產(chǎn)率117mg(理論的74％) LC-MS(方法10)Rt＝0.28min；MS(ESIpos)m/z＝256[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.50(s，1H)，8.40(s，1H)，8.26(s，1H)，8.13(s，1H)，8.08(s，1H)，7.87(s，1H)，2.40(s，3H)，2.28(s，3H). 實施例92 2-[5-(2，2-二甲基丙氧基)吡啶-2-基]-4-(1H-咪唑-1-基)-1，2-二氫-3H-吡唑-3-酮
開始向4ml乙醇中加入233mg(1.0mmol，純度90％)來自實施例42A的化合物。添加260mg(1.0mmol，純度75％)來自實施例12A的化合物和38mg(0.2mmol)對-甲苯磺酸一水合物并且混合物在回流下攪拌16h。然后使混合物冷卻到RT，濾掉已經(jīng)沉淀析出的固體并用少量乙醇洗滌和在高度真空下干燥固體。通過制備HPLC(RP18柱；流動相乙腈/水梯度，伴隨添加0.1％ TFA)通過提純過濾的母液獲得進一步量的目標(biāo)化合物。
產(chǎn)率264mg(理論的78％) LC-MS(方法10)Rt＝0.88min；MS(ESIpos)m/z＝314[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.22-8.08(m，4H)，7.67-7.62(dd，1H)，7.52(s，1H)，7.10(s，1H)，3.75(s，2H)，1.02(s，9H). 實施例93 2-[5-(2，2-二甲基丙氧基)吡啶-2-基]-4-(1H-咪唑-1-基)-1，2-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽
向200mg(0.638mmol)來自實施例92的化合物中添加5ml氯化氫在二噁烷中的4N溶液并且混合物在RT下攪拌30min。隨后濾掉固體，用二噁烷洗滌一次和用叔-丁基甲基醚洗滌兩次并且隨后在高度真空下干燥。
產(chǎn)率129mg(理論的64％) LC-MS(方法10)Rt＝0.87min；MS(ESIpos)m/z＝314[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.52(s，1H)，8.46(s，1H)，8.22(d，1H)，8.18-8.15(d，1H)，8.07(s，1H)，7.87(s，1H)，7.71-7.68(dd，1H)，3.79(s，2H)，1.02(s，9H). 實施例94 2-(4，5-二甲基吡啶-2-基)-4-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]-1，2-二氫-3H-吡唑-3-酮三氟乙酸鹽
開始向5ml乙醇中加入347mg(1.3mmol)來自實施例44A的化合物和171mg(1.3mmol)來自實施例26A的化合物。添加48mg(0.3mmol)對-甲苯磺酸一水合物并且混合物在回流下攪拌16h。此后，反應(yīng)溶液直接通過制備HPLC提純(RP 18柱；流動相乙腈/水梯度，伴隨添加0.1％TFA)。合并包含產(chǎn)物的組分并部分濃縮。濾掉固體，用水洗滌并且在高度真空下干燥。
產(chǎn)率84mg(理論的15％) LC-MS(方法8)Rt＝1.88min；MS(ESIpos)m/z＝324[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.27(s，1H)，8.25(s，1H)，8.18(s，1H)，8.15(s，1H)，8.08(s，1H)，2.38(s，3H)，2.27(s，3H). 實施例95 2-(4，5-二甲基吡啶-2-基)-4-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]-1，2-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽
向80mg(0.2mmol)來自實施例94的化合物中添加2.5ml氯化氫在二噁烷中的4N溶液并且混合物在RT下攪拌1h。濾掉固體，在每一種情況下用二噁烷和叔-丁基甲基醚洗滌一次并且隨后在高度真空下干燥。
產(chǎn)率65mg(理論的99％) LC-MS(方法10)Rt＝1.03min；MS(ESIpos)m/z＝324[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.27(s，1H)，8.25(s，1H)，8.18(s，1H)，8.13(s，1H)，8.07(s，1H)，2.37(s，3H)，2.27(s，3H). 實施例96 2-[5-(2，2-二甲基丙氧基)吡啶-2-基]-4-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]-1，2-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽
開始向4ml乙醇中加入308mg(1.0mmol，純度90％)來自實施例44A的化合物。添加260mg(1.0mmol，純度75％)來自實施例12A的化合物和38mg(0.2mmol)對-甲苯磺酸一水合物并且混合物在回流下攪拌16h。此后，它濃縮并且殘余物通過制備HPLC提純(RP18柱；流動相乙腈/水梯度，伴隨添加0.1％TFA)。合并包含產(chǎn)物的組分并且除去溶劑。向殘余物中添加5ml氯化氫在二噁烷中的4N溶液并且混合物攪拌30min。濾掉固體并且在高度真空下干燥。
產(chǎn)率140mg(理論的34％) LC-MS(方法10)Rt＝1.38min；MS(ESIpos)m/z＝382[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.29(s，1H)，8.21-8.12(m，4H)，7.71-7.68(dd，1H)，3.76(s，2H)，1.02(s，9H). 實施例97 2-[6-(氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-1，2-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽
階段a) 3-({6-[5-氧代-4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-2，5-二氫-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-基}氧基)氮雜環(huán)丁烷1-叔-丁基酯三氟乙酸鹽
開始向15ml二噁烷中加入345mg(2.0mmol)3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-叔-丁基酯。在RT下添加1ml(2.0mmol)磷腈堿P2-叔-丁基在THF中的2M溶液?；旌衔镫S后在RT下攪拌15min并且添加350mg(1.3mmol)來自實施例52A的化合物?；旌衔锶缓笤趩我荒Ｊ轿⒉?CEM Explorer)中在120℃下反應(yīng)1h。通過過濾分離掉固體，反應(yīng)溶液濃縮并且殘余物通過制備HPLC提純(RP18柱隨后；流動相乙腈/水梯度，伴隨添加0.1％TFA)。合并包含產(chǎn)物的組分并且部分濃縮。濾掉固體，用水洗滌并且在高度真空下干燥。
產(chǎn)率82mg(理論的12％) LC-MS(方法10)Rt＝0.98min；MS(ESIpos)m/z＝401[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.77(s，1H)，8.61(s，1H)，8.43(s，1H)，7.90(s，1H)，7.78(s，1H)，5.47-5.38(m，1H)，4.32-4.22(m，2H)，3.96-3.86(m，2H)，1.40(s，9H). 階段b) 2-[6-(氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-1，2-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽
60mg(0.2mmol)3-({6-[5-氧代-4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-2，5-二氫-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-基}氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-叔-丁基酯懸浮于2ml二氯甲烷中。添加1ml TFA并且混合物在RT下攪拌1h。此后，混合物濃縮并且在高度真空下干燥殘余物。然后向殘余物中添加3ml氯化氫在二噁烷中的4N溶液并且混合物在RT下攪拌1h。然后濾掉固體，在每一種情況下用二噁烷和叔-丁基甲基醚洗滌一次并且在高度真空下干燥。
產(chǎn)率54mg(理論的97％) LC-MS(方法8)Rt＝0.80min；MS(ESIpos)m/z＝301[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.50(br.s，1H)，9.37(br.s，1H)，8.80(s，1H)，8.63(s，1H)，8.44(s，1H)，7.90(s，1H)，7.80(s，1H)，5.57-5.48(m，1H)，4.43-4.32(m，2H)，4.18-4.07(m，2H). 實施例98 1-{2-[5-(2，2-二甲基丙氧基)吡啶-2-基]-3-氧代-2，3-二氫-1H-吡唑-4-基}-1H-1，2，3-三唑-4-腈鹽酸鹽
開始向2.5ml乙醇中加入150mg(0.6mmol)來自實施例41A的化合物。添加166mg(0.6mmol，純度75％)來自實施例12A的化合物和24mg(0.1mmol)對-甲苯磺酸一水合物并且混合物在回流下攪拌16h。反應(yīng)溶液直接通過制備HPLC提純(RP18柱；流動相乙腈/水梯度，伴隨添加0.1％TFA)。合并包含產(chǎn)物的組分并濃縮。向獲得的殘余物中添加添加1ml氯化氫在二噁烷中的4N溶液并且混合物在RT下攪拌1h。混合物濃縮并且在高度真空下干燥殘余物。
產(chǎn)率3mg(理論的1％) LC-MS(方法8)Rt＝2.42min；MS(ESIpos)m/z＝340[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.39(s，1H)，8.41(s，1H)，8.24(d，1H)，8.12(d，1H)，7.70(dd，1H)，3.78(s，2H)，1.03(s，9H). 實施例99 6-[4-(4-氰基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-5-氧代-2，5-二氫-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-叔-丁基酯鹽酸鹽
開始向2.5ml乙醇中加入150mg(0.6mmol)來自實施例41A的化合物。添加178mg(0.6mmol)來自實施例22A的化合物和24mg(0.1mmol)對-甲苯磺酸一水合物并且混合物在回流下攪拌16h。反應(yīng)溶液直接通過制備HPLC提純(RP18柱；流動相乙腈/水梯度，伴隨添加0.1％ TFA)。合并包含產(chǎn)物的組分，混合物濃縮并且在高度真空下干燥殘余物。向獲得的殘余物中添加添加5ml氯化氫在二噁烷中的4N溶液并且混合物在RT下攪拌30min。濾掉固體，用叔-丁基甲基醚洗滌并且在高度真空下干燥。
產(chǎn)率21mg(理論的8％) LC-MS(方法7)Rt＝1.96min；MS(ESIpos)m/z＝354[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.39(s，1H)，8.94(s，1H)，8.63(s，1H)，8.46(s，2H)，1.58(s，9H). 實施例100 2-[6-(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-咪唑-1-基)-1，2-二氫-3H-吡唑-3-酮三氟乙酸鹽
400mg(1.3mmol)來自實施例53A的化合物，518mg(4.0mmol)N，N-二異丙胺和293mg(2.6mmol)氮雜環(huán)丁-3-醇鹽酸鹽懸浮于8ml乙醇中?；旌衔镌趩我荒Ｊ轿⒉?CEM Explorer)中在120℃下反應(yīng)30min。過濾后，反應(yīng)溶液通過制備HPLC提純(RP18柱；流動相乙腈/水梯度，伴隨添加0.1％ TFA)。濃縮包含產(chǎn)物的組分并且殘余物在5ml叔-丁基甲基醚和10ml甲醇的混合物中攪拌和然后用抽吸濾掉。此后，它再次通過制備HPLC提純(RP 18柱；流動相乙腈/水梯度伴隨添加0.1％TFA)。合并包含產(chǎn)物的組分，混合物濃縮并且在高度真空下干燥殘余物。
產(chǎn)率115mg(理論的21％) LC-MS(方法8)Rt＝0.80min；MS(ESIpos)m/z＝300[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.38(s，1H)，8.50(s，1H)，8.23(s，1H)，8.02(t，1H)，7.80(t，1H)，6.97(s，1H)，4.70-4.61(m，1H)，4.47-4.38(m，2H)，3.98-3.90(m，2H). 實施例101 2-[6-(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-咪唑-1-基)-1，2-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽
100mg(0.2mmol)來自實施例100的化合物用3ml氯化氫在二噁烷中的4N溶液攪拌。濾掉固體，用叔-丁基甲基醚洗滌兩次并且在高度真空下干燥。
產(chǎn)率78mg(理論的96％) LC-MS(方法8)Rt＝0.80min；MS(ESIpos)m/z＝300[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.42(s，1H)，8.50(s，1H)，8.25(s，1H)，8.03(t，1H)，7.82(t，1H)，6.97(s，1H)，4.69-4.60(m，1H)，4.47-4.37(m，2H)，3.99-3.90(m，2H). 實施例102 2-[6-(乙硫基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-1，2-二氫-3H-吡唑-3-酮
200mg(0.7mmol)來自實施例52A的化合物在氬下懸浮于1.1mlDMF中。添加61mg(1.0mmol)乙硫醇。小心地添加35mg(0.8mmol，在礦物油中60％濃度)氫化鈉，同時用冰冷卻?；旌衔镌赗T下攪拌2.5h。隨后滴加1ml水并且混合物隨后在RT下攪拌15min.。獲得的澄清的溶液直接通過制備HPLC提純(RP18柱；流動相乙腈/水梯度，伴隨添加0.1％ TFA)。合并包含產(chǎn)物的組分，混合物濃縮并且在高度真空下干燥殘余物。
產(chǎn)率39mg(理論的18％) LC-MS(方法10)Rt＝0.81min；MS(ESIpos)m/z＝290[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.90(s，1H)，8.60(s，1H)，8.44(s，1H)，8.27(s，1H)，7.90(s，1H)，3.20(q，2H)，1.35(t，3H). 實施例103 2-[6-(乙硫基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-1，2-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽
35mg(0.1mmol)來自實施例102的化合物用1.5ml氯化氫在二噁烷中的4N溶液攪拌。濾掉固體，用叔-丁基甲基醚洗滌兩次并且在高度真空下干燥。
產(chǎn)率36mg(理論的90％) LC-MS(方法10)Rt＝0.80min；MS(ESIpos)m/z＝290[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.90(s，1H)，8.62(s，1H)，8.44(s，1H)，8.26(s，1H)，7.91(s，1H)，3.21(q，2H)，1.35(t，3H). 實施例104 2-(6-{[2-(二乙基氨基)乙基]硫基}嘧啶-4-基)-4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-1，2-二氫-3H-吡唑-3-酮三氟乙酸鹽
200mg(0.7mmol)來自實施例52A的化合物在氬下懸浮于溶于2mlDMF中。滴加131mg(1.0mmol)2-(二乙基氨基)乙硫醇并且混合物然后冷卻到0℃。添加35mg(0.8mmol，在礦物油中60％濃度)氫化鈉并且使混合物暖到RT并且在RT下攪拌2.5h。隨后緩慢添加3ml水并且混合物攪拌15min。濾掉沉淀并且濃縮濾液。以這種方法獲得的殘余物通過制備HPLC提純(RP38柱；流動相乙腈/水梯度，伴隨添加0.1％TFA)。
產(chǎn)率129mg(理論的41％) LC-MS(方法10)Rt＝0.29min；MS(ESIpos)m/z＝361[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.42(br.s，1H)，8.91(s，1H)，8.49(s，1H)，8.40(s，1H)，8.37(s，1H)，7.88(s，1H)，3.58-3.51(m，2H)，3.42-3.33(m，2H)，3.28-3.20(m，4H)，1.30-1.20(m，6H). 實施例105 2-{6-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-4-(1H-2，3-三唑-1-基)-1，2-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽
開始向8ml THF中加入500mg(2.4mmol)來自實施例3A的化合物，600mg(2.4mmol)來自實施例31A的化合物和82mg(0.5mmol)對-甲苯磺酸并且混合物在單一模式微波(Emrys Optimizer)中在170℃下反應(yīng)30min。冷卻到RT后，反應(yīng)殘余物直接通過制備HPLC提純(RP18柱；流動相乙腈/水梯度，伴隨添加在水中的0.1％甲酸)。通過添加4ml氯化氫在二噁烷中的4N溶液，由此獲得的甲酸鹽轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。產(chǎn)物用乙醚洗滌并在真空中干燥。
產(chǎn)率212mg(理論的20％) LC-MS(方法11)Rt＝2.79min；MS(ESIpos)m/z＝372[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.28(br.s，1H)，8.61(s，1H)，8.41(s，1H)，8.38(s，1H)，7.90(s，1H)，7.56(s，1H)，4.64-4.43(m，2H)，3.76(t，2H)，3.65-3.51(m，4H)，3.36-3.30(m，5H)，3.23-3.08(m，2H). 實施例106 2-[6-(3，5-二甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-1，2-二氫-3H-吡唑-3-酮
2.9g(9.6mmol)實施例52A的化合物溶于40ml DMF并且作為儲備溶液提供。
開始向200μl DMF中加入23mg(0.1mmol)3，5-二甲基哌啶，并且順序添加400μl(0.1mmol)來自實施例化合物52A的儲備溶液和35mg(0.3mmol)碳酸鉀。反應(yīng)混合物在100℃下攪拌16h。為了后處理，懸浮液過濾并且濾液通過制備LC-MS色譜分離(方法16)。產(chǎn)物組分在真空中濃縮并且干燥殘余物。
產(chǎn)率3mg(理論的10％) LC-MS(方法16)Rt＝1.90min；MS(ESIpos)m/z＝341[M+H]+. 在表8中列出的化合物類似于實施例106的操作規(guī)程由0.1mmol實施例化合物52A和0.1mmol相應(yīng)仲胺制備 表8







實施例138 2-[6-(2，5-二甲基-2，5-二氫-1H-吡咯-1-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-咪唑-1-基)-1，2-二氫-3H-吡唑-3-酮
2.9g(9.6mmol)實施例化合物53A溶于40ml DMF并且作為儲備溶液提供。
開始向200μl DMF中加入19mg(0.1mmol)2，5-二甲基-2，5-二氫-1H-吡咯，并且順序地添加400μl(0.1mmol)來自實施例53A化合物的儲備溶液和35mg(0.3mmol)碳酸鉀。反應(yīng)混合物在100℃下攪拌16h。為了后處理，懸浮液過濾并且濾液通過制備的LC-MS色譜分離(方法16)。產(chǎn)物組分在真空中濃縮并且干燥殘余物。
產(chǎn)率5mg(理論的16％) LC-MS(方法16)Rt＝1.42min；MS(ESIpos)m/z＝324[M+H]+. 在表9中列出的化合物類似于實施例140的操作規(guī)程由0.1mmol實施例化合物53A和0.1mmol相應(yīng)仲胺制備 表9










實施例177 4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-(6-嗎啉-4-基嘧啶-4-基)-1，2-二氫-3H-吡唑-3-酮三氟乙酸鹽
22mg(0.5mmol，在礦物油中60％濃度)氫化鈉在氬下懸浮于1mlDMF中。添加38mg(0.5mmol)1-N′-羥基乙烷酰亞胺酰胺(hydroxyethanimidamide)(“乙酰胺肟(acetamide oxime)”)并且混合物在50℃下加熱，同時攪拌。一小時后，添加50mg(0.2mmol)來自實施例54A的化合物。反應(yīng)混合物在80℃下攪拌2h。在每一種情況下隨后兩次連續(xù)地再次添加22mg(0.5mmol，在礦物油中60％濃度)氫化鈉和38mg(0.5mmol)1-N′-羥基乙烷酰亞胺酰胺在1ml DMF中的混合物，其已經(jīng)首先在50℃下加熱30min，同時攪拌，并且每次添加后反應(yīng)混合物在80℃下進一步攪拌30min。此后，使混合物冷卻并濃縮。殘余物溶于含2ml水、乙醇和1N鹽酸的混合物中并且通過制備HPLC提純(RP18柱；流動相乙腈/水梯度，伴隨添加0.1％TFA)。
產(chǎn)率12mg(理論的17％) LC-MS(方法4)Rt＝1.35min；MS(ESIpos)m/z＝330[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.58(s，1H)，8.04(s，1H)，7.29(s，1H)，3.85-3.65(m，8H)，2.23(s，3H). 實施例178 4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-(6-嗎啉-4-基嘧啶-4-基)-1，2-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽
10mg(0.02mmol)來自實施例177的化合物在RT下用氯化氫在二噁烷中的4N溶液攪拌2h。此后，潷析掉溶劑并且固體在叔-丁基甲基醚中順序地攪拌三次和每次潷析掉溶劑。剩余固體在高度真空下干燥。
產(chǎn)率7mg(理論的86％) LC-MS(方法8)Rt＝1.24min；MS(ESIpos)m/z＝330[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.58(s，1H)，8.08(s，1H)，7.29(s，1H)，4.00-3.50(m，8H)，2.23(s，3H). 實施例179 2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-1，2-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽
開始向15ml二噁烷中加入0.3ml(6.6mmol)甲醇。緩慢添加1.3ml(2.7mmol)磷腈堿P2-叔-丁基在THF中的2M溶液，并且混合物隨后在RT下攪拌15min。隨后添加350mg(1.3mmol)來自實施例52A的化合物并且混合物在單一模式微波(CEM Explorer)中在150℃下反應(yīng)2h。然后再添加2ml(49.2mmol)甲醇并且混合物再次在單一模式微波(CEMExplorer)中在相同的條件下反應(yīng)2h。冷卻后，反應(yīng)混合物濃縮并且殘余物通過制備HPLC提純(RP2.38柱；流動相乙腈/水梯度，伴隨添加0.1％TFA)。合并包含產(chǎn)物的組分并且混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。在高度真空下干燥殘余物并隨后添加3ml氯化氫在二噁烷中的4N溶液?；旌衔镌赗T下攪拌30min并且然后濾掉固體并在高度真空下干燥。
產(chǎn)率60mg(理論的15％) LC-MS(方法7)Rt＝0.82min；MS(ESIpos)m/z＝260[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.80(s，1H)，8.59(s，1H)，8.43(s，1H)，7.90(s，1H)，7.70(s，1H)，4.00(s，3H). 實施例180 2-[6-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-1，2-二氫-3H-吡唑-3-酮
開始向8ml THF中加入481mg(2.3mmol)來自實施例3A的化合物，600mg(2.3mmol)來自實施例30A的化合物和79mg(0.5mmol)對-甲苯磺酸并且混合物在單一模式微波(Emrys Optimizer)中在170℃下反應(yīng)30min。為了后處理，反應(yīng)混合物濃縮并且殘余物通過制備的HPLC色譜分離(方法17)。凍干產(chǎn)物組分并且此后添加水/乙腈(5∶1)。加熱溶液，用超聲處理并且通過Millipore過濾器(0.45μm)過濾。濾液在真空中濃縮至干燥。
產(chǎn)率17mg(理論的2％) LC-MS(方法8)Rt＝0.94min；MS(ESIpos)m/z＝382[M+H]+； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.41(s，1H)，8.35(s，1H)，8.07(s，1H)，7.70(s，1H)，7.68(s，1H)，4.43-4.23(m，2H)，3.18-2.88(m，6H)，2.14-2.00(m，2H)，1.92-1.76(m，4H)，1.56-1.40(m，2H)，1.16(t，1H). B.藥理學(xué)活性的評價 根據(jù)本發(fā)明的化合物的藥理學(xué)性質(zhì)可以在以下試驗中顯示 縮寫 DMEM DME培養(yǎng)基(Dulbecco’s Modified Eagle Medium) FCS胎牛血清 TMB3，3′，5，5′-四甲基聯(lián)苯胺 Tris 三(羥甲基)-氨基甲烷 1.測定HIF脯氨?；?-羥化酶抑制劑的活性和選擇性的體外試驗 1.a)HIF脯氨?；u化酶活性的抑制 羥基化的HIF特定地與von Hippel-Lindau蛋白-延伸蛋白(elongin)B-延伸蛋白C配合物(VBC配合物)結(jié)合。該相互作用只有當(dāng)HIF在保存的脯氨?；鶊F上羥基化時才發(fā)生。它是生化測定HIF脯氨?；u化酶活性的基礎(chǔ)。該試驗如描述進行[Oehme F.，Jonghaus W.，Narouz-OttL.，Huetter J.，F(xiàn)lamme I.，Anal.Biochem.330(1)，74-80(2004)] 涂有NeutrAvidin HBC(Pierce)的干凈的96-孔微量滴定板用阻滯劑酪蛋白培養(yǎng)30分鐘。滴定板然后每孔每次用200μl洗滌緩沖液(50mM三(羥甲基)-氨基甲烷，pH 7.5，100mM NaCl，10％(v/v)阻滯劑酪蛋白，0.05％(v/v)吐溫20)洗滌三次。在100μl洗滌緩沖液中以400nM的濃度添加肽生物素-DLDLEMLAPYIPMDDDFQL(Eurogentec，4102 Seraing，比利時)。該肽作為脯氨?；u基化作用的底物并且與微量滴定板結(jié)合。培養(yǎng)60分鐘后，滴定板用洗滌緩沖液洗滌三次，在阻滯劑酪蛋白中用1mM生物素培養(yǎng)30分鐘和然后再次用洗滌緩沖液洗滌三次。
為了進行脯氨?；u化酶反應(yīng)，與滴定板結(jié)合的肽底物用包含脯氨?；u化酶的溶胞產(chǎn)物培養(yǎng)1-60分鐘。該反應(yīng)在100μl反應(yīng)緩沖液(20mM三(羥甲基)-氨基甲烷，pH 7.5，5mM KCl，1.5mM MgCl2，1μM-1mM 2-酮戊二酸，10μM FeSO4，2mM抗壞血酸)中在室溫下發(fā)生。反應(yīng)混合物還包含不同濃度的要測試的脯氨?；u化酶抑制劑。該試驗物質(zhì)優(yōu)選，然而并非僅僅，以1nM-100μM濃度使用。該反應(yīng)通過用洗滌緩沖液洗滌滴定板三次停止。
為了定量測定脯氨酰基羥基化作用，加入包含來自E.coli的硫氧還蛋白和在80μl結(jié)合緩沖液(50mM三(羥甲基)-氨基甲烷，pH 7.5，120mMNaCl)中的VBC配合物的融合蛋白。15分鐘后，添加10μl來自兔的多元性繁殖系的抗-硫氧還蛋白抗體在結(jié)合緩沖液中的溶液。再過30分鐘后，添加10μl偶聯(lián)到辣根過氧化酶的抗-兔免疫球蛋白在結(jié)合緩沖液中的溶液。在室溫下培養(yǎng)30分鐘后，為了除去未-結(jié)合的VBC配合物和抗體，滴定板用洗滌緩沖液洗滌三次。為了測定結(jié)合的VBC配合物的量，滴定板用TMB培養(yǎng)15分鐘。通過添加100μl 1M硫酸結(jié)束顯色反應(yīng)。通過在450nm測定光密度測定結(jié)合的VBC配合物的量。它與在肽底物中的羥基化的脯氨酸的量成正比。
或者，偶聯(lián)到銪(Perkin Elmer)上的VBC配合物可以用于檢測脯氨?；u基化。在這種情況下，結(jié)合的VBC配合物的量通過熒光相對于時間測定。用[35S]-甲硫氨酸標(biāo)記的VBC配合物也是可能的。為此，放射性標(biāo)記的VBC配合物可以通過在網(wǎng)織紅細(xì)胞裂解物中體外轉(zhuǎn)錄-轉(zhuǎn)譯制備。
在該試驗中，實施方案實施例用≤30μM的IC50值抑制HIF脯氨?；u化酶的活性對于實施方案實施例典型的IC50值在下表1中再現(xiàn) 表1 1.b)細(xì)胞的體外功能試驗 根據(jù)本發(fā)明的化合物的活性借助于重組細(xì)胞系(recombinant cellline)定量。該細(xì)胞最初來源于人肺癌細(xì)胞系(A549，ATCCAmericanType Culture Collection，Manassas，VA 20108，美國)。該試驗細(xì)胞系以穩(wěn)定的方式用包含Photinus pyralis熒光素酶(在以下中稱為熒光素酶)的指示基因的媒介物在人造最小量的促進劑(promoter)控制下轉(zhuǎn)染。最小量的促進劑包括兩種依賴缺氧的TATA框的上游成分[Oehme F.，Ellinghaus P.，Kolkhof P.，Smith T.J.，Ramakrishnan S.，Hütter J.，Schramm M.，F(xiàn)lamme I.，Biochem.Biophys.Res.Commun.296(2)，343-9(2002)]。在缺氧作用下(例如在1％氧存在的條件下培養(yǎng)24小時)或者在非選擇性的二氧化酶抑制劑作用下(例如去鐵敏以100μM濃度，氯化鈷以100μM濃度或者N-草酰氨基乙酸二乙基酯以1mM濃度)，該試驗細(xì)胞系產(chǎn)生熒光素酶，其可以被檢測并且借助于合適的生物發(fā)光試劑(例如Steady-

Luciferase Assay System，Promega Cor-poration，Madison，WI 53711，美國)和合適的光度計定量。
試驗步驟試驗前那一天，在384-或者1,536-孔微量滴定板中以準(zhǔn)確計算量的培養(yǎng)基(DMEM，10％FCS，2mM谷氨酰胺)放上細(xì)胞并且保存在細(xì)胞培養(yǎng)箱(96％大氣濕度，5％v/v CO2，37℃)中。在試驗?zāi)翘?，向分等級濃度的培養(yǎng)基中添加試驗物質(zhì)。作為陰性對照沒有向細(xì)胞中分批地添加試驗物質(zhì)。作為測定細(xì)胞對于抑制劑敏感性的陽性對照，以100μM的最后濃度添加例如去鐵敏。試驗物質(zhì)轉(zhuǎn)入微量滴定板的孔六-24小時，在光度計中測定產(chǎn)生的光信號。借助于測定值繪制劑量/效果關(guān)系，其作為測定半-最大量活性濃度(稱為EC50值)的基礎(chǔ)。
1.c)細(xì)胞的基因表達修飾的體外功能試驗 為了研究用試驗物質(zhì)處理后人細(xì)胞系中特定的mRNA表達的修飾，以下細(xì)胞系在6-或者24-孔滴定板上培養(yǎng)人肝癌細(xì)胞(HUH，JCRB Cell Bank，日本)，人胚胎腎成纖維細(xì)胞(HEK/293，ATCC，Manassas，VA 20108，美國)，人宮頸癌細(xì)胞(HeLa，ATCC，Manassas，VA 20108，美國)，人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC，Cambrex，East Rutherford，New Jersey 07073，美國)。添加該試驗24小時后，細(xì)胞用磷酸緩沖鹽水洗滌并且由它們使用合適的方法(例如

試劑，Invitrogen GmbH，76131 Karlsruhe，德國)獲得總RNA。
對于一般的分析實驗，1μg以這種方法獲得的每一個總RNA用DNase I消化并且使用合適的逆轉(zhuǎn)錄酶反應(yīng)(ImProm II ReverseTranscription System，Promega Corporation，Madison，WI 53711，USA)轉(zhuǎn)譯成互補DNA(cDNA)。以這種方法獲得的2.5％cDNA批次用于聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)的每種情況。研究的基因的mRNA的表達水平通過實時定量的聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)[TaqMan-PCR；Heid C.A.，Stevens J.，LivakK.J.，Williams P.M.，Genome Res.6(10)，986-94(1996)]使用ABI Prism7700序列探測儀(Applied Biosystems，Inc.)研究。這里所用的引物探針組合通過Primer Express 1.5 Software(Applied Biosystems，Inc.)來產(chǎn)生。特定地，研究紅細(xì)胞生成素，carboanhydrase IX，乳酸脫氫酶A和脈管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子的mRNA。
根據(jù)本發(fā)明的物質(zhì)導(dǎo)致對于在人來源的細(xì)胞中的缺氧誘發(fā)基因的mRNA明顯的劑量-依賴的增加。
2.檢測在心血管系統(tǒng)中作用的體內(nèi)試驗 2.a)基因表達修飾的體內(nèi)試驗 溶于合適的溶劑的該試驗化合物給小鼠或者鼠，通過胃管口服，腹膜內(nèi)或者靜脈內(nèi)服用。一般的劑量是0.1，0.5，1，5，10，20，50，100和300mg物質(zhì)每kg體重和服用。對照動物只接受溶劑。試驗物質(zhì)服用后4，8或者24小時，動物用服用過量異氟烷處死并且除去要研究的隨后的頸和器官的骨折。器官的一部分在液氮中休克-冷凍。由器官部分如在B.1.a)下描述獲得總RNA并且其被轉(zhuǎn)譯成cDNA。要研究的基因的mRNA的表達水平通過實時定量的聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)[TaqMan-PCR；HeidC.A.，Stevens J.，Livak K.J.，Williams P.M.，Genome Res.6(10)，986-94(1996)]使用ABI Prism 7700序列探測儀(Applied Biosystems，Inc.)研究。
根據(jù)本發(fā)明的物質(zhì)導(dǎo)致口服或者腸胃外投藥法后與安慰劑對照比較對于在腎中的紅細(xì)胞生成素的mRNA明顯的劑量-依賴的增加。
2.b)血清中紅細(xì)胞生成素水平的測定 在合適的溶劑中的該試驗物質(zhì)給小鼠或者鼠，腹膜內(nèi)服藥或者口服，每日一次或者兩次。一般的劑量是0.1，0.5，1，5，10，20，50，100和300mg物質(zhì)每kg體重和服用。安慰劑對照動物只接受溶劑。服用前和最后服用物質(zhì)后四小時，由動物由隱靜脈(retroorbital)靜脈叢或者尾部靜脈在短期麻醉下采50μl血。通過添加鋰肝素使血不凝固。通過離心獲得血漿。在血漿中紅細(xì)胞生成素的含量借助于紅細(xì)胞生成素-ELISA(

mouse Epo Immunoassay，R&D Systems，Inc.，Minneapolis，美國)根據(jù)該廠家的說明測定。測定值借助于小鼠紅細(xì)胞生成素記錄的參考尺寸轉(zhuǎn)化為pg/ml。
根據(jù)本發(fā)明的物質(zhì)導(dǎo)致口服和腸胃外投藥法后與初始值和安慰劑對照比較對于血漿紅細(xì)胞生成素明顯的劑量-依賴的增加。
2.c)周圍血液細(xì)胞組成的測定 在合適的溶劑中的該試驗物質(zhì)每日一次或者兩次給小鼠或者鼠腹膜內(nèi)或者口服幾日。一般的劑量是例如0.1，0.5，1，5，10，20，50，100和300mg物質(zhì)每kg體重和服用。對照動物只接受溶劑。在研究結(jié)尾，由動物由睚的靜脈叢或者尾部靜脈在短期麻醉下采血并且通過添加檸檬酸鈉使其不凝固。在合適的電子測量儀器中測定血樣中紅血球，白血球和血小板的濃度。通過在每一種情況下1,000紅血球的顯微鏡拍攝借助于用適合于該目的的著色劑溶液(KABE Labortechnik，Nümbrecht)著色的血涂片測定網(wǎng)織紅細(xì)胞的濃度。為了測定血細(xì)胞比容，由隱靜脈靜脈叢通過血細(xì)胞比容毛細(xì)管采血并且在適合于該目的的離心機中毛細(xì)管離心后人工讀出血細(xì)胞比容值。
根據(jù)本發(fā)明的物質(zhì)導(dǎo)致口服和腸外腸胃外投藥法后與初始值和安慰劑對照比較對于血細(xì)胞比容，紅血球數(shù)和網(wǎng)織紅細(xì)胞明顯的劑量-依賴的增加。
3.溶解性的測定 開始溶液(初始溶液)的制備 準(zhǔn)確稱出至少1.5mg試驗物質(zhì)進入具有裝配螺釘帽和隔膜的WideMouth 10mm Screw V-Vial(來自Glastechnik

GmbH，物品編號8004-WM-H/V 15μ)，添加DMSO以產(chǎn)生50mg/ml的濃度并且混合物渦旋30分鐘。
校準(zhǔn)溶液的制備 在具有96孔的1.2ml Deep Well Plate(DWP)中使用液體操作機器人進行要求的移液步驟。使用的溶劑是乙腈/水8∶2的混合物。
用于校準(zhǔn)溶液(儲備溶液)的初始溶液的制備向10μl初始溶液(濃度＝600μg/ml)中添加833μl溶劑混合物，并且混合物均化。對于每種試驗物質(zhì)，在分開的DWP中制備1∶100稀釋液，并且稀釋液被進一步均化。
校準(zhǔn)溶液5(600ng/ml)向30μl儲備溶液中添加270μl溶劑混合物，并且混合物被均化。
校準(zhǔn)溶液4(60ng/ml)向30μl校準(zhǔn)溶液5中添加270μl溶劑混合物，并且混合物被均化。
校準(zhǔn)溶液3(12ng/ml)向100μl溶液4中添加400μl溶劑混合物，并且混合物被均化。
校準(zhǔn)溶液2(1.2ng/ml)向30μl校準(zhǔn)溶液3中添加270μl溶劑混合物，并且混合物被均化。
校準(zhǔn)溶液1(0.6ng/ml)向150μl校準(zhǔn)溶液2中添加150μl溶劑混合物，并且混合物被均化。
樣品溶液的制備 在具有96孔的1.2ml DWP中使用液體操作機器人進行要求的移液步驟。向10.1μl儲備溶液中添加1000μl PBS緩沖液pH 6.5(稱出PBS緩沖液pH 6.561.86g氯化鈉，39.54g磷酸二氫鈉和83.35g 1N氫氧化鈉水溶液進入1升容量瓶，該瓶充滿水并且混合物攪拌大約1小時。由此溶液，向5升容量瓶中添加500ml，并且該瓶充滿水。使用1N氫氧化鈉水溶液，pH被調(diào)整到6.5。) 實驗操作 在具有96孔的1.2ml DWP中使用液體操作機器人進行要求的移液步驟。使用溫度可調(diào)振動器，用這樣的方式制備的樣品溶液在20℃和1400rpm振動24小時。由此溶液，在每一種情況下除去180μl下并且轉(zhuǎn)入Beckman polyallomer離心管。該溶液在大約223 000xg離心1小時。由每種樣品溶液，除去100μl上清液并且用PBS緩沖液6.5稀釋1∶10和1∶1000。
分析 樣品通過HPLC/MS-MS分析。使用該試驗化合物的五點校準(zhǔn)曲線進行量化。溶解性用mg/l表示。分析順序1)空白(溶劑混合物)；2)校準(zhǔn)溶液0.6ng/ml；3)校準(zhǔn)溶液1.2ng/ml；4)校準(zhǔn)溶液12ng/ml；5)校準(zhǔn)溶液60ng/ml；6校準(zhǔn)溶液600ng/ml；7)空白(溶劑混合物)；8)樣品溶液1∶1000；7)樣品溶液1∶10。
HPLC/MS-MS方法 HPLCAgilent 1100，定量泵(G1311A)，自動取樣器CTC HTSPAL，脫氣裝置(G1322A)和柱恒溫器(G1316A)；柱Oasis HLB 20mmx 2.1mm，25μ；溫度40℃；流動相A水+0.5ml甲酸/l；流動相B乙腈+0.5ml甲酸/l；流速2.5ml/min；停止時間1.5min；梯度0min95％A，5％B；坡度(ramp)0-0.5min 5％A，95％B；0.5-0.84min5％A，95％B；坡度0.84-0.85min 95％A，5％B；0.85-1.5min 95％A，5％B。
MS/MSWATERS Quattro Micro Tandem MS/MS；Z-Spray API界面；HPLC-MS初始分離器1∶20；以ESI模式測定。
C.對于藥物組合物的實施方案實施例 根據(jù)本發(fā)明的化合物可以轉(zhuǎn)化為如下藥物制劑 片劑 組成 100mg根據(jù)本發(fā)明的化合物，50mg乳糖(一水合物)，50mg玉米淀粉(國產(chǎn)的)，10mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP 25)(BASF，Ludwigshafen，德國)和2mg硬脂酸鎂。
片劑重量212mg。直徑8mm，曲率半徑12mm。
制備 根據(jù)本發(fā)明的化合物，乳糖和淀粉的混合物用5％濃度PVP在水中的溶液(w/w)造粒。干燥后，顆粒與硬脂酸鎂混合5分鐘?；旌衔镉贸Ｓ玫膲浩瑱C壓制(對于片劑形式參見上面)。15kN的壓力用作壓制的推薦值。
口服懸浮液 組成 1,000mg根據(jù)本發(fā)明的化合物，1,000mg乙醇(96％)，400mg

(來自FMC，賓夕法尼亞，美國的黃原膠)和99g水。
10ml口服懸浮液相當(dāng)于具有100mg根據(jù)本發(fā)明的化合物的單獨劑量。
制備 Rhodigel懸浮于乙醇中并且向懸浮液中添加根據(jù)本發(fā)明的化合物。伴隨攪拌添加水。混合物攪拌大約6h直到Rhodigel已經(jīng)結(jié)束溶脹。
口服溶液 組成 500mg根據(jù)本發(fā)明的化合物，2.5g聚山梨醇酯和97g聚乙二醇400。20g口服溶液相當(dāng)于具有100mg根據(jù)本發(fā)明的化合物的單獨劑量。
制備 根據(jù)本發(fā)明的化合物懸浮于聚乙二醇和聚山梨醇酯的混合物中，同時攪拌。攪拌操作繼續(xù)直到根據(jù)本發(fā)明的化合物的溶解完成。
體內(nèi)溶液 根據(jù)本發(fā)明的化合物以低于飽和溶解度的濃度溶于生理可接受的溶劑(例如等滲壓鹽溶液，5％葡萄糖溶液和/或30％PEG400溶液)。溶液經(jīng)過無菌過濾并且轉(zhuǎn)入無菌的和無熱原的注射容器。
權(quán)利要求
1.具有式(I)的化合物
其中
R1代表具有下式的雜芳基基團
在其中
*表示與二氫吡唑啉酮環(huán)的連接點，
A在每個單個出現(xiàn)時表示C-R4或者N，在其中至多兩個環(huán)成員A同時代表N，
和
E表示O，S或者N-R5，
R2代表具有下式的雜芳基基團
在其中
#表示與二氫吡唑啉酮環(huán)的連接點，
G在每個單個出現(xiàn)時表示C-R6或者N，在其中至多兩個環(huán)成員G同時代表N，
J表示O，S或者N-R7
和
L在每個單個出現(xiàn)時表示C-R8或者N，在其中至多兩個環(huán)成員L同時代表N，
在其中
R4，R6和R8是相同的或者不同的并且在每個單個情況下彼此獨立地代表氫或者選自以下的取代基鹵素，氰基，硝基，(C1-C6)-烷基，(C3-C7)-環(huán)烷基，4-～10-元雜環(huán)烷基，苯基，5-或者6-元雜芳基，-C(＝O)-R9，-C(＝O)-OR10，-C(＝O)-NR11R12，-O-C(＝O)-R13，-O-C(＝O)-NR14R15，-NR16-C(＝O)-R17，-NR18-C(＝O)-OR19，-NR20-C(＝O)-NR21R22，-NR23-SO2-R24，-SO2-R25，-SO2-NR26R27，-OR28，-SR29和-NR30R31，在其中
(i)(C1-C6)-烷基本身可以以相同的或者不同的方式被選自以下的基團取代一次至三次鹵素，氰基，氧代，(C3-C7)-環(huán)烷基，4-～10-元雜環(huán)烷基，苯基，5-或者6-元雜芳基，-C(＝O)-R9，-C(＝O)-OR10，-C(＝O)-NR11R12，-O-C(＝O)-R13，-O-C(＝O)-NR14R15，-NR16-C(＝O)-R17，-NR18-C(＝O)-OR19，-NR20-C(＝O)-NR21R22，-NR23-SO2-R24，-SO2-R25，-SO2-NR26R27，-OR28，-SR29和-NR30R31，
在其中最后提到的環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，苯基和雜芳基基團本身可以在每一種情況下被鹵素，氰基，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羥基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基，氧代，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羥基羰基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基以相同的或者不同的方式取代最多三次，
(ii)(C3-C7)-環(huán)烷基，4-～10-元雜環(huán)烷基，苯基和5-或者6-元雜芳基本身可以在每一種情況下被選自以下的基團以相同的或者不同的方式取代一次-三次(C1-C6)-烷基，鹵素，氰基，氧代，-C(＝O)-R9，-C(＝O)-OR10，-C(＝O)-NR11R12，-O-C(＝O)-R13，-O-C(＝O)-NR14R15，-NR16-C(＝O)-R17，-NR18-C(＝O)-OR19，-NR20-C(＝O)-NR21R22，-NR23-SO2-R24，-SO2-R25，-SO2-NR26R27，-OR28，-SR29和-NR30R31，
在其中最后提到的烷基本身可以被鹵素，氰基，羥基，三氟甲氧基，(C1-C4)-烷氧基，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羥基羰基，(C1-C4)-烷氧基羰基，(C3-C7)-環(huán)烷基，4-～7-元雜環(huán)烷基，苯基和/或5-或者6-元雜芳基以相同的或者不同的方式取代最多三次，
(iii)R9，R10，R11，R13，R14，R17，R19，R21，R24，R25，R26，R28，R29和R30在每個單個出現(xiàn)時彼此獨立地代表選自以下的基團氫，(C1-C6)-烷基，(C3-C7)-環(huán)烷基，4-～10-元雜環(huán)烷基，苯基和5-或者6-元雜芳基，在其中
(C3-C7)-環(huán)烷基，4-～10-元雜環(huán)烷基，苯基和5-或者6-元雜芳基本身可以在每一種情況下被鹵素，氰基，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羥基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基，氧代，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羥基羰基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基以相同的或者不同的方式取代最多三次，
和
(C1-C6)-烷基可以被鹵素，氰基，羥基，三氟甲氧基，(C1-C4)-烷氧基，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羥基羰基，(C1-C4)-烷氧基羰基，(C3-C7)-環(huán)烷基，4-～7-元雜環(huán)烷基，苯基和/或5-或者6-元雜芳基以相同的或者不同的方式取代一次-三次，
(iv)R12，R15，R16，R18，R20，R22，R23，R27和R31在每個單個出現(xiàn)時彼此獨立地代表選自氫和(C1-C6)-烷基的基團，
在其中(C1-C6)-烷基可以被鹵素，氰基，羥基，三氟甲氧基，(C1-C4)-烷氧基，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羥基羰基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基以相同的或者不同的方式取代一次-三次，
和/或在其中
(v)在每一種情況下與它們連接的原子配對的R11和R12，R14和R15，R16和R17，R18和R19，R20和R21，R21和R22，R23和R24，R26和R27以及R30和R31可以形成5-或者6-元雜環(huán)烷基環(huán)，其可以被鹵素，氰基，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羥基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基，氧代，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羥基羰基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基以相同的或者不同的方式取代一次-三次，
和
R5和R7是相同的或者不同的并且代表氫或者選自以下的取代基(C1-C6)-烷基，(C3-C7)-環(huán)烷基，4-～7-元雜環(huán)烷基，苯基和5-或者6-元雜芳基，在其中
(i)(C1-C6)-烷基本身可以被選自以下的基團以相同的或者不同的方式取代一次-三次鹵素，氰基，氧代，(C3-C7)-環(huán)烷基，4-～7-元雜環(huán)烷基，苯基，5-或者6-元雜芳基，-C(＝O)-R9，-C(＝O)-OR10，-C(＝O)-NR11R12，-O-C(＝O)-R13，-O-C(＝O)-NR14R15，-NR16-C(＝O)-R17，-NR18-C(＝O)-OR19，-NR20-C(＝O)-NR21R22，-NR23-SO2-R24，-SO2-R25，-SO2-NR26R27，-OR28，-SR29和-NR30R31，
在其中最后提到的環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，苯基和雜芳基基團本身可以在每一種情況下被鹵素，氰基，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羥基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基，氧代，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羥基羰基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基以相同的或者不同的方式取代最多三次，
和
(ii)(C3-C7)-環(huán)烷基，4-～7-元雜環(huán)烷基，苯基和5-或者6-元雜芳基本身可以在每一種情況下被選自以下的基團以相同的或者不同的方式取代一次-三次(C1-C6)-烷基，鹵素，氰基，氧代，-C(＝O)-R9，-C(＝O)-OR10，-C(＝O)-NR11R12，-O-C(＝O)-R13，-O-C(＝O)-NR14R15，-NR16-C(＝O)-R17，-NR18-C(＝O)-OR19，-NR20-C(＝O)-NR21R22，-NR23-SO2-R24，-SO2-R25，-SO2-NR26R27，-OR28，-SR29和-NR30R31，
在其中最后提到的烷基本身可以被鹵素，氰基，羥基，三氟甲氧基，(C1-C4)-烷氧基，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羥基羰基，(C1-C4)-烷氧基羰基，(C3-C7)-環(huán)烷基，4-～7-元雜環(huán)烷基，苯基和/或5-或者6-元雜芳基以相同的或者不同的方式取代最多三次，
在其中
(a)R9，R10，R11，R13，R14，R17，R19，R21，R24，R25，R26，R28，R29和R30對于每個單個出現(xiàn)時彼此獨立地代表選自以下的基團氫，(C1-C6)-烷基，(C3-C7)-環(huán)烷基，4-～7-元雜環(huán)烷基，苯基和5-或者6-元雜芳基，在其中
(C3-C7)-環(huán)烷基，4-～7-元雜環(huán)烷基，苯基和5-或者6-元雜芳基本身可以在每一種情況下被鹵素，氰基，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羥基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基，氧代，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羥基羰基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基以相同的或者不同的方式取代最多三次，
和
(C1-C6)-烷基可以被鹵素，氰基，羥基，三氟甲氧基，(C1-C4)-烷氧基，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羥基羰基，(C1-C4)-烷氧基羰基，(C3-C7)-環(huán)烷基，4-～7-元雜環(huán)烷基，苯基和/或5-或者6-元雜芳基以相同的或者不同的方式取代一次-三次，
(b)R12，R15，R16，R18，R20，R22，R23，R27和R31對于每個單個出現(xiàn)時彼此獨立地代表選自氫和(C1-C6)-烷基的基團，
在其中(C1-C6)-烷基可以被鹵素，氰基，羥基，三氟甲氧基，(C1-C4)-烷氧基，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羥基羰基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基以相同的或者不同的方式取代一次-三次，
和/或
(c)在每一種情況下與它們連接的原子配對的R11和R12，R14和R15，R16和R17，R18和R19，R20和R21，R21和R22，R23和R24，R26和R27以及R30和R31可以形成5-或者6-元雜環(huán)烷基環(huán)，其可以被被鹵素，氰基，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羥基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基，氧代，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羥基羰基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基以相同的或者不同的方式取代一次-三次，
和
R3代表氫，(C1-C6)-烷基或者(C3-C7)-環(huán)烷基，和它們的鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物，
以下化合物除外
3-甲基-1-(吡啶-2-基)-4-(1-吡啶-2-基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)-2H-3-吡唑啉-5(1H)-酮，
3′，5-二甲基-2-苯基-1′-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)-1′H，2H-3，4′-雙吡唑-5′-醇，
3′，5-二甲基-2-苯基-1′-(4-噻吩-2-基-1，3-噻唑-2-基)-1′H，2H-3，4′-雙吡唑-5′-醇，
3′，5-二甲基-1′-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-2-苯基-1′H，2H-3，4′-雙吡唑-5′-醇，
2-(4-氯苯基)-3′，5-二甲基-1′-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)-1′H，2H-3，4′-雙吡唑-5′-醇，
和
2-叔-丁基-1′-[4-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-3′，5-二甲基-1′H，2H-3，4′-雙吡唑-5′-醇。
2.如在權(quán)利要求1中要求保護的具有式(I)的化合物，其中R1代表具有下式的雜芳基基團
在其中
*表示與有二氫吡唑啉酮環(huán)的連接點，
A在每個單個出現(xiàn)時表示C-R4或者N，在其中至多兩個環(huán)成員A同時代表N，在其中
R4在每個單個情況中，彼此獨立地代表氫或者選自以下的取代基氟，氯，溴，氰基，硝基，(C1-C6)-烷基，羥基，(C1-C6)-烷氧基，三氟甲氧基，氨基，一-(C1-C6)-烷基氨基，二-(C1-C6)-烷基氨基，羥基羰基和(C1-C6)-烷氧基羰基，
在其中提到的(C1-C6)-烷基基團本身可以被氟，氯，溴，氰基，羥基，三氟甲氧基，(C1-C4)-烷氧基，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羥基羰基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基以相同的或者不同的方式取代最多三次，
和
E表示O，S或者N-R5，在其中
R5代表氫或者(C1-C6)-烷基，
R2代表具有下式的雜芳基基團
在其中
#表示與二氫吡唑啉酮環(huán)的連接點，
G在各自情況下表示C-R6或者N，在其中兩個環(huán)成員G的不多于一個代表N，在其中
R6在每個單個情況中，彼此獨立地代表氫或者選自以下的取代基氟，氯，溴，氰基，(C1-C6)-烷基，(C3-C6)-環(huán)烷基，4-～6-元雜環(huán)烷基，苯基，5-或者6-元雜芳基，-C(＝O)-OR10，-C(＝O)-NR11R12，-O-C(＝O)-R13，-O-C(＝O)-NR14R15，-NR16-C(＝O)-R17，-NR18-C(＝O)-OR19，-NR20-C(＝O)-NR21R22，-NR23-SO2-R24，-OR28和-NR30R31，在其中
(i)(C1-C6)-烷基本身可以被選自以下的取代基以相同的或者不同的方式取代一次-三次氟，氯，溴，氰基，(C3-C6)環(huán)烷基，4-～6-元雜環(huán)烷基，苯基，5-或者6-元雜芳基，-C(＝O)-OR10，-C(＝O)-NR11R12，-O-C(＝O)-R13，-O-C(＝O)-NR14R15，-NR16-C(＝O)-R17，-NR18-C(＝O)-OR19，-NR20-C(＝O)-NR21R22，-NR23-SO2-R24，-OR28和-NR30R31，
在其中最后提到的環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，苯基和雜芳基基團本身可以在各自情況下被氟，氯，溴，氰基，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羥基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基，氧代，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羥基羰基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基以相同的或者不同的方式取代最多兩次，
(ii)(C3-C6)-環(huán)烷基，4-～6-元雜環(huán)烷基，苯基和5-或者6-元雜芳基本身可以在各自情況下被氟，氯，溴，氰基，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羥基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基，氧代，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羥基羰基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基以相同的或者不同的方式取代一次或者兩次，
(iii)R10，R11，R13，R14，R17，R19，R21，R24，R28和R30在每個單個出現(xiàn)時彼此獨立地代表選自以下的基團氫，(C1-C6)-烷基，(C3-C6)-環(huán)烷基，4-～6-元雜環(huán)烷基，苯基和5-或者6-元雜芳基，在其中
(C3-C6)-環(huán)烷基，4-～6-元雜環(huán)烷基，苯基和5-或者6-元雜芳基本身可以在各自情況下被氟，氯，溴，氰基，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羥基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基，氧代，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羥基羰基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基以相同的或者不同的方式取代最多三次，
和
(C1-C6)-烷基可以被氟，氯，溴，氰基，羥基，三氟甲氧基，(C1-C4)-烷氧基，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羥基羰基，(C1-C4)-烷氧基羰基，(C3-C6)-環(huán)烷基，4-～6-元雜環(huán)烷基，苯基和/或5-或者6-元雜芳基以相同的或者不同的方式取代一次-三次，
(iv)R12，R15，R16，R18，R20，R22，R23和R31在每個單個出現(xiàn)時彼此獨立地代表選自氫和(C1-C6)-烷基的基團，
在其中(C1-C6)-烷基可以被氟，氯，溴，氰基，羥基，三氟甲氧基，(C1-C4)-烷氧基，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羥基羰基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基以相同的或者不同的方式取代一次或者兩次，和/或在其中
(v)在每一種情況下與它們連接的原子配對的R11和R12，R14和R15，R16和R17，R18和R19，R20和R21，R21和R22，R23和R24以及R30和R31可以形成5-或者6-元雜環(huán)烷基環(huán)，其可以被氟，氯，溴，氰基，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羥基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基，氧代，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羥基羰基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基以相同的或者不同的方式取代一次或者兩次，
和
J表示O或者S，
和
R3代表氫或者甲基，
和它們的鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物。
3.如在權(quán)利要求1中要求保護的具有式(I)的化合物，其中
R1代表具有下式的雜芳基基團
在其中
*表示與二氫吡唑啉酮環(huán)的連接點，
A在每個單個出現(xiàn)時表示C-R4或者N，在其中至多一個環(huán)成員A代表N，在其中
R4在每個單個情況下彼此獨立地代表氫或者選自以下的基團氟，氯，溴，氰基，硝基，(C1-C6)-烷基，羥基，(C1-C6)-烷氧基，三氟甲氧基，氨基，一-(C1-C6)-烷基氨基，二-(C1-C6)-烷基氨基，羥基羰基和(C1-C6)-烷氧基羰基，
在其中提到的(C1-C6)-烷基基團本身可以被氟，羥基，三氟甲氧基，(C1-C4)-烷氧基，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羥基羰基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基以相同的或者不同的方式取代最多三次，
和
E表示O或者S，
R2代表具有下式的雜芳基基團
在其中
#表示與二氫吡唑啉酮環(huán)的連接點，
G在每一種情況下表示C-R6或者N，在其中兩個環(huán)成員G的不多于一個代表N，在其中
R6在每個單個情況下，彼此獨立地代表氫或者選自以下的取代基氟，氯，溴，氰基，(C1-C6)-烷基，(C3-C6)-環(huán)烷基，4-～6-元雜環(huán)烷基，苯基，5-或者6-元雜芳基，-C(＝O)-OR10，-C(＝O)-NR11R12，-NR16-C(＝O)-R17，-NR18-C(＝O)-ONR19，-OR28和-NR30R31，在其中
(i)(C1-C6)-烷基本身可以被選自以下的基團以相同的或者不同的方式取代一次-三次氟，(C3-C6)-環(huán)烷基，4-～6-元雜環(huán)烷基，5-或者6-元雜芳基，-C(＝O)-OR10，-C(＝O)-NR11R12，-NR16-C(＝O)-R17，-NR18-C(＝O)-OR19，-OR28和-NR30R31，
在其中最后提到的環(huán)烷基，雜環(huán)烷基和雜芳基基團本身可以在每一種情況下被氟，氯，溴，氰基，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羥基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基，氧代，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羥基羰基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基以相同的或者不同的方式取代最多兩次，
(ii)(C3-C6)-環(huán)烷基，4-～6-元雜環(huán)烷基，苯基和5-或者6-元雜芳基本身可以在每一種情況下被氟，氯，溴，氰基，(C1-C6)-烷基，羥基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基，氧代，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羥基羰基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基以相同的或者不同的方式取代一次或者兩次，
在其中(C1-C6)-烷基本身可以被氟，羥基，(C1-C4)-烷氧基，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羥基羰基，(C1-C4)-烷氧基羰基，(C3-C6)-環(huán)烷基，4-～6-元雜環(huán)烷基，苯基和/或5-或者6-元雜芳基以相同的或者不同的方式取代最多三次，
(iii)R10，R11，R17，R19，R28和R30對于每個單個出現(xiàn)時彼此獨立地代表選自以下的基團氫，(C1-C6)-烷基，(C3-C6)-環(huán)烷基和4-～6-元雜環(huán)烷基，在其中
(C3-C6)-環(huán)烷基和4-～6-元雜環(huán)烷基本身可以在每一種情況下被氟，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羥基，(C1-C4)-烷氧基，氧代，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羥基羰基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基以相同的或者不同的方式取代最多三次，
和
(C1-C6)-烷基本身可以被氟，羥基，(C1-C4)-烷氧基，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羥基羰基，(C1-C4)-烷氧基羰基，(C3-C6)-環(huán)烷基，4-～6-元雜環(huán)烷基，苯基和/或5-或者6-元雜芳基以相同的或者不同的方式取代一次-三次，
(iv)R12，R16，R18和R31對于每個單個出現(xiàn)時彼此獨立地代表選自氫和(C1-C6)-烷基的基團，在其中(C1-C6)-烷基可以被氟，羥基，(C1-C4)-烷氧基，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羥基羰基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基以相同的或者不同的方式取代一次或者兩次，
和/或在其中
(v)在各自情況下與它們連接的原子配對的R11和R12，R16和R17，R18和R19以及R30和R31可以形成5-或者6-元雜環(huán)烷基環(huán)，其可以被氟，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羥基，(C1-C4)-烷氧基，氧代，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羥基羰基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基以相同的或者不同的方式取代一次或者兩次，
和
J表示O或者S，
和
R3代表氫，
和它們的鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物。
4.如在權(quán)利要求1，2或者3中要求保護的具有式(I)的化合物，其中
R1代表具有下式的雜芳基基團
在其中
*表示與二氫吡唑啉酮環(huán)的連接點，
和
R4表示氫，氟，氯，溴，氰基，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羥甲基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基，羥基羰基或者(C1-C4)-烷氧基羰基，
R2代表具有下式的雜芳基基團
在其中
#表示與二氫吡唑啉酮環(huán)的連接點，
和
R6，R6A和R6B是相同的或者不同的并且彼此獨立地表示氫或者選自以下的取代基氟，氯，溴，氰基，(C1-C6)-烷基，三氟甲基，羥基，(C1-C6)-烷氧基，三氟甲氧基，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羥基羰基，(C1-C4)-烷氧基羰基，4-～6-元雜環(huán)烷基，苯基和5-或者6-元雜芳基，在其中
(C1-C6)-烷基本身可以被羥基，(C1-C4)-烷氧基或者氨基取代
和
4-～6-元雜環(huán)烷基，苯基和5-或者6-元雜芳基本身可以在各自情況下被氟，氯，溴，氰基，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羥基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基，氧代，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羥基羰基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基以相同的或者不同的方式取代一次或者兩次，
和
R3代表氫，
和它們的鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物。
5.如在權(quán)利要求1，2或者3中要求保護的具有式(I)的化合物，其中
R1代表具有下式的雜芳基基團
在其中
*表示與二氫吡唑啉酮環(huán)的連接點，
和
R4表示氫，氟，氯，溴，氰基，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羥甲基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基，羥基羰基或者(C1-C4)-烷氧基羰基，
R2代表具有下式的雜芳基基團
在其中
#表示與二氫吡唑啉酮環(huán)的連接點，
和
R6，R6A和R6B是相同的或者不同的并且彼此獨立地表示氫或者選自以下的取代基氟，氯，溴，氰基，(C1-C6)-烷基，三氟甲基，羥基，(C1-C6)-烷氧基，三氟甲氧基，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羥基羰基，(C1-C4)-烷氧基羰基和4-～6-元雜環(huán)烷基，在其中
(C1-C6)-烷基本身可以被羥基，(C1-C4)-烷氧基或者氨基取代
和
4-～6-元雜環(huán)烷基本身可以被氟，氰基，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羥基，(C1-C4)-烷氧基，氧代，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羥基羰基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基以相同的或者不同的方式取代一次或者兩次，
和
R3代表氫，
和它們的鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物。
6.制備如在權(quán)利要求1-5中定義的具有式(I)的化合物的方法，特征在于具有下式(II)的化合物
其中R1和R3具有在權(quán)利要求1-5中給出的意思和
Z1代表甲基或者乙基，
在惰性溶劑中，任選在酸存在的條件下，與具有式(III)的化合物反應(yīng)
其中R2具有在權(quán)利要求1-5中給出的意思，
以產(chǎn)生具有下式(IV)的化合物
其中Z1，R1，R2和R3具有以上提到的意思，
其已經(jīng)在這些反應(yīng)條件下或者在隨后的反應(yīng)階段中在堿影響下環(huán)化以產(chǎn)生具有式(I)的化合物，
和具有式(I)的化合物任選用相應(yīng)(i)溶劑和/或(ii)堿或者酸轉(zhuǎn)化成它們的溶劑化物，鹽和/或鹽的溶劑化物。
7.制備如在權(quán)利要求1-5中定義的具有式(I)的化合物的方法，其中
R3表示氫，特征在于具有下式(V)的化合物
其中R1具有在權(quán)利要求1-5中給出的意思和
Z1代表甲基或者乙基，
與具有下式(VI)的化合物經(jīng)過縮合反應(yīng)
其中
Z2代表甲基或者乙基，
以產(chǎn)生具有下式(VII)的化合物
其中Z1和R1具有以上提到的意思，
和這些隨后在酸存在的條件下與具有下式(III)的化合物反應(yīng)
其中R2具有在權(quán)利要求1-5中給出的意思，
以產(chǎn)生具有下式(IV-A)的化合物
其中Z1，R1和R2具有以上提到的意思，
其已經(jīng)在這些反應(yīng)條件下或者在隨后的反應(yīng)階段中在堿影響下環(huán)化以產(chǎn)生具有式(I)的化合物，在其中R3代表氫。
8.如在權(quán)利要求1-5之一項中定義的用于治療和/或預(yù)防疾病的化合物。
9.如在權(quán)利要求1-5之一項中定義的化合物用于制備用于治療和/或預(yù)防心血管疾病，心功能不全，貧血，慢性腎病和腎機能不全的藥物的應(yīng)用。
10.包含如在權(quán)利要求1-5之一項中定義的、與惰性的、無毒的、藥物合適的輔助物質(zhì)結(jié)合的化合物的藥物。
11.包含如在權(quán)利要求1-5之一項中定義的、與一種或多種選自以下的進一步的活性物質(zhì)結(jié)合的化合物的藥物ACE抑制劑，血管緊張素II受體拮抗體，β受體阻滯劑，鈣拮抗劑，PDE抑制劑，鹽皮質(zhì)激素受體拮抗體，利尿劑，阿斯匹林，鐵添加物，維生素B12和葉酸添加物，抑制素，洋地黃葉(地高辛)衍生物，腫瘤化療藥物和抗生素。
12.如權(quán)利要求10或者11的藥物，其用于治療和/或預(yù)防心血管疾病，心功能不全，貧血，慢性腎病和腎機能不全的藥物。
13.使用活性量的至少一種如在要求保護1-5之一項中定義的化合物或者在權(quán)利要求10-12之一項中定義的藥物治療和/或預(yù)防人和動物中心血管疾病，心功能不全，貧血，慢性腎病和腎機能不全的方法。
全文摘要
本申請涉及新的取代的二氫吡唑啉酮衍生物，它們的制備方法，它們對于制備用于治療和/或預(yù)防疾病的應(yīng)用和它們對于制備用于治療和/或預(yù)防疾病，特別是心血管和血液學(xué)疾病和腎病，和用于促進傷口愈合的藥物的應(yīng)用。
文檔編號C07D401/14GK101631785SQ200780048262
公開日2010年1月20日 申請日期2007年10月12日 優(yōu)先權(quán)日2006年10月26日
發(fā)明者K·塞德, I·弗拉姆, F·奧梅, J·-K·埃古登, F·斯托爾, J·舒馬徹, H·威爾德, P·科爾科夫, H·貝克, J·克爾德尼克, M·阿克巴巴, M·杰斯克 申請人:拜耳先靈制藥股份公司