專利名稱：C-苯基多羥糖醇化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及對鈉依賴葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白1(SGLT1)和鈉依賴葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT2)具有抑制活性的C-苯基多羥糖醇(glycitol)化合物。

背景技術(shù)：
當人們患上糖尿病時，禁食血液葡萄糖水平表現(xiàn)為126mg/dL或更高。即使禁食血液葡萄糖水平下降至正常范圍內(nèi)，有人表現(xiàn)出飯后血液葡萄糖水平高達140-200mg/dL。這樣的人群被診斷為受損性葡萄糖耐受(impaired glucose tolerance，此后稱作“IGT”)。人們已經(jīng)認識到心血管疾病的危險性可以通過延遲由IGT造成的糖尿病的啟動而降低，并且獲得了某些支持性發(fā)現(xiàn)。例如，1997年在中國進行的Da Qing IGT和糖尿病研究報道了IGT發(fā)展為II型糖尿病可以通過飲食和運動得到明顯抑制(參見Pan XR，等.，Diabets Care，vol 20，p.534，1997)。作為其中藥物有效的情況，當施用α-糖苷酶抑制劑阿卡波糖時，其抑制寡糖的水解以延遲小腸的葡萄糖吸收，可以抑制由IGT發(fā)展的II型糖尿病并且進一步明顯抑制高血壓的發(fā)作。這在文獻中有報道(J.-L.Chiasson等，Lancent，vol.359，p.2072，2002)。
據(jù)此，為了抑制糖尿病的啟動，重要的是通過飲食療法、運動療法和藥物控制IGT。
然而，當人們患有糖尿病時，需要在任何時間控制血糖水平。糖尿病基本上是通過飲食療法和運動療法進行治療，但是，當這些治療不能得到充分的效果時，必須選擇使用藥物。
在哺乳動物的小腸表皮上，鈉依賴葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白1(SGLT1)以高頻率表達。已知SGLT1的作用依賴于鈉并在小腸的葡萄糖或半乳糖的主動轉(zhuǎn)運中發(fā)揮作用。因此，如果可以阻止從食物中攝取葡萄糖，則可以預防或治療IGT?；谶@種概念，具有抑制SGLT1活性的吡唑衍生物已有報道(參見國際公開WO2002/098893，2004/014932，2004/018491，2004/019958，2005/121161和2004/050122)。
此外，鈉依賴性葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT2)在腎臟內(nèi)以高頻率表達。一旦通過腎小球濾過的葡萄糖是經(jīng)SGLT2再吸收(參見E.M.Wright，Am.J.Physiol.Renal.Physiol.，vol.280，p.F10，2001)。當將SGLT2抑制劑施用給糖尿病性大鼠時，幫助葡萄糖排泄到尿中，促進降血糖作用。由此，SGLT2特異性抑制劑被視為是糖尿病治療劑的靶向分子(參見G.Toggenburger等，Biochem.Biophys.Acta.，vol.688，p.557，1982)。在這些情況中，已經(jīng)研究了SGLT2抑制劑，并提供了不同類型的O-芳基葡糖苷衍生物(參見EP專利申請公開文本No.0850948A1和國際公開WO2001/068660)。
所以，如果SGLT1和SGLT2的活性可以同時被抑制，就可以提供新類型的糖尿病治療劑，其不但由于抑制SGLT1而具有較高的餐后葡萄糖水平抑制作用，還可由于抑制SGLT2而具有進行性降血糖作用。
至今為止，對SGLT2具有選擇性抑制劑活性的C-苯基葡糖苷衍生物已被報道(參見國際公開WO2001/027128)；然而，對SGLT1和SGLT2兩者均具有強抑制作用的C-苯基葡糖苷衍生物尚未被報道過。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個目的在于提供C-苯基多羥糖醇化合物，其被視為是治療糖尿病的新型藥物，能夠同時抑制SGLT1和SGLT2的活性，不但具有對消化道的葡萄糖吸收抑制作用，而且具有尿糖排泄功能。
本發(fā)明人為達到上述目的進行了悉心研究。結(jié)果，他們發(fā)現(xiàn)通過向糖苷配基的末端引入特定側(cè)鏈生成的C-苯基多羥糖醇化合物對于SGLT1和SGLT2兩者的活性具有優(yōu)異的抑制作用?；谠摪l(fā)現(xiàn)，完成了本發(fā)明。
本發(fā)明的C-苯基多羥糖醇化合物(此后稱作“本發(fā)明的化合物”)將在下文中解釋。
通過本發(fā)明，提供了能夠同時抑制SGLT1和SGLT2活性的新型C-苯基多羥糖醇化合物。
本發(fā)明的第一實施方式(實施方式1)涉及下式的C-苯基多羥糖醇化合物或其藥學可接受鹽或其水合物
其中， R1和R2相同或不同，表示氫原子，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基或鹵素原子， R3是氫原子，C1-6烷基，C1-6烷氧基或鹵素原子， Y是C1-6亞烷基，-O-(CH2)n-(n是1-4的整數(shù))或C2-6亞鏈烯基，條件是Z是-NHC(＝NH)NH2或-NHCON(RB)RC時，n不是1， Z是-CONHRA、-NHC(＝NH)NH2或-NHCON(RB)RC、

或
其中 RA是 被1-3個選自羥基、氨基和氨基甲?；娜〈〈腃1-6烷基， RB是 (1)氫原子， (2)可以被1-3個選自A組的取代基取代的C1-6烷基， (3)可以被1-3個選自羥基和C1-6羥基烷基的取代基取代的C3-12環(huán)烷基， (4)3至12-員雜環(huán)烷基或可以部分飽和的5至13-員雜芳基，其各自含有1-3個選自O(shè)，N，S，SO2，CO和NR10(R10是氫原子，C1-6烷基，苯基-C1-6烷基或C2-6烷氧基羰基)的構(gòu)環(huán)原子，并且可以被1-3個選自羥基和C1-6羥基烷基的取代基取代，或 (5)可以部分飽和的C6-13芳基，并且可以被1或2個選自羥基、和各自可以被羥基取代的C1-6烷基，苯基-C1-6烷基和C1-6烷基磺?；娜〈〈? 其中 A組包括 鹵素原子，羥基，可以被羥基取代的C1-6烷氧基，羧基，C2-6烷氧基羰基，氨基甲?；被?，C1-6烷基氨基，二-C1-6烷基氨基，C2-6酰氨基，可以被羥基取代的C1-6烷硫基， 苯氧基， 可以被1-3個選自B組的取代基取代的苯基(B組包括羥基，鹵素原子，C1-6烷氧基，可以被羥基取代的C1-6烷基，C1-6烷硫基，噻吩基，可以被羥基或C1-6羥基烷基取代的苯硫基，和可以被羥基或C1-6羥基烷基取代的哌啶子基)， 可以被1-3個選自羥基和C1-6羥基烷基的取代基取代的C3-12環(huán)烷基， 3至12-員雜環(huán)烷基或可以部分飽和的5至13-員雜芳基，其各自含有1-3個選自O(shè)，N，S，SO2，CO和NR10(R10是氫原子，C1-6烷基，苯基-C1-6烷基或C2-6烷氧基羰基)的構(gòu)環(huán)原子，并且可以被1-3個選自羥基和C1-6羥基烷基的取代基取代，和 -CONRB1RB2，其中RB1和RB2與它們相連的氮原子一起構(gòu)成5-6員雜環(huán)烷基，其可以含有氧原子、氮原子或硫原子作為其他構(gòu)環(huán)原子，并且可以被1或2個選自可被羥基取代的C1-6烷基，C2-6烷氧基羰基和苯基C1-6烷基的取代基取代， Rc是 氫原子，可以被1或2個選自羥基，二-C1-6烷基氨基，C2-6烷氧基羰基和C1-6烷氧基的取代基取代的C1-6烷基，或可以被羥基取代的C3-12環(huán)烷基，和 RB和RC與它們相連的氮原子一起構(gòu)成3-12員雜環(huán)烷基或可以部分飽和的5-13員雜芳基，其各自可以含有1或2個選自O(shè)，N，NR11，S，SO2和CO的構(gòu)環(huán)原子，并且其可以被1或2個選自羥基，C2-6烷氧基羰基，氨基甲酰基，C2-6酰基(C1-6烷基)氨基，二-C1-6烷基氨基羰基，吡咯烷基，嗎啉基，吡咯烷-1-基-羰基，可以被1-3個選自羥基，吡咯烷-1-基，苯基和C2-6烷氧基羰基的取代基取代的C1-6烷基，和可以被1-3個選自C1-6烷基，C1-6烷氧基和鹵素原子的取代基取代的苯基的取代基取代； 其中R11是氫原子，C2-6?；?，可以被羥基取代的苯基，吡啶基，呋喃基羰基，氧雜環(huán)戊烷基(oxolanyl)羰基，C2-6烷氧基羰基或可以被1或2個選自羥基，苯基，二-C1-6烷基氨基，嗎啉基和吡咯烷-1-基-羰基的取代基取代的C1-6烷基，和 RD是氫原子或可以被1或2個選自羥基，C3-12環(huán)烷基，可以被羥基取代的苯基，吡啶基，C2-6烷氧基羰基，咪唑基和1-芐基咪唑基的取代基取代的C1-6烷基，RDA是氫原子或C1-6烷基。
發(fā)明的實施方式 本發(fā)明提供下列其他實施方式2-19 2.所述的C-苯基多羥糖醇化合物，其是下式(II)表示的C-苯基山梨糖醇(glucitol)化合物或其藥學可接受鹽，或其水合物，
其中R1，R2，R3，Y和Z與式(I)定義的相同。
3.式(II)的所述C-苯基多羥糖醇化合物或其藥學可接受鹽或其水合物，其中R1是氫原子，羥基，C1-4烷基或C1-4烷氧基，R2是C1-4烷基或鹵素原子。
4.實施方式2或3所述的C-苯基多羥糖醇化合物或其藥學可接受鹽或其水合物，其中R3是氫原子。
5.實施方式3或4所述的C-苯基多羥糖醇化合物或其藥學可接受鹽或其水合物，其中Y是C1-6亞烷基或-O-(CH2)n-(n是2-4的整數(shù))，Z是-NHCON(RB)RC，其中RB和RC如式(I)中定義。
6.實施方式3或4所述的C-苯基多羥糖醇化合物或其藥學可接受鹽，或其水合物，其中 Y是C1-6亞烷基或-O-(CH2)n-(n是2-4的整數(shù))，Z是-NHCON(RB)RC， 其中 RB是 (1)可以被1-3個選自A組的取代基取代的C1-6烷基， (2)可以被1-3個選自羥基和C1-6羥基烷基的取代基取代的C3-12環(huán)烷基， (3)3至12-員雜環(huán)烷基或可以部分飽和的5至13-員雜芳基，其各自含有1-3個選自O(shè)，N，S和NR10(R10是氫原子，C1-6烷基，苯基-C1-6烷基或C2-6烷氧基羰基)的構(gòu)環(huán)原子，可以被1-3個選自羥基和C1-6羥基烷基的取代基取代，或 (4)可以部分飽和的6至13-員芳基，并且其可以被1或2個選自羥基、各自可以被羥基取代的C1-6烷基，苯基-C1-6烷基和C1-6烷基磺酰基的取代基取代， 其中 A組包括 鹵素原子，羥基，可以被羥基取代的C1-6烷氧基，C2-6烷氧基羰基，氨基甲?；?，二-C1-6烷基氨基，可以被羥基取代的C1-6烷硫基， 苯氧基，噻吩基，苯并噻吩基，呋喃基， 苯基，其可以被1-3個選自羥基，鹵素原子，C1-6烷氧基，可以被羥基取代的C1-6烷基，C1-6烷硫基，可以被羥基或C1-6羥基烷基取代的苯硫基，和可以被羥基或C1-6羥基烷基取代的哌啶子基的取代基取代， C3-12環(huán)烷基，其可以被1-3個選自羥基和C1-6羥基烷基的取代基取代， 3至12-員雜環(huán)烷基，其含有1-3個選自O(shè)，N，S和NR10(R10是氫原子，C1-6烷基，苯基-C1-6烷基或C2-6烷氧基羰基)的構(gòu)環(huán)原子，并可以被1-3個選自羥基和C1-6羥基烷基的取代基取代，和 4-C1-6烷基哌嗪(piperadine)-1-基羰基， Rc是氫原子，和 RB和RC與它們相連的氮原子一起可以構(gòu)成可以被吡咯烷基或C1-6烷基(該C1-6烷基被二C1-6烷基氨基或吡咯烷-1-基取代)取代的哌啶基，或硫代嗎啉基或十氫異喹啉基。
7.實施方式2-4中任一個的C-苯基多羥糖醇化合物或其藥學可接受鹽或其水合物， 其中 Y是C1-6亞烷基， Z是-CONHRA， 其中 RA是被1-3個選自羥基和氨基甲酰基的取代基取代的C1-6烷基。
8.實施方式2-4中任一個所述的C-苯基多羥糖醇化合物或其藥學可接受鹽或其水合物，其中 Y是C1-6亞烷基，和 Z是-NHC(＝NH)NH2。
9.實施方式2-4中任一個的C-苯基山梨糖醇化合物或其藥學可接受鹽或其水合物，其中 Y是C1-6亞烷基，和 Z是
RD是被C3-12環(huán)烷基或苯基取代的C1-6烷基，RDA是氫原子或C1-6烷基。
10.實施方式1所述的C-苯基多羥糖醇化合物，其是下式(III)表示的C-苯基半乳糖醇(galacitol)化合物或其藥學可接受鹽或其水合物，
其中 Y是C1-6亞烷基，和 Z是-CONHRA， 其中 RA是被1-3個選自羥基和氨基甲?；娜〈〈腃1-6烷基。
11.實施方式1所述的C-苯基多羥糖醇化合物，其是下式(IV)表示的C-苯基山梨糖醇化合物或其藥學可接受鹽或其水合物，
其中 Y是C1-6亞烷基，和 Z是-CONHRA1，-NHC(＝NH)NH2或-NHCORB1， 其中 RA1是被1-3個選自羥基，氨基和氨基甲?；娜〈〈腃1-6烷基， RB1是可以被1-3個羥基、或4-C1-6烷基哌嗪-1-基-羰基取代的C1-6烷基氨基，或者4-C1-6烷基哌嗪-1-基。
12.實施方式11所述的C-苯基多羥糖醇化合物或其藥學可接受鹽或其水合物，其中， Y是C1-6亞烷基， Z是-CONHRA1或-NHC(＝NH)NH2，或
其中 RA1是被1-3個選自羥基，氨基和氨基甲?；娜〈〈腃1-6烷基。
13.實施方式11所述的C-苯基多羥糖醇化合物或其藥學可接受鹽或其水合物，其中 Y是C1-6亞烷基，和 Z是-CONHRA1， 其中RA1是被1-3個選自羥基，氨基和氨基甲酰基的取代基取代的C1-6烷基。
14.實施方式11所述的C-苯基多羥糖醇化合物或其藥學可接受鹽或其水合物，其中 Y是C1-6亞烷基，和 Z是-NHC(＝NH)NH2。
15.實施方式11所述的C-苯基多羥糖醇化合物或其藥學可接受鹽或其水合物，其中 Y是C1-6亞烷基，和 Z是-NHCORB1(其中，RB1是被1-3個羥基、或4-C1-6烷基哌嗪-1-基-羰基取代的C1-6烷基氨基，或者4-C1-6烷基哌嗪-1-基)。
16.實施方式11所述的C-苯基多羥糖醇化合物或其藥學可接受鹽或其水合物，其中 Y是C1-6亞烷基，和 Z是
17.一種藥物制劑，其含有實施方式1-16中任一個所述的C-苯基多羥糖醇化合物或其藥學可接受鹽或其水合物作為活性成分。
18.實施方式17所述的藥物制劑，其是鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白1(SGLT1)活性和鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT2)活性的抑制劑。
19.實施方式17所述的藥物制劑，其是糖尿病的預防或治療劑。
優(yōu)選實施方式的詳述 本發(fā)明中所用的術(shù)語定義如下。
術(shù)語“C1-6烷基”是指具有1-6個碳原子的直連或支鏈烷基。其實例可以包括甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，仲丁基，正戊基，叔戊基，正己基和異己基。
術(shù)語“C1-6烷氧基”是指具有1-6個碳原子的直連或支鏈烷氧基。其中，優(yōu)選C1-4烷氧基。C1-4烷氧基的實例可以包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基和叔丁氧基。
術(shù)語“鹵素原子”是指氟原子，氯原子，溴原子或碘原子。
術(shù)語“C1-6亞烷基”是指從C1-6烷基的碳原子脫除氫原子形成的二價基團。直連亞烷基的實例可以包括亞甲基，亞乙基，三亞甲基，四亞甲基，五亞甲基和六亞甲基。
術(shù)語“C2-6亞鏈烯基”是指從C2-6鏈烯基的碳原子除去氫原子得到的二價基團。直連亞鏈烯基的實例可以包括亞乙烯基(亞乙烯基)，亞丙烯基，亞丁烯基，亞戊烯基和亞己烯基。
術(shù)語“可以被1-3個選自羥基，氨基和氨基甲?；娜〈〈腃1-6烷基”是指直連或支鏈C1-6烷基，其中C1-6烷基的1-3個氫原子被至少一個選自羥基，氨基和氨基甲酰基的一員取代。其實例可以包括羥基甲基，羥基乙基，2-羥基-1，1-二甲基乙基，1，3-二羥基-2-甲基丙-2-基，1，3-二羥基-2-羥基甲基丙-2-基，氨基甲?；谆?-氨基甲?；一?br> 術(shù)語“C3-12環(huán)烷基”是指具有3-12個碳原子的環(huán)烷基，包含單環(huán)、二環(huán)和螺-烴。單環(huán)烴的實例可以包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基和環(huán)辛基。二環(huán)烴的實例可以包括金剛烷基，雙環(huán)[2.2.1]庚基和雙環(huán)[2.2.2]庚基。螺-烴的實例可以包括螺[3.4]辛基和螺[4.5]癸基。
術(shù)語“含有1-3個選自O(shè)，N，NR10，S，SO2和CO的構(gòu)環(huán)原子的3至12-員雜環(huán)烷基”是指定義如上的C3-12環(huán)烷基，其中1-3個亞甲基或次甲基被選自O(shè)，N，NR10，S，SO2和CO的原子取代。其實例可以包括環(huán)氧乙烷基(oxanyl)，2-氧雜環(huán)氧乙烷基，1，3-二噁烷基，吡咯烷基，哌啶子基，2-哌啶基，4-哌啶基，哌嗪基，嗎啉基，硫代嗎啉基，奎寧環(huán)基，十氫異喹啉基，十氫喹啉基，
術(shù)語“可以部分飽和的含有1-3個選自O(shè)，N，NR10，S，SO2和CO的構(gòu)環(huán)原子的5至13-員雜芳基”是指5至13-員不飽和單環(huán)，雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)，可以包括呋喃基，咪唑基，噻吩基，吡啶基，苯并噻吩基，2，3-二氫-苯并呋喃基，2，3-二氫-1H-苯并[de]異喹啉基，2，3-二氫-1H-吲哚基，2，3-二氫-1H-異吲哚基和2，3，4，9-四氫-1H-b-carbolynyl。
術(shù)語“可以部分飽和的C6-13芳基”是指具有6至13個碳原子的不飽和單環(huán)，雙環(huán)或三環(huán)烴環(huán)。其實例可以包括苯基，萘基，芴基，1，2，3，4-四氫萘基，二氫茚基。
術(shù)語“RB1和RB2與其相連的氮原子一起構(gòu)成并可以含有氧原子、氮原子或硫原子作為另一構(gòu)環(huán)原子的5至6-員雜環(huán)烷基”可以包括哌啶子基，哌嗪基，嗎啉基，硫代嗎啉基。
術(shù)語“苯基C1-6烷基”是指被苯基取代的直連或支鏈C1-6烷基。其實例可以包括芐基和苯基乙基。
術(shù)語“C2-6烷氧基羰基”具有由直連或支鏈C1-5烷氧基和羰基構(gòu)成的結(jié)構(gòu)，優(yōu)選C2-5烷氧基羰基。其實例可以包括甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，異丙氧基羰基，正丁氧基羰基和叔丁氧基羰基。
術(shù)語“C1-6烷硫基”具有由直連或支鏈C1-6烷基和一個硫基(-S-)夠成的結(jié)構(gòu)，優(yōu)選C1-4烷硫基。C1-6烷硫基的實例包括甲硫基，乙硫基和丙硫基。
術(shù)語“C1-6烷基氨基”具有由直連或支鏈C1-6烷基和氨基構(gòu)成的結(jié)構(gòu)。其實例可以包括甲基氨基和乙基氨基。
術(shù)語“二-C1-6烷基氨基”具有由兩個直連或支鏈C1-6烷基和氨基構(gòu)成的結(jié)構(gòu)。其實例可以包括二甲基氨基和二乙基氨基。
術(shù)語“C2-6?；笔侵负?-6個碳原子的直連或支鏈脂族?；?。實例包括乙?；?，丙?；?，新戊酰基，丁?；?，異丁酰基和戊?；?br> 術(shù)語“C2-6酰氨基”具有由C2-6?；桶被鶚?gòu)成的結(jié)構(gòu)，優(yōu)選乙酰氨基。
術(shù)語“C2-6?；?C1-6烷基)氨基”具有由C2-6酰基、C1-6烷基和氨基構(gòu)成的結(jié)構(gòu)。
術(shù)語“二-C1-6烷基氨基羰基”具有由二-C1-6烷基氨基和羰基構(gòu)成的結(jié)構(gòu)。
術(shù)語“C1-6羥基烷基”是指被至少一個羥基取代的C1-6烷基。實例包括羥基甲基，1-羥基乙基，2-羥基乙基，3-羥基戊基和2-羥基-2-甲基丁基。
術(shù)語“RB和RC與其相連的氮原子一起可以構(gòu)成且其各自可以含有1或2個選自O(shè)，N，NR11，S，SO2和CO的構(gòu)環(huán)原子的3-12員雜環(huán)烷基或5-13員雜芳基”是指定義如上的3-12員雜環(huán)烷基或5-13員雜芳基。
術(shù)語“藥學可接受鹽”是指堿金屬、堿土金屬的鹽，銨，烷基銨，或無機或有機酸的鹽。其實例可以包括鈉鹽，鉀鹽，鈣鹽，銨鹽，鋁鹽，三乙基銨鹽，乙酸鹽，丙酸鹽，丁酸鹽，甲酸鹽，三氟乙酸鹽，馬來酸鹽，酒石酸鹽，檸檬酸鹽，硬脂酸鹽，琥珀酸鹽，乙基琥珀酸鹽，乳糖酸鹽，葡萄糖酸鹽，葡庚糖酸鹽，苯甲酸鹽，甲磺酸鹽，乙磺酸鹽，2-羥基乙磺酸鹽，苯磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽，十二烷基硫酸鹽，蘋果酸鹽，天冬氨酸鹽，谷氨酸鹽，己二酸鹽，半胱氨酸的鹽，N-乙酰半胱氨酸的鹽，鹽酸鹽，氫溴酸鹽，磷酸鹽，硫酸鹽，氫碘酸鹽，煙酸鹽，草酸鹽，苦味酸鹽，硫氰酸鹽，十一烷鹽，與丙烯酸酯聚合物形成的鹽和與羧乙烯基聚合物形成的鹽。
術(shù)語“水合物”是指本發(fā)明的化合物或其鹽的藥學可接受水合物。本發(fā)明的化合物或其鹽暴露在空氣中或重結(jié)晶時吸濕，結(jié)果任選地具有吸潮水分或變?yōu)樗衔?。此類水合物可以屬于本發(fā)明的水合物中。
本發(fā)明的一些具有手性中心的化合物和其中間體可以以非對映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體的形式存在。此外，本發(fā)明的一些化合物和中間體可以以酮-烯醇互變異構(gòu)體存在。此外，本發(fā)明的一些化合物和其中間體可以以幾何異構(gòu)體(E，Z形式)存在。因此，上述的異構(gòu)體和其混合物全部屬于本發(fā)明的化合物和其中間體。
特別是，在式(I)表示的化合物中，在葡萄糖部分的4位上的羥基的立體構(gòu)型為R-型或S-型，其用虛線表示。
本發(fā)明的化合物的優(yōu)選實例如下所述。
在式(I)中，R1和R2優(yōu)選的取代位置是如式(II)中所示的那些。
R1優(yōu)選是氫原子，羥基，C1-4烷基和C1-4烷氧基，更優(yōu)選羥基和C1-4烷氧基，進一步優(yōu)選羥基和甲氧基。
R2優(yōu)選羥基，C1-6烷基和鹵素原子，更優(yōu)選C1-4烷基和鹵素原子，進一步優(yōu)選甲基和氯原子。
式(I)或(II)中，R3優(yōu)選氫原子，C1-4烷基和鹵素原子，更優(yōu)選氫原子，甲基和氟原子，最優(yōu)選氫原子。當R3不是氫原子時，優(yōu)選的取代位置是相對于式(I)或(II)中芐基部分而言的鄰位。
式(I)或(II)中，Y可以優(yōu)選C1-4亞烷基，-O-(CH2)2-或C2-4亞鏈烯基，更優(yōu)選C1-3亞烷基，或-O-(CH2)2-，進一步優(yōu)選C1-3亞烷基。當Z是-NHCON(RB)RC時，Y最優(yōu)選-(CH2)2-。
式(I)或(II)中，其中Z是-NHCON(RB)RC時，RB和RC優(yōu)選是下列(i)-(v)實施方式。
(i)RC是氫原子和RB是可以被1，2或3個選自A組的取代基取代的C1-6烷基。
其中A組是鹵素原子，羥基，可以被羥基取代的C1-6烷氧基，C2-6烷氧基羰基，氨基甲?；?，二-C1-6烷基氨基，C2-6酰氨基，可以被羥基取代的C1-6烷硫基，苯氧基，呋喃基，噻吩基，苯并噻吩基，2，3-二氫-苯并呋喃基，可以被1-3個選自B組的取代基取代的苯基(B組包括羥基，鹵素原子，C1-6烷氧基，可以被羥基取代的C1-6烷基，C1-6烷硫基，可以被羥基或C1-6羥基烷基取代的苯硫基，和可以被羥基或C1-6羥基烷基取代的哌啶子基)， 可以被1-3個選自羥基和C1-6羥基烷基的取代基取代的C3-12環(huán)烷基， 含有1-3個選自O(shè)，N，S和NR10(R10是氫原子，C1-6烷基，苯基-C1-6烷基或C2-6烷氧基羰基)的構(gòu)環(huán)原子的3至12-員雜環(huán)烷基，可以被1-3個選自羥基和C1-6羥基烷基的取代基取代，和 4-C1-6烷基哌嗪-1-基羰基。
A組更優(yōu)選的實例包括羥基，甲氧基，乙氧基，C3-6環(huán)烷基(環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基)，其可以被1-3個選自羥基和C1-6羥基烷基的取代基取代，甲氧基羰基，氨基甲?；谆被?，乙?；被琢蚧?，苯基，4-羥基苯基，4-甲硫基苯基，3-甲氧基苯基，3，4-二甲氧基苯基，苯氧基，2-(羥基甲基苯硫基)苯基，噻吩基，呋喃基，苯并噻吩基，2，3-二氫-苯并呋喃基，4-甲基哌嗪-1-基羰基，1-吡咯烷基，1，3-二噁烷-2-基，2-oxyanyl和哌啶子基。
(ii)RC是氫原子和RB是可以被1，2或3個選自羥基和C1-6羥基烷基的取代基取代的C3-12環(huán)烷基。
此處的C3-12環(huán)烷基優(yōu)選環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基，金剛烷基，雙環(huán)[2.2.1]庚基，雙環(huán)[2.2.2]庚基，更優(yōu)選環(huán)戊基，環(huán)己基，雙環(huán)[2.2.1]庚基或金剛烷基。
(iii)RC是氫原子和RB是“可以部分飽和的3至12-員雜環(huán)烷基或5至13-員雜芳基，其各自含有1-3個選自O(shè)，N，S和NR10(R10是氫原子，C1-6烷基，苯基-C1-6烷基或C2-6烷氧基羰基)的構(gòu)環(huán)原子”，優(yōu)選吡咯烷基，哌啶基和奎寧環(huán)基，更優(yōu)選吡咯烷基，其中氮原子被苯基C1-6烷基或C2-6烷氧基羰基取代的4-哌啶基，進一步優(yōu)選3-(1-芐基)吡咯烷基，4-(1-芐基)哌啶基，或4-(1-乙氧基羰基)哌啶基。
(iv)RC是氫原子和RB是可以被1或2個選自羥基和各自可以被羥基取代的C1-6烷基、苯基-C1-6烷基和C1-6烷基磺酰基的取代基取代的6至13-員芳基，或部分飽和且可以被1或2個羥基取代的6至13-員芳基。此處的“6至13-員芳基”包括苯基或萘基，“部分飽和的6至13-員芳基”包括芴基，1，2，3，4-四氫-萘基或二氫茚基。
其中，優(yōu)選RB是被苯基-C1-6烷基取代的苯基，或各自可以被1或2個羥基取代的芴基，1，2，3，4-四氫-萘基或二氫茚基。
(v)作為另一優(yōu)選例， RB和RC與其相連的氮原子一起構(gòu)成3-12員雜環(huán)烷基，其可以含有1或2個選自O(shè)，N，S和NR11(R11是C1-6烷基，其可以被二-C1-6烷基氨基取代)的構(gòu)環(huán)原子，且其可以被1或2個選自吡咯烷基和可被選自羥基和吡咯烷-1-基的取代基取代的C1-6烷基的取代基取代。
(v)實施方式的實例包括哌啶子基，4-甲基哌啶子基，2-十氫異喹啉基，硫代嗎啉基，4-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]哌啶子基，4-(吡咯烷-1-基)哌啶子基，3-十氫喹啉基，4-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基和3-羥基甲基哌啶子基。
在式(I)或(II)中，其中Z是-CONHRA時，RA優(yōu)選被1-3個選自羥基和氨基甲?；娜〈〈腃1-6烷基。
制備本發(fā)明化合物(I)的方法如下所述。
制備方法1 本發(fā)明的化合物(I)，其中Y是C2-6亞烷基或C2-6亞鏈烯基，Z是-CONHRA時，可以通過下列方法合成。

注意，該式中，R11和R12可以相同或不同，表示氫原子，芐氧基，甲氧基甲氧基，(C1-6烷基)3SiO-，C1-6烷基，C1-6烷氧基或鹵素原子，Y1代表單鍵或C1-4亞烷基，其他參考符號如同上述定義。
(1)步驟1(Heck反應) 使化合物(IA)和烯烴乙酸(IB)在鈀催化劑、膦配體和適當堿地存在下按照Heck反應進行反應，合成化合物(IC)。所用鈀催化劑的實例可以包括醋酸鈀，四(三苯基膦)鈀，二亞芐基丙酮鈀，二(三苯基膦)鈀氯化物和鈀-活性碳。膦配體的實例可以包括三苯基膦和三(2-甲基苯基)膦。堿的實例包括三乙胺，N，N-二異丙基乙基胺，碳酸鉀，碳酸鈣，碳酸銫和叔丁醇鉀。此反應中使用的溶劑的實例可以包括乙腈，甲苯和四氫呋喃。反應溫度是0℃至回流溫度；然而，任選地使用微波。
(2)步驟2(轉(zhuǎn)化為酰胺基) 將化合物(IC)與胺(RANH2)脫水縮合得到化合物(ID)。優(yōu)選此反應中所用溶劑的實例包括氯仿，二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺。優(yōu)選脫水縮合劑的實例包括N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)，N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(WSC)，1，1′-羰基二咪唑(CDI)和WSC/1-羥基苯并三唑一水合物。此處的反應溫度是0℃-60℃。
(3)步驟3(還原和脫保護) 上述得到的化合物(ID)的催化氫化通過使用催化劑例如鈀活化碳，氫氧化鈀或鈀-鈀活化碳在氫氣氛下進行。此時，烯烴的還原和脫芐基反應可以同時進行得到本發(fā)明的化合物(I)。在上述催化劑中，優(yōu)選鈀活化碳或氫氧化鈀。此反應中所用溶劑的實例可以包括甲醇，乙醇，2-丙醇，乙酸乙酯，乙酸和其溶劑混合物。反應溫度是室溫至回流溫度；然而，優(yōu)選室溫。
另外，在脫芐基反應中，可以使用Lewis酸，例如BF3·Et2O，BCl3，BCl3·Me2S，BBr3，AlCl3，CF3COOH，或TfOH。此反應中所用溶劑的實例可以包括氯仿，二氯甲烷，乙腈，乙醚，四氫呋喃，二甲基硫和苯甲醚。其中，優(yōu)選在二甲基硫中使用CF3COOH，TfOH或乙二硫醇。反應溫度優(yōu)選-78℃至40℃。
制備方法2 本發(fā)明的化合物(I)，其中Y是C2-6亞烷基或C2-6亞鏈烯基，Z是-NHC(＝NH)NH2或-NHCON(RB)RC可以通過下列方法合成。注意，該式中，Z1表示用芐氧基羰基保護的胍基，或-NHCON(RB)RC，其他參考符號如同上述定義。

(4)步驟4(Heck反應) 化合物(IA)和烯丙基胺(IE)可以通過步驟1中的Heck反應轉(zhuǎn)化為化合物(IF)。
(5)步驟5(還原和脫保護) 上述所得的化合物(IF)用步驟3中所述的催化氫化或者Lewis酸進行脫保護得到本發(fā)明的化合物(I)，其中Z是胍基或脲基。
制備方法3 本發(fā)明的化合物(I)，其中Y是單鍵或C1-6亞烷基，Z是-NHCON(RB)RC還可以通過下列方法合成。
注意，該式中，R13和R14可以相同或不同，表示氫原子，芐氧基，C1-6烷基，C1-6烷氧基或鹵素原子，P1表示甲氧基甲基，四氫吡喃基或(C1-6烷基)3Si-，其他參考符號如同上述定義。其中Y是單鍵或C1-6亞烷基的中間體(IIB)或中間體(IIF)也可以以如同下列步驟34-36的方式合成。

(6)步驟6 芳基鋰試劑可以由中間體化合物(IIA)(其可以根據(jù)WO06/073197的內(nèi)容合成)通過使用有機金屬試劑例如正丁基鋰，仲丁基鋰或叔丁基鋰來制成。將其與δ-內(nèi)酯(X)縮合得到化合物(IIB)。此反應中所用溶劑的實例可以包括四氫呋喃，乙醚和甲苯。反應溫度是-80℃至室溫，優(yōu)選-78℃至-25℃。
(7)步驟7(羥基的還原) 使化合物(IIB)和Et3SiH，i-Pr3SiH，t-BuMe2SiH或Ph2SiHCl在Lewis酸的存在下反應還原羥基。此反應中所用的Lewis酸的實例可以包括BF3·Et2O，CF3COOH，InCl3，TiCl4，TMSOTf，對甲苯磺酸和甲磺酸。溶劑的實例包括氯仿，二氯甲烷，甲苯，四氫呋喃，乙腈和其溶劑混合物，優(yōu)選含有乙腈的溶劑混合物，例如乙腈/氯仿，乙腈/二氯甲烷，乙腈/四氫呋喃和乙腈/四氫呋喃/甲苯。這里的反應溫度是-60℃至25℃，優(yōu)選-30℃至25℃。
在上述反應中，保護基P1任選地脫除，這依賴于反應溫度。在這種情況下，任選地獲得脫除了P1的化合物(IIC)。
(8)步驟8(水解) 步驟7后，保護基P1可以通過使用鹽酸、硫酸、對甲苯磺酸一水合物、吡啶鎓對甲苯磺酸、氟化氫吡啶、n-Bu4NF等來除去。此反應中所用溶劑的實例可以包括甲醇，乙醇，2-丙醇，氯仿，二氯甲烷，甲苯，四氫呋喃，乙腈，二異丙基醚，水和其溶劑混合物。當P1是甲氧基甲基時，優(yōu)選酸是鹽酸，優(yōu)選溶劑是甲醇，二異丙基醚，甲苯或四氫呋喃，更優(yōu)選含甲醇的溶劑混合物，例如甲醇/甲苯，甲醇/二異丙基醚或甲醇/甲苯/二異丙基醚。反應溫度不同，這取決于所用的溶劑或酸；然而可以是0℃至100℃，優(yōu)選0℃至80℃。
(9)步驟9(取代反應) 其中Y是C1-6亞烷基的化合物(IIC)和試劑(IID)在Mitsunobu反應的條件(Org.Reactions，Vol.42，p.335)下利用偶氮試劑和膦縮合得到化合物(IIE)。
Mitsunobu反應中可以使用的膦的實例可以包括三苯基膦，三-正丁基膦，三-叔丁基膦，三甲苯基膦和二苯基-2-吡啶基膦。其中，優(yōu)選三苯基膦和二苯基-2-吡啶基膦，更優(yōu)選三苯基膦。偶氮試劑的實例包括偶氮二羧酸二乙酯，偶氮二羧酸二異丙酯，偶氮二羧酸二-叔丁酯，1，1′-偶氮二(N，N-二甲基甲酰胺)和1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶。其中，優(yōu)選偶氮二羧酸二乙酯和偶氮二羧酸二異丙酯。溶劑的實例包括四氫呋喃，二噁烷，甲苯，二氯甲烷，氯仿，乙腈，乙酸乙酯，二甲基亞砜和N，N-二甲基甲酰胺，優(yōu)選四氫呋喃和甲苯。反應溫度優(yōu)選-20℃至室溫。
(10)步驟10(脫除鄰苯二甲酰亞胺) 使化合物(IIE)和肼水合物或甲基肼在適當溶劑中反應得到胺(IIF)。此處所用溶劑的優(yōu)選實例包括甲醇，乙醇，四氫呋喃，水和其溶劑混合物。反應溫度是室溫至100℃，優(yōu)選室溫至60℃。
所得的胺(IIF)可以通過與上述無機酸或有機酸形成鹽來純化。純化所用的鹽的實例優(yōu)選包括鹽酸鹽，甲磺酸鹽，乙磺酸鹽，2-羥基乙磺酸鹽，苯磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽，更優(yōu)選苯磺酸鹽。
(11)步驟11(脲的形成) 化合物(IIF)可以用羰基化試劑和NH(RB)RC合成化合物(IIG)。羰基化試劑的實例包括1，1′-羰基二咪唑，對硝基苯基氯甲酸酯和三光氣。在此反應中，可以優(yōu)選使用堿，例如三乙胺，吡啶或N-甲基嗎啉。此處所用溶劑的實例包括氯仿，二氯甲烷，四氫呋喃，N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亞砜?？梢允褂闷浠旌先軇?。優(yōu)選混合溶劑的實例包括氯仿/N，N-二甲基甲酰胺，氯仿/二甲基亞砜和四氫呋喃/N，N-二甲基甲酰胺。反應溫度是室溫至80℃。當反應速度低時，可以升高溫度。
(12)步驟12(脫保護) 上述得到的化合物(IIG)用步驟3所述的催化氫化或Lewis酸進行脫保護得到其中Z是脲基的本發(fā)明化合物(I)。
制備方法4 其中Z是脲基的本發(fā)明化合物(I)可以在將葡萄糖部分的羥基用?；缫阴；Ｗo后進行合成。

(13)步驟13(氨基的保護) 化合物(IIF)的氨基用抗催化氫化的保護基，例如，碳酸叔丁酯(Boc)或碳酸9-芴基(fluolenyl)甲酯(Fmoc)進行保護。使化合物(IIF)、(Boc)2O和Fmoc-Cl在溶劑，例如氯仿，二氯甲烷，四氫呋喃或二噁烷中、于適當堿地存在下反應得到化合物(IIJ)。優(yōu)選堿的實例包括碳酸鈉，碳酸氫鈉，碳酸鉀，氫氧化鉀，氫化鈉，吡啶和三乙胺。
(14)步驟14(芐基的脫保護) 如上得到的化合物(IIJ)的脫保護通過按照步驟3所述的催化氫化進行得到化合物(IIK)。
(15)步驟15(?；? 化合物(IIK)的羥基用酰基，例如乙?；Ｗo得到化合物(IIL)。使化合物(IIK)、乙酸酐、新戊酰氯、苯甲酰氯等在溶劑中，在適當堿的存在下反應得到化合物(IIL)。反應中所用溶劑的實例包括氯仿，二氯甲烷，二噁烷，乙酸乙酯，四氫呋喃和N，N-二甲基甲酰胺。優(yōu)選所述堿的實例包括三乙胺，三甲吡啶和吡啶。作為催化劑，可以使用4-二甲基氨基吡啶。反應溫度優(yōu)選0℃至室溫。
(16)步驟16(脫保護) 由化合物(IIL)，脫除氨基的保護基得到化合物(IIM)。在Boc基的情形中，使化合物(IIL)與鹽酸或三氟乙酸在溶劑例如二氯甲烷，氯仿或二噁烷中或者在不使用溶劑的條件下反應。在Fmoc基的情形中，使化合物(IIL)優(yōu)選與哌啶或嗎啉在N，N-二甲基甲酰胺中反應。
(17)步驟17(脲的形成) 化合物(IIN)可以由化合物(IIM)按照如同上述步驟11的方式合成。
(18)步驟18(脫保護) 化合物(IIN)的?；趬A性條件下脫除得到本發(fā)明的化合物(I)。所述堿的實例可以包括甲醇鈉，氫氧化鈉，氫氧化鋰，碳酸鉀，碳酸銫和三乙胺。優(yōu)選溶劑的實例包括甲醇，乙醇，和水合甲醇。
制備方法5 本發(fā)明的化合物(I)，其中Y是-O-(CH2)n-，Z是-NHCON(RB)RC，可以通過下列方法合成。注意，在該反應式中，Y2是C2-4亞烷基，其他參考符號如同上述定義.
(19)步驟19 化合物(IIP)可以以與制備方法3步驟6相同的方式，由化合物(IIO)(其可以根據(jù)WO 06/073197的內(nèi)容合成)和化合物(X)制備。
(20-21)步驟20和步驟21 對化合物(IIP)按照與制備方法3步驟7和8相同的方式進行羥基還原和脫除保護基P1得到化合物(IIQ)。
(22)步驟22 使化合物(IIQ)和試劑(IIR)在堿的存在下反應得到化合物(IIS)。優(yōu)選此處所用堿的實例可以包括碳酸鈉，碳酸鉀，氫氧化鉀，氫化鈉，吡啶，三乙胺。此反應中所用溶劑的實例可以包括二噁烷，乙腈，甲苯，二甲氧基乙烷，四氫呋喃，N，N-二甲基甲酰胺。此處的反應溫度優(yōu)選20℃至100℃。
(23)步驟23 化合物(IIS)按照與制備方法3步驟10相同的方式經(jīng)過脫除鄰苯二甲酰亞胺基得到化合物(IIT)。
(24)步驟24 化合物(IIU)可以以與制備方法3步驟11相同的方式由化合物(IIT)制備。
(25)步驟25 化合物(IIU)按照與制備方法3步驟12相同的方式進行脫保護得到本發(fā)明的化合物(I)，其中Y是-O-(CH2)n-。
制備方法6 本發(fā)明的化合物(I)，其中Y是-O-(CH2)n-，Z是-CONHRA還可以通過下列方法合成。注意，在該反應式中，Y3是C1-4亞烷基，L1是離去基團，例如鹵素原子，MeSO2O-等，其他參考符號如同上述定義。

(26)步驟26 使化合物(IIQ)和化合物(IIV)在堿的存在下反應得到化合物(IIW)。優(yōu)選此處所用堿的實例可以包括氫化鈉，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸銫，正丁基鋰。優(yōu)選此反應中所用溶劑的實例可以包括四氫呋喃，乙醚，N，N-二甲基甲酰胺，丙酮，DMSO。反應溫度是0℃至60℃。
(27)步驟27 化合物(IIW)按照與制備方法3步驟12相同的方式進行脫保護得到本發(fā)明的化合物(I)，其中Y是-O-(CH2)n-，Z是-CONHRA。
制備方法7 本發(fā)明的化合物(I)，其中Z是雜環(huán)烷基，例如2，4-二氧代咪唑烷基(2，4-dioxoimidazolindinyl)可以通過下列方法合成。注意，在該反應式中，RN是羥基，C1-4烷氧基或苯基，其他參考符號如同上述定義。

(28)步驟28 化合物(IIM)按照與制備方法4步驟17相同的方式和RARBNH，例如，在α-位具有羰基的胺，如2-氨基苯乙酮或氨基酸縮合得到化合物(IIX)。
(29)步驟29(在堿性條件下脫保護) 化合物(IIX)進行乙?；拿摫Ｗo，并且同時進行化合物(IIX)的側(cè)鏈的分子內(nèi)環(huán)化，得到其中Z是定義如上的雜環(huán)烷基的本發(fā)明化合物(I)。此處所用的堿優(yōu)選甲醇鈉，溶劑優(yōu)選甲醇或乙醇。
制備方法8 本發(fā)明的化合物(I)，其中Y是單鍵，亞甲基或-O-(CH2)n-，Z是-NHC(＝NH)NH2，可以通過下列方法合成。

(30)步驟30(胍基的引入) 步驟38或步驟23得到的化合物(IIF)或化合物(IIT)與試劑(IIA1)反應得到化合物(IIA2)。優(yōu)選此反應中所用溶劑的實例可以包括四氫呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，甲醇，乙醇，異丙醇，乙酸乙酯，甲苯。此處的反應溫度由室溫至回流溫度。
(31)步驟31 化合物(IIA2)按照與制備方法3步驟12相同的方式進行脫保護得到本發(fā)明的化合物(I)，其中Y是單鍵，亞甲基或-O-(CH2)n-，Z是-NHC(＝NH)NH2。
下面描述制備化合物(I)的中間體的制備方法。
制備中間體(IA)的方法 下面描述制備本發(fā)明的化合物(I)所需的中間體(IA)的制備方法。注意D1表示Li或MgBr。其他參考符號如同上述定義。

(32)步驟32 芳基鋰試劑可以由中間體化合物(IIIA)(其可以按照WO06/073197的內(nèi)容合成)利用有機金屬試劑例如正丁基鋰，仲丁基鋰或叔丁基鋰來制備。芳基鋰試劑與δ-內(nèi)酯(X)縮合得到化合物(IIIB)。此反應中所用溶劑的實例可以包括四氫呋喃，乙醚和甲苯。反應溫度是-80℃至室溫，優(yōu)選-78℃至-25℃。
(33)步驟33(酸水解) 化合物(IIIB)的乙縮醛基利用鹽酸和對甲苯磺酸一水合物等水解來制備化合物(IIIC)。優(yōu)選此處所用的溶劑的實例包括四氫呋喃，乙醇，甲醇，水和其混合物。反應溫度是4℃至室溫，優(yōu)選室溫。反應時間根據(jù)反應溫度而變化，是1小時-24小時。
(34)步驟34 一鋰試劑化合物(IIIE)可以由化合物(IIID)通過使用1當量的正丁基鋰，仲丁基鋰或叔丁基鋰來制備。此反應中所用溶劑的實例可以包括四氫呋喃，乙醚和甲苯。反應溫度是-80℃至室溫，優(yōu)選-78℃至-25℃。反應時間優(yōu)選5分鐘至30分鐘。此外，Grignard試劑(IIIE)還可以通過使用1當量的金屬鎂來制備。此反應中所用溶劑的實例可以包括四氫呋喃，乙醚和diglym。隨后，將該試劑(IIIE)加入到中間體化合物(IIIC)中生成化合物(IIIF)。反應溫度為-80℃至室溫，優(yōu)選-78℃至-25℃。
(35)步驟35(羥基的還原) 化合物(IA)可以由化合物(IIIF)按照與上述步驟7相同的方式合成。
制備中間體(IIB)或(IIF)的方法 上述中間體(IIB)或(IIF)可以按照下面所示的另一路線合成。

(36)步驟36 化合物(IVC)或(IVD)可以由化合物(IVA)或(IVB)按照與上述步驟34相同的方式合成。
(37)步驟37(羥基的還原) 中間體(IIB)可以由化合物(IVC)按照與上述步驟7相同的方式合成。此外，中間體(IVE)可以由化合物(IVD)合成。
(38)步驟38 化合物(IVE)用鹽酸或三氟乙酸在氯仿或二氯甲烷中處理，脫除氨基的保護基三苯甲基(Tr)，結(jié)果可以合成中間體(IIF)。此處的反應溫度優(yōu)選0℃至室溫。
本發(fā)明的化合物抑制SGLT1和SGLT2兩者的活性，其分別涉及抑制消化道葡萄糖吸收作用和尿糖排泄作用。通過抑制SGLT1，本發(fā)明的化合物可以治療糖尿病和改善IGT，由此預防糖尿病的發(fā)展。通過抑制SGLT2，本發(fā)明的化合物可以預防糖的再吸收，并且除去機體中過量的糖以治療糖尿病。所以，本發(fā)明的化合物可以校正高血糖而不發(fā)生葡萄糖毒性引起的耗費胰腺β細胞，并改進胰島素耐受性。
因此，本發(fā)明的化合物可以用作SGLT1抑制劑和SGLT2抑制劑。本發(fā)明提供一種預防或治療可以通過抑制SGLT1和SGLT2活性而改善的疾病或病癥，例如糖尿病，糖尿病相關(guān)疾病和糖尿病并發(fā)癥的藥物制劑。
本文所用的術(shù)語“糖尿病”包括I型糖尿病、II型糖尿病和其他類型的具有特定病因的糖尿病。
本文所用的術(shù)語“糖尿病相關(guān)疾病”的實例可以包括肥胖，高胰島素血癥，異常的糖類代謝，高血脂，高膽固醇血癥，高甘油三酯血癥，異常的脂質(zhì)代謝，高血壓，阻塞性心臟衰竭，水腫，高尿酸血癥和痛風。
本文所用的術(shù)語“糖尿病并發(fā)癥”可以分為急性并發(fā)癥和慢性并發(fā)癥。
術(shù)語“急性并發(fā)癥”的實例可以包括高血糖(例如，酮酸中毒(ketoacidosis))和感染性疾病(例如，皮膚，軟組織，膽道系統(tǒng)，呼吸系統(tǒng)和尿道感染)。
術(shù)語“慢性并發(fā)癥”的實例可以包括微血管病(例如，腎病，視網(wǎng)膜病)，動脈粥樣硬化(例如，動脈粥樣硬化，心肌梗塞，腦梗塞，下肢動脈閉合疾病)，神經(jīng)病(例如，感覺神經(jīng)，運動神經(jīng)，自主神經(jīng))，足壞疽等。
主要并發(fā)癥的實例包括糖尿病視網(wǎng)膜病，糖尿性病腎病和糖尿病性神經(jīng)病。
本發(fā)明的化合物還可以與任何藥物聯(lián)合使用(此后，簡稱作“合并藥物”)，例如糖尿病藥物，糖尿病并發(fā)癥藥物，抗脂藥物，抗高血壓藥物，抗肥胖藥物，利尿藥物和抗血栓藥物，其依賴于除抑制SGLT1和SGLT2活性之外的不同作用機理。當與其他藥物聯(lián)合使用時，本發(fā)明的化合物可以預期產(chǎn)生效果的增強并減少所述化合物的劑量。在這種情況下，對本發(fā)明化合物和合并藥物的給藥時間沒有限制。它們可以在相同或不同時間給對象施用。此外，本發(fā)明化合物和合并藥物可以作為兩個各自含有活性成分的獨立制劑給藥，或作為含有兩者作為活性成分的單一制劑給藥。合并藥物的劑量可以基于臨床所用劑量進行適當選擇。本發(fā)明化合物與合并藥物的混合比例可以根據(jù)給藥對象、給藥途徑、目標疾病、癥狀和組合進行適當選擇。例如，當給藥對象是人時，合并藥物的用量相對于本發(fā)明化合物1質(zhì)量份可以是0.01-100質(zhì)量份。
糖尿病藥物的實例可以包括胰島素制劑(例如，由牛和豬胰腺提取的動物胰島素的制劑；利用大腸桿菌或酵母遺傳合成的人胰島素的制劑；胰島素鋅；精蛋白胰島素鋅，胰島素片段或衍生物(例如，INS-1)，口服胰島素制劑)，胰島素抵抗性改善劑(例如，吡格列酮(pioglitazone)或其鹽(優(yōu)選鹽酸鹽)，羅格列酮(rosiglitazone)或其鹽(優(yōu)選馬來酸鹽)，利格列酮(rivoglitazone)(CS-011)(R-119702)，西格列酮(sipoglitazar)(TAK-654)，美格列酮(metaglidasen)(MBX-102)，naveglitazar(LY-519818)，MX-6054，巴格列酮(balaglitazone)(NN-2344)，T-131(AMG131)，PPARγ激動劑，PPARγ拮抗劑，PPARγ/α雙重激動劑，α-糖苷酶抑制劑(例如，伏格列波糖，阿卡波糖，米格列醇，emiglitate)，雙胍藥物(例如，苯乙雙胍，甲福明，丁福明或它們的鹽(例如，鹽酸鹽，富馬酸鹽，琥珀酸鹽))，胰島素促分泌劑(磺酰脲(例如，甲苯磺丁脲，格列苯脲，格列齊特，氯磺丙脲，妥拉磺脲，醋磺己脲，格列吡脲，格列美脲，格列吡嗪，格列丁唑)，瑞格列奈，色那列奈(Senaglinide)，納格列奈，米格列奈(mitiglinide)或其鈣鹽水合物)，GPR40激動劑，GPR40拮抗劑，GLP-1受體激動劑(例如，GLP-1，GLP-1MR藥物，利拉魯肽(Liraglutide)(NN-2211)，艾塞那肽(Exenatide)(AC-2993)(exendin-4)，艾塞那肽LAR，BIM-51077，Aib(8，35)hGLP-1(7，37)NH2，CJC-1131，AVE0010，GSK-716155)，糊精激動劑(例如，普蘭林肽)，磷酸化酪氨酸磷酸酶(Phosphothyrosinphosphatase)抑制劑(例如，釩酸鈉)，二肽基肽酶IV抑制劑(例如，公開在WO 02/038541的化合物，NVP-DPP-278，PT-100，P32/98，維達列汀(Vildagliptin)(LAF-237)，P93/01，西他列汀(Sitagliptin)(MK-431)，saxagliptin(BMS-477118)，SYR-322，MP-513，T-6666，GRC-8200)，β3激動劑(例如，AJ-9677，AZ40140)，糖原異生抑制劑(例如，糖原磷酰酶抑制劑，葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑，高血糖素拮抗劑，果糖-1，6-二磷酸酶抑制劑)，SGLT(鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白)抑制劑(例如，公開在WO 04/014931，WO 04/089967，WO 06/073197的化合物，T-1095，sergliflozin(GSK-869682)，GSK-189075，KGT-1251，KGT-1681，KGA-2727，BMS-512148，AVE2268，SAR7226)，11β-羥基類固醇脫氫酶抑制劑(例如，公開在WO06051662的化合物，BVT-3498，INCB13739)，GPR119激動劑(例如，PSN-632408，APD-668)，脂聯(lián)素(adiponectin)或其激動劑，IKK抑制劑(例如，AS-2868)，AMPK活化劑，瘦素耐受改善劑，生長抑素受體激動劑，葡糖激酶活化劑(例如，Ro-28-1675)，胰脂肪酶抑制劑(例如，奧利司他，ATL-962)，和DGAT-1抑制劑。
糖尿病并發(fā)癥藥物的實例可以包括醛糖還原酶抑制劑(例如，托瑞司他(Tolrestat)、依帕司他(Epalrestat)、折那司他(zenarestat)、唑泊司他(zopolrestat)、米那司他(Minalrestat)、菲達司他(fidarestat)、CT-112)，神經(jīng)營養(yǎng)因子和其增強劑(例如，NGF，NT-3，BDNF，神經(jīng)營養(yǎng)素生成/促分泌素)，神經(jīng)系統(tǒng)再生促進劑(例如，Y-128)，PKC抑制劑(例如，ruboxistaurin甲硫酸鹽；LY-333531)，AGE抑制劑(例如，ALT946，匹馬吉定，piratoxathin，N-phenacylthiazolium溴化物(ALT766)，ALT-711，EXO-226，pyridorin，吡多胺)，活化氧清除劑(例如，硫辛酸)，腦血管擴張劑(例如，硫必利(Tiapride)，美西律)，生長抑素受體激動劑(例如，BIM23190)和細胞凋亡信號調(diào)節(jié)激酶-1(ASK-1)抑制劑。
抗高血脂藥物的實例可以包括他汀類化合物(例如，普伐他汀，辛伐他汀，洛伐他汀，阿伐他汀，氟伐他汀，伊伐他汀(itavastatin)，羅伐他汀(rosuvastatin)，匹伐他汀(Pitavastatin)或其鹽(例如，鈉鹽，鈣鹽))，角鯊烯合成酶抑制劑(例如，TAK-475)，貝特類化合物(例如，苯扎貝特，氯貝特，雙貝特(symfibrate)，克利貝特)，ACAT抑制劑(例如，阿伐麥布(Avasimibe)、依魯麥布(Eflucimibe))，離子交換樹脂(例如，消膽胺(Cholestyramine))，丙丁酚，煙酸藥物(例如，尼可莫爾，煙酸戊四煙酯)，廿六烷五烯酸乙酯(ethylicosapentate)，植物甾醇(例如，大豆甾醇，γ-谷維素(oryzanol))，CETP抑制劑(例如，torcetrapib，JTT-705，JTT-302，F(xiàn)M-VP4)和膽固醇吸收抑制劑(例如，依澤替米貝(Ezetimibe))。
抗高血壓藥物的實例可以包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(例如，卡托普利，依那普利，地拉普利)，血管緊張素II拮抗劑(例如，坎地沙坦酯(Candesartan cilexetil)，氯沙坦，依普沙坦(eprosartan)，纈沙坦，替米沙坦，厄貝沙坦(irbesartan)，他索沙坦(tasosartan)，阿齊沙坦(Azilsartan)(TAK-536))，鈣拮抗劑(例如，馬尼地平，硝苯地平，氨氯地平，依福地平，尼卡地平)，鉀通道開放劑(例如，左色滿卡琳，L-27152，AL0671，NIP-121)，和可樂定。
抗肥胖藥物的實例可以包括中樞性抗肥胖藥物(例如，右旋酚氟拉明，酚氟拉明，苯叔丁胺，西布茶明，安非拉酮，右旋苯丙胺，氯苯咪吲哚，苯丙醇胺，氯芐苯丙胺)，MCH受體拮抗劑(例如，公開在WO06/035967的化合物，SB-568849；SNAP-7941，T-226296中)；神經(jīng)肽Y拮抗劑(例如，CP-422935)，大麻生物堿受體拮抗劑(例如，利莫那班(Rimonabant)(SR-141716)，SR-147778)；腦腸肽(ghrelin)拮抗劑，11β-羥基甾醇脫氫酶抑制劑(例如，BVT-3498，INCB13739))，胰脂肪酶抑制劑(例如，奧利司他，ATL-962)，DGAT-1抑制劑，β3激動劑(例如，AJ-9677，AZ40140)，肽性食欲抑制劑(peptidergic anorexiantdrug)(例如，瘦素，CNTF(睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子))，縮膽囊肽激動劑(例如，林替曲特(Lintitript)，F(xiàn)PL-15849)和禁食劑(例如，P-57)。
利尿劑的實例可以包括黃嘌呤衍生物(例如，可可堿水楊酸鈉，可可堿水楊酸鈣)，噻嗪(thiazide)制劑(例如，乙噻嗪，環(huán)戊噻嗪，三氯噻嗪，氫氯噻嗪，氫氟噻嗪，雙環(huán)胺氫氯噻嗪(Bentylhydrochlorothiazide)，戊氟噻嗪，多噻嗪，甲氯噻嗪)，抗醛甾酮制劑(例如，螺內(nèi)脂，氨苯蝶啶)，碳酸脫水酶抑制劑(例如，乙酰唑胺)，氯苯磺胺制劑(例如，氯噻酮，美夫西特(Mefruside)，吲噠帕胺)，阿佐塞米，異山梨醇，依他尼酸，苯吡磺苯酸，布美他尼和呋塞米。
抗血栓藥物的實例可以包括肝素(例如，肝素鈉，肝素鈣，達肝素鈉，AVE-5026)，華法林(例如，華法林鉀)，抗凝血酶劑(例如，阿加曲班(Argatroban)、希美加群(Ximelagatran)、達比加群(Dabigatran)、Odiparcil、來匹盧定(Lepirudin)、比伐盧定(Bivalirudin)、地西盧定(Desirudin)，ART-123，依達肝素(Idraparinux)，SR-123781，AZD-0837，MCC-977，TGN-255，TGN-167，RWJ-58436，LB-30870，MPC-0920，培莫西盧定(Pegmusirudin)，Org-426751)，溶血栓劑(例如，尿激酶，替來激酶，阿替普酶，那替普酶(nateplase)，孟替普酶(monteplase)，帕米普酶(pamiteplase))，血小板凝集抑制劑(例如，鹽酸噻氯匹定(ticlepidine hydrochloride)，西洛他唑，廿六烷五烯酸乙酯(ethyl icosapentate)，貝前列素鈉(beraprost sodium)、鹽酸沙格雷酯(sarpogrelate hydrochloride))，因子Xa抑制劑(例如，磺達肝素(Fondaparinux)，BAY-59-7939，DU-176b，YM-150，SR-126517，阿哌沙班(Apixaban)、雷扎沙班(Razaxaban)，LY-517717，MLN-102，octaparine，奧米沙班(Otamixaban)，EMD-503982，TC-10，CS-3030，AVE-3247，GSK-813893，KFA-1982)，血漿羧肽酶B抑制劑(或作為活性型凝血酶可激活纖維蛋白溶解抑制劑[TAFIa])例如AZD-9684，EF-6265，MN-462. 本發(fā)明的藥物制劑可以通過口服途徑或腸胃外(例如，直腸內(nèi)，皮下，肌肉內(nèi)，靜脈內(nèi)，經(jīng)皮)途徑，全身或局部給藥。
為了用作藥物制劑，本發(fā)明的化合物可以配制為任何所需劑型，其選自固體組合物、液體組合物和其他組合物，只要適合所需目的即可。本發(fā)明的藥物制劑可以通過將本發(fā)明的化合物與藥學可接受載體混合制成。更具體地，可以對本發(fā)明的化合物補充常規(guī)的賦形劑、增量劑、粘合劑、崩解劑、包衣劑、糖包衣劑、pH調(diào)節(jié)劑，增溶劑，水性或非水性溶劑等，隨后用標準技術(shù)制為片劑、丸劑、膠囊、顆粒劑、散劑、溶液劑、乳液劑、懸濁劑、注射劑等。
另外，本發(fā)明的化合物可以在配制之前被例如α-，β-或γ-環(huán)糊精或甲基化環(huán)糊精改性，形成包合化合物。
本發(fā)明的化合物的劑量根據(jù)被治療疾病或病癥、體重、年齡、性別和給藥途徑而不同，但在0.1-1000mg/kg體重/天/成年人的范圍內(nèi)，優(yōu)選0.1-200mg/kg體重/天/成年人，更優(yōu)選0.1-10mg/kg體重/天/成年人?？梢悦刻旖o藥1次或分次給藥。
優(yōu)選實施例 制備本發(fā)明化合物所需的中間體的制備參考下列參考實施例舉例說明。
參考實施例1 2-[4-(芐氧基)-5-溴-2-甲基苯基]-1，3-二氧戊環(huán)的制備
(1)1-[4-(芐氧基)-2-甲基苯基]乙酮的制備 向4′-羥基-2′-甲基苯乙酮(3.06g，20mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(20mL)加入碳酸鉀(3.66g，26.4mmol)，芐基溴(2.7mL，22.4mmol)，和n-Bu4NI(0.75g，2.03mmol)，并且將該混合物在室溫下攪拌14小時。向冰冷的該反應溶液加入氯化銨的飽和溶液，隨后加入水和乙酸乙酯以分離有機層。有機層用20％硫代硫酸鈉水溶液和鹽水洗滌，并用無水硫酸鎂干燥。過濾除去干燥劑，在減壓下蒸發(fā)溶劑。由此得到的殘余物用硅膠柱色譜純化(己烷:乙酸乙酯＝8:1-6:1)，得到標題化合物(5.05g，定量)，其為無色粉末。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δ ppm 2.55(s，3H)2.57(s，3H)5.11(s，2H)6.78-6.86(m，2H)7.30-7.47(m，5H)7.75(dd，J＝7.93，1.09Hz，1H). (2)4-(芐氧基)-5-溴-2-甲基苯甲酸的制備 向1-[4-(芐氧基)-2-甲基苯基]乙酮(20.9g，87.1mmol)的丙酮溶液(300mL)中加入NaBr(9.86g，95.9mmol)的水溶液(100mL)，水(200mL)和Oxone(注冊商標，oxone-過硫酸氯化物(persulfuric acidchloride)，得自Aldrich)(59.0g，95.9mmol)，將該混合物在室溫下攪拌2.5小時。向冰冷的反應溶液加入亞硫酸鈉(20g)的水溶液(50mL)，隨后加入水和乙酸乙酯以分離有機層。有機層用20％亞硫酸鈉的水溶液和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。過濾除去干燥劑，在減壓下蒸發(fā)溶劑得到-[4-(芐氧基)-5-溴-2-甲基苯基]乙酮和1-[4-(芐氧基)-3-溴-2-甲基苯基]乙酮的混合物(27.2g)。向該混合物加入5％次氯酸鈉的水溶液(300mL，255mol)和氫氧化鉀(4.80g，85.3mmol)的水溶液(10mL)，在120℃下攪拌1小時，冷卻至室溫，過濾出沉淀的不溶物。向該不溶物加入2M鹽酸，所得混合物用乙酸乙酯萃取。該有機層用2M鹽酸和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。過濾除去干燥劑，在減壓下蒸發(fā)溶劑。由此得到的殘余物用甲醇洗滌，得到標題化合物(16.6g，59％，2步驟)，其為無色粉末。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm 2.45-2.57(m，3H)5.28(s，2H)7.18(s，1H)7.31-7.54(m，5H)8.03(s，1H)12.83(brs，1H). ESIm/z＝319(M-H)，321(M+2-H). (3)2-[4-(芐氧基)-5-溴-2-甲基苯基]-1，3-二氧戊環(huán)的制備 向4-(芐氧基)-5-溴-2-甲基苯甲酸(16.6g，51.7mmol)在氯仿(80mL)中的混懸液加入草酰氯(5mL，56.9mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(6滴)，將該混合物在室溫下攪拌1小時。隨后濃縮反應溶液得到4-(芐氧基)-5-溴-2-甲基苯甲酰氯。隨后向冰冷的N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(5.55g，56.9mmol)和三乙胺(15mL，103mmol)的氯仿混懸液(60mL)滴加4-(芐氧基)-5-溴-2-甲基苯甲酰氯的氯仿溶液(60mL)，將該混合物在室溫下攪拌1小時。向冰冷的反應溶液加入水和氯仿以分離有機層。該有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。過濾除去干燥劑，在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到4-(芐氧基)-5-溴-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺。向4-(芐氧基)-5-溴-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺的四氫呋喃溶液(150mL)在-10℃下加入氫氧化鋰鋁(1.96g，51.7mmol)，將該混合物在相同溫度下攪拌1小時。向該反應溶液加入1M鹽酸，隨后加入乙酸乙酯以分離有機層。該有機層用1M鹽酸，飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。過濾除去干燥劑，在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到4-(芐氧基)-5-溴-2-甲基苯甲醛。向4-(芐氧基)-5-溴-2-甲基苯甲醛的甲苯溶液(120mL)加入乙二醇(30mL，517mmol)和對甲苯磺酸一水合物(0.50g，2.58mmol)，并且用Dean-Stark設(shè)備加熱回流1.5小時。向該反應溶液加入乙酸乙酯以分離有機層。該有機層用水，飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。過濾除去干燥劑，在減壓下蒸發(fā)溶劑。由此得到的殘余物用硅膠柱色譜純化(己烷:乙酸乙酯＝5:1)。此外，殘余物進一步用NH型硅膠柱色譜(氯仿)純化，得到標題化合物(12.8g，71％，3步)，其為無色粉末。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δ ppm 2.34(s，3H)3.92-4.19(m，4H)5.15(s，2H)5.87(s，1H)6.74(s，1H)7.27-7.51(m，5H)7.72(s，1H). 參考實施例1-2 2-[4-(芐氧基)-5-溴-2-甲基苯基]-1，3-二氧戊環(huán)的制備 向冰冷的4-(芐氧基)-2-甲基苯甲醛(0.50g，2.21mmol)的甲醇混懸液(3.75mL)加入氫溴酸吡啶鎓過溴化物(pridiniumhydrobromide perbromide)(1.06g，3.32mmol)，將該混合物攪拌30分鐘。將該反應混合物在室溫下攪拌2.5小時。向該反應溶液加入Na2SO3的20％溶液，水和乙酸乙酯。有機層用乙酸乙酯萃取。向該有機層加入1M鹽酸(20mL)，并且將該混合物攪拌5分鐘。分離有機層，用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。過濾除去干燥劑，在減壓下蒸發(fā)溶劑得到1.03g的殘余物。向該殘余物的甲苯溶液(7.0mL)加入乙二醇(1.89mL，33.9mmol)和吡啶鎓對甲苯磺酸鹽(43mg，0.170mmol)，并且用Dean-Stark設(shè)備加熱回流14小時。冷卻反應溶液后，其有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。過濾除去干燥劑，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。由此得到的殘余物由己烷/乙酸乙酯(10:1)重結(jié)晶，得到標題化合物(748mg，63％)。
參考實施例2 (1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-[2-(芐氧基)-5-(4-溴芐基)-4-甲基苯基]-D-山梨糖醇的制備
(1)2，3，4，6-四-O-芐基-1-C-[2-(芐氧基)-5-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-4-甲基苯基]-D-吡喃葡萄糖的制備 在氮氣氛和-78℃下，向2-[4-(芐氧基)-5-溴-2-甲基苯基]-1，3-二氧戊環(huán)(5.82g，16.6mmol)的四氫呋喃溶液(36mL)中滴加2.67M在己烷中的正丁基鋰溶液(6.40mL，16.6mmol)，并將該混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。隨后滴加2，3，4，6-四-O-芐基-D-葡萄糖酸-1，5-內(nèi)酯(8.16g，15.1mmol)的四氫呋喃溶液(18mL)，并將該混合物在相同溫度下攪拌20分鐘。向該反應溶液加入氯化銨的飽和水溶液，所得混合物用乙酸乙酯萃取。該有機層用氯化銨的飽和水溶液和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。過濾除去干燥劑，在減壓下蒸發(fā)溶劑。由此得到的殘余物用硅膠柱色譜純化(己烷:乙酸乙酯＝3:1-2:1)，得到標題化合物(10.7g，87％)，其為黃色油狀化合物。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δ ppm 2.40(s，3H)3.65-3.86(m，3H)3.89-4.21(m，8H)4.45-4.69(m，4H)4.78-5.03(m，5H)5.91(s，1H)6.71(s，1H)6.97(dd，J＝7.31，2.18Hz，2H)7.10-7.37(m，23H)7.81(s，1H). (2)2，3，4，6-四-O-芐基-1-C-[2-(芐氧基)-5-甲?；?4-甲基苯基]-D-吡喃葡萄糖的制備 向冰冷的2，3，4，6-四-O-芐基-1-C-[2-(芐氧基)-5-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-4-甲基苯基]-D-吡喃葡萄糖(10.6g，13.0mmol)的四氫呋喃溶液(80mL)中加入6M鹽酸(80mL)，將該混合物在室溫下攪拌14小時。向該反應溶液加入冰水，所得混合物用乙酸乙酯萃取。該有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥.過濾除去干燥劑，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。由此得到的殘余物用硅膠柱色譜純化(己烷:乙酸乙酯＝2:1)，得到標題化合物(10.2g，定量)，其為黃色油狀化合物。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δ ppm 2.66(s，3H)3.60-3.72(m，2H)3.74-3.82(m，1H)4.01(t，J＝9.09Hz，1H)4.07-4.20(m，3H)4.40-4.61(m，5H)4.71-5.05(m，5H)6.70(s，1H)6.87(d，J＝6.68Hz，2H)7.06-7.40(m，23H)8.07(s，1H)10.06(s，1H). (3)2，3，4，6-四-O-芐基-1-C-[2-(芐氧基)-5-[(4-溴苯基)(羥基)甲基]-4-甲基苯基]-D-吡喃葡萄糖的制備 在氮氣氛和-78℃下，向1，4-二溴苯(6.20g，26.1mmol)的四氫呋喃溶液(80mL)滴加2.67M在己烷中的正丁基鋰溶液(10.5mL，26.1mmol)，并將該混合物在相同溫度下攪拌15分鐘。隨后滴加2，3，4，6-四-O-芐基-1-C-[2-(芐氧基)-5-甲酰基-4-甲基苯基]-D-吡喃葡萄糖(10.0g，13.0mmol)的四氫呋喃溶液(20mL)，并將該混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。向該反應溶液加入氯化銨的飽和水溶液，有機層用乙酸乙酯萃取。該有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。過濾除去干燥劑，在減壓下蒸發(fā)溶劑。由此得到的殘余物用硅膠柱色譜純化(己烷:乙酸乙酯＝2:1)。此外，該殘余物用NH型硅膠柱色譜進一步純化(己烷:乙酸乙酯＝1:1)，得到黃色油狀標題化合物(5.50g，46％)，其為非對映異構(gòu)體混合物。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δ ppm 2.21(s，3H)3.54-3.82(m，3H)3.98-4.23(m，4H)4.36-4.64(m，4H)4.75-5.06(m，5H)5.83-5.86(m，1H)6.71和6.73(each s，1H)6.89-7.44(m，29H)7.67和7.71(each s，1H). (4)(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-[2-(芐氧基)-5-(4-溴芐基)-4-甲基苯基]-D-山梨糖醇的制備 在氮氣氛和-10℃下，向2，3，4，6-四-O-芐基-1-C-[2-(芐氧基)-5-[(4-溴苯基)(羥基)甲基]-4-甲基苯基]-D-吡喃葡萄糖(5.50g，5.96mmol)的乙腈溶液(60mL)加入Et3SiH(2.90mL，17.8mmol)和BF3·Et2O(1.90mL，14.9mmol)，將該混合物在相同溫度下攪拌15分鐘，并將該混合物在室溫下攪拌2.5小時。向冰冷的反應溶液加入飽和碳酸氫鈉水溶液，所得混合物用乙酸乙酯萃取。該有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。過濾除去干燥劑，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。由此得到的殘余物用硅膠柱色譜純化(己烷:乙酸乙酯＝15:1-10:1)，得到標題化合物(2.70g，51％)，其為淺黃色油狀化合物。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δ ppm 2.17(s，3H)3.53-3.63(m，1H)3.68-3.91(m，7H)4.00(d，J＝11.04Hz，1H)4.39-4.95(m，8H)5.01(s，2H)6.75(s，1H)6.86-6.97(m，4H)7.10-7.35(m，24H)7.36-7.46(m，2H). 參考實施例3 (1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-[2-(芐氧基)-5-[4-[(1E)-3-羧基丙-1-烯-1-基]芐基]-4-甲基苯基]-D-山梨糖醇的制備
向(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-[2-(芐氧基)-5-(4-溴芐基)-4-甲基苯基]-D-山梨糖醇(780mg，0.876mmol)的乙腈溶液(8.8mL)加入乙酸乙烯酯(184mg，2.14mmol)，醋酸鈀(II)(20mg，0.0890mmol)，三-O-甲苯基膦(54mg，0.177mmol)和三乙胺(0.64mL，4.38mmol)，用Biotage制造的微波在120℃下反應20分鐘。該反應溶液在減壓下蒸發(fā)。由此得到的殘余物用硅膠柱色譜純化(己烷:乙酸乙酯＝5:1，氯仿:甲醇＝40:1)，得到標題化合物(681mg，87％)，其為橙-黃色無定形化合物。
1H NMR(600MHz，氯仿-D)δ ppm 2.17(s，3H)3.25(d，J＝5.50Hz，2H)3.53-3.84(m，6H)3.84-3.95(m，2H)4.00(d，J＝10.55Hz，1H)4.43(d，J＝10.55Hz，1H)4.50(d，J＝11.92Hz，1H)4.57-4.65(m，2H)4.80-4.93(m，4H)4.99(s，2H)6.12-6.22(m，1H)6.42(d，J＝15.59Hz，1H)6.74(s，1H)6.89-7.03(m，4H)7.11-7.47(m，26H). ESI m/z＝893(M-H). 參考實施例4 (1S)-1-[5-[4-(2-氨基乙基)芐基]-2-(芐氧基)-4-甲基苯基]-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-D-山梨糖醇的制備
(1)2，3，4，6-四-O-芐基-1-C-[2-(芐氧基)-5-[羥基[4-[2-(三苯甲基氨基)乙基]苯基]甲基]-4-甲基苯基]-D-吡喃葡萄糖的制備 在氮氣氛和-78℃下，向2-(4-溴苯基)-N-三苯甲基乙胺(0.814g，1.84mmol)的四氫呋喃溶液(3mL)滴加2.66M正丁基鋰的己烷溶液(0.69mL，1.84mmol)，并將該混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。隨后滴加2，3，4，6-四-O-芐基-1-C-[2-(芐氧基)-5-甲酰基-4-甲基苯基]-D-吡喃葡萄糖(0.670g，0.876mmol)的四氫呋喃溶液(3mL)，并將該混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。向該反應溶液加入水，所得混合物用乙酸乙酯萃取。該有機層用無水硫酸鎂干燥。過濾除去干燥劑，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。由此得到的殘余物用NH型硅膠柱色譜純化(氯仿)，得到標題化合物(0.634g，64％)，其為黃色油狀化合物。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δ ppm 2.12-2.22(m，3H)2.30-2.43(m，2H)2.65-2.76(m，2H)3.64-3.84(m，3H)3.99-4.22(m，4H)4.42-4.65(m，5H)4.75-5.04(m，5H)5.83-5.91(m，1H)6.67-6.72(m，1H)6.88-7.43(m，44H). (2)(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-[2-(芐氧基)-4-甲基-5-[4-[2-(三苯甲基氨基)乙基]芐基]苯基]-D-山梨糖醇的制備 在氮氣氛和0℃下，向2，3，4，6-四-O-芐基-1-C-[2-(芐氧基)-5-[羥基[4-[2-(三苯甲基氨基)乙基]苯基]甲基]-4-甲基苯基]-D-吡喃葡萄糖(0.638g，0.565mmol)的乙腈溶液(6mL)加入Et3SiH(0.27mL，1.695mmol)和BF3·Et2O(1.58mL，1.24mmol)，并將該混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。向冰冷的反應溶液加入飽和碳酸氫鈉水溶液，所得混合物用乙酸乙酯萃取。該有機層用無水硫酸鎂干燥。過濾除去干燥劑，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。由此得到的殘余物用硅膠柱色譜純化(己烷:乙酸乙酯＝9:1)，得到標題化合物(0.402g，59％)，其為淺黃色油狀化合物。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δ ppm 2.16(s，3H)2.36(t，J＝6.84Hz，2H)2.68(t，J＝6.84Hz，2H)3.52-3.65(m，1H)3.67-3.92(m，7H)4.00(d，J＝10.88Hz，1H)4.37-4.67(m，5H)4.78-5.06(m，5H)6.73(s，1H)6.83-7.01(m，5H)7.05-7.45(m，40H). (3)(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-[5-[4-(2-氨基乙基)芐基]-2-(芐氧基)-4-甲基苯基]-D-山梨糖醇的制備 向(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-[2-(芐氧基)-4-甲基-5-[4-[2-(三苯甲基氨基)乙基]芐基]苯基]-D-山梨糖醇(0.402g，0.336mmol)的氯仿溶液在室溫下加入三氟乙酸酯(0.5mL)，并將該混合物在相同溫度下攪拌3小時。向該反應溶液加入乙醇，隨后在減壓下蒸發(fā)溶劑。由此得到的殘余物用NH型硅膠柱色譜純化(己烷:乙酸乙酯＝4:6，氯仿:甲醇＝20:1)，得到標題化合物(0.296g，定量)，其為無色油狀化合物。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δ ppm 2.20(s，3H)2.65(t，J＝6.84Hz，2H)2.89(t，J＝6.84Hz，2H)3.52-3.95(m，8H)4.00(d，J＝10.72Hz，1H)4.38-4.67(m，5H)4.81-5.04(m，5H)6.74(s，1H)6.88-7.45(m，30H). 參考實施例5 [(Z)-(烯丙基氨基)亞甲基(methylylidene)]二氨基甲酸二芐基酯的制備
向烯丙基胺(250mg，4.38mmol)的四氫呋喃溶液(4.3mL)加入N，N′-二-芐氧基羰基-1-脒基吡唑(1.98g，5.25mmol)，將該混合物在室溫下攪拌過夜。該反應溶液在減壓下蒸發(fā)。由此得到的殘余物用硅膠柱色譜純化(己烷:乙酸乙酯＝4:1)，得到標題化合物(1.45g，90％)，其為無色粉末。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δ ppm 4.03-4.12(m，2H)5.11-5.28(m，6H)5.81-5.96(m，1H)7.23-7.43(m，10H)8.35-8.45(m，1H)11.76(s，1H). ESI m/z＝368(M+H). 參考實施例6 N-烯丙基-4-甲基-哌嗪-1-甲酰胺的制備
向烯丙基胺(400mg，7.00mmol)的氯仿溶液(70mL)加入三乙胺(1.31mL，9.45mmol)和氯甲酸4-硝基苯基酯(1.62g，8.06mmol)，將該混合物在室溫下攪拌過夜。向此反應溶液加入1-甲基哌嗪(771mg，7.70mmol)，將該混合物在室溫下攪拌過夜。該反應溶液在減壓下蒸發(fā)。向由此得到的殘余物加入乙酸乙酯，過濾除去沉淀的不溶物。濃縮濾液，由此得到的殘余物用NH型硅膠柱色譜(己烷:乙酸乙酯＝5:1，乙酸乙酯)，和硅膠柱色譜(乙酸乙酯，氯仿:甲醇＝20:1-5:1)純化，得到標題化合物(1.38g，定量)，其為無色粉末。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm 2.16(s，3H)2.18-2.26(m，4H)3.23-3.31(m，4H)3.59-3.68(m，2H)4.95-5.12(m，2H)5.72-5.87(m，1H)6.63(t，J＝5.44Hz，1H). ESI m/z＝206(M+Na). 參考實施例7 [3-(丁-3-烯酰氨基)丙基]氨基甲酸叔丁基酯的制備
向乙酸乙烯酯(500mg，5.81mmol)的氯仿溶液(58mL)加入N-(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁基酯(2.02g，11.6mmol)，1-羥基苯并三唑(0.86g，6.39mmol)和WSC(1.56g，8.13mmol)，將該混合物在室溫下攪拌過夜。向該反應溶液加入水，有機層用氯仿萃取。該有機層用氯化銨的飽和水溶液和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。過濾除去干燥劑，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。由此得到的殘余物用硅膠柱色譜純化(己烷:乙酸乙酯＝1:1，乙酸乙酯)，得到標題化合物(1.32g，94％)，其為無色粉末。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δ ppm 1.44(s，9H)1.52-1.71(m，2H)3.01(d，J＝6.99Hz，2H)3.09-3.23(m，2H)3.30(q，J＝6.37Hz，2H)4.89(s，1H)5.14-5.31(m，2H)5.83-6.06(m，1H)6.21(s，1H). ESI m/z＝265(M+Na). 參考實施例8 N-烯丙基-N′-(2-羥基-1，1-二甲基乙基)脲的制備
向烯丙基胺(1.5g，26.3mmol)的氯仿溶液(60mL)加入三乙胺(4.9mL，35.5mmol)，并在4℃下加入氯甲酸4-硝基苯基酯(6.09g，30.2mmol)，將該混合物攪拌1小時。在相同溫度下向此反應溶液加入2-氨基-2-甲基丙醇(2.58g，28.9mmol)的氯仿溶液(3mL)，將該混合物在室溫下攪拌過夜。在減壓下蒸發(fā)反應溶劑。由此得到的殘余物用硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯)，得到標題化合物(4.0g，88％)，其為黃色油狀化合物。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δ ppm 1.26(s，6H)3.55(s，2H)3.71-3.80(m，2H)4.85-5.08(m，2H)5.08-5.24(m，2H)5.77-5.91(m，1H). ESI m/z＝195(M+Na). 參考實施例9 1-芐氧基-2-溴-5-甲基-4-[4-[2-(甲氧基甲氧基)乙基]芐基]苯的制備
在氮氣氛和-78℃下，向1-溴-4-[2-(甲氧基甲氧基)乙基]苯(50.2g，0.205mol)的四氫呋喃溶液(1L)滴加2.6M在己烷中的正丁基鋰溶液(78.8mL，0.205mol)，將該混合物在相同溫度下攪拌15分鐘。隨后在1小時內(nèi)滴加4-芐氧基-5-溴-2-甲基苯甲醛(56.9g，0.195mol)的四氫呋喃溶液(150mL)，將該混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。向該反應溶液加入氯化銨的飽和水溶液，有機層用乙酸乙酯萃取。該有機層用氯化銨的飽和水溶液和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。過濾除去干燥劑，在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到[4-(芐氧基)-5-溴-2-甲基苯基][4-[2-(甲氧基甲氧基)乙基]苯基]甲醇。
此后向冰冷的[4-(芐氧基)-5-溴-2-甲基苯基][4-[2-(甲氧基甲氧基)乙基]苯基]甲醇(102g)的氯仿溶液(1L)加入Et3SiH(46.7mL，0.293mol)和BF3·Et2O(29.7mL，0.243mol)，并將該混合物在相同溫度下攪拌15分鐘。向冰冷的反應溶液加入飽和碳酸氫鈉水溶液，升溫至室溫。所得混合物用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，隨后有機層用無水硫酸鎂干燥。過濾除去干燥劑，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。由此得到的殘余物用NH型硅膠柱色譜純化(己烷:乙酸乙酯＝19:1-9:1)，得到標題化合物(60g，68％)，其為淺黃色油狀化合物。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δ ppm 2.16(s，3H)2.87(t，J＝6.99Hz，2H)3.28(s，3H)3.75(t，J＝6.99Hz，2H)3.85(s，2H)4.61(s，2H)5.12(s，2H)6.77(s，1H)7.03(d，J＝8.08Hz，2H)7.15(d，2H)7.26(d，J＝3.57Hz，1H)7.30-7.45(m，3H)7.47(d，2H). 參考實施例10 (1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-[2-(芐氧基)-5-[4-(2-羥基乙基)芐基]-4-甲基苯基]-D-山梨糖醇的制備
在氮氣氛和-78℃下，向1-芐氧基-2-溴-5-甲基-5-[4-[2-(甲氧基甲氧基)乙基]芐基]苯(13.0g，28.5mmol)的四氫呋喃溶液(150mL)滴加2.6M在己烷中的正丁基鋰溶液(11.0mL，28.5mmol)，并將該混合物在相同溫度下攪拌15分鐘。隨后滴加2，3，4，6-四-O-芐基-D-葡萄糖酸-1，5-內(nèi)酯(14.0g，26.0mmol)的四氫呋喃溶液(30mL)，并將該混合物在相同溫度下攪拌15分鐘。向該反應溶液加入氯化銨的飽和水溶液，有機層用甲苯萃取。該有機層用氯化銨的飽和水溶液和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。過濾除去干燥劑，并在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到26.0g的殘余物。
將殘余物溶于乙腈(70mL)和四氫呋喃(70mL)。向冰冷的此溶液加入Et3SiH(2.90mL，17.8mmol)和BF3·Et2O(1.90mL，14.9mmol)，并將該混合物在相同溫度下攪拌1小時。向冰冷的反應溶液加入飽和碳酸氫鈉水溶液，升溫至室溫。向此溶液加入水(70mL)，有機層用甲苯萃取。隨后該有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。過濾除去干燥劑，并在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到27.0g的殘余物。
將殘余物溶于異丙基醚(140mL)。隨后向此溶液加入2-丙醇(140mL)和6M鹽酸(140mL)，將該反應混合物在80℃攪拌2小時。將該混合物冷卻至室溫后，向該混合物加入水(70mL)。有機層用甲苯萃取，隨后該有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑，由此得到的殘余物用硅膠柱色譜純化(己烷:乙酸乙酯＝9:1-7:3)，得到標題化合物(12.0g，54％)，其為淺黃色油狀化合物。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δ ppm 2.20(s，3H)2.78(t，J＝6.53Hz，2H)3.54-3.64(m，1H)3.68-3.88(m，8H)3.93(br.s.，2H)4.00(d，J＝10.72Hz，1H)4.42(d，J＝10.72Hz，1H)4.50(d，1H)4.56-4.66(m，2H)4.81-4.95(m，3H)5.00(s，2H)6.75(s，1H)6.92(d，J＝7.77Hz，2H)7.02(s，4H)7.10-7.35(m，22H)7.36-7.44(m，2H). ESI m/z＝873(M+NH4). 參考實施例11 (1S)-1-[5-[4-(2-氨基乙基)芐基]-2-(芐氧基)-4-甲基苯基]-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-D-山梨糖醇苯磺酸的制備
在氮氣氛和0℃下，約3分鐘內(nèi)向(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-[2-(芐氧基)-5-[4-(2-羥基乙基)芐基]-4-甲基苯基]-D-山梨糖醇(12.0g，14.0mmol)，三苯基膦(5.51g，21.0mmol)和鄰苯二甲酰亞胺(2.27g，15.4mmol)的四氫呋喃溶液(140mL)加入40％偶氮二甲酸二異丙酯的甲苯溶液(11.1mL，21.0mmol)。將該反應溶液在室溫下攪拌30分鐘，隨后向其中加入甲醇(70mL)。隨后加入肼一水合物(6.79mL，140mmol)，將反應混合物在60℃下攪拌3小時。使該混合物冷卻至室溫后，向其中加入2M氫氧化鈉水溶液(100mL)，有機層用甲苯萃取。該有機層用2M氫氧化鈉水溶液(100mL)和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到22.7g的殘余物。
將該殘余物溶于甲醇(140mL)，向其中加入苯磺酸一水合物(2.51g，14.0mmol)的甲醇溶液(50mL)，并將該混合物在室溫下攪拌15分鐘。該混合物在減壓下蒸發(fā)，得到無定形化合物。向由此得到的無定形化合物加入2-丙醇(230mL)和甲醇(90mL)，加熱該回流該混合物至溶解殘余物。使該混合物冷卻至室溫且維持15小時。過濾由此得到的晶體，得到無色標題化合物(9.89g，70％)。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δ ppm 2.12(s，3H)2.72-2.85(m，2H)2.89-3.05(m，2H)3.54-3.63(m，1H)3.68-3.89(m，8H)3.99(d，J＝10.57Hz，1H)4.39-4.53(m，2H)4.56-4.65(m，2H)4.82-4.94(m，3H)4.98(s，2H)6.72(s，1H)6.79-6.85(m，2H)6.87-6.96(m，4H)7.06-7.44(m，25H)7.75-7.90(m，4H). 參考實施例12 (1S)-1-[5-[4-(2-氨基乙基)芐基]-2-乙酰氧基-4-甲基苯基]-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-乙?；?D-山梨糖醇的制備
(1)(1S)-1-[5-[4-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)芐基]-2-乙酰氧基-4-甲基苯基]-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-乙?；?D-山梨糖醇的制備 在氮氣氛下，向冰冷的(1S)-1-[5-[4-(2-氨基乙基)芐基]-2-(芐氧基)-4-甲基苯基]-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-D-山梨糖醇苯磺酸(10.7g，10.6mmol)的氯仿溶液(100mL)加入三乙胺(2.22mL，15.9mmol)和二碳酸二-叔丁基酯(2.78g，12.7mmol)，并將該混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。向該反應溶液加入水，使該混合物升至室溫。隨后所得混合物用乙酸乙酯萃取。該有機層用1M鹽酸和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。過濾除去干燥劑，并在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到11.8g的殘余物。
將該殘余物溶于乙酸乙酯(50mL)和甲醇(100mL)。向其中加入20％氫氧化鈀(2.50g)，將該混合物在氫氣和室溫下攪拌2.5小時。該反應溶液經(jīng)硅藻土過濾，并在減壓下蒸發(fā)溶劑得到殘余物。
將此殘余物溶于吡啶(100mL)。在氮氣氛下，向此溶液加入乙酸酐(6.01mL，63.6mmol)和N，N-二甲基氨基吡啶，該混合物在室溫下攪拌過夜。此后，向其中進一步加入乙酸酐(4.00mL，42.4mmol)，并將該混合物在相同溫度下攪拌2小時。向該反應溶液加入水，有機層用乙酸乙酯萃取。該有機層用3M鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。過濾除去干燥劑，并在減壓下蒸發(fā)溶劑得到殘余物。通過向其中加入乙酸乙酯溶解由此得到的殘余物，向其中加入己烷得到晶體。過濾由此得到的晶體，得到標題化合物(5.58g，74％)，其為無色粉末。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δ ppm 1.43(s，9H)1.77(s，3H)2.00(s，3H)2.04(s，3H)2.07(s，3H)2.19(s，3H)2.35(s，3H)2.75(t，J＝6.92Hz，2H)3.28-3.42(m，2H)3.75-3.83(m，1H)3.92(s，2H)4.08(dd，J＝12.43，2.18Hz，1H)4.30(dd，J＝12.36，4.74Hz，1H)4.54(t，1H)5.14-5.23(m，1H)5.25-5.37(m，2H)6.87(s，1H)7.02(d，2H)7.10(d，2H)7.16(s，1H). ESI m/z＝731(M+NH4). (2)(1S)-1-[5-[4-(2-氨基乙基)芐基]-2-乙酰氧基-4-甲基苯基]-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-乙?；?D-山梨糖醇的制備 向(1S)-1-[5-[4-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)芐基]-2-乙酰氧基-4-甲基苯基]-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-乙酰基-D-山梨糖醇的氯仿溶液(80mL)加入三氟乙酸酯(23mL)，并將該混合物在室溫下攪拌1.5小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑得到殘余物。由此得到的殘余物用氯仿稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。此溶液用無水硫酸鎂干燥。過濾除去干燥劑，并在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到標題化合物(4.67g，定量)，其為無色粉末。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δ ppm 1.77(s，3H)2.00(s，3H)2.04(s，3H)2.07(s，3H)2.19(s，3H)2.35(s，3H)2.67(t，2H)2.85-3.07(m，2H)3.75-3.84(m，1H)3.92(s，2H)4.08(dd，J＝12.36，2.10Hz，1H)4.30(dd，J＝12.36，4.59Hz，1H)4.53(t，1H)5.13-5.23(m，1H)5.24-5.36(m，2H)6.86(s，1H)7.02(d，2H)7.11(d，2H)7.17(s，1H). ESI m/z＝614(M+H). 參考實施例13 (1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-[2-(芐氧基)-5-(4-羥基-2-甲基芐基)-4-甲基苯基]-D-山梨糖醇的制備
在氮氣氛和-60℃下，向1-溴-4-甲氧基甲氧基-2-甲基苯(0.80g，3.46mmol)的四氫呋喃溶液(15mL)滴加2.6M正丁基鋰的己烷溶液(1.33mL，3.46mmol)，并將該混合物在相同溫度下攪拌15分鐘。隨后滴加2，3，4，6-四-O-芐基-1-C-[2-(芐氧基)-5-甲酰基-4-甲基苯基]-D-吡喃葡萄糖(1.10g，1.44mmol)的四氫呋喃溶液(6mL)，并將該混合物在相同溫度下攪拌15分鐘。向該反應溶液加入氯化銨的飽和水溶液，升至室溫。隨后將所得混合物用乙酸乙酯萃取。該有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。過濾除去干燥劑，并在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到1.7g的油狀物質(zhì)。
隨后將該油狀物質(zhì)溶于乙腈(10mL)和氯仿(10mL)。向此溶液在4℃下加入Et3SiH(0.92mL，5.76mmol)和BF3·Et2O(0.46mL，3.60mmol)。將該反應溶液在相同溫度下攪拌30分鐘，并將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。向該反應溶液加入飽和碳酸氫鈉水溶液。減壓下蒸發(fā)揮發(fā)物，殘余物用乙酸乙酯萃取。該有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。過濾除去干燥劑，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。由此得到的殘余物用硅膠柱色譜純化(己烷:乙酸乙酯＝3:1)，得到標題化合物(420mg，35％)，其為淺黃色油狀化合物。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δ ppm 2.17(s，3H)2.22(s，3H)3.49-3.59(m，1H)3.63-3.84(m，6H)3.97(d，J＝11.04Hz，1H)4.31-4.50(m，3H)4.52-4.68(m，3H)4.79-4.92(m，4H)5.02(s，2H)6.37(dd，J＝8.32，2.41Hz，1H)6.55(d，J＝2.49Hz，1H)6.66(d，J＝8.24Hz，1H)6.78(s，1H)6.88-6.97(m，J＝5.21，4.43Hz，2H)7.01(s，1H)7.10-7.50(m，23H). ESI m/z＝858(M+NH4)，839(M-H). 參考實施例14 (1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-[2-(芐氧基)-5-[4-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙氧基]-2-甲基芐基]-4-甲基苯基]-D-山梨糖醇的制備
向(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-[2-(芐氧基)-5-(4-羥基-2-甲基芐基)-4-甲基苯基]-D-山梨糖醇(340mg，0.40mmol)和N-(2-溴乙基)鄰苯二甲酰亞胺(1.02g，4.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(5.0mL)加入碳酸鉀(553mg，4.0mmol)和n-Bu4NI(14mg，0.038mmol)。將該反應混合物在80℃下攪拌3.5小時。使該混合物冷卻至室溫后，向其中加入水，有機層用乙酸乙酯萃取。該有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。過濾除去干燥劑，并在減壓下蒸發(fā)溶劑得到殘余物。由此得到的殘余物用硅膠柱色譜純化(己烷:乙酸乙酯＝3:1)，得到標題化合物(60mg，15％)，其為淺黃色油狀化合物。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δ ppm 2.17(s，3H)2.18(s，3H)3.49-3.60(m，1H)3.63-3.85(m，6H)3.89-4.19(m，5H)4.34-4.52(m，3H)4.53-4.65(m，3H)4.75-4.93(m，3H)5.01(s，2H)6.44(dd，J＝8.55，2.64Hz，1H)6.60-6.71(m，2H)6.77(s，1H)6.88-6.97(m，2H)7.05(s，1H)7.13-7.45(m，23H)7.66-7.72(m，2H)7.80-7.88(m，2H). 參考實施例15 (1S)-1-[5-[4-(2-氨基乙氧基)-2-甲基芐基]-2-(芐氧基)-4-甲基苯基]-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-D-山梨糖醇的制備
向(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-[2-(芐氧基)-5-[4-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙氧基]-2-甲基芐基]-4-甲基苯基]-D-山梨糖醇(60mg，0.059mmol)的四氫呋喃(0.8mL)和甲醇(0.2mL)溶液加入肼一水合物(30mg，0.59mmol)，將該反應混合物在65℃下攪拌1小時。使該混合物冷卻至室溫后，向其中加入2M氫氧化鈉的水溶液，所得混合物用乙酸乙酯萃取。該有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，在減壓下蒸發(fā)溶劑，定量得到標題化合物。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δ.ppm 2.21(s，3H)2.22(s，3H)3.03(t，J＝4.74Hz，2H)3.50-3.62(m，1H)3.65-3.83(m，6H)3.88(t，J＝4.74Hz，2H)3.98(d，J＝10.88Hz，1H)4.34-4.51(m，3H)4.55-4.65(m，3H)4.77-4.93(m，3H)5.02(s，2H)6.43-6.51(m，1H)6.66-6.72(m，2H)6.78(s，1H)6.91-6.98(m，2H)7.06(s，1H)7.11-7.45(m，23H). 此外，其中R3表示甲氧基或氟原子的化合物(I)可以通過用1-溴-2-甲氧基-4-甲氧基甲氧基苯或1-溴-2-氟-4-甲氧基甲氧基苯作為起始原料，按照參考實施例13-15所述的方法合成。
參考實施例16 4-(芐氧基)-5-溴-2-氯苯甲醛的制備
在氮氣氛和-50℃下，向2-氯-4-羥基芐腈(14.0g，91.2mmol)的氯仿溶液(300mL)滴加0.95M氫化二異丁基鋁的己烷溶液(307mL，291mmol)，并將該混合物在相同溫度下攪拌1.5小時。使該溶液的溫度升至室溫，將該混合物進一步攪拌3小時。隨后，用冰冷卻反應溶液，向其中滴加甲醇。向該反應溶液加入3M鹽酸，所得混合物用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。過濾除去干燥劑，并在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到7.25g的殘余物。
將該殘余物溶于甲醇(140mL)。在氮氣氛下向冰冷的此溶液加入氫溴酸吡啶過溴化物(perbromide)(16.3g，50.9mmol)，并將該混合物攪拌4小時。向該反應溶液加入20％Na2SO3溶液，所得混合物用乙酸乙酯萃取。有機層用3M鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。過濾除去干燥劑，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。由此得到的殘余物用硅膠柱色譜純化(己烷:乙酸乙酯＝3:1)，得到6.17g的無色粉末。
將此粉末溶于丙酮(260mL)。在氮氣氛下向此溶液加入芐基溴(3.45mL，28.8mmol)和碳酸鉀(4.70g，34.1mmol)，將該混合物在50℃下攪拌4.5小時。使該反應溶液冷卻至室溫，隨后經(jīng)硅藻土過濾。在減壓下蒸發(fā)溶劑。由此得到的殘余物用硅膠柱色譜純化(己烷:乙酸乙酯＝10:1)，得到標題化合物(2.02g，6.9％)，其為無色粉末。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δ ppm 5.23(s，2H)6.97(s，1H)7.32-7.50(m，5H)8.15(s，1H)10.27(s，1H). ESI m/z＝325(M+H). 參考實施例17 [4-(芐氧基)-5-溴-2-氯苯基][4-[2-(甲氧基甲氧基)乙基]苯基]甲醇的制備
在氮氣氛和-78℃下，向1-溴-4-[2-(甲氧基甲氧基)乙基]苯(1.52g，6.20mmol)的四氫呋喃溶液(6mL)滴加2.6M正丁基鋰的己烷溶液(2.38mL，6.20mmol)，并將該混合物在相同溫度下攪拌10分鐘。隨后在約10分鐘內(nèi)滴加4-(芐氧基)-5-溴-2-氯苯甲醛(2.02g，6.20mmol)的四氫呋喃溶液(6mL)，并將該混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。向該反應溶液加入氯化銨的飽和水溶液，所得混合物用乙酸乙酯萃取。有機層用氯化銨的飽和水溶液和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。過濾除去干燥劑，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。由此得到的殘余物用硅膠柱色譜純化(己烷:乙酸乙酯＝10:1)，得到標題化合物(750mg，25％)，其為無色油狀化合物。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δ ppm 2.24(d，J＝3.57Hz，1H)2.89(t，J＝6.92Hz，2H)3.27(s，3H)3.75(t，J＝6.84Hz，2H)4.60(s，2H)5.12(s，2H)6.09(d，J＝3.57Hz，1H)6.91(s，1H)7.15-7.51(m，9H)7.80(s，1H). ESI m/z＝508(M+NH4). 參考實施例18 1-(芐氧基)-2-溴-5-氯-4-[4-[2-(甲氧基甲氧基)乙基]芐基]苯的制備
向冰冷的[4-(芐氧基)-5-溴-2-氯苯基][4-[2-(甲氧基甲氧基)乙基]苯基]甲醇(750mg，1.53mmol)的氯仿溶液(8mL)加入Et3SiH(367μL，2.30mmol)和BF3·Et2O(232μL，1.83mmol)，并將該混合物在相同溫度下攪拌1小時。向冰冷的此溶液加入飽和碳酸氫鈉水溶液，升至室溫。有機層用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。過濾除去干燥劑，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。由此得到的殘余物用硅膠柱色譜純化(己烷:乙酸乙酯＝4:1)，得到標題化合物(290mg，40％)，其為無色油狀化合物。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δ ppm 2.88(t，J＝7.15Hz，2H)3.28(s，3H)3.75(t，J＝6.99Hz，2H)3.97(s，2H)4.61(s，2H)5.12(s，2H)6.96(s，1H)7.10(d，2H)7.17(d，2H)7.28-7.50(m，6H). ESI m/z＝492(M+NH4). 參考實施例19 2，3，4，6-四-O-芐基-1-C-[2-(芐氧基)-4-氯-5-[4-[2-(甲氧基甲氧基)乙基]芐基]苯基]-D-吡喃葡萄糖的制備
在氮氣氛和-78℃下，向1-(芐氧基)-2-溴-5-氯-4-[4-[2-(甲氧基甲氧基)乙基]芐基]苯(290mg，0.609mmol)的四氫呋喃溶液(3mL)滴加2.6M正丁基鋰的己烷溶液(234μL，0.609mmol)，并將該混合物在相同溫度下攪拌5分鐘。隨后滴加2，3，4，6-四-O-芐基-D-葡萄糖酸-1，5-內(nèi)酯(328mg，0.609mmol)的四氫呋喃溶液(3mL)，將該混合物在相同溫度下攪拌1小時。向該反應溶液加入氯化銨的飽和水溶液，所得混合物用乙酸乙酯萃取。有機層用氯化銨的飽和水溶液和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。過濾除去干燥劑，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。由此得到的殘余物用硅膠柱色譜純化(己烷:乙酸乙酯＝3:1)，得到標題化合物(124mg，22％)，其為無色油狀化合物。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δ ppm 2.85(t，J＝6.99Hz，2H)3.28(s，3H)3.60(s，5H)3.94-4.02(m，3H)4.04-4.15(m，3H)4.43-4.61(m，6H)4.71-4.97(m，5H)6.89(s，3H)7.37(s，27H)7.50(s，1H). ESI m/z＝952(M+NH4). 參考實施例20 (1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-[2-(芐氧基)-4-氯-5-[4-(2-羥基乙基)芐基]苯基]-D-山梨糖醇的制備
向冰冷的2，3，4，6-四-O-芐基-1-C-[2-(芐氧基)-4-氯-5-[4-[2-(甲氧基甲氧基)乙基]芐基]苯基]-D-吡喃葡萄糖(124mg，0.133mmol)的乙腈(0.5mL)和四氫呋喃(0.5mL)溶液加入Et3SiH(63.6μL，0.400mmol)和BF3·Et2O(40.4μL，0.320mmol)，并將該混合物在相同溫度下攪拌1.5小時，且將該混合物在室溫下攪拌4.5小時。向冰冷的反應溶液加入飽和碳酸氫鈉水溶液，有機層用乙酸乙酯萃取。該有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。過濾除去干燥劑，并在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到119mg的殘余物。
將該殘余物溶于異丙基醚(0.7mL)。隨后向此溶液加入2-丙醇(0.7mL)和6M鹽酸(0.7mL)，將該反應混合物在80℃下攪拌3小時。使該混合物冷卻至室溫后，向該混合物加入水，所得混合物用乙酸乙酯萃取。隨后該有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑。由此得到的殘余物用硅膠柱色譜純化(己烷:乙酸乙酯＝7:3)，得到標題化合物(79.1mg，68％)，其為無色油狀化合物。
1H NMR(600MHz，氯仿-D)δ ppm 2.77(t，J＝6.42Hz，2H)3.52-3.60(m，1H)3.64-3.82(m，7H)3.92-3.99(m，3H)4.03(d，1H)4.41-4.51(m，2H)4.54-4.64(m，2H)4.82-4.89(m，3H)4.91-4.97(m，2H)6.86(d，J＝7.34Hz，2H)6.90(s，1H)7.02-7.06(m，2H)7.06-7.10(m，2H)7.13(t，J＝7.34Hz，2H)7.15-7.20(m，3H)7.20-7.33(m，17H)7.36(d，J＝7.79Hz，2H). ESI m/z＝892(M+NH4). 參考實施例21 (1S)-1-[5-[4-(2-氨基乙基)芐基]-2-(芐氧基)-4-氯苯基]-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-D-山梨糖醇的制備
在氮氣氛下，向冰冷的(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-[2-(芐氧基)-4-氯-5-[4-(2-羥基乙基)芐基]苯基]-D-山梨糖醇(79.0mg，0.090mmol)，三苯基膦(53.1mg，0.203mmol)和鄰苯二甲酰亞胺(23.9mg，0.162mmol)的四氫呋喃溶液(2.0mL)加入40％在甲苯中的偶氮二甲酸二異丙酯溶液(386μL，0.203mmol)。將該反應溶液在室溫下攪拌1.5小時后，向其中加入甲醇(1mL)。隨后加入肼一水合物(43.7μL，0.90mmol)，將該反應混合物在60℃下攪拌3小時。使該混合物冷卻至室溫后，向其中加入2M氫氧化鈉水溶液，所得混合物用乙酸乙酯萃取。該有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑，由此得到的殘余物用硅膠柱色譜純化(氯仿:甲醇＝9:1)，得到標題化合物(39.2mg，50％)，其為無色油狀化合物。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δ ppm 2.68(t，2H)2.83-2.96(m，2H)3，52-3，61(m，1H)3.62-3.86(m，5H)3.99(t，J＝10.57Hz，3H)4.41-4.67(m，5H)4.81-4.92(m，3H)4.95(s，2H)6.88(d，J＝5.60Hz，3H)6.97-7.43(m，28H). ESI m/z＝874(M+H). 參考實施例22 5-溴-2-氯苯甲醛的制備
向5-溴-2-氯苯甲酸(18.5g，78.5mmol)在氯仿(157mL)中的混懸液內(nèi)加入N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)，在室溫下向其中滴加草酰氯(8.1mL，94.2mmol)。將此反應溶液攪拌30分鐘，隨后在減壓下濃縮。將由此得到的殘余物溶于氯仿(157mL)，在0℃下滴加至N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(9.19g，94.2mmol)和三乙胺(26.3mL，188mmol)在氯仿中的混懸液。將該反應溶液在相同溫度下攪拌30分鐘，隨后用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。有機層用無水硫酸鎂干燥，過濾除去干燥劑，在減壓下蒸發(fā)溶劑得到24.0g的殘余物。
將由此得到的殘余物溶于四氫呋喃(157mL)，在0℃下逐漸加入氫氧化鋰鋁(1.19g，29.0mmol)。待此反應溶液冷卻至0℃后，向其中逐漸加入2M鹽酸，該混合物在室溫下攪拌30分鐘。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，隨后用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。過濾除去干燥劑，并在減壓下蒸發(fā)溶劑，由此得到的殘余物由乙酸乙酯:己烷(1:9)的混合溶液重結(jié)晶，得到標題化合物(11.3g，65％)，其為無色晶體。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δ ppm 7.35(d，J＝8.47Hz，1H)7.65(dd，J＝8.47，2.56Hz，1H)8.04(d，J＝2.56Hz，1H)10.41(s，1H). 參考實施例23 (5-溴-2-氯苯基)[4-[2-(甲氧基甲氧基)乙基]苯基]甲醇的制備
通過進行參考實施例17所述的方法，但其中用5-溴-2-氯苯甲醛代替4-(芐氧基)-5-溴-2-氯苯甲醛，得到標題化合物(4.55g，63％)，其為無色油狀化合物。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δ ppm 2.89(t，J＝6.99Hz，2H)3.26(s，3H)3.74(t，J＝6.99Hz，2H)4.59(s，2H)6.11(s，1H)7.13-7.39(m，6H)7.82-7.84(m，1H). 參考實施例24 5-溴-2-氯-4-[4-[2-(甲氧基甲氧基)乙基]芐基]苯的制備
向(5-溴-2-氯苯基)[4-[2-(甲氧基甲氧基)乙基]苯基]甲醇(0.265g，0.687mmol)的氯仿溶液(1.4mL)加入三乙胺(105μL，0.756mmol)。在0℃下，向其中滴加甲磺酰氯(58.5μL，0.756mmol)，并將該混合物在相同溫度下攪拌2小時。向該反應溶液加入水，所得混合物用乙酸乙酯萃取2次。該有機層用鹽水洗滌，并且該有機層用無水硫酸鎂干燥。過濾除去干燥劑，并在減壓下蒸發(fā)溶劑得到殘余物。
向由此得到的殘余物和Et3SiH(165μL，1.03mmol)的氯仿溶液(3.4mL)在0℃下加入BF3·Et2O(104μL，0.824mmol)，并將該混合物在相同溫度下攪拌1小時。此反應溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌(2次)，隨后用鹽水洗滌，該有機層用無水硫酸鎂干燥。過濾除去干燥劑，并在減壓下蒸發(fā)溶劑，由此得到的殘余物用硅膠柱色譜純化(己烷:乙酸乙酯＝9:1)，得到淺黃色粗產(chǎn)物(41mg)。
ESI m/z＝386(M+NH4). 參考實施例25 2，3，4，6-四-O-芐基-1-C-[4-氯-3-[4-[2-(甲氧基甲氧基)乙基]芐基]苯基]-D-吡喃葡萄糖的制備
根據(jù)參考實施例19所述的方法，但其中用5-溴-2-氯-4-[4-[2-(甲氧基甲氧基)乙基]芐基]苯代替1-(芐氧基)-2-溴-5-氯-4-[4-[2-(甲氧基甲氧基)乙基]芐基]苯，得到標題化合物的粗產(chǎn)物(1.07g)，其為無色油狀物質(zhì)。
ESI m/z＝846(M+NH4). 參考實施例26 (1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-[4-氯-3-[4-(2-羥基乙基)芐基]苯基]-D-山梨糖醇的制備
根據(jù)參考實施例20所述的方法，但其中用2，3，4，6-四-O-芐基-1-C-[4-氯-3-[4-[2-(甲氧基甲氧基)乙基]芐基]苯基]-D-吡喃葡萄糖代替2，3，4，6-四-O-芐基-1-C-[2-(芐氧基)-4-氯-5-[4-[2-(甲氧基甲氧基)乙基]芐基]苯基]-D-吡喃葡萄糖，得到標題化合物的粗產(chǎn)物(0.262g)，其為無色油狀物質(zhì)。
ESI m/z＝786(M+NH4). 參考實施例27 (1S)-1-[3-[4-(2-氨基乙基)芐基]-4-氯苯基]-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-D-山梨糖醇的制備
根據(jù)參考實施例21所述的方法，但其中用(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-[4-氯-3-[4-(2-羥基乙基)芐基]苯基]-D-山梨糖醇代替(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-[2-(芐氧基)-4-氯-5-[4-(2-羥基乙基)芐基]苯基]-D-山梨糖醇，得到標題化合物的粗產(chǎn)物(0.230g)，其為淺黃色油狀物質(zhì)。
參考實施例28 (1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-[2-(芐氧基)-5-(4-溴芐基)-4-甲基苯基]-D-衛(wèi)茅醇的制備
根據(jù)參考實施例2所述的方法合成標題化合物，但其中用2，3，4，6-四-O-芐基-D-半乳糖酸-1，5-內(nèi)酯代替2，3，4，6-四-O-芐基-D-葡萄糖酸-1，5-內(nèi)酯。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δ ppm 2.12(s，3H)3.32-3.81(m，4H)3.86(s，2H)4.07(t，J＝10.72Hz，3H)4.32-4.47(m，2H)4.49-4.80(m，5H)4.93-5.07(m，3H)6.72(s，1H)6.80-7.01(m，4H)7.06-7.46(m，26H).ESI m/z＝911(M+Na).913(M+2+Na). 參考實施例29 (1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-(2-(芐氧基)-5-[4-[(1E)-3-羧丙-1-烯-1-基]芐基]-4-甲基苯基)-D-衛(wèi)茅醇的制備
根據(jù)參考實施例3所述的方法，由(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-[2-(芐氧基)-5-(4-溴芐基)-4-甲基苯基]-D-衛(wèi)茅醇(918mg，1.03mmol)，得到標題化合物(377mg，41％)，其為淺黃色無定形化合物。
實施例 本發(fā)明的化合物將在下述實施例和試驗實施例中更詳細地描述，但對本發(fā)明的范圍不構(gòu)成限定。
實施例1 (1S)-1，5-脫水-1-[2-羥基-5-[4-[4-[(2-羥基-1，1-二甲基乙基)氨基]-4-氧代丁基]芐基]-4-甲基苯基]-D-山梨糖醇的制備
(1)(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-[2-(芐氧基)-5-[4-[(1E)-4-[(2-羥基-1，1-二甲基乙基)氨基]-4-氧代丁-1-烯-1-基]芐基]-4-甲基苯基]-D-山梨糖醇的制備 向(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-[2-(芐氧基)-5-[4-[(1E)-3-羧丙-1-烯-1-基]芐基]-4-甲基苯基]-D-山梨糖醇(200mg，0.223mmol)的氯仿溶液(2.2mL)加入2-氨基-2-甲基-1-丙醇(40mg，0.446mmol)，1-羥基苯并三唑(33mg，0.245mmol)和WSC(60mg，0.312mmol)，并且將該混合物在室溫下攪拌過夜。向該反應溶液加入水，所得混合物用氯仿萃取。該有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾除去干燥劑，并在減壓下蒸發(fā)溶劑，由此得到的殘余物用硅膠柱色譜純化(己烷:乙酸乙酯＝5:1-1:2)，得到標題化合物(120mg，56％)，其為橙黃色油狀化合物。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δ ppm 1.26(s，6H)2.19(s，3H)3.11(d，J＝7.46Hz，2H)3.54-3.63(m，3H)3.67-3.85(m，5H)3.89-4.05(m，3H)4.40-4.68(m，4H)4.81-4.95(m，3H)5.00(s，2H)5.60(s，1H)6.08-6.21(m，1H)6.45(d，J＝15.54Hz，1H)6.75(s，1H)6.89-6.97(m，2H)7.03(d，J＝7.93Hz，2H)7.11-7.45(m，26H). ESI m/z＝988.5(M+Na). (2)(1S)-1，5-脫水-1-[2-羥基-5-[4-[4-[(2-羥基-1，1-二甲基乙基)氨基]-4-氧代丁基]芐基]-4-甲基苯基]-D-山梨糖醇的制備 向(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-[2-(芐氧基)-5-[4-[(1E)-4-[(2-羥基-1，1-二甲基乙基)氨基]-4-氧代丁-1-烯-1-基]芐基]-4-甲基苯基]-D-山梨糖醇(120mg，0.124mmol)的甲醇溶液(1.2mL)加入10％鈀-活性碳(22mg)，將該混合物在氫氣環(huán)境和室溫下攪拌過夜。該反應溶液經(jīng)硅藻土過濾，減壓下蒸發(fā)得到殘余物。由此得到的殘余物用硅膠柱色譜純化(氯仿:甲醇＝20:1-5:1)，得到標題化合物(58mg，90％)，其為無色粉末。該化合物的NMR數(shù)據(jù)和MS數(shù)據(jù)如表1所示。
實施例2 (1S)-1，5-脫水-1-[2-羥基-5-[4-[4-[[2-羥基-1-(羥基甲基)-1-甲基乙基]氨基]-4-氧代丁基]芐基]-4-甲基苯基]-D-山梨糖醇的制備
(1)(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-[2-(芐氧基)-5-[4-[(1E)-4-[[2-羥基-1-(羥基甲基)-1-甲基乙基]氨基]-4-氧代丁-1-烯-1-基]芐基]-4-甲基苯基]-D-山梨糖醇的制備- 按照實施例1(1)所述的方法，但其中用2-氨基-2-甲基-1，3-丙二醇代替2-氨基-2-甲基-1-丙醇，得到標題化合物(91mg，44％)，其為無色油狀化合物。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δ ppm 1.19(s，3H)2.20(s，3H)3.15(d，J＝6.06Hz，2H)3.49-3.83(m，10H)3.87-4.04(m，3H)4.37-4.67(m，4H)4.80-4.94(m，3H)5.00(s，2H)6.00-6.23(m，2H)6.40-6.52(m，1H)6.75(s，1H)6.93(dd，J＝7.38，1.94Hz，2H)7.03(d，J＝8.24Hz，2H)7.11-7.35(m，24H)7.35-7.46(m，2H). ESI m/z＝1004.5(M+Na). (2)(1S)-1，5-脫水-1-[2-羥基-5-[4-[4-[[2-羥基-1-(羥基甲基)-1-甲基乙基]氨基]-4-氧代丁基]芐基]-4-甲基苯基]-D-山梨糖醇的制備 向(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-[2-(芐氧基)-5-[4-[(1E)-4-[[2-羥基-1-(羥基甲基)-1-甲基乙基]氨基]-4-氧代丁-1-烯-1-基]芐基]-4-甲基苯基]-D-山梨糖醇(91mg，0.0926mmol)的甲醇溶液(1mL)加入10％鈀-活性碳(16mg)，將該混合物在氫氣環(huán)境和室溫下攪拌過夜。該反應溶液經(jīng)硅藻土過濾，在減壓下蒸發(fā)得到殘余物。將由此得到的殘余物溶于甲醇(1mL)，向其中加入20％氫氧化鈀(91mg)，該混合物在氫氣環(huán)境和室溫下攪拌2天。該反應溶液經(jīng)硅藻土過濾，在減壓下蒸發(fā)得到殘余物。由此得到的殘余物用硅膠柱色譜純化(氯仿:甲醇＝5:1)，得到標題化合物(32mg，65％)，其為無色粉末。該化合物的NMR數(shù)據(jù)和MS數(shù)據(jù)如表1所示。
實施例3 (1S)-1，5-脫水-1-[2-羥基-5-[4-[4-[[2-羥基-1，1-二(羥基甲基)乙基]氨基]-4-氧代丁基]芐基]-4-甲基苯基]-D-山梨糖醇的制備
(1)(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-[2-(芐氧基)-5-[4-[(1E)-4-[[2-羥基-1，1-二(羥基甲基)乙基]氨基]-4-氧代丁-1-烯-1-基]芐基]-4-甲基苯基]-D-山梨糖醇的制備 根據(jù)實施例1(1)所述的方法，但其中用三(羥基甲基)氨基甲烷代替2-氨基-2-甲基-1-丙醇，得到標題化合物(151mg，55％)，其為淺黃色粉末。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δ ppm 2.22(s，3H)3.18(dd，J＝7.15，1.09Hz，2H)3.43-3.81(m，12H)3.87-4.02(m，3H)4.36-4.67(m，4H)4.80-4.93(m，3H)5.00(s，2H)6.10-6.22(m，1H)6.47(d，J＝15.85Hz，1H)6.68(s，1H)6.75(s，1H)6.93(d，J＝5.91Hz，2H)7.03(d，J＝8.08Hz，2H)7.10-7.35(m，24H)7.36-7.44(m，2H). ESI m/z＝998.5(M+H). (2)(1S)-1，5-脫水-1-[2-羥基-5-[4-[4-[[2-羥基-1，1-二(羥基甲基)乙基]氨基]-4-氧代丁基]芐基]-4-甲基苯基]-D-山梨糖醇的制備 根據(jù)實施例2(2)所述的方法，得到標題化合物(60mg，76％)，其為無色粉末。該化合物的NMR數(shù)據(jù)和MS數(shù)據(jù)如表1所示。
實施例4 (1S)-1-[5-[4-[4-[(2-氨基-1，1-二甲基-2-氧代乙基)氨基]-4-氧代丁基]芐基]-2-羥基-4-甲基苯基]-1，5-脫水-D-山梨糖醇的制備
(1)(1S)-1-[5-[4-[(1E)-4-[(2-氨基-1，1-二甲基-2-氧代乙基)氨基]-4-氧代丁-1-烯-1-基]芐基]-2-(芐氧基)-4-甲基苯基]-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-D-山梨糖醇的制備 根據(jù)實施例1(1)所述的方法，但其中用2-氨基-2-甲基丙酰胺代替2-氨基-2-甲基-1-丙醇，得到標題化合物(75mg，42％)，其為淺黃色粉末。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δ ppm 1.55(s，3H)1.57(s，3H)2.19(s，3H)3.12(dd，J＝7.38，1.17Hz，2H)3.53-3.87(m，6H)3.89＝4.05(m，3H)4.39-4.54(m，2H)4.57-4.66(m，2H)4.81-4.94(m，3H)5.00(s，2H)6.08-6.23(m，2H)6.46(d，J＝16.01Hz，1H)6.75(s，1H)6.93(dd，J＝7.07，1.79Hz，2H)7.03(d，J＝8.24Hz，2H)7.10-7.35(m，24H)7.36-7.45(m，2H). ESI m/z＝1001.5(M+Na). (2)(1S)-1-[5-[4-[4-[(2-氨基-1，1-二甲基-2-氧代乙基)氨基]-4-氧代丁基]芐基]-2-羥基-4-甲基苯基]-1，5-脫水-D-山梨糖醇的制備 向(1S)-1-[5-(4-[(1E)-4-[(2-氨基-1，1-二甲基-2-氧代乙基)氨基]-4-氧代丁-1-烯-1-基]芐基)-2-(芐氧基)-4-甲基苯基]-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-D-山梨糖醇(75mg，0.0765mmol)的甲醇溶液(1mL)加入20％氫氧化鈀(15mg)，該混合物在氫氣環(huán)境和室溫下攪拌過夜。該反應溶液經(jīng)硅藻土過濾，在減壓下蒸發(fā)得到殘余物，由此得到的殘余物用硅膠柱色譜純化(氯仿:甲醇＝5:1，乙酸乙酯:乙醇:水＝20:2:1)，得到標題化合物(32mg，79％)，其為無色粉末。該化合物的NMR數(shù)據(jù)和MS數(shù)據(jù)如表1所示。
實施例5 (1S)-1-[5-[4-[3-[[氨基(亞氨基)甲基]氨基]丙基]芐基]-2-羥基-4-甲基苯基]-1，5-脫水-D-山梨糖醇的制備
(1)(1S)-1-[5-[4-[(1E)-3-[[芐氧基羰基氨基(芐氧基羰基亞氨基)甲基]氨基]丙-1-烯-1-基]芐基]-2-(芐氧基)-4-甲基苯基]-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-D-山梨糖醇的制備 向(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-[2-(芐氧基)-5-(4-溴芐基)-4-甲基苯基]-D-山梨糖醇(271mg，0.305mmol)的乙腈溶液(3mL)加入[(Z)-(烯丙基氨基)亞甲基]二氨基甲酸二芐基酯(335mg，0.914mmol)，醋酸鈀(II)(18mg，0.0791mmol)，三-O-甲苯基膦(61mg，0.201mmol)和三乙胺(154mg，1.52mmol)，并且用Biotage制造的微波在120℃下反應20分鐘。該反應溶液在減壓下蒸發(fā)，由此得到的殘余物用硅膠柱色譜純化(己烷:乙酸乙酯＝5:1)，得到標題化合物(163mg，46％)，其為淺黃色無定形化合物。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δ ppm 2.18(s，3H)3.53-3.86(m，6H)3.91(s，1H)4.00(d，J＝11.04Hz，1H)4.19(t，J＝5.75Hz，2H)4.38-4.55(m，2H)4.57-4.67(m，2H)4.80-4.95(m，3H)5.00(s，2H)5.10-5.20(m，4H)6.03-6.16(m，1H)6.41-6.52(m，1H)6.75(s，1H)6.92(dd，J＝7.31，1.71Hz，2H)7.01(d，J＝8.08Hz，2H)7.07-7.44(m，37H)8.38-8.45(m，1H)11.77(s，1H) ESI m/z＝1176(M+H). (2)(1S)-1-[5-[4-[3-[[氨基(亞氨基)甲基]氨基]丙基]芐基]-2-羥基-4-甲基苯基]-1，5-脫水-D-山梨糖醇的制備 向(1S)-1-[5-[4-[(1E)-3-[[芐氧基羰基氨基(芐氧基羰基亞氨基)甲基]氨基]丙-1-烯-1-基]芐基]-2-(芐氧基)-4-甲基苯基]-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-D-山梨糖醇(154mg，0.131mmol)的甲醇(2.6mL)-乙酸乙酯(1.3mL)混合物溶液加入20％氫氧化鈀(160mg)，并且該混合物在氫氣環(huán)境和室溫下攪拌過夜。該反應溶液經(jīng)硅藻土過濾，并且在減壓下蒸發(fā)得到殘余物，將由此得到的殘余物溶于甲醇(1.5mL)。向其中加入20％氫氧化鈀(63mg)，該混合物在氫氣環(huán)境和室溫下攪拌2天。該反應溶液經(jīng)硅藻土過濾，并且在減壓下蒸發(fā)得到殘余物，由此得到的殘余物用硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯∶乙醇∶水＝10:2:1隨后5:2:1，隨后乙醇:水＝10:1)，得到標題化合物(38mg，63％)，其為無色粉末。該化合物的NMR數(shù)據(jù)和MS數(shù)據(jù)如表1所示。
實施例6 (1S)-1，5-脫水-1-[2-羥基-4-甲基-5-[4-[3-[[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]氨基]丙基]芐基]苯基]-D-山梨糖醇的制備
(1)(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-[2-(芐氧基)-4-甲基-5-[4-[(1E)-3-[[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]氨基]丙-1-烯-1-基]芐基]苯基]-D-山梨糖醇的制備 根據(jù)實施例5(1)所述的方法，但其中用N-烯丙基-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺代替[(Z)-(烯丙基氨基)亞甲基]二氨基甲酸二芐基酯，得到標題化合物(180mg，54％)，其為淺黃色油狀化合物。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δ ppm 2.18(s，3H)2.23-2.64(m，5H)3.31-3.86(m，11H)3.91(s，2H)3.95-4.07(m，2H)4.36-4.55(m，3H)4.55-4.66(m，2H)4.77-4.95(m，4H)5.00(s，2H)6.05-6.23(m，1H)6.38-6.50(m，1H)6.74(s，1H)6.92(dd，J＝8.24，1.24Hz，2H)7.03(t，J＝6.99Hz，2H)7.08-7.36(m，25H)7.37-7.46(m，2H). ESI m/z＝992(M+H). (2)(1S)-1，5-脫水-1-[2-羥基-4-甲基-5-[4-[3-[[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]氨基]丙基]芐基]苯基]-D-山梨糖醇的制備 按照實施例5(2)所述的方法，得到標題化合物(51mg，53％)，其為無色粉末。該化合物的NMR數(shù)據(jù)和MS數(shù)據(jù)如表1所示。
實施例7 (1S)-1-[5-[4-[4-[(3-氨基丙基)氨基]-4-氧代丁基芐基]2-羥基-4-甲基苯基]-1，5-脫水-D-山梨糖醇的制備
(1)(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-[2-(芐氧基)-5-[4-[(1E)-4-[[3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基]氨基]-4-氧代丁-1-烯-1-基]芐基]-4-甲基苯基]-D-山梨糖醇的制備 根據(jù)實施例5(1)所述的方法，但其中用[3-(丁-3-烯酰基氨基)丙基]氨基甲酸叔丁基酯代替[(Z)-(烯丙基氨基)亞甲基]二氨基甲酸二芐基酯，得到標題化合物(200mg，56％)，其為無色油狀化合物。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δ ppm 1.40(s，9H)1.49-1.67(m，2H)2.18(s，3H)3.05-3.20(m，4H)3.29(q，J＝6.32Hz，2H)3.50-3.85(m，6H)3.91(s，2H)4.00(d，J＝10.72Hz，1H)4.37-4.56(m，2H)4.56-4.67(m，2H)4.78-4.95(m，4H)5.00(s，2H)6.10-6.37(m，2H)6.46(d，J＝15.70Hz，1H)6.74(s，1H)6.88-6.96(m，2H)7.02(d，J＝8.24Hz，2H)7.10-7.33(m，25H)7.37-7.44(m，2H). ESI m/z＝1073(M+Na). (2)(1S)-1-[5-[4-[(1E)-4-[(3-氨基丙基)氨基]-4-氧代丁基-1-烯-1-基]芐基]-2-(芐氧基)-4-甲基苯基]-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-D-山梨糖醇的制備 向冰冷的(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-[2-(芐氧基)-5-[4-[(1E)-4-[[3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基]氨基]-4-氧代丁-1-烯-1-基]芐基]-4-甲基苯基]-D-山梨糖醇(200mg，0.190mmol)的乙酸乙酯溶液(2mL)加入4M鹽酸/乙酸乙酯溶液，該混合物在室溫下攪拌2天。向該反應溶液加入乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液以分離有機層。該有機層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾除去干燥劑，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。由此得到的殘余物用硅膠柱色譜純化(氯仿:甲醇＝5:1，隨后乙酸乙酯:乙醇:水＝5:2:1)，得到標題化合物(54mg，30％)，其為淺黃色油狀化合物。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δ ppm 1.83-1.98(m，2H)2.17(s，3H)2.87-3.03(m，2H)3.03-3.20(m，2H)3.26-3.40(m，2H)3.51-3.83(m，6H)3.89(s，2H)4.00(d，J＝10.57Hz，1H)4.38-4.54(m，2H)4.54-4.66(m，2H)4.80-4.94(m，3H)4.99(s，2H)6.06-6.22(m，1H)6.37-6.62(m，2H)6.74(s，1H)6.91(dd，J＝6.92，1.63Hz，2H)7.01(d，J＝8.08Hz，2H)7.07-7.35(m，25H)7.35-7.47(m，4H). ESI m/z＝951(M+H). (3)(1S)-1-[5-[4-[4-[(3-氨基丙基)氨基]-4-氧代丁基]芐基]-2-羥基-4-甲基苯基]-1，5-脫水-D-山梨糖醇的制備 根據(jù)實施例5(2)所述的方法，得到標題化合物(1mg，3.5％)，其為無色無定形化合物。該化合物的NMR數(shù)據(jù)和MS數(shù)據(jù)如表1所示。
實施例8 (1S)-1，5-脫水-1-[5-[4-[3-[[(2-羥基-1，1-二甲基乙基)氨基羰基]氨基]丙基]芐基]-2-羥基-4-甲基苯基]-D-山梨糖醇的制備
(1)(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-[5-[4-[(1E)-3-[[(2-羥基-1，1-二甲基乙基)氨基羰基]氨基]丙-1-烯-1-基]芐基]-2-(芐氧基)-4-甲基苯基]-D-山梨糖醇的制備 向(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-[2-(芐氧基)-5-(4-溴芐基)-4-甲基苯基]-D-山梨糖醇(0.48g，0.539mmol)的乙腈溶液(5.4mL)加入N-烯丙基-N′-(2-羥基-1，1-二甲基乙基)脲(223mg，1.29mmol)，醋酸鈀(II)(24mg，0.108mmol)，三-O-甲苯基膦(66mg，0.216mmol)和三乙胺(273mg，2.69mmol)，用Biotage制造的微波將該混合物在120℃下攪拌20分鐘。在減壓下蒸發(fā)反應溶劑。由此得到的殘余物用硅膠柱色譜純化(氯仿，隨后氯仿:甲醇＝50:1)，得到標題化合物(210mg，40％)，其為淺黃色無定形化合物。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δ ppm 1.26(s，6H)2.19(s，3H)3.45-4.13(m，13H)4.31-4.69(m，6H)4.77-5.06(m，5H)5.98-6.18(m，1H)6.44(d，J＝15.85Hz，1H)6.74(s，1H)6.86-7.48(m，31H) ESI m/z＝982(M+H). (2)(1S)-1-[2-(乙酰氧基)-5-[4-[3-[[[[2-(乙酰氧基)-1，1-二甲基乙基]氨基]羰基]氨基]丙基]芐基]-4-甲基苯基]-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-乙酰基-D-山梨糖醇的制備 向(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-[5-[4-[(1E)-3-[[(2-羥基-1，1-二甲基乙基)氨基羰基]氨基]丙-1-烯-1-基]芐基]-2-(芐氧基)-4-甲基苯基]-D-山梨糖醇(210mg，0.214mmol)的乙醇溶液(3mL)加入20％氫氧化鈀(210mg)，該混合物在氫氣環(huán)境和室溫下攪拌過夜。反應溶液經(jīng)硅藻土過濾，并在減壓下蒸發(fā)溶劑得到殘余物。由此得到的殘余物用硅膠柱色譜純化(氯仿:甲醇＝5:1)得到無色粉末物質(zhì)(83mg)。向此物質(zhì)的吡啶溶液(1mL)加入乙酸酐(0.25mL)，該混合物在室溫下攪拌過夜。向此反應溶液加入飽和碳酸氫鈉水溶液，有機層用乙酸乙酯萃取。該有機層用鹽水洗滌，并且用無水硫酸鎂干燥。過濾除去干燥劑，并在減壓下蒸發(fā)溶劑，由此得到的殘余物用硅膠柱色譜純化(己烷:乙酸乙酯＝2:3-1:2)，得到標題化合物(70mg)，其為無色無定形化合物。
(3)(1S)-1，5-脫水-1-[5-[4-[3-[[(2-羥基-1，1-二甲基乙基)氨基羰基]氨基]丙基]芐基]-2-羥基-4-甲基苯基]-D-山梨糖醇的制備 向(1S)-1-[2-(乙酰氧基)-5-[4-[3-[[[[2-(乙酰氧基)-1，1-二甲基乙基]氨基]羰基]氨基]丙基]芐基]-4-甲基苯基]-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-乙?；?D-山梨糖醇(70mg)的甲醇溶液(1mL)加入甲醇鈉(1M甲醇溶液，0.5mL，0.5mmol)，并將該混合物在室溫下攪拌1小時。向此反應溶液加入干冰，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。由此得到的殘余物用硅膠柱色譜純化(氯仿:甲醇＝5:1)，得到標題化合物(35mg，31％，3步驟)，其為無色油狀化合物。該化合物的NMR數(shù)據(jù)和MS數(shù)據(jù)如表1所示。
實施例9 (1S)-1，5-脫水-1-[5-[4-[3-[[[2-羥基-1，1-二(羥基甲基)乙基]氨基羰基]氨基]丙基]芐基]-2-羥基-4-甲基苯基]-D-山梨糖醇的制備
(1)(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-[5-[4-[(1E)-3-[[[2-羥基-1，1-二(羥基甲基)乙基]氨基羰基]氨基]丙-1-烯-1-基]芐基]-2-(芐氧基)-4-甲基苯基]-D-山梨糖醇的制備 根據(jù)實施例8(1)所述的方法，但其中用N-烯丙基-N′-[2-羥基-1，1-二(羥基甲基)乙基]脲代替N-烯丙基-N′-(2-羥基-1，1-二甲基乙基)脲，得到標題化合物(322mg)，其為淺黃色無定形化合物。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δ ppm 2.19(s，3H)3.48-4.06(m，17H)4.34-5.08(m，11H)5.98-6.11(m，1H)6.44(d，J＝16.32Hz，1H)6.74(s，1H)6.84-7.46(m，31H). ESI/APC1 m/z＝1014(M+H). (2)(1S)-1，5-脫水-1-[5-[4-[2-[[[2-羥基-1，1-二(羥基甲基)乙基]氨基羰基]氨基]丙基]芐基]-2-羥基-4-甲基苯基]-D-山梨糖醇的制備 根據(jù)實施例8(2)所述的方法，但其中用(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-[5-[4-[(1E)-3-[[[2-羥基-1，1-二(羥基甲基)乙基]氨基羰基]氨基]丙-1-烯-1-基]芐基]-2-(芐氧基)-4-甲基苯基]-D-山梨糖醇代替(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-[5-[4-[(1E)-3-[[(2-羥基-1，1-二甲基乙基)氨基羰基]氨基]丙-1-烯-1-基]芐基]-2-(芐氧基)-4-甲基苯基]-D-山梨糖醇，得到標題化合物(60mg)，其為無色粉末。該化合物的NMR數(shù)據(jù)和MS數(shù)據(jù)如表1所示。
實施例10 (1S)-1，5-脫水-1-[5-[4-[2-[[(2-羥基-1，1-二甲基乙基)氨基羰基]氨基]乙基]芐基]-2-羥基-4-甲基苯基]-D-山梨糖醇的制備
(1)(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-[2-(芐氧基)-5-[4-[2-[[[(2-羥基-1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]氨基]乙基]芐基]-4-甲基苯基]-D-山梨糖醇的制備 向冰冷的氯甲酸4-硝基苯基酯(0.177g，0.879mmol)和吡啶(0.071mL，0.88mmol)的氯仿溶液(3mL)滴加(1S)-1-[5-[4-(2-氨基乙基)芐基]-2-(芐氧基)-4-甲基苯基]-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-D-山梨糖醇(0.250g，0.293mmol)的氯仿溶液(3mL)，并將該混合物在室溫下攪拌20分鐘。此后，向其中加入2-氨基-2-甲基-1-丙醇(0.209g，2.344mmol)的氯仿溶液(3mL)以及二甲基亞砜(3mL)，該混合物在相同溫度下攪拌過夜。向該反應溶液加入水，有機層用乙酸乙酯萃取。該有機層用水和鹽水(3次)洗滌，用無水硫酸鎂干燥。過濾除去干燥劑，并在減壓下蒸發(fā)溶劑得到殘余物。由此得到的殘余物用NH型硅膠柱色譜純化(氯仿)，得到標題化合物(0.184g，65％)，其為淺黃色油狀化合物。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δ ppm 1.18(s，6H)2.21(s，3H)2.68(t，J＝6.68Hz，2H)3.21-3.37(m，2H)3.45-3.94(m，10H)4.00(d，J＝10.88Hz，1H)4.37-4.65(m，5H)4.81-5.03(m，5H)6.75(s，1H)6.87-7.05(m，7H)7.07-7.44(m，23H). (2)(1S)-1，5-脫水-1-[5-[4-[2-[[(2-羥基-1，1-二甲基乙基)氨基羰基]氨基]乙基]芐基]-2-羥基-4-甲基苯基]-D-山梨糖醇的制備 向(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-[2-(芐氧基)-5-[4-[2-[[[(2-羥基-1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]氨基]乙基]芐基]-4-甲基苯基]-D-山梨糖醇(0.184mg，0.190mmol)的甲醇溶液(4mL)加入20％氫氧化鈀(0.180g)，將該混合物在氫氣環(huán)境和室溫下攪拌過夜。該反應溶液經(jīng)硅藻土過濾，并且在減壓下蒸發(fā)。由此得到的殘余物用硅膠柱色譜純化(氯仿:甲醇＝17:3)，得到標題化合物(57mg，58％)，其為無色粉末。該化合物的NMR數(shù)據(jù)和MS數(shù)據(jù)如表1所示。
實施例11 (1S)-1，5-脫水-1-[5-[4-[2-[[[2-羥基-1，1-二(羥基甲基)乙基]氨基羰基]氨基]乙基]芐基]-2-羥基-4-甲基苯基]-D-山梨糖醇的制備
(1)(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-[2-(芐氧基)-5-[4-[2-[[[[2-羥基-1，1-二(羥基甲基)乙基]氨基]羰基]氨基]乙基]芐基]-4-甲基苯基]-D-山梨糖醇的制備 根據(jù)實施例10(1)所述的方法，但其中用三(羥基甲基)氨基甲烷代替2-氨基-2-甲基-1-丙醇，得到標題化合物(251mg)，其為淺黃色無定形化合物。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δ ppm 2.22(s，3H)2.68(t，J＝6.61Hz，2H)3.24-3.35(m，2H)3.41-3.99(m，14H)4.00(d，J＝10.88Hz，1H)4.38-4.70(m，5H)4.79-5.03(m，5H)5.27(s，1H)6.76(s，1H)6.87-7.44(m，30H). (2)(1S)-1，5-脫水-1-[5-[4-[2-[[[2-羥基-1，1-二(羥基甲基)乙基]氨基羰基]氨基]乙基]芐基]-2-羥基-4-甲基苯基]-D-山梨糖醇的制備 按照實施例10(2)所述的方法，但其中用(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-[2-(芐氧基)-5-[4-[2-[[[[2-羥基-1，1-二(羥基甲基)乙基]氨基]羰基]氨基]乙基]芐基]-4-甲基苯基]-D-山梨糖醇代替(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-[2-(芐氧基)-5-[4-[2-[[[(2-羥基-1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]氨基]乙基]芐基]-4-甲基苯基]-D-山梨糖醇，得到標題化合物(85mg)，其為無色粉末。該化合物的NMR數(shù)據(jù)和MS數(shù)據(jù)如表1所示。
實施例12 (1S)-1，5-脫水-1-[5-[4-[2-[[[1-[1-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-1-(甲基)乙基]氨基羰基]氨基]乙基]芐基]-2-羥基-4-甲基苯基]-D-山梨糖醇的制備
(1)(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-[2-(芐氧基)-5-[4-[2-[[[[1-[1-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-1-(甲基)乙基]氨基]羰基]氨基]乙基]芐基]-4-甲基苯基]-D-山梨糖醇的制備 根據(jù)實施例10(1)所述的方法，但其中用2-甲基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丙烷-2-胺代替2-氨基-2-甲基-1-丙醇，得到標題化合物(326mg)，其為淺黃色無定形化合物。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δ ppm 1.41(s，6H)2.20(s，3H)2.26(s，3H)2.31-2.37(m，4H)2.70(t，J＝6.84Hz，2H)3.29-3.41(m，2H)3.50-3.94(m，12H)4.00(d，J＝10.88Hz，1H)4.37-4.67(m，5H)4.81-5.02(m，5H)6.75(s，1H)6.88-7.44(m，30H). (2)(1S)-1，5-脫水-1-[5-[4-[2-[[[1-[1-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-1-(甲基)乙基]氨基羰基]氨基]乙基]芐基]-2-羥基-4-甲基苯基]-D-山梨糖醇的制備 根據(jù)實施例10(2)所述的方法，但其中用(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-[2-(芐氧基)-5-[4-[2-[[[[1-[1-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-1-(甲基)乙基]氨基]羰基]氨基]乙基]芐基]-4-甲基苯基]-D-山梨糖醇代替(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-[2-(芐氧基)-5-[4-[2-[[[(2-羥基-1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]氨基]乙基]芐基]-4-甲基苯基]-D-山梨糖醇，得到標題化合物(35mg)，其為無色粉末。該化合物的NMR數(shù)據(jù)和MS數(shù)據(jù)如表1所示。
實施例13 (1S)-1，5-脫水-1-[5-[4-[2-[[[2-羥基-1，1-二(羥基甲基)乙基]氨基羰基]氨基]乙氧基]-2-甲基芐基]-2-羥基-4-甲基苯基]-D-山梨糖醇的制備
向1，1′-羰基二咪唑(14mg，0.089mmol)的氯仿溶液(0.5mL)加入(1S)-1-[5-[4-(2-氨基乙氧基)-2-甲基芐基]-2-(芐氧基)-4-甲基苯基]-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-D-山梨糖醇(52mg，0.059mmol)的氯仿溶液(1.5mL)和N-甲基嗎啉(9mg)，并將該混合物在室溫下攪拌15分鐘。此后，向此反應溶液加入三(羥基甲基)氨基甲烷(21mg，0.177mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(2mL)，將此反應混合物在60℃下攪拌1.5小時。使反應混合物冷卻至室溫后，向其中加入乙酸乙酯。該混合物用水、1M鹽酸和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。過濾除去干燥劑，并在減壓下蒸發(fā)溶劑得到60mg的殘余物。
將由此得到的殘余物溶于甲醇(1mL)。向其中加入20％氫氧化鈀(15mg)，該混合物在氫氣環(huán)境和室溫下攪拌2小時。該反應溶液經(jīng)硅藻土過濾，并且在減壓下蒸發(fā)得到殘余物。由此得到的殘余物用硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯:乙醇:水＝10:2:1)，得到標題化合物(30mg，86％)，其為無色粉末。該化合物的NMR數(shù)據(jù)和MS數(shù)據(jù)如表1所示。
實施例14 (1S)-1，5-脫水-1-[4-氯-5-[4-[2-[[[2-羥基-1，1-二(羥基甲基)乙基]氨基羰基]氨基]乙基]芐基]-2-羥基苯基]-D-山梨糖醇的制備
向1，1′-羰基二咪唑(10.8mg，0.0669mmol)的氯仿溶液(1mL)加入(1S)-1-[5-[4-(2-氨基乙基)芐基]-2-(芐氧基)-4-氯苯基]-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-D-山梨糖醇(39.0mg，0.0446mmol)的氯仿溶液(1mL)和N-甲基嗎啉(7.36μL)，并將該混合物在室溫下攪拌10分鐘。此后，向此反應溶液加入三(羥基甲基)氨基甲烷(16.2mg，0.134mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(1mL)，并且將此反應混合物在60℃下攪拌2小時。使該反應混合物冷卻至室溫后，向其中加入乙酸乙酯。該混合物用水、1M鹽酸和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。過濾除去干燥劑，并在減壓下蒸發(fā)溶劑得到41.2mg的殘余物。
將由此得到的殘余物(22.3mg，0.022mmol)溶于氯仿(250μL)和乙硫醇(250μL)。向冰冷的此溶液加入BF3·Et2O(50μL)，該混合物在相同溫度下攪拌2小時。蒸發(fā)溶劑，由此得到的殘余物用硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯:乙醇:水＝10:2:1，隨后甲醇)，得到標題化合物(10.8mg，86％)，其為無色無定形化合物。該化合物的NMR數(shù)據(jù)和MS數(shù)據(jù)如表1所示。
實施例15 (1S)-1，5-脫水-1-[5-[4-[2-[[[2-羥基-1，1-二(羥基甲基)乙基]氨基羰基]氨基]乙基]芐基]-2-羥基苯基]-D-山梨糖醇的制備
根據(jù)實施例13所述的方法，但其中用(1S)-1-[5-[4-(2-氨基乙基)芐基]-2-(芐氧基)-4-氯苯基]-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-D-山梨糖醇代替(1S)-1-[5-[4-(2-氨基乙氧基)-2-甲基芐基]-2-(芐氧基)-4-甲基苯基]-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-D-山梨糖醇，得到標題化合物(8.5mg，93％)，其為無色油狀化合物。該化合物的NMR數(shù)據(jù)和MS數(shù)據(jù)如表1所示。
實施例16 (1S)-1，5-脫水-1-[3-[4-[2-[[[2-羥基-1，1-二(羥基甲基)乙基]氨基羰基]氨基]乙基]芐基]苯基]-D-山梨糖醇的制備
根據(jù)實施例13所述的方法，但其中用(1S)-1-[3-[4-(2-氨基乙基)芐基]-4-氯苯基]-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-D-山梨糖醇代替(1S)-1-[5-[4-(2-氨基乙氧基)-2-甲基芐基]-2-(芐氧基)-4-甲基苯基]-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-D-山梨糖醇，得到標題化合物的粗產(chǎn)物。此后，該粗產(chǎn)物用HPLC純化(0.025％乙酸水溶液:乙腈＝3:1，YMC-PackODS-AM 150 x 10mm I.D.，5.0mL/min.，λ＝210nM)，得到標題化合物(13mg，15％)，其為無色無定形化合物。該化合物的NMR數(shù)據(jù)和MS數(shù)據(jù)如表1所示。
實施例17 (1S)-1，5-脫水-1-[4-氯-3-[4-[2-[[[2-羥基-1，1-二(羥基甲基)乙基]氨基羰基]氨基]乙基]芐基]苯基]-D-山梨糖醇的制備
根據(jù)實施例14所述的方法，但其中用(1S)-1-[3-[4-(2-氨基乙基)芐基]-4-氯苯基]-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-D-山梨糖醇代替(1S)-1-[5-[4-(2-氨基乙基)芐基]-2-(芐氧基)-4-氯苯基]-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-D-山梨糖醇，得到標題化合物的粗產(chǎn)物。此后，該粗產(chǎn)物用HPLC純化(0.025％乙酸水溶液:乙腈＝7:3，Waters Sunfire Prep C，150 x 19mm I.D.，8.0mL/min.，λ＝210nM)，得到標題化合物(12mg，17％)，其為無色無定形化合物。
該化合物的NMR數(shù)據(jù)和MS數(shù)據(jù)如表1所示。
實施例18 (1S)-1，5-脫水-1-[2-羥基-5-[4-[4-[[2-羥基-1，1-二(羥基甲基)乙基]氨基]-4-氧代丁基]芐基]-4-甲基苯基]-D-衛(wèi)茅醇的制備
根據(jù)實施例3所述的方法，由(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-[2-(芐氧基)-5-[4-[(1E)-3-羧丙-1-烯-1-基]芐基]-4-甲基苯基]-D-衛(wèi)茅醇(199mg，0.222mmol)得到標題化合物(37mg，47％)，其為無色粉末。該化合物的NMR數(shù)據(jù)和MS數(shù)據(jù)如表1所示。
此外，化合物19-36也由相應的原料按照參考實施例和實施例合成。
[表1]







實施例11-1(實施例11的化合物的另一種制備方法) (1S)-1，5-脫水-1-[5-[4-[2-[[[2-羥基-1，1-二(羥基甲基)乙基]氨基羰基]氨基]乙基]芐基]-2-羥基-4-甲基苯基]-D-山梨糖醇的制備
(1)(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-乙?；?1-[2-乙酰氧基-5-[4-[2-[[[[2-羥基-1，1-二(羥基甲基)乙基]氨基]羰基]氨基]乙基]芐基]-4-甲基苯基]-D-山梨糖醇的制備 向1，1′-羰基二咪唑(7.30mg，0.045mmol)的氯仿溶液(300μL)加入(1S)-1-[5-[4-(2-氨基乙基)芐基]-2-乙酰氧基-4-甲基苯基]-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-乙酰基-D-山梨糖醇(18.4mg，0.030mmol)的氯仿溶液(150μL)和N-甲基嗎啉(4.95μL，0.045mmol)，并將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。此后，向此反應溶液加入三(羥基甲基)氨基甲烷(10.9mg，0.09mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(150μL)，并將該反應混合物在60℃下攪拌過夜。使該反應混合物冷卻至室溫后，向其中加入乙酸乙酯。該混合物用水、1M鹽酸和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。過濾除去干燥劑，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。由此得到的殘余物用硅膠柱色譜純化(氯仿:甲醇＝95:5)，得到標題化合物(7.9mg，35％)，其為無色無定形化合物。
(2)(1S)-1，5-脫水-1-[5-[4-[2-[[[2-羥基-1，1-二(羥基甲基)乙基]氨基羰基]氨基]乙基]芐基]-2-羥基-4-甲基苯基]-D-山梨糖醇的制備 向(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-乙?；?1-[2-乙酰氧基-5-[4-[2-[[[[2-羥基-1，1-二(羥基甲基)乙基]氨基]羰基]氨基]乙基]芐基]-4-甲基苯基]-D-山梨糖醇(7.9mg，0.0104mmol)的甲醇溶液(600μL)加入2.5wt.％甲醇鈉的甲醇溶液(34μL，0.015mmol)，并將該混合物在室溫下攪拌1小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑。由此得到的殘余物用硅膠柱色譜純化(甲醇)，得到標題化合物(3.0mg，52％)，其為無色無定形化合物。
化合物37-188通過使用相應的胺類按照實施例11-1所述的方法合成。
[表2]




















此外，可以通過使用乙二胺或N-甲基-1，3-丙二胺，按照實施例11-1所述的方法，合成其中RB表示氨基取代的烷基的化合物(III)。
實施例19 (1S)-1，5-脫水-1-[5-[4-[2-[(4S)-4-(環(huán)己基甲基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基]乙基]芐基]-2-羥基-4-甲基苯基]-D-山梨糖醇的制備
按照實施例11-1所述的方法，但其中用3-環(huán)己基-L-丙氨酸甲酯鹽酸鹽代替三(羥基甲基)氨基甲烷，得到標題化合物(5mg，29％)，其為無色油狀化合物。
1H NMR(600MHz，甲醇-D4)δ ppm 0.81-1.00(m，2H)1.31(br.s.，3H)1.38-1.47(m，1H)1.48-1.55(m，1H)1.56-1.78(m，4H)2.05(s，3H)2.83(t，J＝7.34Hz，2H)3.28-3.33(m，2H)3.35-3.43(m，2H)3.46(t，J＝8.71Hz，1H)3.54(t，J＝9.17Hz，1H)3.57-3.71(m，3H)3.81-3.88(m，3H)3.96(dd，J＝9.40，4.36H2，1H)4.50(d，J＝10.09Hz，1H)6.60(s，1H)7.00(d，2H)7.04(d，2H)7.08(d，J＝5.96Hz，1H). ESI m/z＝605(M+Na).581(M-H). 通過使用相應的氨基酸根據(jù)實施例19所述的方法合成化合物190-202。
[表3]


制劑實施例 [表4]
制備方法 將藥物(本發(fā)明的化合物)與乳糖一水合物，結(jié)晶纖維素，羧甲基纖維素鈣和羥丙基纖維素混合。該混合物用粉碎機粉碎。粉碎的混合物用混合-制粒機混合1分鐘，隨后用水制粒4-8分鐘。由此得到的顆粒產(chǎn)物在70℃下干燥40分鐘。將干燥的顆粒粉末用500μm篩過篩。將篩過的干燥顆粒粉末和硬脂酸鎂用V型混合器在30rpm下混合3分鐘。用旋轉(zhuǎn)壓片機，將由此所得的制備片劑的顆粒壓縮成型，制得片劑。
[表5]
試驗實施例1 (1)人SGLT1和SGLT2的克隆及其引入表達運載體 由人小腸mRNA逆轉(zhuǎn)錄SGLT1序列(NM_000343)，隨后擴增，隨后引入到得自Stratagene Corporation的pCMV-tag5A中。SGLT2序列(NM_003041)是由人腎mRNA按照上述方法制備，隨后引入到得自Invitrogen Corporation的pcDNA3.1+hygro中。各個克隆的序列被證實與報道的序列相同。
(2)穩(wěn)定表達人SGLT1和人SGLT2的CHO-k1細胞的制備 將人SGLT1和人SGLT2表達運載體用得自Invitrogen Corporation的Lipofectamine 2000轉(zhuǎn)染到CHO-k1細胞中。SGLT表達細胞在遺傳霉素(SGLT1)或潮霉素B(SGLT2)以500μg/mL的濃度的存在下培養(yǎng)以選擇耐受菌株，并且通過下列體系作為指示物獲得攝取糖的特定活性。
(3)細胞內(nèi)鈉-依賴性糖攝取的抑制試驗 將穩(wěn)定表達人SGLT1和人SGLT2的細胞用于鈉-依賴性葡萄糖攝取的抑制試驗。
將該細胞在預處理緩沖液A(200μL用于SGLT1，2mL用于SGLT2)中溫育20分鐘。撤去預處理緩沖液，加入含有試驗化合物的攝取緩沖液B(75μL用于SGLT1，200μL用于SGLT2)，在37℃下進行攝取反應30分鐘(SGLT1)或1小時(SGLT2)。反應后，將該細胞用洗滌緩沖液C(200μL用于SGLT1，2mL用于SGLT2)洗滌2次，隨后溶于0.2M NaOH溶液內(nèi)(75μL用于SGLT1，400μL用于SGLT2)。向其中加入液體閃爍劑并充分混合之后，用microBETA(SGLT1)或Beckman Coulter，Inc的液體閃爍計數(shù)器(SGLT2)測定放射性。作為對照組，制備不含有試驗化合物的攝取緩沖液。此外，作為基礎(chǔ)攝取緩沖液，制備含有氯化膽堿代替NaCl的攝取緩沖液B。
·預處理緩沖液A140mM氯化膽堿，2mM KCl，1mM CaCl2，1mM MgCl2，10mM HEPES/5mM Tris，pH7.4。
.攝取緩沖液B1mM的含有[14C]甲基α-D-吡喃葡糖苷的甲基α-D-吡喃葡糖苷，140mM NaCl，2mM KCl，1mM CaCl2，1mM MgCl2，10mM HEPES/5mM Tris，pH7.4。
洗滌緩沖液C10mM甲基α-D-吡喃葡糖苷，140mM氯化膽堿，2mM KCl，1mM CaCl2，1mM MgCl2，10mM HEPES/5mM Tris，pH7.4。
為了得到IC50值，采用具有適當6個濃度的試驗化合物，相對于對照組的糖攝取量(100％)，計算出抑制50％的糖攝取量時的試驗化合物濃度(IC50值)。試驗結(jié)果如表6所示。
[表6] 此外，在試驗化合物的100nM濃度下，與對照組相比，糖攝取抑制率如表7所示。
[表7] 試驗實施例2 對鏈脲霉素糖尿病模型大鼠中血糖水平的升高具有抑制作用的驗證研究 (1)糖尿病模型大鼠的準備 7周齡SD/IGS大鼠(得自CHARLES RIVER LABORATORIESJAPAN，INC.，雄性)禁食約16小時。隨后將醚麻醉下的這些大鼠經(jīng)尾部靜脈給予50mg/kg鏈脲霉素(STZ)以制成糖尿病模型大鼠。類似地，向醚麻醉的大鼠經(jīng)尾部靜脈給予含有1.25mmol/L檸檬酸的生理鹽水1mL/kg以制備正常對照大鼠。施用STZ或1.25mmol/L檸檬酸生理鹽水后1周(8周齡)，大鼠接受口服葡萄糖耐受試驗。
(2)口服葡萄糖耐受試驗 大鼠禁食約16小時后，經(jīng)口服將懸浮在0.5％羧甲基纖維素(CMC)水溶液中的藥物(1mg/kg)施用給藥物處理組，經(jīng)口服只給對照組施用0.5％CMC水溶液。給藥后5分鐘，給各大鼠口服施用葡萄糖溶液(2g/kg)，總共在5個時間點收集血樣給藥前(0時刻)，口服給藥后0.25，0.5，1和2小時。
由各個醚麻醉大鼠的眶竇靜脈收集血液到肝素涂層的血液收集管內(nèi)并離心，分離血漿。用Wako Pure Chemical Industries，Ltd.的葡萄糖CII Test Wako測定血漿中的葡萄糖濃度。作為對血糖水平升高的抑制作用的強度，通過梯形規(guī)則、基于藥物處理組從0時刻到1小時時的血糖水平計算出血糖水平曲線下面積(AUC)。由AUC減去基礎(chǔ)值，來描述強度，其為血糖水平下面積的增量(ΔAUC)，并且描述強度，其為由對照組的ΔAUC的降低率。結(jié)果如表8所示。
[表8]
通過本發(fā)明，預期提供糖尿病的預防或治療劑，其中含有作為活性成分的C-苯基多羥糖醇化合物，其通過抑制在小腸表皮上表達的鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白1(SGLT1)和在腎臟內(nèi)表達的鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT2)，不但具有對消化道的葡萄糖吸收抑制作用，而且具有尿糖排泄作用。
權(quán)利要求
1.下式(I)表示的C-苯基多羥糖醇化合物或其藥學可接受鹽，或其水合物，
其中，
R1和R2相同或不同，表示氫原子，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基或鹵素原子，
R3是氫原子，C1-6烷基，C1-6烷氧基或鹵素原子，
Y是C1-6亞烷基，-O-(CH2)n-(n是1-4的整數(shù))或C2-6亞鏈烯基，條件是Z是-NHC(＝NH)NH2或-NHCON(RB)RC時，n不是1，
Z是-CONHRA、-NHC(＝NH)NH2或-NHCON(RB)RC、
或
其中
RA是
被1-3個選自羥基、氨基和氨基甲酰基的取代基取代的C1-6烷基，
RB是
(1)氫原子，
(2)可以被1-3個選自A組的取代基取代的C1-6烷基，
(3)可以被1-3個選自羥基和C1-6羥基烷基的取代基取代的C3-12環(huán)烷基，
(4)3至12-員雜環(huán)烷基或可以部分飽和的5至13-員雜芳基，其各自含有1-3個選自O(shè)，N，S，SO2，CO和NR10(R10是氫原子，C1-6烷基，苯基-C1-6烷基或C2-6烷氧基羰基)的構(gòu)環(huán)原子，并且可以被1-3個選自羥基和C1-6羥基烷基的取代基取代，或
(5)可以部分飽和的C6-13芳基，并且可以被1或2個選自羥基、和各自可以被羥基取代的C1-6烷基，苯基-C1-6烷基和C1-6烷基磺?；娜〈〈?br> 其中
A組包括
鹵素原子，羥基，可以被羥基取代的C1-6烷氧基，羧基，C2-6烷氧基羰基，氨基甲酰基，氨基，C1-6烷基氨基，二-C1-6烷基氨基，C2-6酰氨基，可以被羥基取代的C1-6烷硫基，
苯氧基，
可以被1-3個選自B組的取代基取代的苯基(B組包括羥基，鹵素原子，C1-6烷氧基，可以被羥基取代的C1-6烷基，C1-6烷硫基，噻吩基，可以被羥基或C1-6羥基烷基取代的苯硫基，和可以被羥基或C1-6羥基烷基取代的哌啶子基)，
可以被1-3個選自羥基和C1-6羥基烷基的取代基取代的C3-12環(huán)烷基，
3至12-員雜環(huán)烷基或可以部分飽和的5至13-員雜芳基，其各自含有1-3個選自O(shè)，N，S，SO2，CO和NR10(R10是氫原子，C1-6烷基，苯基-C1-6烷基或C2-6烷氧基羰基)的構(gòu)環(huán)原子，并且可以被1-3個選自羥基和C1-6羥基烷基的取代基取代，和
-CONRB1RB2，其中RB1和RB2與它們相連的氮原子一起構(gòu)成5-6員雜環(huán)烷基，其可以含有氧原子、氮原子或硫原子作為其他構(gòu)環(huán)原子，并且可以被1或2個選自可被羥基取代的C1-6烷基，C2-6烷氧基羰基和苯基C1-6烷基的取代基取代，
Rc是
氫原子，可以被1或2個選自羥基，二-C1-6烷基氨基，C2-6烷氧基羰基和C1-6烷氧基的取代基取代的C1-6烷基，或可以被羥基取代的C3-12環(huán)烷基，和
RB和RC與它們相連的氮原子一起構(gòu)成3-12員雜環(huán)烷基或可以部分飽和的5-13員雜芳基，其各自可以含有1或2個選自O(shè)，N，NR11，S，SO2和CO的構(gòu)環(huán)原子，并且其可以被1或2個選自羥基，C2-6烷氧基羰基，氨基甲?；珻2-6?；?C1-6烷基)氨基，二-C1-6烷基氨基羰基，吡咯烷基，嗎啉基，吡咯烷-1-基-羰基，可以被1-3個選自羥基，吡咯烷-1-基，苯基和C2-6烷氧基羰基的取代基取代的C1-6烷基，和可以被1-3個選自C1-6烷基，C1-6烷氧基和鹵素原子的取代基取代的苯基的取代基取代；
其中R11是氫原子，C2-6酰基，可以被羥基取代的苯基，吡啶基，呋喃基羰基，氧雜環(huán)戊烷基(oxolanyl)羰基，C2-6烷氧基羰基或可以被1或2個選自羥基，苯基，二-C1-6烷基氨基，嗎啉基和吡咯烷-1-基-羰基的取代基取代的C1-6烷基，和
RD是氫原子或可以被1或2個選自羥基，C3-12環(huán)烷基，可以被羥基取代的苯基，吡啶基，C2-6烷氧基羰基，咪唑基和1-芐基咪唑基的取代基取代的C1-6烷基，RDA是氫原子或C1-6烷基。
2.權(quán)利要求1所述的C-苯基多羥糖醇化合物，其是下式(II)表示的C-苯基山梨糖醇化合物或其藥學可接受鹽，或其水合物，
其中R1，R2，R3，Y和Z如同權(quán)利要求1定義。
3.權(quán)利要求2所述的C-苯基多羥糖醇化合物或其藥學可接受鹽，或其水合物，其中R1是氫原子，羥基，C1-4烷基或C1-4烷氧基，R2是C1-4烷基或鹵素原子。
4.權(quán)利要求2或3所述的C-苯基多羥糖醇化合物或其藥學可接受鹽，或其水合物，其中R3是氫原子。
5.權(quán)利要求3或4所述的C-苯基多羥糖醇化合物或其藥學可接受鹽，或其水合物，其中Y是C1-6亞烷基或-O-(CH2)n-(n是2-4的整數(shù))，Z是-NHCON(RB)RC，其中RB和RC如同權(quán)利要求1定義。
6.權(quán)利要求3或4所述的C-苯基多羥糖醇化合物或其藥學可接受鹽，或其水合物，其中
Y是C1-6亞烷基或-O-(CH2)n-(n是2-4的整數(shù))，Z是-NHCON(RB)RC，
其中
RB是
(1)可以被1-3個選自A組的取代基取代的C1-6烷基，
(2)可以被1-3個選自羥基和C1-6羥基烷基的取代基取代的C3-12環(huán)烷基，
(3)3至12-員雜環(huán)烷基或可以部分飽和的5至13-員雜芳基，其各自含有1-3個選自O(shè)，N，S和NR10(R10是氫原子，C1-6烷基，苯基-C1-6烷基或C2-6烷氧基羰基)的構(gòu)環(huán)原子，可以被1-3個選自羥基和C1-6羥基烷基的取代基取代，或
(4)可以部分飽和的6至13-員芳基，并且其可以被1或2個選自羥基、各自可以被羥基取代的C1-6烷基，苯基-C1-6烷基和C1-6烷基磺?；娜〈〈?，
其中
A組包括
鹵素原子，羥基，可以被羥基取代的C1-6烷氧基，C2-6烷氧基羰基，氨基甲?；?，二-C1-6烷基氨基，可以被羥基取代的C1-6烷硫基，
苯氧基，噻吩基，苯并噻吩基，呋喃基，
苯基，其可以被1-3個選自羥基，鹵素原子，C1-6烷氧基，可以被羥基取代的C1-6烷基，C1-6烷硫基，可以被羥基或C1-6羥基烷基取代的苯硫基，和可以被羥基或C1-6羥基烷基取代的哌啶子基的取代基取代，
C3-12環(huán)烷基，其可以被1-3個選自羥基和C1-6羥基烷基的取代基取代，
3至12-員雜環(huán)烷基，其含有1-3個選自O(shè)，N，S和NR10(R10是氫原子，C1-6烷基，苯基-C1-6烷基或C2-6烷氧基羰基)的構(gòu)環(huán)原子，并可以被1-3個選自羥基和C1-6羥基烷基的取代基取代，和
4-C1-6烷基哌嗪(piperadine)-1-基羰基，
Rc是氫原子，和
RB和RC與它們相連的氮原子一起可以構(gòu)成可以被吡咯烷基或C1-6烷基(該C1-6烷基被二C1-6烷基氨基或吡咯烷-1-基取代)取代的哌啶基，或硫代嗎啉基或十氫異喹啉基。
7.權(quán)利要求2-4任一項所述的C-苯基多羥糖醇化合物或其藥學可接受鹽或其水合物，
其中
Y是C1-6亞烷基，
Z是-CONHRA，
其中
RA是被1-3個選自羥基和氨基甲酰基的取代基取代的C1-6烷基。
8.權(quán)利要求2-4任一項所述的C-苯基多羥糖醇化合物或其藥學可接受鹽或其水合物，其中
Y是C1-6亞烷基，和
Z是-NHC(＝NH)NH2。
9.權(quán)利要求2-4任一項所述的C-苯基山梨糖醇化合物或其藥學可接受鹽或其水合物，其中
Y是C1-6亞烷基，和
Z是
RD是被C3-12環(huán)烷基或苯基取代的C1-6烷基，RDA是氫原子或C1-6烷基。
10.權(quán)利要求1所述的C-苯基多羥糖醇化合物，其是下式(III)表示的C-苯基半乳糖醇化合物或其藥學可接受鹽或其水合物，
其中
Y是C1-6亞烷基，和
Z是-CONHRA，
其中
RA是被1-3個選自羥基和氨基甲?；娜〈〈腃1-6烷基。
11.權(quán)利要求1所述的C-苯基多羥糖醇化合物，其是下式(IV)表示的C-苯基山梨糖醇化合物或其藥學可接受鹽或其水合物，
其中
Y是C1-6亞烷基，和
Z是-CONHRA1，-NHC(＝NH)NH2或-NHCORB1，
其中
RA1是被1-3個選自羥基，氨基和氨基甲?；娜〈〈腃1-6烷基，
RB1是可以被1-3個羥基、或4-C1-6烷基哌嗪-1-基-羰基取代的C1-6烷基氨基，或者4-C1-6烷基哌嗪-1-基。
12.權(quán)利要求11所述的C-苯基多羥糖醇化合物，或其藥學可接受鹽或其水合物，其中，
Y是C1-6亞烷基，
Z是-CONHRA1或-NHC(＝NH)NH2，或
其中
RA1是被1-3個選自羥基，氨基和氨基甲?；娜〈〈腃1-6烷基。
13.權(quán)利要求11所述的C-苯基多羥糖醇化合物，或其藥學可接受鹽或其水合物，其中
Y是C1-6亞烷基，和
Z是-CONHRA1，
其中RA1是被1-3個選自羥基，氨基和氨基甲?；娜〈〈腃1-6烷基。
14.權(quán)利要求11所述的C-苯基多羥糖醇化合物，或其藥學可接受鹽或其水合物，其中
Y是C1-6亞烷基，和
Z是-NHC(＝NH)NH2。
15.權(quán)利要求11所述的C-苯基多羥糖醇化合物，或其藥學可接受鹽或其水合物，其中
Y是C1-6亞烷基，和
Z是-NHCORB1(其中，RB1是被1-3個羥基、或4-C1-6烷基哌嗪-1-基-羰基取代的C1-6烷基氨基，或者4-C1-6烷基哌嗪-1-基)。
16.權(quán)利要求11所述的C-苯基多羥糖醇化合物，或其藥學可接受鹽或其水合物，其中
Y是C1-6亞烷基，和
Z是
17.一種藥物制劑，其含有權(quán)利要求1-16任一項所述的C-苯基多羥糖醇化合物或其藥學可接受鹽或其水合物作為活性成分。
18.權(quán)利要求17所述的藥物制劑，其是鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白1(SGLT1)活性和鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT2)活性的抑制劑。
19.權(quán)利要求17所述的藥物制劑，其是糖尿病的預防或治療劑。
全文摘要
本發(fā)明提供新型C-苯基多羥糖醇化合物，其可以通過抑制SGLT1活性和SGLT2活性，由此表現(xiàn)葡萄糖吸收抑制作用和尿糖排泄作用，從而用作糖尿病的預防或治療劑。下式(I)表示的C-苯基多羥糖醇化合物或其藥學可接受鹽或其水合物，(如

圖1)其中R1和R2相同或不同，表示氫原子，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基或鹵素原子，R3是氫原子，C1-6烷基，C1-6烷氧基或鹵素原子，Y是C1-6亞烷基，-O-(CH2)n-(n是1-4的整數(shù))或C2-6亞鏈烯基，條件是Z是-NHC(＝NH)NH2或-NHCON(RB)RC時，n不是1，Z是-CONHRA，-NHC(＝NH)NH2或-NHCON(RB)RC，(如圖2)。
文檔編號C07D309/12GK101490028SQ20078002715
公開日2009年7月22日 申請日期2007年5月18日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月19日
發(fā)明者柿沼浩行, 小橋陽平, 橋本優(yōu)子, 大井隆宏, 高橋仁美, 天田英明, 巖田由紀 申請人:大正制藥株式會社