專利名稱：一種孕激素的制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及甾體孕激素化合物的一種制備方法，尤其是涉及地諾孕素的制備。
背景技術(shù)：
地諾孕素(dienogest)是非常有用的一種孕激素化合物，可強(qiáng)力抑制健康男性促性腺激 素和睪酮水平，而不產(chǎn)生副作用。"可能是男性避孕臨床試驗中最佳的候選藥"。德國先靈公 司的地諾孕素2mg+雌二醇戊酸酯2mg復(fù)方產(chǎn)品可用于治療絕經(jīng)后癥狀的持續(xù)性復(fù)合激素替 代治療藥；另外一個避孕藥產(chǎn)品地諾孕素2. mg和乙炔雌二醇50 pg復(fù)方也早在1995年德
國上市。
地諾孕素研究與開發(fā)始于上個世紀(jì)70年代。到目前為止，有關(guān)其合成的文獻(xiàn)前前后后共 有十幾篇之多，主要幾條工藝路線如下
Ponsold等人在七十年代發(fā)表了多篇文獻(xiàn)，有文獻(xiàn)1. Arzneinitt-Forsch.l978,33(2):401: 文獻(xiàn)2.Pharmazie 33,H.12(1978):792-798;文獻(xiàn)3:美國專利US 4167517 (1979);文獻(xiàn)4:美 國專禾ij US 4248790 (1981);文獻(xiàn)5:Pharmazie 39，H,7(1984):496-497;它們是以雌酚酮-3-甲 醚為原料來合成地諾孕素的，其主要合成路線如下所示。
3 4 5 (地諾孕素)
在該路線中，化合物1與兩倍量的三甲基锍碘(Me3S+I)在DMF中反應(yīng)生成環(huán)氧物2; 環(huán)氧物2與氰化鉀在乙醇中反應(yīng)得到開環(huán)物3;開環(huán)物3在酸性條件下進(jìn)行水解得到化合物4; 化合物4在吡啶中先后進(jìn)行上溴與脫溴反應(yīng)，從而得到化合物5，此即目標(biāo)產(chǎn)物地諾孕素。
該合成方法的特點是先把17位的結(jié)構(gòu)改造完畢后，再引入^4(5)，9(1())-雙鍵。但是這個方 法也存在一些缺點首先，化合物l的獲得比較難，因為這需要將雌酚酮的芳環(huán)A經(jīng)Birch還原方可獲得，反應(yīng)條件苛刻，收率也很低。其次，最后一步的上溴脫溴反應(yīng)的收率僅為32%， 收率較低。因此，最后三步的總收率僅為15.9°/。?？傊摵铣陕肪€較長，收率偏低，不很理想。
后來，上海市計劃生育科學(xué)研究所的程起陸等人于1985年發(fā)表的醫(yī)藥丁業(yè)，1985, 16 (9): 15-18，給出了地諾孕素的新的合成方法，具體合成路線如下所示。<formula>formula see original document page 9</formula>在該合成路線中，化合物6與1.3倍量的吡啶過溴化物反應(yīng)得化合物7;然后即與含有 1.2倍量的氯化氫的甲醇液反應(yīng)生成化合物8，其對3位羰基的選擇性縮酮反應(yīng)收率達(dá)70%; 化合物8于O'C以下與硫內(nèi)翁試劑反應(yīng)得化合物9;繼之用氰化鉀開環(huán)即得化合物10，它在 室溫下用丙二酸水解，就可獲得目標(biāo)產(chǎn)物5 —地諾孕素。
該合成路線的特點是首先引入^4(5)'9(1())-雙鍵，然后再進(jìn)行17位的各種反應(yīng)。其中，對 化合物7的3位羰基選擇性的二甲氧基縮酮后，收率為70%，隨后的引入17-環(huán)氧乙基一步， 收率只有35%,這可能是由于二甲基氧基縮酮不太耐受強(qiáng)堿EtONa之故。
1997年Vrijhof等發(fā)表的專利EP 0776904 A2，對二位酮基保護(hù)進(jìn)行了改進(jìn)，使用一種特 殊的保護(hù)劑，該步收率報道約90%，隨后的引入17-環(huán)氧乙基一步，收率更是達(dá)到了99%。
<formula>formula see original document page 9</formula><formula>formula see original document page 10</formula>
13 5 (地諾孕素)
該合成路線第一步3位縮酮保護(hù)較為麻煩，要事先制備出除水劑原酸酯(EP 0776904 A2 說明書中的式ni和式iv化合物)，該除水劑制備過程要多次蒸餾分離組分，得到的除水劑不太 穩(wěn)定，每次使用前要現(xiàn)配，不易于工業(yè)化。而隨后引入17-環(huán)氧乙基一步并沒有突破，雖然 該文獻(xiàn)報道收率高達(dá)99%，但是實際我們模擬該步反應(yīng)，收率僅60%，出入較大，此外該過程 中采用了叔丁醇鉀和三甲基锍碘(Me3S+I)，價格較為昂貴，收率較低，成本不利于工業(yè)化。
總之從歷史上的文獻(xiàn)看，3位酮基保護(hù)反應(yīng)和17位酮基引入17-環(huán)氧乙基化反應(yīng)是合成 地諾孕素的關(guān)鍵。而目前合成地諾孕素的路線上，主要問題是不易工業(yè)化。

發(fā)明內(nèi)容
針對歷史上地諾孕素合成方法上的不足，我們進(jìn)行了大量的研究，3位酮基保護(hù)和隨后 17位酮基引入17-環(huán)氧乙基化反應(yīng)是制備地諾孕素的關(guān)鍵所在，并且3位酮基保護(hù)對于隨后 的17位酮基引入17-環(huán)氧乙基化反應(yīng)有直接的關(guān)系。像文獻(xiàn)專利EP0776904 A2中，雖然酮基 保護(hù)較為成功，但是隨后17位酮基引入17-環(huán)氧乙基化反應(yīng)并不成功。本發(fā)明提供了一個全 新的縮酮保護(hù)方法以及17-酮基引入17-環(huán)氧乙基化的方法，我們對于17-酮基引入17-環(huán)氧乙 基化這一步進(jìn)行改進(jìn)，采用了較為便宜的試劑乙醇鈉和三甲基锍溴(Me3SBr)，此外在這兩 個試劑的基礎(chǔ)上，我們改進(jìn)了反應(yīng)條件，取得了較好的實驗結(jié)果，該歩收率達(dá)到85%以上， 原料來源簡單易得，成本大大較低。
本發(fā)明提供了一種地諾孕素新的合成方法，以式I化合物，即雌甾-4， 9-二烯-3， 17-二 酮為起始原料，經(jīng)過3位酮基保護(hù)反應(yīng)、17位酮基環(huán)氧乙基化反應(yīng)，氰化反應(yīng)和脫保護(hù)反應(yīng) 得到式V化合物，即地諾孕素；其工藝路線如下圖所示
<formula>formula see original document page 11</formula>
其中n為2或3; 11=5個碳以下烷基。
K代表上面工藝路線示意圖中3位酮基C = 0保護(hù)后的形式。 上述一種地諾孕素新的合成方法的工藝路線具體步驟如下
(一) 3位酮基保護(hù)反應(yīng)將式I化合物在有機(jī)溶劑中和式(1)羥基硫醇，或式(2) 二硫醇，或式(3)硫醇反應(yīng)，選擇性保護(hù)得到式II化合物。
其中羥基硫醇、二硫醇和硫醇如下式所示
HO- (CH2) n-SH HS-(CH2)n-SH RSH
(1) (2) (3)
其中n為2或3; 11=5個碳以下烷基。
(二) 17位酮基環(huán)氧乙基化反應(yīng)將步驟(一)中得到的式II化合物在有機(jī)溶劑中，在堿 的存在下和三甲基锍溴反應(yīng)，得到式III化合物。
(三) 氰化反應(yīng)將步驟(二)中得到的式III化合物在有機(jī)溶劑中和氰化鉀或氰化鈉反
應(yīng)，得到式IV化合物。
(四) 脫保護(hù)反應(yīng)將步驟(三)中得到的式IV化合物在有機(jī)溶劑中和堿、酸或鹽脫保
護(hù)反應(yīng)，得到式v化合物。步驟(一)中的酮基保護(hù)劑優(yōu)選羥基乙硫醇、乙二硫醇或乙硫醇，優(yōu)選乙硫醇；酮基 保護(hù)劑的催化劑選自酸性催化劑，比如無機(jī)酸鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、高氯酸；路易 斯酸氯化鋅，三氯化鋁，四氯化鈦、三氟化硼醚合物等；硅膠固載硫酸氫鈉(NaHSCVSi02)。 反應(yīng)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，有機(jī)溶劑包括低級脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮類，如丙酮；醚類， 如乙醚，四氫呋喃，二氧六環(huán)；鹵代烴類，如氯仿，二氯甲烷；選用這些有機(jī)溶劑中的一種 或多種；優(yōu)選甲醇，二氧六環(huán)和二氯甲烷及其兩種或多種混合溶劑，更優(yōu)選二氧六環(huán)和二氯 甲垸。
步驟(二)中的堿可以選自無機(jī)堿和有機(jī)堿，無機(jī)堿選自氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫化鈉 等等；有機(jī)堿可選自醇鈉，如甲醇鈉，乙醇鈉，丁醇鈉等；反應(yīng)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，有機(jī)溶 劑包括低級脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮類，如丙酮；醚類，如乙醚，四氫呋喃，二氧六環(huán)； 酰胺類，如二甲基甲酰胺；砜類，如二甲基亞砜，選用這些有機(jī)溶劑中的一種或多種；優(yōu)選 丙酮，二甲基亞砜，二甲基甲酰胺和四氫呋喃及其兩種或多種混合溶劑，更優(yōu)選二甲基亞砜、 二甲基甲酰胺和四氫呋喃。
步驟(三)中的反應(yīng)，在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，有機(jī)溶劑包括低級脂肪醇，如甲醇或乙醇； 酮類，如丙酮；醚類，如乙醚，四氫呋喃，二氧六環(huán)等；選用這些有機(jī)溶劑中的一種或多種； 優(yōu)選乙醇，甲醇和四氫呋喃及其兩種或多種混合溶劑，更優(yōu)選乙醇和四氫呋喃。使用氰化鉀 或氰化鈉的時候，最好配成溶液的形式。
歩驟(四)中的脫保護(hù)反應(yīng)，其中堿可選用在碘的催化下碳酸鹽和碳酸氫鹽，酸可以選 用比如無機(jī)酸鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、高氯酸；路易斯酸氯化鋅，三氯化鋁，四氯化 鈦、三氟化硼醚合物等；硅膠固載硫酸氫鈉(NaHS(VSi02)。鹽可以選用銀或汞鹽。反應(yīng)在 有機(jī)溶劑中進(jìn)行，有機(jī)溶劑包括低級脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮類，如丙酮；醚類，如乙醚， 四氫呋喃，二氧六環(huán)；鹵代烴類，如氯仿，二氯甲烷；選用這些有機(jī)溶劑中的一種或多種； 優(yōu)選甲醇，二氧六環(huán)和二氯甲垸及其兩種或多種混合溶劑，更優(yōu)選甲醇和二氯甲烷。
本發(fā)明提供的地諾孕素合成方法，3位酮基的保護(hù)方法使用了硫醇的方法，選擇性很高 地得到的式II化合物，該保護(hù)方法的最大特點是4， 9位上的二烯不發(fā)生轉(zhuǎn)位，這樣子在隨后 的反應(yīng)中得到的一系列中間體系統(tǒng)適應(yīng)性好，特別是在化驗分析方面，由于工藝過程涉及的 5個化合物，即化合物I、 II、 III、 IV和V，結(jié)構(gòu)比較相近，所以能用一種化驗方法進(jìn)行系 統(tǒng)分析，這為工業(yè)化過程的化驗控制簡單化打下基礎(chǔ)。此外，本工藝過程簡單，條件溫和， 易于工業(yè)化；值得一提的是，得到的式II新化合物可以很好的適用于17位酮基環(huán)氧乙基化反
應(yīng)，效果非常好。
本發(fā)明提供了一種地諾孕素新的合成方法，以式I化合物，即雌甾-4， 9-二烯-3， 17-二 酮為起始原料，經(jīng)過3位酮基保護(hù)反應(yīng)、17位酮基環(huán)氧乙基化反應(yīng)，氰化反應(yīng)和脫保護(hù)反應(yīng) 得到式V化合物，即地諾孕素；優(yōu)選工藝路線如下圖所示<formula>formula see original document page 13</formula>
具體步驟如下
(一) 3位酮基保護(hù)反應(yīng)將式I化合物在有機(jī)溶劑中和羥基乙硫醇(HO-(CH2)2-SH) 反應(yīng)，選擇性保護(hù)得到式VI化合物。
(二) 17位酮基環(huán)氧乙基化反應(yīng)將步驟(一)中得到的式VI化合物在有機(jī)溶劑中,在堿 的存在下和三甲基锍溴反應(yīng)，得到式V1I化合物。
(三) 氰化反應(yīng)將步驟(二)中得到的式vn化合物在有機(jī)溶劑中和氰化鉀反應(yīng)，得到
式VI化合物。
(四) 脫保護(hù)反應(yīng)將步驟(三)中得到的式週化合物在有機(jī)溶劑中和堿存在下用碘作 用，得到式V化合物。
步驟(一)中的酮基保護(hù)劑的催化劑選自酸性催化劑，比如無機(jī)酸鹽酸、硫酸、氫溴酸、 磷酸、高氯酸；路易斯酸氯化鋅，三氯化鋁，四氯化鈦、三氟化硼醚合物等；硅膠固載硫
酸氫鈉(NaHS(VSi02);優(yōu)選氫溴酸和硅膠固載硫酸氫鈉。反應(yīng)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，有機(jī)溶 劑包括低級脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮類，如丙酮；醚類，如乙醚，四氫呋喃，二氧六環(huán)； 鹵代烴類，如氯仿，二氯甲垸；選用這些有機(jī)溶劑中的一種或多種；優(yōu)選甲醇，二氧六環(huán)和 二氯甲垸及其兩種或多種混合溶劑，更優(yōu)選二氧六環(huán)和二氯甲垸。
步驟(二)中的堿可以選自無機(jī)堿和有機(jī)堿，無機(jī)堿選自氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫化鈉 等等；有機(jī)堿可選自醇鈉，如甲醇鈉，乙醇鈉，丁醇鈉等；反應(yīng)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，有機(jī)溶 劑包括低級脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮類，如丙酮；醚類，如乙醚，四氫呋喃，二氧六環(huán)； 酰胺類，如二甲基甲酰胺；砜類，如二甲基亞砜；選用這些有機(jī)溶劑中的一種或多種；優(yōu)選 丙酮，二甲基亞砜，二甲基甲酰胺和四氫呋喃及其兩種或多種混合溶劑，更優(yōu)選二甲基亞砜， 二甲基甲酰胺和四氫呋喃。
步驟(三)中的反應(yīng)，在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，有機(jī)溶劑包括低級脂肪醇，如甲醇或乙醇； 酮類，如丙酮；醚類，如乙醚，四氫呋喃，二氧六環(huán)等；選用這些有機(jī)溶劑中的一種或多種； 優(yōu)選乙醇，甲醇和四氫呋喃及其兩種或多種混合溶劑，更優(yōu)選乙醇和四氫呋喃。使用氰化鉀 優(yōu)選配成溶液的形式。
步驟(四)中的脫保護(hù)反應(yīng)，其中堿可選用碳酸鹽和碳酸氫鹽，如碳酸氫鈉、碳酸鉀等。 反應(yīng)中最好加入催化劑量的氧化劑，比如過氧化氫。反應(yīng)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，有機(jī)溶劑包括 低級脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮類，如丙酮；醚類，如乙醚，四氫呋喃，二氧六環(huán)；鹵代烴 類，如氯仿，二氯甲垸；選用這些有機(jī)溶劑中的一種或多種；優(yōu)選甲醇，二氧六環(huán)和二氯甲 烷及其兩種或多種混合溶劑，更優(yōu)選甲醇和二氯甲烷。
本發(fā)明提供了一種地諾孕素新的合成方法，以式I化合物，即雌甾-4， 9-二烯-3， 17-二 酮為起始原料，經(jīng)過3位酮基保護(hù)反應(yīng)、17位酮基環(huán)氧乙基化反應(yīng)，氰化反應(yīng)和脫保護(hù)反應(yīng) 得到式V化合物，即地諾孕素；最優(yōu)選工藝路線如下圖所示
<formula>formula see original document page 14</formula> 具體步驟如下
(一) 3位酮基保護(hù)反應(yīng)將式I化合物在有機(jī)溶劑中和乙硫醇(C2H5SH)反應(yīng)，選擇 性保護(hù)得到式IX化合物。
(二) 17位酮基環(huán)氧乙基化反應(yīng)將步驟(一)中得到的式IX化合物在有機(jī)溶劑中,在堿 的存在下和三甲基锍溴反應(yīng)，得到式X化合物。
(三) 氰化反應(yīng)將步驟(二)中得到的式X化合物在有機(jī)溶劑中和氰化鉀反應(yīng)，得到 式XI化合物。
(四) 脫保護(hù)反應(yīng)將步驟(三)中得到的式XI化合物在有機(jī)溶劑中和硅膠固載硫酸氫 鈉作用，得到式V化合物。
歩驟(一)中的酮基保護(hù)劑的催化劑選自酸性催化劑，比如無機(jī)酸鹽酸、硫酸、氫溴酸、 磷酸、高氯酸；路易斯酸氯化鋅，三氯化鋁，四氯化鈦、三氟化硼醚合物等；硅膠固載硫
酸氫鈉(NaHSCVSi02);優(yōu)選氫溴酸和硅膠固載硫酸氫鈉。反應(yīng)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，有機(jī)溶
劑包括低級脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮類，如丙酮；醚類，如乙醚，四氧呋喃，二氧六環(huán)； 鹵代烴類，如氯仿，二氯甲垸；選用這些有機(jī)溶劑中的一種或多種；優(yōu)選甲醇，二氧六環(huán)和 二氯甲烷及其兩種或多種混合溶劑，更優(yōu)選二氧六環(huán)和二氯甲烷。
歩驟(二)中的堿可以選自無機(jī)堿和有機(jī)堿，無機(jī)堿選自氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫化鈉 等等；有機(jī)堿可選自醇鈉，如甲醇鈉，乙醇鈉，丁醇鈉等；反應(yīng)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，有機(jī)溶 劑包括低級脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮類，如丙酮；醚類，如乙醚，四氫呋喃，二氧六環(huán)； 酰胺類，如二甲基甲酰胺；砜類，如二甲基亞砜；選用這些有機(jī)溶劑中的一種或多種；優(yōu)選 丙酮，二甲基亞砜，二甲基甲酰胺和四氫呋喃及其兩種或多種混合溶劑，更優(yōu)選二甲基亞砜， 二甲基甲酰胺和四氫呋喃。
步驟(三)中的反應(yīng)，在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，有機(jī)溶劑包括低級脂肪醇，如甲醇或乙醇； 酮類，如丙酮；醚類，如乙醚，四氫呋喃，二氧六環(huán)等；選用這些有機(jī)溶劑中的一種或多種； 優(yōu)選乙醇，甲醇和四氫呋喃及其兩種或多種混合溶劑，更優(yōu)選乙醇和四氫呋喃。使用氰化鉀 優(yōu)選配成溶液的形式。
歩驟(四)中的脫保護(hù)反應(yīng)，在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，有機(jī)溶劑包括低級脂肪醇，如甲醇或 乙醇；酮類，如丙酮；醚類，如乙醚，四氫呋喃，二氧六環(huán)；卣代烴類，如氯仿，二氯甲烷; 選用這些有機(jī)溶劑中的一種或多種；優(yōu)選甲醇，二氧六環(huán)和二氯甲烷及其兩種或多種混合溶 齊U，更優(yōu)選甲醇和二氯甲烷。
本發(fā)明提供的全新的地諾孕素合成方法，其中涉及了三個全新化合物中間體，即式II化
合物、式III化合物和式IV化合物它們在制備地諾孕素上有重要的應(yīng)用。 <formula>formula see original document page 16</formula>其中n為2或3; R-5個碳以下烷基。
本發(fā)明提供的全新的地諾孕素合成方法，具有如下優(yōu)點-
(1) 工藝簡捷，原料易得，沒有昂貴的輔料，工業(yè)化成本大大降低。
(2) 可行性高、操作性強(qiáng)，各步中間體均可通過一般化學(xué)法提純獲得，易于工業(yè)化操作。
(3) 選擇新穎的3位酮基保護(hù)劑，效果非常好。
具體實施例方式
下面將通過實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的描述，這些描述并不是對本發(fā)明內(nèi)容作進(jìn)一步的 限定。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，對本發(fā)明的技術(shù)特征所作的等同替換，或相應(yīng)的改進(jìn)，仍 屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
實施例一 地諾孕素的合成 (1)雌甾-4，9(10) -二烯-3,17-二酮-3,3-亞乙基酮縮羥硫醇(式VD:
將10g雌甾-4， 9-二烯-3， 17-二酮(醫(yī)藥工業(yè)，1985， 16 (9): 15-18)和100ml甲醇加 入反應(yīng)瓶，通氮氣，攪拌，加入4ml羥基乙二硫醇和5ml三氟化硼醚化物，25i2。C下反應(yīng)2h， 蒸出甲醇，將殘余物溶于二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗，水洗，分出的有機(jī)層濃縮， 在環(huán)己烷中結(jié)晶得到預(yù)期產(chǎn)物11.9g雌甾-4,9(10) -二烯-3,17-二酮-3,3-亞乙基酮縮羥硫醇；
IR: 3033 (v=CH)， 2926 (vCH3)， 2881 (vCH2)， 1735 (vC=0)， 1638 (vC=C),賜2(vC-0-C);
H-NMR,0.88(18-CH3)，3.33(-S-CH2),3.99(-O-CH2)，5.59(4-H);
(2) 17^螺-1',2'-環(huán)氧乙烷-雌甾-4,9(10) -二烯-3-酮-3，3-亞乙基酮縮羥硫醇(式VE): 在通氮氣條件下，將7g乙醇鈉加入反應(yīng)瓶，加入100ml二甲基甲酰胺，攪拌，升溫到80士2。C下 保溫lh，降溫到0士2。C，加入10g三甲基锍溴(Bull.KoreanChem. Soc.2005,Vol.26,No. 10 1491)，保溫0.5h，加入步驟(1)中得到的產(chǎn)物11.9g雌甾-4,9(10) -二烯-3，17-二酮-3， 3-亞乙 基酮縮羥硫醇，升溫到25i2'C下反應(yīng)2.5h，稀釋于水中，過濾得到粗品，在丙酮中重結(jié)晶得 到預(yù)期產(chǎn)物9.8g的np-螺-l', 2'-環(huán)氧乙烷-雌甾-4,9(10) -二烯-3-酮-3, 3-亞乙基酮縮羥硫醇。
IR: 3046 (v=CH)， 2991 (vCH3)， 1639、 1611 (vOC) ，1156(vC陽0-C)， 1480(SCH2),1372(SCH3)
H-NMR，0.87(18-CH3)，2.67、 2.93 (17螺烷CH2) 3.33(-S-CH2),3.99(-0-CH2)，5.53(4-H);
(3) na-氰甲基-np-羥基-雌甾-4,9(10) -二烯-3-酮-3,3-亞乙基酮縮羥硫醇(式VI):
在燒杯中將20g氰化鉀溶于水中，備用，將9.8g的17P-螺-r,2'-環(huán)氧乙烷-雌甾-4,9(10) -二 烯-3-酮-3,3-亞乙基酮縮羥硫醇和150ml乙醇加入反應(yīng)瓶中，加入配好的氰化鉀溶液，25±2°C 下攪拌反應(yīng)16h，濃縮，稀釋于水中，過濾得到固體，干燥，得到預(yù)期產(chǎn)物10.4gl7a-氰甲 基-17(3-羥基-雌甾-4,9(10) -二烯-3-酮-3, 3-亞乙基酮縮羥硫醇。
IR: 3468 (v-OH) 3034 (v=CH)， 2924 (vCH3)， 2891 (vCH2)， 2250 (vCN) 1639、 1613 (vC=C), 1445(SCH2)，1370(5CH3)， 1153(vC-0-C), 1101 (vC-O)
H-NMR，0.91(18-CH3),2.47、 2.64 U7-CH2) 3.31(-S-CH2),3.99(-0-CH2)，5.57(4-H);
(4) 地諾孕素(式V)
將10.4§1701-氰甲基-170-羥基-雌甾-4,9(10) -二烯-3-酮-3, 3-亞乙基酮縮羥硫醇和20ml 二氯甲 烷和30ml甲醇加入反應(yīng)瓶中，0±2°。下加入10ml飽和碳酸鉀溶液，加入0.6g碘，攪拌0.5h， 在15士2。C下滴入3ml50。/。的過氧化氫。在15士2。C下保溫反應(yīng)2h，濃縮，乙酯中重結(jié)晶得到 5.4g地諾孕素，HPLC:98.5%
IR: 3356 (v-OH) 3000-2800 (vC-H), 1630 (vC=0)， 1585 (vC=C)， 2239 (vCN)， 1475-1400(5CH2),1387-1300(5CH3)， 1071 (vC-O)
H-NMR,1.05(18-CH3)，2.59、 2.47 (17-CH2)， 5.66(4-H);
實施例二地諾孕素的合成 (1)雌甾-4,9(10) -二烯-3,17-二酮-3，3-乙硫醇縮酮(式IX):
將10g雌甾-4， 9-二烯-3, 17-二酮和50ml二氯甲烷加入反應(yīng)瓶，通氮氣，攪拌，加入加 入10gNaHSO4.SiO2 (Synthesis 2005, 2， 250-254)，力卩入8ml乙硫醇，25士2。C下
反應(yīng)lh，過濾，將濾液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗，水洗，分出的有機(jī)層進(jìn)行濃縮，在乙酯中
結(jié)晶得到預(yù)期產(chǎn)物12.3g雌甾.4,9(10) -二烯-3,17-二酮-3,3-乙硫醇縮酮；
IR: 3035 (v=CH)， 2928 (vCH3)， 2885 (vCH2)， 1735 (vC=0)， 1639 (vC=C);
H-NMR,0.89(18-CH3),0.97(乙基硫上-CH3)，3.30(-S-CH2),5.58(4-H);
(2) 17卩-螺-1',2'-環(huán)氧乙烷-雌甾-4,9(10) -二烯-3-酮-3，3-乙硫醇縮酮(式X):
在通氮氣條件下，將6g甲醇鈉加入反應(yīng)瓶，加入70ml四氫呋喃，攪拌，升溫到80士2。C 下保溫lh，降溫到0士2。C，加入10g三甲基锍溴，保溫0.5h，加入步驟(1)中得到的產(chǎn)物 12.3g雌甾-4,9(10) -二烯-3,17-二酮-3, 3-乙硫醇縮酮，升溫到25士2。C下反應(yīng)2.5h，稀釋于水 中，過濾得到粗品，在甲醇中重結(jié)晶得到預(yù)期產(chǎn)物9.9g的17p-螺-l' ， 2'-環(huán)氧乙垸-雌甾-4,9(10) -二烯-3-酮-3,3-乙硫醇縮酮。
IR: 3046 (v=CH)， 2988 (vCH3)， 1639、 1613 (vC=C) ， 1475(5CH2),1370(5CH3) H-NMR,0.87(18-CH3),2.68、 2.91 (17螺烷CH2)， 0.95 (乙基硫上-CH3) 3.35(-S-CH2),5.59(4-H);
(3) 1701-氰甲基-17卩-羥基-雌甾-4,9(10) -二烯-3-酮-3,3-乙硫醇縮酮(式XI):
在燒杯中將18g氰化鈉溶于水中，備用，將9.9g的17p-螺-l',2'-環(huán)氧乙烷-雌甾-4,9(10) -二 烯-3-酮-3,3-乙硫醇縮酮和160ml甲醇加入反應(yīng)瓶中，加入配好的氰化鉀溶液，25土2。C下攪拌 反應(yīng)16h，濃縮，稀釋于水中，過濾得到固體，干燥，得到預(yù)期產(chǎn)物10.3§1701-氰甲基-17卩-羥基-雌甾-4,9(10) -二烯-3-酮-3, 3-乙硫醇縮酮
IR: 3470 (v-OH) 3030 (v=CH)， 2924(vCH3)， 2890 (vCH2), 2251 (vCN) 1639、 1611 (vC=C)， 1445(5CH2),1370(SCH3);
H-NMR,0.89(18-CH3),2.48、 2.63 (17-CH2)， 0.98 (乙基硫上-CH3) 3.33(-S-CH2), 5.57(4-H);
(4) 地諾孕素(式V)
將10^1701-氰甲基-17卩-羥基-雌甾-4,9(10) -二烯-3-酮-3， 3-乙硫醇縮酮和20ml 二氯甲垸和 30ml甲醇加入反應(yīng)瓶中，20士2。C下加入10gNaHSO4.SiO2，加入10ml水，攪拌反應(yīng)lh， 濃縮，乙酯中重結(jié)晶得到6.2g地諾孕素，HPLC:98.8%
IR: 3350 (v陽OH) 3000-2800 (vC-H)， 1635 (vC=0)， 1590 (vC=C)， 2239 (vCN)， 1475-1400(5CH2),1387-1300(SCH3)， 1074 (vC-O)
H-NMR,1.08(18-CH3),2.56、 2.49 (17-CH2), 5.66(4-H);
實施例三地諾孕素的合成
(1)雌甾-4,9(10) -二烯-3,17-二酮-3，3-亞乙基酮縮硫醇
將10g雌甾-4， 9-二烯-3， 17-二酮和70ml 二氧六環(huán)加入反應(yīng)瓶，通氮氣，攪拌，加入4ml 乙二硫醇和5ml三氟化硼醚化物，25土2。C下反應(yīng)2h，蒸出二氧六環(huán)，將殘余物溶于二氯甲烷 中，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗，水洗，分出的有機(jī)層濃縮，在環(huán)己垸中結(jié)晶得到預(yù)期產(chǎn)物11.5g 雌甾-4,9(10) -二烯-3,17-二酮-3, 3-亞乙基酮縮硫醇；
IR: 3029 (v=CH)， 2926 (vCH3)， 2879 (vCH2)， 1736 (vC=0)， 1635 (vC=C); H-NMR，0.87(18-CH3),3.20-3.40(-S-CH2-CH2-S-),5.59(4-H);
(2) 17p-螺-l'，2'-環(huán)氧乙垸-雌甾-4，9(10) -二烯-3-酮-3，3-亞乙基酮縮硫醇 在通氮氣條件下，將7g乙醇鈉加入反應(yīng)瓶，加入100ml 二甲基甲酰胺，攪拌，升溫到
80士2。C下保溫lh，降溫到0士2。C，加入10g三甲基锍溴，保溫0.5h，加入步驟(1)中得到的 產(chǎn)物11.5g雌甾-4，9(10) -二烯-3，17-二酮-3,3-亞乙基酮縮硫醇，升溫到25±2"下反應(yīng)2h，稀 釋于水中，過濾得到粗品，在丙酮中重結(jié)晶得到預(yù)期產(chǎn)物9,2g的np-螺-r,2'-環(huán)氧乙垸-雌甾 -4,9(10) -二烯-3-酮-3,3-亞乙基酮縮硫醇。
IR: 3046 (v=CH)， 2990 (vCH3)， 1638、 1611 (vOC) , 1473(SCH2)，1375(SCH3) H-NMR，0.89(18-CH3)， 3.20-3.40(-S-CH2-CHrS-)，5.57(4-H);
(3) 1701-氰甲基-17^羥基-雌甾-4,9(10) -二烯-3-酮-3,3-亞乙基酮縮硫醇
在燒杯中將20g氰化鉀溶于水中，備用，將9.8g的17(3-螺-1',2'-環(huán)氧乙垸-雌甾-4,9(10) -二 烯-3-酮-3，3-亞乙基酮縮硫醇和150ml乙醇加入反應(yīng)瓶中，加入配好的氰化鉀溶液，25士2'C下 攪拌反應(yīng)16h，濃縮，稀釋于水中，過濾得到固體，干燥，得到預(yù)期產(chǎn)物9.8gl7a-氰甲基-17(3-羥基-雌甾-4,9(10) -二烯-3-酮-3， 3-亞乙基酮縮硫醇。
IR: 3465 (v-OH) 3035 (v=CH)， 2252 (vCN) 1638、 1611 (vC=C) ， 1445(SCH2)，1370(SCH3)， 1105 (vC-O)
H-NMR,0.91(18-CH3)，2.47、 2.64 (17-CH2) 3.20-3.40(-S-CH2-CH2-S-)，5.59(4-H);
(4) 地諾孕素(式V)
將9.8§17(1-氰甲基-17(3-羥基-雌甾-4,9(10) -二烯-3-酮-3, 3-亞乙基酮縮硫醇和20ml 二氯甲垸 和30ml甲醇加入反應(yīng)瓶中，0士2'C下加入lOml飽和碳酸鉀溶液，加入0.5g碘，攪拌0.5h， 在15士2。C下滴入2.5ml50。/。的過氧化氫。在15±2匸下保溫反應(yīng)2h，濃縮，乙酯中重結(jié)晶得到 5.0g地諾孕素，HPLC:98.3%
IR: 3360 (v-OH) 3000-2800 (vC-H)， 1632 (vC=0)， 1587 (vC=C)， 2243 (vCN)， 1475-1400(SCH2)，1387-1300(SCH3)， 1070 (vC-O)
H-NMR,1.05(18-CH3)，2.60、 2.48 (17-CH2)， 5.63(4-H);
實施例三的工藝路線示意如下
權(quán)利要求
1.一種地諾孕素的合成方法，其特征在于由式I化合物，即雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮為起始原料，經(jīng)過3位酮基保護(hù)反應(yīng)、17位酮基環(huán)氧乙基化反應(yīng)，氰化反應(yīng)和脫保護(hù)反應(yīng)得到式V化合物，即地諾孕素；其工藝路線如下K代表下式酮基保護(hù)基其中n為2或3；R＝5個碳以下烷基；工藝路線具體步驟如下(一)3位酮基保護(hù)反應(yīng)將式I化合物在有機(jī)溶劑中和式(1)羥基硫醇，或式(2)二硫醇，或式(3)硫醇反應(yīng)，選擇性保護(hù)得到式II化合物；其中羥基硫醇、二硫醇和硫醇如下式所示HO-(CH2)n-SH HS-(CH2)n-SHRSH(1) (2) (3)其中n為2或3；R＝5個碳以下烷基；(二)17位酮基環(huán)氧乙基化反應(yīng)將步驟(一)中得到的式II化合物在有機(jī)溶劑中，在堿的存在下和三甲基锍溴反應(yīng)，得到式III化合物；(三)氰化反應(yīng)將步驟(二)中得到的式III化合物在有機(jī)溶劑中和氰化鉀或氰化鈉反應(yīng)，得到式IV化合物；(四)脫保護(hù)反應(yīng)將步驟(三)中得到的式IV化合物在有機(jī)溶劑中和堿、酸或鹽脫保護(hù)反應(yīng)，得到式V化合物。
2.如權(quán)利要求l所述，其特征在于式II化合物、式III化合物和式IV化合物中的K代表下 式酮基保護(hù)基其中n為2; R=CH3或CH2CH3。
3.如權(quán)利要求1所述地諾孕素的合成方法，其特征在于-步驟(一)中的酮基保護(hù)劑優(yōu)選羥基乙硫醇、乙二硫醇或乙硫醇；可以加入催化劑，選 自酸性催化劑；反應(yīng)中有機(jī)溶劑選自甲醇，二氧六環(huán)和二氯甲烷及其兩種或多種混合溶劑；步驟(二)中的堿可以選自氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫化鈉、甲醇鈉和乙醇鈉；反應(yīng)中有 機(jī)溶劑選自丙酮，二甲基亞砜，二甲基甲酰胺和四氫呋喃及其兩種或多種混合溶劑；步驟(三)中的反應(yīng)，反應(yīng)中有機(jī)溶劑選自乙醇，甲醇和四氫呋喃及其兩種或多種混合 溶劑；使用氰化鉀或氰化鈉的時候，優(yōu)選配成溶液的形式；步驟(四)中的脫保護(hù)反應(yīng)，其中堿可選用在碘的催化下碳酸鹽或碳酸氫鹽，酸可以選 自鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、高氯酸、氯化鋅，三氯化鋁，四氯化鈦、三氟化硼醚合物、 硅膠固載硫酸氫鈉；鹽可以選自銀或汞鹽；反應(yīng)中有機(jī)溶劑選自甲醇，二氧六環(huán)和二氯甲烷 及其兩種或多種混合溶劑。
4.如權(quán)利要求1所述地諾孕素的合成方法，其特征在于工藝路線優(yōu)選- 具體步驟如下(一) 3位酮基保護(hù)反應(yīng)將式I化合物在有機(jī)溶劑中和羥基乙硫醇反應(yīng)，選擇性保護(hù) 得到式VI化合物。(二) 17位酮基環(huán)氧乙基化反應(yīng)將步驟(一)中得到的式VI化合物在有機(jī)溶劑中，在 堿的存在下和三甲基锍溴反應(yīng)，得到式W化合物。(三) 氰化反應(yīng)將步驟(二)中得到的式VE化合物在有機(jī)溶劑中和氰化鉀反應(yīng)，得到 式VI化合物。(四) 脫保護(hù)反應(yīng)將步驟(三)中得到的式VI化合物在有機(jī)溶劑中和堿存在下用碘作 用，得到式V化合物。
5.如權(quán)利要求4所述地諾孕素的合成方法，其特征在于步驟(一)中的酮基保護(hù)劑的催化劑選自鹽酸和氫溴酸；反應(yīng)的有機(jī)溶劑選自甲醇，二 氧六環(huán)和二氯甲烷及其兩種或多種混合溶劑；步驟(二)中的堿可以選自氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫化鈉、甲醇鈉和乙醇鈉；反應(yīng)的有 機(jī)溶劑選自丙酮，二甲基亞砜，二甲基甲酰胺和四氫呋喃及其兩種或多種混合溶劑；步驟(三)中的反應(yīng)有機(jī)溶劑選自乙醇，甲醇和四氫呋喃及其兩種或多種混合溶劑；使 用氰化鉀的時候，優(yōu)選配成溶液的形式；步驟(四)中的脫保護(hù)反應(yīng)，其中堿可選用在碘的催化下碳酸鹽或碳酸氫鹽；反應(yīng)的有 機(jī)溶劑選自甲醇，二氧六環(huán)和二氯甲烷及其兩種或多種混合溶劑。
6.如權(quán)利要求l所述地諾孕素的合成方法，其特征在于工藝路線優(yōu)選:<formula>formula see original document page 5</formula>具體步驟如下(一) 3位酮基保護(hù)反應(yīng)將式I化合物在有機(jī)溶劑中和乙硫醇(C晶SH)反應(yīng)，選擇性 保護(hù)得到式IX化合物。(二) 17位酮基環(huán)氧乙基化反應(yīng)將步驟(一)中得到的式IX化合物在有機(jī)溶劑中，在 堿的存在下和三甲基锍溴反應(yīng)，得到式X化合物；(二)氰化反應(yīng)將步驟(二)中得到的式X化合物在有機(jī)溶劑中和氰化鉀反應(yīng)，得到式XI化合物；(四)脫保護(hù)反應(yīng)將步驟(三)中得到的式XI化合物在有機(jī)溶劑中和硅膠固載硫酸氫鈉作用，得到式v化合物。
7.如權(quán)利要求6所述地諾孕素的合成方法，其特征在于步驟(一)中的酮基保護(hù)劑的催化劑選自鹽酸、氫溴酸、硅膠固載硫酸氫鈉；反應(yīng)的有 機(jī)溶劑選自甲醇，二氧六環(huán)和二氯甲烷及其兩種或多種混合溶劑；步驟(二)中的堿可以選自氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫化鈉、甲醇鈉和乙醇鈉；反應(yīng)的有 機(jī)溶劑選自丙酮，二甲基亞砜，二甲基甲酰胺和四氫呋喃及其兩種或多種混合溶劑；步驟(三)中的反應(yīng)有機(jī)溶劑選自乙醇，甲醇和四氫呋喃及其兩種或多種混合溶劑；使 用氰化鉀的時候，優(yōu)選配成溶液的形式； 步驟(四)中的脫保護(hù)反應(yīng)，反應(yīng)的有機(jī)溶劑選自甲醇，二氧六環(huán)和二氯甲烷及其兩種 或多種混合溶劑。
8.式II化合物<formula>formula see original document page 6</formula>K代表下式酮基保護(hù)基<formula>formula see original document page 6</formula>其中n為2或3; R二5個碳以下烷基。
9.式III化合物<formula>formula see original document page 6</formula>K代表下式酮基保護(hù)基<formula>formula see original document page 6</formula>其中n為2或3; 11=5個碳以下垸基
10.式IV化合物其中n為2或3; 11=5個碳以下垸基。
全文摘要
本發(fā)明涉及甾體孕激素化合物的一種制備方法，尤其是涉及地諾孕素的制備。本發(fā)明提供了一種地諾孕素新的合成方法，以雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮為起始原料，經(jīng)過3位酮基保護(hù)反應(yīng)、17位酮基環(huán)氧乙基化反應(yīng)，氰化反應(yīng)和脫保護(hù)反應(yīng)得到地諾孕素；該工藝路線原料來源簡單易得，成本較低，易于工業(yè)化。
文檔編號C07J1/00GK101353365SQ20071005836
公開日2009年1月28日 申請日期2007年7月23日 優(yōu)先權(quán)日2007年7月23日
發(fā)明者麗 丁, 李金祿, 陳立營 申請人:天津藥業(yè)研究院有限公司