專利名稱：用作激酶抑制劑的氨基嘧啶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用作蛋白激酶抑制劑的化合物。本發(fā)明還提供了含有這類化合物的藥物可接受性組合物，以及利用這類化合物和組合物治療各種障礙的方法，以及制備所述化合物的方法。

背景技術(shù)：
由于對酶的結(jié)構(gòu)以及與目標疾病相關(guān)的其他生物分子的結(jié)構(gòu)有了更好的理解，使得對于新的治療劑的研究有了極大的促進。蛋白激酶是酶的一個重要的種類，需要進行更深入的研究。
蛋白激酶是一類結(jié)構(gòu)相關(guān)的大家族的酶，這類酶負責(zé)控制細胞內(nèi)的許多信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。由于蛋白激酶具有保守的結(jié)構(gòu)及其催化功能，因而被認為是從一個共同的祖先基因中發(fā)展進化而來的。幾乎所有的激酶都含有類似的250-300個氨基酸催化結(jié)構(gòu)域。根據(jù)被蛋白激酶所磷酸化的底物(例如，蛋白-酪氨酸，蛋白-絲氨酸/蘇氨酸，油脂，等等)，把上述激酶劃分為不同的家族。通常依據(jù)每個激酶家族來測定其基序。
一般來說，蛋白激酶通過對信號途徑中的核苷三磷酸至蛋白受體間的磷酸基轉(zhuǎn)移作用進行影響，從而介導(dǎo)胞內(nèi)信號。這種磷酸化反應(yīng)起到了分子開關(guān)的作用，能夠調(diào)整或者調(diào)節(jié)目標蛋白的生物學(xué)功能。
上述的磷酸化反應(yīng)最終被激發(fā)，用來應(yīng)答各種胞外刺激以及其他刺激。這類刺激的范例包括環(huán)境脅迫信號以及化學(xué)脅迫信號(例如，滲壓沖擊，熱沖擊，紫外線輻射，細菌內(nèi)毒素，以及過氧化氫)，細胞因子(例如，白細胞介素-1(IL-1)以及腫瘤壞死因子a(TNF-a))，以及生長因子(例如，粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)，以及纖維母細胞生長因子(FGF))。胞外刺激能夠影響一種或者一種以上細胞應(yīng)答，這類細胞應(yīng)答與細胞生長、遷移、分化、荷爾蒙的分泌、轉(zhuǎn)錄因子的活化、肌肉收縮、葡萄糖代謝、蛋白合成的控制、以及細胞周期的調(diào)節(jié)有關(guān)。
許多疾病都與由蛋白激酶介導(dǎo)的反應(yīng)所觸發(fā)的不正常細胞應(yīng)答有關(guān)。這類疾病包括自身免疫性疾病，炎性疾病，骨疾病，代謝疾病，神經(jīng)學(xué)疾病和神經(jīng)變性疾病，腫瘤，心血管疾病，過敏癥以及哮喘，阿爾茨海默氏癥(老人癡呆癥)，以及與激素相關(guān)的疾病。因此，藥物化學(xué)領(lǐng)域已經(jīng)做過充分的努力，目的在于尋找能夠作為有效治療劑的蛋白激酶抑制劑。然而，考慮到目前針對這些與蛋白激酶相關(guān)的病癥中的大部分病癥都缺乏當(dāng)前可利用的治療選項，因而仍然強烈的需要能夠抑制這類蛋白目標物的新的治療劑。
極光蛋白質(zhì)是絲氨酸/蘇氨酸激酶家族中的三個相關(guān)成員(被稱為極光-A，極光-B，以及極光-C)，對于細胞周期的有絲分裂步驟的進行起到重要的作用。具體的說，極光-A在中心體的成熟和分裂、有絲分裂紡錘體的形成、以及染色體的忠實分裂過程中起到至關(guān)重要的作用。極光-B是一種染色體伴隨蛋白，對于染色體在中期赤道板上的排列、紡錘體組裝檢查點以及胞質(zhì)分裂的正確完成起到主要的調(diào)控作用。
在很多人類腫瘤中觀察到極光-A、極光-B或者極光-C的過表達，這些腫瘤包括直腸腺癌，卵巢腺癌，胃腺癌以及浸潤性導(dǎo)管腺癌。
許多研究已經(jīng)證明，通過siRNA對人類腫瘤細胞系中的極光-A或者極光-B進行刪除或者抑制，使顯性負性抗體或者中和抗體破壞了有絲分裂的進行，發(fā)生了4N DNA的聚集，在某些情況下，之后還伴隨著核內(nèi)復(fù)制以及細胞死亡。
蛋白激酶是有吸引力的并且被認為是新治療劑的靶點，用來治療一系列的人類疾病，激酶抑制劑的范例包括Gleevec

(格列衛(wèi))以及Tarceva

(它塞瓦)。由于極光激酶與很多人類腫瘤相關(guān)，以及它們在這類腫瘤細胞的增殖過程中起到的作用，因而被認為是特別有吸引力的研究目標。因此，需要提供一類能夠抑制蛋白激酶的化合物。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了用作蛋白激酶抑制劑的化合物及其藥物可接受性組合物。所述化合物為式I表示的化合物
或者是該化合物的藥物可接受性鹽，其中R1，RX，RY，Q以及Ht如本發(fā)明中所定義。
上述化合物及其藥物可接受性組合物能夠有效的在體外、在活體內(nèi)、以及在體內(nèi)抑制激酶活性。其用途包括治療或者預(yù)防許多種疾病、障礙或者病癥，包括，但不局限于，自身免疫性疾病，炎性疾病，骨疾病，代謝疾病，神經(jīng)學(xué)疾病和神經(jīng)變性疾病，腫瘤，心血管疾病，過敏癥以及哮喘，阿爾茨海默氏癥(老人癡呆癥)，以及與激素相關(guān)的疾病。其他的用途包括用于對激酶進行生物學(xué)現(xiàn)象和病理學(xué)現(xiàn)象的研究；用于對由所述激酶介導(dǎo)的胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的研究；以及對新的激酶抑制劑的比較評價。

具體實施例方式 本發(fā)明提供式I所示的化合物
或者其藥物可接受性鹽，其中 Ht是噻唑或者吡唑，其中每個Ht任選的并且可以獨立的被R2以及R2’所取代； Q是氧原子，-NR’-，硫原子，或者-C(R’)2-； RX是T1-R3或者L-Z-R3； RY是T2-R10或者L-Z-R10； R1是T3-(環(huán)D)； 環(huán)D是具有5-7個原子的單環(huán)或者是具有8-10個原子的雙環(huán)，所述的環(huán)選自芳基環(huán)或者雜芳基環(huán)，所述的雜芳基環(huán)具有1-4個環(huán)雜原子，這些原子選自氮原子、氧原子或者硫原子，其中環(huán)D上的每個可取代的環(huán)碳原子可分別被氧，T4-R5，或者V-Z-R5所取代，并且環(huán)D上的每個可取代的環(huán)氮原子可分別被-R4所取代； 每個T、T1、T2、T3以及T4分別是C1-4亞烷基鏈或者是缺失； Z是C1-4亞烷基鏈或者是缺失； L是-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-N(R6)SO2-，-SO2N(R6)-，-N(R6)-，-CO-，-CO2-，-N(R6)CO-，-N(R6)C(O)O-，-N(R6)CON(R6)-，-N(R6)SO2N(R6)-，-N(R6)N(R6)-，-C(O)N(R6)-，-OC(O)N(R6)-，-C(R6)2O-，-C(R6)2S-，-C(R6)2SO-，-C(R6)2SO2-，-C(R6)2SO2N(R6)-，-C(R6)2N(R6)-，-C(R6)2N(R6)C(O)-，-C(R6)2N(R6)C(O)O-，-C(R6)＝NN(R6)-，-C(R6)＝N-O-，-C(R6)2N(R6)N(R6)-，-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-，或者-C(R6)2N(R6)CON(R6)-； R2以及R2’分別是-R，-T-W-R6，或者R8，或者R2以及R2’通過它們的中間原子(intervening atoms)連接在一起，形成一個具有5-8個原子的、未飽和的或者部分未飽和的、含有0-3個環(huán)雜原子的稠環(huán)，所述的環(huán)雜原子選自氮原子、氧原子或者硫原子，其中所述由R2以及R2’形成的稠環(huán)上的每個可取代的環(huán)碳原子可以分別被鹵素、氧，-CN，-NO2，-R7，或者-V-R6所取代，并且所述由R2以及R2’形成的稠環(huán)上的每個可取代的環(huán)氮原子可以分別被R4所取代； 每個R3和R5分別是-R，-鹵素，-OR，-C(＝O)R，-CO2R，-COCOR，COCH2COR，-NO2，-CN，-S(O)R，-S(O)2R，-SR，-N(R4)2，-CON(R7)2，-SO2N(R7)2，-OC(＝O)R，-N(R7)COR，-N(R7)CO2(C1-6脂肪族)，-N(R4)N(R4)2，-C＝NN(R4)2，-C＝N-OR，-N(R7)CON(R7)2，-N(R7)SO2N(R7)2，-N(R4)SO2R，或者-OC(＝O)N(R7)2； 每個R是氫，C1-6脂肪族基團，C1-6芳基環(huán)，具有5-10個環(huán)原子的雜芳基環(huán)，或者是具有4-10個環(huán)原子的雜環(huán)，所述的雜芳基環(huán)或者雜環(huán)具有1-4個選自氮原子、氧原子或者硫原子的環(huán)雜原子，所述的脂肪族基團以及每個R環(huán)任選的被R9所取代； 每個R4是-R7，-COR7，-CO2(任選取代的C1-6脂肪族)，-CON(R7)2，或者是-SO2R7； V是-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-N(R6)SO2-，-SO2N(R6)-，-N(R6)-，-CO-，-CO2-，-N(R6)CO-，-N(R6)C(O)O-，-N(R6)CON(R6)-，-N(R6)SO2N(R6)-，-N(R6)N(R6)-，-C(O)N(R6)-，-OC(O)N(R6)-，-C(R6)2O-，-C(R6)2S-，-C(R6)2SO-，-C(R6)2SO2-，-C(R6)2SO2N(R6)-，C(R6)2N(R6)-，-C(R6)2N(R6)C(O)-，-C(R6)2N(R6)C(O)O-，C(R6)＝NN(R6)-，-C(R6)＝N-O-，-C(R6)2N(R6)N(R6)-，-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-，或者是-C(R6)2N(R6)CON(R6)-； W是-C(R6)2O-，-C(R6)2S-，-C(R6)2SO-，-C(R6)2SO2-，-C(R6)2SO2N(R6)-，-C(R6)2N(R6)-，-CO-，-CO2-，-C(R6)2OC(O)-，-C(R6)2OC(O)N(R6)-，-C(R6)2N(R6)CO-，-C(R6)2N(R6)C(O)O-，-C(R6)＝NN(R6)-，-C(R6)＝N-O-，-C(R6)2N(R6)N(R6)-，-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-，-C(R6)2N(R6)CON(R6)-，或者是-CON(R6)-； 每個R6分別是氫或者是任選取代的C1-6脂肪族基團，或者，在同一個氮原子上的兩個R6基團被所述的氮原子連接在一起，形成一個任選取代的具有4-6個原子的雜環(huán)或者雜芳基環(huán)；并且 每個R7分別是氫或者是任選取代的C1-6脂肪族基團，或者，在同一個氮原子上的兩個R7基團被所述的氮原子連接在一起，形成一個任選取代的具有5-8個原子的雜環(huán)或者雜芳基環(huán)； 每個R8是鹵素、-CN或者是-NO2； 每個R9是-R’，-鹵素，-OR’，-C(＝O)R’，-CO2R’，-COCOR’，COCH2COR’，-NO2，-CN，-S(O)R’，-S(O)2R’，-SR’，-N(R’)2，-CON(R)2，-SO2N(R)2，-OC(＝O)R’，-N(R’)COR’，-N(R)CO2(C1-6脂肪族)，-N(R’)N(R’)2，-C＝NN(R’)2，-C＝N-OR’，-N(R’)CON(R’)2，-N(R’)SO2N(R’)2，-N(R’)SO2R’，或者是-OC(＝O)N(R’)2； 每個R10是一個具有4個原子的雜環(huán)，所述雜環(huán)含有1-2個選自氧原子、NR11原子以及硫原子的雜原子；每個R10任選的被0-3個重復(fù)的J所取代； 每個J分別是-鹵素，氧，C1-6脂肪族，-C(＝O)R，-CO2R，-COCOR，COCH2COR，-NO2，-CN，-S(O)R，-S(O)2R，-SR，-N(R4)2，-CON(R7)2，-SO2N(R7)2，-OC(＝O)R，-N(R7)COR，-N(R7)CO2(C1-6脂肪族)，-N(R4)N(R4)2，＝NN(R4)2，＝N-OR，-N(R7)CON(R7)2，-N(R7)SO2N(R7)2，-N(R4)SO2R，或者是-OC(＝O)N(R7)2； 位于相同原子或者不同原子上的兩個J基團同它們所連接的原子一起形成了一個具有3-8個原子的、飽和的、部分飽和的、或者不飽和的環(huán)，所述的環(huán)具有0-2個選自氧原子、氮原子或者硫原子的雜原子； 每個R11是-R7，-COR7，-CO2(任選取代的C1-6脂肪族)，-CON(R7)2，或者是-SO2R7； 每個R’分別是氫或者是被0-4個重復(fù)的NH2所任選取代的C1-6脂肪族基團，NH(C1-4脂肪族)，N(C1-4脂肪族)2，鹵素，C1-4脂肪族，羥基，O(C1-4脂肪族)，NO2，CN，CO2H，CO2(C1-4脂肪族)，O(鹵素C1-4脂肪族)，或者鹵素C1-4脂肪族；或者，兩個R’同它們所連接的原子一起形成了一個任選取代的具有3-6個原子的碳環(huán)或者雜環(huán)。
在某些實施方式中，本發(fā)明提供了式I所示的化合物
或者其藥物可接受性鹽，其中 Ht是噻唑或者吡唑，其中每個環(huán)任選的并且可以獨立的被R2以及R2’所取代； Q是氧原子，-NR’-，硫原子，或者-C(R’)2-； RX是氫，C1-6脂肪族，NO2，CN，鹵素，NH2，N(C1-4脂肪族)，N(C1-4脂肪族)2，O(C1-4脂肪族)，羥基，或者-N(C＝O)(C1-4脂肪族)；其中所述的脂肪族任選的被1-3個氟所取代； RY是T2-R10或者L-Z-R10； R1是T3-(環(huán)D)； 環(huán)D是具有5-7個原子的單環(huán)芳基或者雜芳基環(huán)，其中所述的雜芳基具有1-4個選自氧原子、氮原子或者硫原子的環(huán)雜原子；環(huán)D可以任選的與環(huán)D’進行融合； 環(huán)D’是一個具有5-8個芳香族的、部分飽和的、或者完全不飽和的環(huán)，其含有0-4個選自氮原子、氧原子或者硫原子的環(huán)雜原子； 環(huán)D與環(huán)D’上的每一個可取代的環(huán)碳原子可以分別被氧，T4-R5，或者V-Z-R5所取代； 環(huán)D與環(huán)D’上的每一個可取代的環(huán)氮原子可分別被-R4所取代； 每個T、T3以及T4分別是C1-4亞烷基鏈或者是缺失； Z是C1-4亞烷基鏈或者是缺失； L是-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-N(R6)SO2-，-SO2N(R6)-，-N(R6)-，-CO-，-CO2-，-N(R6)CO-，-N(R6)C(O)O-，-N(R6)CON(R6)-，-N(R6)SO2N(R6)-，-N(R6)N(R6)-，-C(O)N(R6)-，-OC(O)N(R6)-，-C(R6)2O-，-C(R6)2S-，-C(R6)2SO-，-C(R6)2SO2-，-C(R6)2SO2N(R6)-，-C(R6)2N(R6)-，-C(R6)2N(R6)C(O)-，-C(R6)2N(R6)C(O)O-，-C(R6)＝NN(R6)-，-C(R6)＝N-O-，-C(R6)2N(R6)N(R6)-，-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-，或者-C(R6)2N(R6)CON(R6)-； T2分別是缺失或者是C1-10亞烷基鏈，其中，所述亞烷基鏈中的六個C單元可任選的被-O-，-C(＝O)-，-S(O)-，-S(O)2-，-S-，或者-N(R4)-所取代；T2可以任選的被0-6個JT基團所取代； R2以及R2’分別是-R，-T-W-R6，或者R8，或者R2以及R2’通過它們的中間原子(intervening atoms)連接在一起，形成一個具有5-8個原子的、未飽和的或者部分未飽和的、含有0-3個環(huán)雜原子的稠環(huán)，所述的環(huán)雜原子選自氮原子、氧原子或者硫原子，其中所述由R2以及R2’形成的稠環(huán)上的每個可取代的環(huán)碳原子可以分別被鹵素、氧，-CN，-NO2，-R7，或者-V-R6所取代，并且所述由R2以及R2’形成的稠環(huán)上的每個可取代的環(huán)氮原子可以分別被R4所取代； R5是-R，-鹵素，-OR，-C(＝O)R，-CO2R，-COCOR，COCH2COR，-NO2，-CN，-S(O)R，-S(O)2R，-SR，-N(R4)2，-CON(R7)2，-SO2N(R7)2，-OC(＝O)R，-N(R7)COR，-N(R7)CO2(C1-6脂肪族)，-N(R4)N(R4)2，-C＝NN(R4)2，-C＝N-OR，-N(R7)CON(R7)2，-N(R7)SO2N(R7)2，-N(R4)SO2R，或者-OC(＝O)N(R7)2； 每個R是氫，C1-10脂肪族基團，C6-10芳基環(huán)，具有5-10個環(huán)原子的雜芳基環(huán)，或者是具有4-10個環(huán)原子的雜環(huán)，所述的雜芳基環(huán)或者雜環(huán)具有1-4個選自氮原子、氧原子或者硫原子的環(huán)雜原子，所述的脂肪族基團以及每個R任選的被0-6個R9所取代； 每個R4是-R7，-COR7，-CO2(任選取代的C1-6脂肪族)，-CON(R7)2，或者是-SO2R7； V是-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-N(R6)SO2-，-SO2N(R6)-，-N(R6)-，-CO-，-CO2-，-N(R6)CO-，-N(R6)C(O)O-，-N(R6)CON(R6)-，-N(R6)SO2N(R6)-，-N(R6)N(R6)-，-C(O)N(R6)-，-OC(O)N(R6)-，-C(R6)2O-，-C(R6)2S-，-C(R6)2SO-，-C(R6)2SO2-，-C(R6)2SO2N(R6)-，C(R6)2N(R6)-，-C(R6)2N(R6)C(O)-，-C(R6)2N(R6)C(O)O-，C(R6)＝NN(R6)-，-C(R6)＝N-O-，-C(R6)2N(R6)N(R6)-，-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-，或者是-C(R6)2N(R6)CON(R6)-； W是-C(R6)2O-，-C(R6)2S-，-C(R6)2SO-，-C(R6)2SO2-，-C(R6)2SO2N(R6)-，-C(R6)2N(R6)-，-CO-，-CO2-，-C(R6)2OC(O)-，-C(R6)2OC(O)N(R6)-，-C(R6)2N(R6)CO-，-C(R6)2N(R6)C(O)O-，-C(R6)＝NN(R6)-，-C(R6)＝N-O-，-C(R6)2N(R6)N(R6)-，-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-，-C(R6)2N(R6)CON(R6)-，或者是-CON(R6)-； 每個R6分別是氫或者是任選的被0-3個J6所取代的C1-6脂肪族基團，或者，在同一個氮原子上的兩個R6基團被所述的氮原子連接在一起，形成一個具有4-8個原子的雜環(huán)或者雜芳基環(huán)；其中所述的雜環(huán)或者雜芳基環(huán)任選的被0-4個J6所取代； 每個R7分別是氫；C1-6脂肪族基團；含有0-4個選自氧原子、氮原子或者硫原子的雜原子的、具有5個原子的雜芳基；每個R7任選的被0-3個J7所取代；或者，在同一個氮原子上的兩個R7基團被所述的氮原子連接在一起，形成一個任選取代的具有4-8個原子的雜環(huán)或者雜芳基環(huán)；其中所述的雜環(huán)或者雜芳基環(huán)任選的被0-4個J7所取代； 每個R8是鹵素、-CN或者是-NO2； 每個R9是-R’、-鹵素，-OR’，-C(＝O)R’，-CO2R’，-COCOR’，COCH2COR’，-NO2，-CN，-S(O)R’，-S(O)2R’，-SR’，-N(R’)2，-CON(R)2，-SO2N(R)2，-OC(＝O)R’，-N(R’)COR’，-N(R)CO2(C1-6脂肪族)，-N(R’)N(R’)2，-C＝NN(R)2，-C＝N-OR’，-N(R’)CON(R)2，-N(R’)SO2N(R)2，-N(R’)SO2R’，-OC(＝O)N(R’)2，＝NN(R)2，＝N-OR’，＝NR’，或者＝O； 每個R10是具有4個原子的雜環(huán)，所述雜環(huán)含有1個選自氧原子、NR11原子以及硫原子的雜原子；每個R10任選的被0-6個重復(fù)的J所取代； 每個J和JT分別是R，-鹵素，-OR，-C(＝O)R，-CO2R，-COCOR，COCH2COR，-NO2，-CN，-S(O)R，-S(O)2R，-SR，-N(R4)2，-CON(R7)2，-SO2N(R7)2，-OC(＝O)R，-N(R7)COR，-N(R7)CO2(C1-6脂肪族)，-N(R4)N(R4)2，＝NN(R4)2，＝N-OR，＝NR’，＝O，-N(R7)CON(R7)2，-N(R7)SO2N(R7)2，-N(R4)SO2R，-OC(＝O)N(R7)2，或者-OP(＝O)(OR”)2； 每個J6和J7分別是NH2，NH(C1-4脂肪族)，N(C1-4脂肪族)2，鹵素，C1-4脂肪族，羥基，O(C1-4脂肪族)，NO2，CN，CO2H，CO2(C1-4脂肪族)，O(鹵素C1-4脂肪族)，或者鹵素C1-4脂肪族； 位于相同原子或者不同原子上的兩個J基團以及JT基團，同每組J原子或者JT原子所連接的原子一起，形成了一個具有3-8個原子的、飽和的、部分飽和的、或者不飽和的環(huán)，所述的環(huán)具有0-2個選自氧原子、氮原子或者硫原子的雜原子；其中，在由2個J基團或者JT基團形成的環(huán)中，有1-4個氫原子任選的被鹵素、C1-3烷基、或者-O(C1-3烷基)所取代；其中所述的C1-3烷基可以任選的被1-3個氟所取代；或者 在由2個J基團或者JT基團形成的環(huán)中，同一個原子上的兩個氫原子任選的被氧所取代； 每個R11是-R7，-COR7，-CO2(任選取代的C1-6脂肪族)，-CON(R7)2，或者是-SO2R7； 每個R’分別是氫或者是被0-4個重復(fù)的NH2所任選取代的C1-6脂肪族基團，NH(C1-4脂肪族)，N(C1-4脂肪族)2，鹵素，C1-4脂肪族，羥基，O(C1-4脂肪族)，NO2，CN，CO2H，CO2(C1-4脂肪族)，CONH2，CONH(C1-4脂肪族)，CON(C1-4脂肪族)2，O(鹵素C1-4脂肪族)，或者鹵素C1-4脂肪族；或者，兩個R’同它們所連接的原子一起形成了＝O、任選取代的具有3-6個原子的碳環(huán)或者雜環(huán)； 每種R”分別是氫或者是C1-2烷基。
在某些實施方式中，Ht是

或者是

其中每個環(huán)都任選的并且是分別的被R2以及R2’所取代。
在某些實施方式中，Q是選自氧原子、-NR’-、或者硫原子的雜原子。在某些實施方式中，Q是-NR’-或者是硫原子。在某些實施方式中，Q是-NR’-或者是氧原子。在某些實施方式中，Q是硫原子。在其他的實施方式中，Q是氧原子。在另外一些實施方式中，Q是-NR’-。
在某些實施方式中，R1是T3-(環(huán)D)； 在某些實施方式中，環(huán)D是任選被取代的具有5-7個原子的芳基或者雜芳基。在其他的實施方式中，環(huán)D是任選被取代的具有8-10個原子的芳基或者雜芳基。在某些實施方式中，環(huán)D是任選被取代的具有5-10個原子的芳基環(huán)。在其他的實施方式中，環(huán)D是任選被取代的具有5-10個原子的雜芳基環(huán)。在某些實施方式中，環(huán)D是具有5-6個原子的單環(huán)芳基或者雜芳基環(huán)。在某些實施方式中，環(huán)D’與環(huán)D發(fā)生稠合。在某些實施方式中，環(huán)D是苯基。在某些實施方式中，環(huán)D’是苯基或者咪唑。在某些實施方式中，由環(huán)D和環(huán)D’發(fā)生稠合而形成的雙環(huán)(環(huán)D-D’)是萘基，苯并咪唑，喹啉，或者異喹啉。在其他的實施方式中，環(huán)D-D’是苯并咪唑，異喹啉，喹啉，或者異吲哚啉酮。
本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能夠理解，當(dāng)兩個環(huán)發(fā)生稠合時，它們共享兩個相鄰的原子以及連接兩個相鄰原子的鍵。例如，苯基與嘧啶發(fā)生稠合會生成喹啉唑。

與

發(fā)生稠合會生成
苯基與吡咯烷稠和形成二氫吲哚。

與

稠和形成
稠環(huán)可以在任何化學(xué)穩(wěn)定的方位上進行旋轉(zhuǎn)。例如，苯基與咪唑發(fā)生稠合，可能生成下列三種可能的化合物中的一種
在某些實施方式中，環(huán)D在其位置4處被T4-R5或者V-Z-R5進行單取代。在某些實施方式中，環(huán)D可以任選的在其位置4處被V-Z-R5所取代。
在某些實施方式中，V是-N(R6)CO-，-C(O)N(R6)-，-O-，-N(R6)-，或者-N(R6)SO2-。在其他的實施方式中，V是-N(R6)CO-或者-C(O)N(R6)-。
在某些實施方式中，T3是缺失。
在其他的實施方式中，T3是一種C1-4亞烷基鏈。
在其他的實施方式中，T2是一種C1-10亞烷基鏈，其中，所述亞烷基鏈中的六個C單元可任選的被-O-，-C(＝O)-，-S(O)-，-S(O)2-，-S-，或者-N(R4)-所取代。
在某些實施方式中，Z是一種C1-4亞烷基鏈。在其他的實施方式中，Z是缺失。
在某些實施方式中，R6以及R7中的取代基分別選自R9。
在另外一種實施方式中，R6中的任選取代的脂肪族基團是C1-4脂肪族基團。
在另外一種實施方式中，R2是氫或者是C1-6脂肪族(在某些實施方式中，它是未被取代的)。
在另外一種實施方式中，R2是氫或者是C1-3脂肪族(在某些實施方式中，它是未被取代的)。
在另外一種實施方式中，R2’是氫或者是C1-3脂肪族(在某些實施方式中，它是未被取代的)。
在某些實施方式中，R2是C1-6脂肪族，而R2’是氫。
在一種實施方式中，RX是-R、鹵素、-NO2、-CN、-CO2R、-OR、或者-SR。
在另外一種實施方式中，RX是氫、鹵素、-NO2、或者-CN。
在另外一種實施方式中，RX是氫或者氟。在某些實施方式中，RX是氫。
在一種實施方式中，RY是T2-R10。在某些實施方式中，T2是缺失。在其他的實施方式中，R10是任選取代的、具有4個原子的、含有1個雜原子的雜環(huán)。在某些實施方式中，R10是任選取代的吖丁啶。在某些實施方式中，RY表示式i所示化合物
在另外一種實施方式中，RY是L-Z-R10。在某些實施方式中，L是-O-，-N(R6)-，或者-S-。在某些實施方式中，Z是C1-4亞烷基鏈。在其他的實施方式中，Z是空位。在某些實施方式中，RY表示式ii-a所示化合物
在其他的實施方式中，RY表示式ii-b所示化合物
在某些實施方式中，R11是氫。在其他的實施方式中，R11是任選取代的C1-6脂肪族基團。在另一些其他的實施方式中，R11是-COR7，-CO2(任選取代的C1-6脂肪族)，-CON(R7)2，或者-SO2R7。
在一種實施方式中，本發(fā)明所述的化合物由式Ia所示的化合物表示
其中所示的變量如本發(fā)明所定義。
在一種實施方式中，本發(fā)明所述的化合物由式Ib所示的化合物表示
其中所示的變量如本發(fā)明所定義。
在一種實施方式中，式Ib中的R2’是氫。
在一種實施方式中，本發(fā)明所述的化合物由式II-a所示的化合物表示
其中 R2，R2’，RX，以及Q如本發(fā)明所定義； 環(huán)D是具有6個原子的芳基或者雜芳基；并且 R5是一種任選被R9所取代的C6-10芳基。
在某些實施方式中，環(huán)D是苯基。
在其他的實施方式中，R5是一種任選被R9所取代的苯基。在某些實施方式中，所述的苯基在其鄰位被R9所取代。在某些實施方式中，R9是鹵素，CF3，C1-3烷基，-S-(C1-3烷基)，或者OCF3。
在另外一種實施方式中，本發(fā)明所述的化合物由式II-b所示的化合物表示
其中 R2，R2’，RX，Q以及J如本發(fā)明所定義； 環(huán)D是苯基，或者是具有6個原子的雜芳基，所述雜芳基含有1-2個選自氧原子、氮原子或者硫原子的雜原子；并且 R5是一個任選被R9所取代的C6-10芳基。
在某些實施方式中，環(huán)D是苯基。
在其他的實施方式中，R5是一個任選被R9所取代的苯基。在某些實施方式中，所述的苯基在其鄰位被R9所取代。在某些實施方式中，R9是鹵素，CF3，C1-3烷基，-S-(C1-3烷基)，或者OCF3。在其他的實施方式中，J是C1-4烷基，C3-6烷基，O(C1-34烷基)，羥基，CN，或者氟。在另外一些實施方式中，J是CH3，OCH3，O(CH2CH3)，OCH(CH3)2，OC(CH3)3，羥基，CN，或者氟。
在另外一種實施方式中，本發(fā)明所述的化合物由式II-c所示的化合物表示
其中 R2，R2’，RX，以及Q如本發(fā)明所定義； 環(huán)D是苯基，或者是具有6個原子的雜芳基，所述雜芳基含有1-2個選自氧原子、氮原子或者硫原子的雜原子；并且 R5是任選被R9所取代的C1-6烷基。
在某些實施方式中，R5任選的被1-6個鹵素基團所取代。在某些實施方式中，被1-3個鹵素基團所取代。在某些實施方式中，所述的鹵素是氟。
在另外一種實施方式中，本發(fā)明所述的化合物由式II-d所示的化合物表示
其中 R2，R2’，RX，Q以及J如本發(fā)明所定義； 環(huán)D是苯基，或者是具有6個原子的雜芳基，所述雜芳基含有1-2個選自氧原子、氮原子或者硫原子的雜原子；并且 R5是C1-6烷基，或者是C3-6環(huán)脂肪族，其中所述的C1-6烷基或者C3-6環(huán)脂肪族任選的被0-6個R9所取代。
在某些實施方式中，環(huán)D是苯基。
在某些實施方式中，R5被1-6個R9所取代。在某些實施方式中，R9是鹵素。在其他的實施方式中，R9是CF3。在某些實施方式中，R5被一種CF3基團所取代。
在某些實施方式中，式II-d所示化合物中的吖丁啶被1-2個J基團所取代，其中，J選自C1-6脂肪族，C3-6環(huán)脂肪族，鹵素，羥基，OR，NH2，NH(C1-6)，N(C1-6)2，CN，或者是具有4-7個原子的雜環(huán)，所述雜環(huán)具有1-2個選自氧原子、氮原子以及硫原子的雜原子。
在某些實施方式中，所述的雜環(huán)基團是具有3-6個原子的雜環(huán)，該雜環(huán)具有1-2個選自氧原子、氮原子或者硫原子的雜原子。在某些實施方式中，所述雜環(huán)是吖丁啶，嗎啉，哌啶，哌嗪，或者吡咯烷。
在某些實施方式中，式II-d所示化合物中的吖丁啶被具有4-7個原子的雜環(huán)進行了單取代，其中所述的雜環(huán)含有1-2個選自氧原子、氮原子以及硫原子的雜原子。
在其他的實施方式中，式II-d所示化合物中的吖丁啶被2個J基團所取代。在某些實施方式中，J選自C1-6脂肪族，C3-6環(huán)脂肪族，或者鹵素。在某些實施方式中，J是C3環(huán)脂肪族。
在其他的實施方式中，式II-d所示化合物中的吖丁啶被下述基團所取代2個J基團；一個具有4-7個原子的雜環(huán)，該雜環(huán)具有1-2個選自氧原子、氮原子以及硫原子的雜原子；以及一個C1-3烷基。在某些實施方式中，所述的C1-3烷基是甲基。
在某些實施方式中，所述的具有4-7個原子的雜環(huán)通過一個氮原子與所述的吖丁啶相連接。在某些實施方式中，所述的具有4-7個原子的雜環(huán)連接在吖丁啶的位置3處。在某些實施方式中，所述的雜環(huán)是吖丁啶，嗎啉，哌啶，哌嗪，或者吡咯烷。
在某些實施方式中，J基團中的鹵素是氟。
在另外一種實施方式中，本發(fā)明所述的化合物由式II-e所示的化合物表示
其中 R2，R2’，RX，Q，J以及環(huán)D’如本發(fā)明所定義； 環(huán)D是苯基，或者是具有6個原子的雜芳基，所述雜芳基含有1-2個選自氧原子、氮原子或者硫原子的雜原子；并且 R5是C1-6脂肪族，C3-6環(huán)脂肪族，或者是鹵素，其中所述的C1-6脂肪族或者C3-6環(huán)脂肪族任選的被R9所取代。在某些實施方式中，R9是鹵素。在其他的實施方式中，環(huán)D’是苯基，具有5-6個原子的雜芳基，或者是具有5-6個原子的雜環(huán)；其中所述的雜芳基或者雜環(huán)具有1-2個選自氧原子、氮原子或者硫原子的雜原子。在另外一些實施方式中，式II-e所示化合物中的吖丁啶被1-2個J基團所取代，其中，J選自C1-6脂肪族，C3-6環(huán)脂肪族，鹵素，羥基，OR，NH2，NH(C1-6)，N(C1-6)2，CN，或者是具有4-7個原子的雜環(huán)，所述雜環(huán)具有1-2個選自氧原子、氮原子以及硫原子的雜原子。在某些實施方式中，D-D’是苯并咪唑，異喹啉，喹啉，或者異吲哚啉酮。
在另外一種實施方式中，本發(fā)明所述的化合物由式II-f所示的化合物表示
其中 R2，R2’，RX，Q，J以及環(huán)D如本發(fā)明所定義； 環(huán)D是苯基，或者是具有6個原子的雜芳基，所述雜芳基含有1-2個選自氧原子、氮原子或者硫原子的雜原子；并且 R5是C6-10芳基環(huán)，具有5-10個環(huán)原子的雜芳基環(huán)，或者是具有4-10個環(huán)原子的雜環(huán)，所述的雜芳基環(huán)或者雜環(huán)具有1-4個選自氮原子、氧原子或者硫原子的環(huán)雜原子。
在一種實施方式中，本發(fā)明所述的化合物由式II-g所示的化合物表示
其中 R2，R2’，RX，Q，J，R4，以及環(huán)D如本發(fā)明所定義； 環(huán)D是苯基，或者是具有6個原子的雜芳基，所述雜芳基含有1-2個選自氧原子、氮原子或者硫原子的雜原子；并且 R5是任選被R9所取代的C1-6烷基。
在某些實施方式中，Q是氧、-NR’-，或者硫。
在某些實施方式中，Q是氧或者硫；在某些實施方式中，Q是硫。
在另外一種實施方式中，本發(fā)明所述的化合物由式II-h所示的化合物表示
在某些實施方式中，上述變量如表1或者表2中所列出的化合物中所描述。
在一種實施方式中，本發(fā)明包括選自表1中的化合物(或者該化合物的藥物可接受性鹽) 表1



在另外一種實施方式中，本發(fā)明包括選自表2中的化合物(或者該化合物的藥物可接受性鹽) 表2














為了達到本發(fā)明的目的，依照元素周期表CAS版本，化學(xué)和物理手冊第75版來確定上述化學(xué)元素。此外，有機化學(xué)的普遍原則在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的文章中有所描述，包括，例如，“有機化學(xué)”，Thomas Sorrell，University Science Books(大學(xué)科學(xué)手冊)，Sausalito1999，以及“March’s Advanced OrganicChemistry”(March’s高級有機化學(xué))，第5版，由Smith，M.B.和March，J.，John Wiley＆Sons編著，紐約2001，上述文章的全部內(nèi)容在此通過引證全部并入本文。
如本發(fā)明所述，上述指定的原子的數(shù)量范圍包括其中的任意整數(shù)。例如，具有1-4個原子的基團可以具有1個、2個、3個或者4個原子。
如本發(fā)明所述，本發(fā)明的化合物可以任選的被一個或者一個以上取代基所取代，例如前文大致描述的取代基，或者本發(fā)明列舉的特定的類、子類和種類的取代基。應(yīng)該理解的是，術(shù)語“任選的被取代”可以與術(shù)語“取代或者未取代”相互替換。一般來說，無論在術(shù)語“取代”之前是否具有術(shù)語“任選的”，都是指使用特定的取代自由基來替代給定結(jié)構(gòu)中的氫自由基。除非特別指明，任選被取代的基團可以在該基團的每個取代位置處具有取代基，而當(dāng)任何給定結(jié)構(gòu)中具有多個可以取代的位置、且被選自特定基團的多個取代基進行取代時，每個位置上的取代基可以是相同的或者是不同的。本發(fā)明預(yù)想的取代基的組合優(yōu)選的是那些能形成穩(wěn)定的或者化學(xué)可行性化合物的取代基。
這里使用的術(shù)語“穩(wěn)定的”指的是下述一類化合物當(dāng)將該化合物置于允許其發(fā)生生產(chǎn)反應(yīng)、檢測反應(yīng)、以及優(yōu)選的還原反應(yīng)、純化反應(yīng)的條件下時，以及將其應(yīng)用于本發(fā)明公開的一種或者一種以上用途時，該化合物不會發(fā)生本質(zhì)上的改變。在某些實施方式中，穩(wěn)定的化合物或者具有化學(xué)可行性的化合物具有下述特點當(dāng)不存在水分或者其他化學(xué)活性條件時，在40℃或者更低的溫度下保存至少一周后不會發(fā)生本質(zhì)上的改變。
這里使用的術(shù)語“脂肪族”或者“脂肪族基團”以及類似表述形式指的是未分支的或者分支的、直鏈的或者是環(huán)狀的、被取代的或者是未被取代的烴，所述烴是完全飽和的，或者具有一個或者一個以上不飽和單元，這些單元與所屬分子的其他部分是單點連接的。除非特別限定，脂肪族基團含有1-20個脂肪族碳原子。在某些實施方式中，脂肪族基團含有1-10個脂肪族碳原子。在其他的實施方式中，脂肪族基團含有1-8個脂肪族碳原子。在另外一些實施方式中，脂肪族基團含有1-6個脂肪族碳原子，并且在其他一些實施方式中，脂肪族基團含有1-4個脂肪族碳原子。適當(dāng)?shù)闹咀寤鶊F包括，但不局限于，線型的或者分支的、被取代的或者未被取代的烷基，烯基，或者炔基。具體的例子包括，但不局限于，甲基，乙基，異丙基，正丙基，仲丁基，乙烯，正丁烯，乙炔，以及叔丁基。
術(shù)語“環(huán)脂肪族”(或者“碳環(huán)”或者“環(huán)烷基”以及類似的表述形式)指的是C3-C8單環(huán)烴或者C8-C12雙環(huán)烴，它們是完全飽和的或者含有一個或者一個以上不飽和單元，其中所述的一個或者一個以上不飽和單元不包括芳香族，并且其與所述分子的其他部分是單點連接的，在所述的雙環(huán)系統(tǒng)中，每個單獨的環(huán)具有3-7個原子。適當(dāng)?shù)沫h(huán)脂肪族基團包括，但不局限于，環(huán)烷基以及環(huán)烯基。具體的例子包括，但不局限于，環(huán)己基，環(huán)丙烯基，以及環(huán)丁基。
在本發(fā)明所述的化合物中，所述的環(huán)包括線性融合環(huán)、橋接(bridged)環(huán)、或者螺環(huán)。橋接的環(huán)脂肪族基團的例子包括，但不局限于，雙環(huán)[3.3.2]癸烷，雙環(huán)[3.3.1]庚烷，以及雙環(huán)[3.2.2]壬烷。
這里使用的術(shù)語“雜環(huán)”、“雜環(huán)基”、“雜環(huán)脂肪族”或“雜環(huán)的”以及類似的表述形式指的是非芳香族環(huán)、單環(huán)、雙環(huán)、或者三環(huán)體系，其中的一個或者一個以上環(huán)組分是分別選擇的雜原子。在某些實施方式中，“雜環(huán)”或者“雜環(huán)基”、“雜環(huán)脂肪族”或“雜環(huán)的”基團具有3至14個環(huán)組分，其中的一個或者一個以上環(huán)組分分別是一個選自氧原子、硫原子、氮原子、或者磷原子的雜原子，并且在該體系內(nèi)的每個環(huán)都具有3-7個環(huán)組分。橋接雜環(huán)的例子包括，但不局限于，7-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷以及，3-氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷。
適當(dāng)?shù)碾s環(huán)包括，但不局限于，3-1H-苯并咪唑-2-酮，3-(1-烷基)-苯并咪唑-2-酮，2-四氫呋喃基，3-四氫呋喃基，2-四氫苯硫基，3-四氫苯硫基，2-嗎啉，3-嗎啉，4-嗎啉，2-硫嗎啉，3-硫嗎啉，4-硫嗎啉，1-吡咯烷基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，1-四氫哌嗪，2-四氫哌嗪，3-四氫哌嗪，1-哌啶啉，2-哌啶啉，3-哌啶啉，1-吡唑啉，3-吡唑啉，4-吡唑啉，5-吡唑啉，1-哌啶啉，2-哌啶啉，3-哌啶啉，4-哌啶啉，2-噻唑啉，3-噻唑啉，4-噻唑啉，1-咪唑烷基，2-咪唑烷基，4-咪唑烷基，5-咪唑烷基，吲哚烷基，四氫喹啉，四氫異喹啉，苯并四氫噻吩，苯并二噻烷，以及1，3-二氫-咪唑-2-酮。
這里使用的術(shù)語“Ht”可以與“Het”以及

相互替換。
術(shù)語“雜原子”是指氧原子、硫原子、氮原子、磷原子、或者硅原子中的一種或者一種以上(包括，氮原子、硫原子、磷原子、或者硅原子的任何氧化形式；任何堿性氮原子的季銨化形式；或者雜環(huán)上的可取代的氮原子，例如N(如在3，4-二氫-2H-吡咯中)，NH(如在吡咯烷基中)，或者NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。
這里使用的術(shù)語“不飽和的”指的是含有一個或者一個以上不飽和單元的半族。
這里使用的術(shù)語“烷氧基”或者“硫烷基”指的是通過一個氧原子(“烷氧基”或者通過一個硫原子(“硫烷基”)與主碳鏈相連接的如前述所定義的烷基。
術(shù)語“鹵素烷基”、“鹵素烯基”以及“鹵素炔基”指的是在不同情況下被一個或者一個以上鹵素原子所取代的烷基、烯基或者炔基。術(shù)語“鹵素”指的是氟、氯、溴、或者碘。
術(shù)語“芳基”，無論是單獨使用的還是作為組成更大的半族的一部分來使用的，例如“芳基烷基”、“芳基炔基”或者“芳氧烷基”，都是指具有共計5-14個環(huán)組分的單環(huán)系統(tǒng)、雙環(huán)系統(tǒng)、以及三環(huán)系統(tǒng)，其中，在所述系統(tǒng)中有至少一個環(huán)是芳香族，并且在該系統(tǒng)中的每個環(huán)上都具有3-7個環(huán)原子。術(shù)語“芳基”可以與術(shù)語“芳基環(huán)”相互替換。術(shù)語“芳基”也可以指如下所定義的雜芳基環(huán)系統(tǒng)。
術(shù)語“雜芳基”，無論是單獨使用的還是作為組成更大的半族的一部分來使用的，例如“雜芳基烷基”或者“雜芳氧烷基”，都是指具有共計5-14個環(huán)組分的單環(huán)系統(tǒng)、雙環(huán)系統(tǒng)、以及三環(huán)系統(tǒng)，其中，在所述系統(tǒng)中有至少一個環(huán)是芳香族，有至少一個環(huán)具有一個或者一個以上雜原子，并且在該系統(tǒng)中的每個環(huán)上都具有3-7個環(huán)原子。術(shù)語“雜芳基”可以與術(shù)語“雜芳基環(huán)”或者術(shù)語“雜芳香族”相互替換。適當(dāng)?shù)碾s芳基環(huán)包括，但不局限于，2-呋喃基，3-呋喃基，N-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，苯并咪唑基，3-異惡唑基，4-異惡唑基，5-異惡唑基，2-惡唑，4-惡唑，5-惡唑，N-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，噠嗪基(例如，3-噠嗪基)，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，四唑基(例如，5-四唑基)，三唑基(例如，2-三唑基以及5-三唑基)，2-噻吩基，3-噻吩基，苯并呋喃基，苯并苯硫基，吲哚基(例如，2-吲哚基)，吡唑基(例如，2-吡唑基)，異噻唑基，1，2，3-惡二唑基，1，2，5-惡二唑基，1，2，4-惡二唑基，1，2，3-三唑基，1，2，3-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，嘌呤基，吡嗪基，1，3，5-三嗪基，喹啉基(例如，2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)，以及異喹啉基(例如，1-異喹啉基，3-異喹啉基，或者4-異喹啉基)。
芳基基團(包括芳基烷基，芳基烷氧基，芳氧基烷基以及其他類似的表述形式)或者雜芳基基團(包括雜芳基烷基和雜芳基烷氧基以及其他類似的表述形式)可以含有一個或者一個以上取代基，因而可以是“任選被取代的”。除非在此及以上內(nèi)容中特別定義，在芳基基團或者雜芳基基團的不飽和碳原子上的適當(dāng)?shù)娜〈ǔ＿x自鹵素；-Ro；-ORo；-SRo；任選被Ro所取代的苯基(Ph)；任選被Ro所取代的-O(Ph)；任選被Ro所取代的-(CH2)1-2(Ph)；任選被Ro所取代的-CH＝CH(Ph)；任選被Ro所取代的具有4-6個原子的雜芳基環(huán)或者雜環(huán)；-NO2；-CN；-N(Ro)2；-NRoC(O)Ro；-NRoC(S)Ro；-NRoC(O)N(Ro)2；-NRoC(S)N(Ro)2；-NRoCO2Ro；-NRoNRo-；-NRoNRoC(O)Ro；-NRoNRoC(O)N(Ro)2；-NRoNRoCO2Ro；-C(O)C(O)Ro；-C(O)CH2C(O)Ro；-CO2Ro；-C(O)Ro；-C(S)Ro；-C(O)N(Ro)2；-C(S)N(Ro)2；-OC(O)N(Ro)2；-OC(O)Ro；-C(O)N(ORo)Ro；-C(NORo)Ro；-S(O)2Ro；-S(O)3Ro；-SO2N(Ro)2；-S(O)Ro；-NRoSO2N(Ro)2；-NRoSO2Ro；-N(ORo)Ro；-C(＝NH)-N(Ro)2；-C(＝NH)-ORo；-P(O)2Ro；-PO(Ro)2；-OPO(Ro)2；或者-(CH2)0-2NHC(O)Ro；其中，分別出現(xiàn)的Ro選自氫，任選取代的C1-6脂肪族，未發(fā)生取代的具有4-6個原子的雜芳基環(huán)或者雜環(huán)，苯基，-O(Ph)，或者-CH2(Ph)，或者盡管如上所定義，在同樣的取代基或者不同的取代基上分別出現(xiàn)的兩個Ro與連接每個Ro基團的原子一同形成了一個任選被取代的、具有3-12個原子的飽和的、部分未飽和的、或者完全未飽和的單環(huán)或者雙環(huán)，所述的單環(huán)或者雙環(huán)具有0-4個分別選自氮原子、氧原子、或者硫原子的雜原子。
在Ro上的脂肪族基團中的任選取代基選自NH2，NH(C1-4脂肪族)，N(C1-4脂肪族)2，鹵素，C1-4脂肪族，羥基，O(C1-4脂肪族)，NO2，CN，CO2H，CO2(C1-4脂肪族)，O(鹵素C1-4脂肪族)，或者鹵素C1-4脂肪族，其中，在Ro上每個前述的C1-4脂肪族基團都是未被取代的。
脂肪族基團或者非芳香族雜環(huán)可以含有一個或者一個以上取代基，因此可以是“任選被取代的”。除非在此及以上內(nèi)容中特別定義，脂肪族基團或者雜脂肪族基團或者非芳香族雜環(huán)中的飽和碳原子上的適當(dāng)?shù)娜〈x自前面所述的芳基基團或者雜芳基基團中的不飽和碳原子上的取代基以及額外的包括下述的取代基＝O，＝S，＝NNHR*，＝NN(R*)2，＝NNHC(O)R*，＝NNHCO2(烷基)，＝NNHSO2(烷基)，＝N-OH，＝N-(OR*)或者＝NR*，其中，每個R*分別選自氫原子或者是任選取代的C1-6脂肪族基團。
除非在此及以上內(nèi)容中特別定義，非芳香族雜環(huán)中的氮原子上的任選的取代基通常選自-R+，-N(R+)2，-C(O)R+，-CO2R+，-C(O)C(O)R+，-C(O)CH2C(O)R+，-SO2R+，-SO2N(R+)2，-C(＝S)N(R+1)2，-C(＝NH)-N(R+)2，或者-NR+SO2R+；其中，R+是氫原子，任選取代的C1-6脂肪族，任選取代的苯基，任選取代的-O(Ph)，任選取代的-CH2(Ph)，任選取代的-(CH2)1-2(Ph)；任選取代的-CH＝CH(Ph)；或者是未被取代的具有4-6個原子的雜芳基環(huán)或者雜環(huán)，所述的雜芳基環(huán)或者雜環(huán)具有1-4個分別選自氧原子、氮原子、或者硫原子的雜原子，或者，盡管如上所定義，在同樣的取代基或者不同的取代基上分別出現(xiàn)的兩個R+與連接每個R+基團的原子一同形成了一個任選被取代的、具有3-12個原子的飽和的、部分未飽和的、或者完全未飽和的單環(huán)或者雙環(huán)，所述的單環(huán)或者雙環(huán)具有0-4個分別選自氮原子、氧原子、或者硫原子的雜原子。
R+中的脂肪族基團或者苯環(huán)上的任選的取代基選自-NH2，-NH(C1-4脂肪族)，-N(C1-4脂肪族)2，鹵素，C1-4脂肪族，羥基，-O(C1-4脂肪族)，-NO2，-CN，-CO2H，-CO2(C1-4脂肪族)，-O(鹵素C1-4脂肪族)，或者鹵素C1-4脂肪族，其中，在R+上每個前述的C1-4脂肪族基團都是未被取代的。
術(shù)語“亞烷基鏈”指的是完全飽和的或者具有一個或者一個以上不飽和單元的直鏈碳鏈或者支鏈碳鏈，其與所屬分子的其他部分具有兩個連接點。亞烷基鏈的例子包括，但不局限于，-CH2-CH＝CH-，-CH2-CH2-CH2-CH2-，-CH2-C-≡-，-C≡C-C(CH3)2-，以及＝CH-CH2-CH(CH2-CH3)-。
這里使用的術(shù)語“保護基團”指的是用來臨時封鎖多官能團化合物上一個或者一個以上需要封鎖的活性位點的試劑。在某些實施方式中，保護基團具有下述性質(zhì)中的一種或者一種以上，優(yōu)選具有下述性質(zhì)中的全部a)高效率的發(fā)生選擇性反應(yīng)，使得當(dāng)一個或者一個以上其他活性位點發(fā)生反應(yīng)的時候，被保護的物質(zhì)是穩(wěn)定的；以及b)能夠高效率的被試劑選擇性的去除，而不會破壞再生的官能團。范例性的保護基團在下述文獻中有詳細描述Greene，T.W.，Wuts，P.G，“Protective Groups in OrganicSynthesis”(有機合成中的保護基團)，第3版，John Wiley&Sons，紐約1999，以及該手冊的其他版本，上述文獻的全部內(nèi)容在此通過引證并入本文。這里使用的術(shù)語“氮保護基團”指的是用來臨時封鎖多官能團化合物上一個或者一個以上需要封鎖的氮活性位點的試劑。優(yōu)選的氮保護基團同樣具有上述列舉的性質(zhì)，某些范例性的氮保護基團同樣在下述文獻中有詳細描述Greene，T.W.，Wuts，P.G，“Protective Groups in Organic Synthesis”(有機合成中的保護基團)，第3版，第7章，John Wiley&Sons，紐約1999，上述文獻的全部內(nèi)容在此通過引證并入本文。
在某些實施方式中，兩個獨立存在的基團與它們所附著的原子連接在一起，形成了一個環(huán)。所述的環(huán)是一種可任選取代的具有3-12個原子的飽和的、部分未飽和的、或者完全未飽和的單環(huán)或者雙環(huán)，所述的單環(huán)或者雙環(huán)具有0-4個分別選自氮原子、氧原子、或者硫原子的雜原子。
這類環(huán)的例子包括，但不局限于下述基團哌啶-1-基，哌嗪-1-基，或者嗎啉-4-基基團。
在某些實施方式中，烷基鏈、亞烷基鏈、或者脂肪族鏈中的碳單元(或者C單元)可以任選的被另外一種原子或者基團所取代。這類原子或者基團的例子包括，但不局限于，-NR-，-O-，-S-，-CO2-，-OC(O)-，-C(O)CO-，-C(O)-，-C(O)NR-，-C(＝N-CN)，-NRCO-，-NRC(O)O-，-SO2NR-，-NRSO2-，-NRC(O)NR-，-OC(O)NR-，-NRSO2NR-，-SO-，或者-SO2-，其中R如本發(fā)明所定義。C單元的例子包括-CH2-以及＝CH-。除非特別指明，上述可任選的取代反應(yīng)生成一種具有化學(xué)穩(wěn)定性的化合物。任選的取代反應(yīng)可以發(fā)生在鏈內(nèi)，也可以發(fā)生在鏈的任意一端，即，都發(fā)生在連接點和/或端點。兩個任選的取代反應(yīng)也可以發(fā)生在鏈內(nèi)兩個相鄰的位置處，只要生成具有化學(xué)穩(wěn)定性的化合物即可。除非特別指明，如果所述的取代反應(yīng)發(fā)生在端點，取代的原子與端點處的氫原子相連接。例如，如果一個-CH2CH2CH3單元任選的被-O-所取代，則得到的化合物可以是-OCH2CH3，-CH2OCH3，或者-CH2CH2OH。
除非特別指明，本發(fā)明描述的結(jié)構(gòu)也意在包括該結(jié)構(gòu)的所有同質(zhì)異構(gòu)體形式(例如，對映異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體，以及幾何異構(gòu)體(或者構(gòu)象))；例如，每個不對稱中心的R構(gòu)型和S構(gòu)型，(Z)和(E)雙鍵異構(gòu)體，以及(Z)和(E)構(gòu)象異構(gòu)體。因此，本發(fā)明所述化合物的單一立體化學(xué)異構(gòu)體以及對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、和幾何異構(gòu)體(或者構(gòu)象)混合物都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
除非特別指明，本發(fā)明所述化合物的所有互變異構(gòu)形式都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能夠理解，吡唑基團可以有許多種表示方法。除非特別指明，本發(fā)明所述化合物的所有互變異構(gòu)形式都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。本領(lǐng)域的技術(shù)從業(yè)者能夠理解，一個吡唑基團可以有許多種表示方法。例如，

的結(jié)構(gòu)也可以表示其他可能的互變異構(gòu)體，例如

同樣的，

的結(jié)構(gòu)也可以表示其他可能的互變異構(gòu)體，例如
除非特別指明，取代基可以圍繞任意可旋轉(zhuǎn)的鍵進行自由旋轉(zhuǎn)。例如，

的取代基也可以表示

同樣的，

的取代基也可以表示
此外，除非特別指明，本發(fā)明描述的結(jié)構(gòu)同樣意在包括那些區(qū)別僅在于具有一個或者一個以上富含同位素原子的化合物。例如，具有本發(fā)明所描述的結(jié)構(gòu)、區(qū)別僅在于由氘或者氚代替氫，或者由13C-或者14C-富集的碳代替碳得到的化合物在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。這類化合物可以在例如生物檢測中用作分析工具或者探針。
本發(fā)明所述的化合物可以依照說明書的描述并且通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的常用步驟進行制備。這類化合物可以通過已知的方法進行分析，包括但不局限于LCMS(液相色譜柱法)以及NMR(核磁共振)?？梢岳斫?，下文所示的具體條件僅僅是范例，并不是意在用來限制制備本發(fā)明所述化合物的反應(yīng)條件的范圍。相反，本發(fā)明也包括下述反應(yīng)條件依照用于制備本發(fā)明所述化合物的具體說明，本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的反應(yīng)條件。除非特別指明，下述圖解中的所有變量都如下所定義。
本發(fā)明使用了下述縮寫 BOC是叔丁氧基羰基 DIPEA是二異丙基乙胺 DMF是二甲基甲酰胺 i-PrOH是異丙醇 n-BuOH是正丁醇 t-BuOH是叔丁醇 EtOH是乙醇 MeOH是甲醇 EtOAc是乙酸乙酯 TFA是三氟乙酸 DMSO是二甲基亞砜 Rt是保留時間 Ph是苯基 DCM是二氯甲烷 MeCN是乙腈 THF是四氫呋喃 TBTU是2-(1 H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸 HPLC是高效液相色譜法 LCMS是液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用法 1H NMR是核磁共振 概括圖解
上述概括圖解表述的是制備本發(fā)明所述化合物的一些方法，其中吖丁啶通過氮原子進行了直接的連接。
圖解I
上述圖解I描述了制備式3(見圖解I)所示化合物的常規(guī)路徑，其中RX、R1、R2以及J如本發(fā)明所定義，而Q是-O-，-NR’-，或者-S-。在某些實施方式中，在適當(dāng)?shù)膲A(例如碘化鈉/二異丙基乙胺)以及適當(dāng)?shù)娜軇?例如，二甲基甲酰胺)的存在下，將式1所示的二氯嘧啶與任選取代的氨基噻唑一同加熱，生成式2所示的化合物。在其他的實施方式中，在適當(dāng)?shù)拇呋瘎?參見圖解I)、適當(dāng)?shù)娜軇?例如，二惡烷)、以及任選取代的氨基噻唑的存在下，在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的耦聯(lián)反應(yīng)條件下，對式1所示的二氯嘧啶進行加熱，從而生成式2所示的化合物。之后，在適當(dāng)?shù)膲A(例如，二異丙基乙胺/碘化鈉)以及適當(dāng)?shù)娜軇?例如，正丁醇)的存在下，將式2所示的化合物與吖丁啶衍生物一同加熱，從而生成式3所示的化合物。
圖解II
上述圖解II描述了制備式7(見圖解II)所示化合物的常規(guī)路徑，其中RX、R1、R2、R2’以及J如本發(fā)明所定義，而Q是-O-，-NR’-，或者-S-。將式4所示的二氯嘧啶與HQ-R1混合反應(yīng)，從而生成式5所示的化合物。在某些實施方式中，在適當(dāng)溶劑(例如，叔丁醇)的存在下，將兩種化合物加熱16小時。在其他的實施方式中，在乙腈以及三乙胺存在的條件下，在0℃下將兩種化合物混合1小時。之后，在適當(dāng)?shù)娜軇?例如，二甲基甲酰胺)以及適當(dāng)?shù)膲A(例如，二異丙基乙胺/碘化鈉)的存在下，將式5所示的化合物與任選取代的氨基吡唑一同加熱，從而生成式6所示的化合物，之后，在適當(dāng)?shù)娜軇?例如，正丁醇)以及吖丁啶衍生物的存在下，加熱式6所示的化合物，從而生成式7所示的化合物。
圖解III
上述圖解III描述了制備式12(見圖解III)所示化合物的常規(guī)路徑，其中RX、R1、R10以及Ht如本發(fā)明所定義，而Q是-O-，-NR’-，或者-S-。在尿素、適當(dāng)?shù)娜軇?例如，甲醇，乙醇)以及適當(dāng)?shù)膲A(例如，甲氧基鈉)的存在下，使式8所示的酮酯發(fā)生環(huán)化反應(yīng)，從而生成式9所示的二羥基嘧啶。之后，在適宜發(fā)生氯化反應(yīng)的條件下，例如在POCl3以及二異丙基乙胺的存在下進行加熱，使式9所示的化合物進行氯化反應(yīng)，從而生成式10所示的二氯嘧啶。隨后，在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的適宜條件下(例如可參見圖解III)，將得到的二氯嘧啶與合適的氨基雜芳基進行加熱，從而生成式11所示的化合物，隨后在適當(dāng)?shù)娜軇?例如，叔丁醇)的存在下，將式11所示的化合物與HQ-R1一同加熱，從而生成式12所示的化合物。
圖解IV
上述圖解IV描述了制備式16(見圖解IV)所示化合物的常規(guī)路徑，其中L是適當(dāng)?shù)挠H核試劑(例如氮、氧、或者硫)，Q是-O-，-NR’-，或者-S-，并且Z、R1、R10、RX以及Ht如本發(fā)明所定義。在HQ-R1存在的條件下對式4所示的二氯嘧啶進行加熱，從而生成式5所示的被取代的二氯嘧啶。之后，在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的適宜條件下(例如可參見上述圖解IV)，將式5所示的化合物與合適的氨基雜芳基一同進行加熱，從而生成式15所示的化合物。隨后，將生成的式15所示化合物與R10-Z-L一同加熱，從而生成式16所示的化合物，其中，L是適當(dāng)?shù)挠H核試劑(例如氮、氧、或者硫)，而Z以及R10如本發(fā)明所定義。
圖解V
上述圖解V描述了制備式20(見圖解V)所示化合物的常規(guī)路徑，其中R1、RX、RY、R’以及Ht如本發(fā)明所定義。式17所示的酮酯與一個被取代的脒發(fā)生環(huán)化反應(yīng)，從而生成式18所示的羥基嘧啶。之后，在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的適宜發(fā)生氯化反應(yīng)的條件下(例如，POCl3/二異丙基乙胺)，使式18所示化合物進行氯化反應(yīng)，從而生成式19所示的氯嘧啶。隨后，在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的適宜條件下(例如可參見上述的圖解V)，將得到的氯嘧啶與適當(dāng)?shù)陌被s芳基一同加熱，從而生成式20所示的化合物。
圖解VI
上述圖解VI描述了制備式23(見圖解VI)所示化合物的常規(guī)路徑，其中RX、R2、R2’、R5、R6、Z、J以及Ht如本發(fā)明所定義。在適當(dāng)?shù)娜軇?例如，四氫呋喃/甲醇)的存在下，使用適當(dāng)?shù)膲A(例如，氫氧化鈉)對式21所示的保護性酸進行去保護反應(yīng)，從而生成式22所示的酸。之后，當(dāng)存在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的耦聯(lián)試劑(例如，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸)、適當(dāng)?shù)膲A(例如，二異丙基乙胺)、以及適當(dāng)?shù)娜軇?例如，二甲基甲酰胺)的情況下，將式22所示的酸與適當(dāng)?shù)陌愤M行混合，從而生成式23所示的化合物。
圖解VII
上述圖解VII描述了制備式25(見圖解VII)所示化合物的常規(guī)路徑，其中RX、R2、R2’、R6、以及J如本發(fā)明所定義，且ZZ是-N(R6)-ZR5，-O-ZR5，或者-ZR5，其中R5、R6以及Z如本發(fā)明所定義。在嘧啶的存在下，將式24所示的化合物與適當(dāng)?shù)孽；?其中的X”是氯)進行混合，從而生成一種中間體化合物，將其與甲醇鈉以及甲烷進行混合，從而生成式25所示的化合物。在某些實施方式中，X”可以是羥基，在這種情況下，需要使用適當(dāng)?shù)乃狁盥?lián)試劑將酸與胺進行耦聯(lián)。適當(dāng)?shù)乃狁盥?lián)試劑的例子包括，但不局限于，EDC(二氯乙烷)，DCI(二異丙基碳二亞胺)，以及HOBT(1-羥基苯并三唑)。用于這類耦聯(lián)反應(yīng)的適當(dāng)?shù)娜軇┌?，但不局限于，四氫呋喃，二氯甲烷，以及二惡烷?br> 圖解VIII
上述圖解VIII描述了制備式30(見圖解VIII)所示化合物的常規(guī)路徑，其中Z是-C≡C-CH2-。在碘化鈉以及氫碘酸的存在下，式26所示的二氯嘧啶被轉(zhuǎn)化為式27所示的二碘化嘧啶。將式27所示的化合物與氨基雜芳基進行混合，從而生成式28所示化合物。之后，在堿性置換條件下，將式29所示化合物與吖丁啶進行混合，從而生成任選被取代的丙炔-吖丁啶，隨后，在鈀耦聯(lián)條件下將得到的丙炔-吖丁啶與式28所示化合物進行混合，從而生成式30所示的化合物。
圖解IX
上述圖解IX描述了制備式36(見圖解IX)所示化合物的常規(guī)路徑，其中R2、R2’、R1以及J如本發(fā)明所定義，而Q是-O-，-NR’-，或者-S-。在適當(dāng)?shù)娜軇?例如，甲苯)以及適當(dāng)?shù)膲A(例如，三丙胺)的存在下，使用POCl3處理式31所示化合物，將其轉(zhuǎn)化為式32所示的二氯嘧啶。之后，在適當(dāng)?shù)娜軇?例如，二甲基甲酰胺)以及適當(dāng)?shù)膲A(二異丙基乙胺/碘化鈉)的存在下，將式32所示化合物與任選取代的氨基吡唑一同加熱，從而生成式33所示的化合物。將式33所述的氯化嘧啶與HQ-R1進行混合，從而生成式34所示的化合物，之后，在適當(dāng)?shù)娜軇?例如，叔丁醇)的存在下，將兩種化合物進行加熱。其中的酯被還原，使用三溴化磷處理還原得到的乙醇，從而生成式35所示的溴衍生物。隨后，在適當(dāng)?shù)娜軇?例如，二甲基甲酰胺)的存在下，在室溫條件下使用各種吖丁啶類處理式35所示的溴衍生物，從而生成式36所示的最終化合物。
下述圖解描述了合成各種類型的吖丁啶的方法。依據(jù)本發(fā)明描述的方法，這些吖丁啶可以被用來制備本發(fā)明所述的化合物。
圖解A
上述圖解A描述了制備N-取代的吖丁啶的常規(guī)路徑，其中至少一個J基團是通過一個氮原子與吖丁啶相連接的。在適宜的條件下，式31所示的保護性吖丁啶被適當(dāng)?shù)碾x去基團進行活化，從而生成式32所示的吖丁啶，隨后，在堿性條件下，使用NHRARB對得到的吖丁啶進行處理，從而生成式34所述的氨基取代的吖丁啶。之后，在適當(dāng)?shù)牡ケＷo條件下，式34所示的吖丁啶發(fā)生去保護反應(yīng)，從而生成式35所示的化合物。
圖解B
上述圖解B描述了制備O-取代的吖丁啶的常規(guī)路徑，其中至少一個J基團是OR，其中R是氫或者C1-6烷基。
圖解C
上述圖解C描述了制備被取代的吖丁啶的常規(guī)路徑，其中J基團是CN以及C1-6烷基。
圖解D
圖解D描述了制備環(huán)丙基-氟-取代的吖丁啶的常規(guī)路徑。在適當(dāng)?shù)臈l件下，式42所示的化合物被氧化，生成式43所示的化合物，之后，在適當(dāng)?shù)母窳帜醽?Grignard)反應(yīng)條件下，將式43所示的化合物與環(huán)丙基-溴化鎂進行混合，從而生成式44所示的環(huán)丙基-取代的吖丁啶。隨后，在適當(dāng)?shù)姆瘲l件下，式44所示的化合物發(fā)生氟化，從而生成式45所示的化合物，在鈀/碳條件下，式45所示的化合物發(fā)生氫化反應(yīng)，從而生成式46所示的去保護的游離形式的吖丁啶。
圖解E
圖解E描述了制備具有4個原子的螺環(huán)吖丁啶的常規(guī)路徑。將式47所示的被保護的吖丁啶酮與α溴代異丁酸乙酯進行混合，從而生成式48所示的化合物。之后，使用二異丁基氫化鋁對式48所示的化合物進行去保護反應(yīng)，從而生成式49所示的化合物。隨后，在適宜的條件下，使式49所示的化合物發(fā)生環(huán)化反應(yīng)，從而生成式50所示的螺環(huán)吖丁啶。在標準條件下，使式50所示的化合物進行去保護反應(yīng)，從而生成式51所示的化合物。
圖解F
上述圖解E以及圖解F描述了制備具有4個原子以及5個原子的螺環(huán)吖丁啶的常規(guī)路徑。在上述圖解中，PG代表本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的氮保護基團。R是C1-6烷基。將式52所示的被保護的吖丁啶酮與炔基酯進行混合，從而生成式53所示的化合物。之后，式53所示的化合物的炔基基團被還原，隨后其中的酯被還原從而生成式54所示的化合物，在適宜的條件下(例如，對甲苯磺酰氯，KotBu)，式54所示的化合物發(fā)生環(huán)化反應(yīng)，從而生成式55所示的螺環(huán)。炔和酯的還原反應(yīng)是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。
因此，本發(fā)明涉及制備本發(fā)明所述化合物的方法。
本發(fā)明的一個方面涉及治療患者的疾病癥狀的方法，所述的癥狀在使用蛋白激酶抑制劑處理之后得到了緩解，該方法包括向所述患者施用治療有效劑量的式I所示化合物(此處包括Ia，Ib，II-a，II-b，II-c，II-d，II-e，II-f，以及II-g)。上述方法對于治療下述疾病癥狀格外有效當(dāng)使用激酶抑制劑進行處理時，能夠得到緩解的疾病癥狀，其中所述的激酶是例如極光激酶(極光A，極光B，極光C)，F(xiàn)LT-3，JAK-2，JAK-3，ITK，Ab1，Ab1(T315I)，Arg，F(xiàn)GFR1，MELK，MLK1，MuSK，Ret，PLK3，Tie-2，以及TrkA。
可以在體外、在活體內(nèi)或者在細胞系內(nèi)對本發(fā)明所述化合物的蛋白激酶抑制劑活性進行檢測?；铙w內(nèi)檢測包括那些用來確定被活化的激酶的激酶活性或者ATP酶活性的抑制的檢測。其他的活體內(nèi)檢測定量分析抑制劑對于蛋白激酶的結(jié)合能力，這可以通過在二者結(jié)合之前對抑制劑進行放射性標記，之后分離抑制劑/激酶復(fù)合體，并且檢測放射性標記結(jié)合的量來定量分析，或者通過進行競爭試驗來定量分析，其中，使用結(jié)合了已知放射性配體的激酶對新的抑制劑進行培養(yǎng)。
本發(fā)明的另外一個方面涉及為患者治療腫瘤的方法，該方法包括按照次序施用或者一并施用本發(fā)明所述的化合物或其藥物可接受性鹽及其他的治療劑。在某些實施方式中，所述的其他治療劑選自抗腫瘤劑，抗增殖劑，或者化療劑。
在某些實施方式中，所述的其他治療劑選自喜樹堿，MEK(甲基乙基酮)抑制劑U0126，KSP(動力蛋白紡織體蛋白)抑制劑，多柔比星，干擾素，以及鉑衍生物，例如順鉑。
在另外的實施方式中，所述的其他治療劑選自紫杉醇類；bcr-ab1抑制劑(例如格列衛(wèi)，達沙替尼，以及尼洛替尼)；EGFR(表皮生長因子受體)抑制劑(例如它塞瓦以及易瑞沙)；DNA損傷劑(例如順鉑，奧沙利鉑，卡鉑，拓撲異構(gòu)酶抑制劑，以及蒽環(huán)類)；以及抗代謝物(例如AraC以及5-FU)。
在另外的實施方式中，所述的其他治療劑選自喜樹堿，多柔比星，伊達比星，順鉑，紫杉醇，泰索帝，長春新堿，它塞瓦，MEK(甲基乙基酮)抑制劑，U0126，KSP(動力蛋白紡織體蛋白)抑制劑，伏立諾他，格列衛(wèi)，達沙替尼，以及尼洛替尼。
在另外一種實施方式中，所述的其他治療劑選自HER-2抑制劑(例如赫塞汀)；HDAC(組氨酸去乙?；?抑制劑(例如伏立諾他)，VEGFR(血管內(nèi)皮生長因子受體)抑制劑(例如阿瓦斯汀)，c-KIT以及FLT-3抑制劑(例如舒尼替尼)，BRAF抑制劑(例如Bayer’s BAY 43-9006)，MEK(甲基乙基酮)抑制劑(例如Pfizer’s PD0325901)；以及紡錘體毒素(例如埃坡西龍)和紫杉醇蛋白結(jié)合顆粒(例如

)。
能夠與本發(fā)明所述的試劑聯(lián)合施用的其他治療劑或者抗腫瘤劑包括外科手術(shù)，放射性治療(在幾個實施例中介紹了幾個，γ-射線，中子束放射性治療，電子束放射性治療，質(zhì)子治療，短距離放射性治療，以及系統(tǒng)性放射性同位素)，內(nèi)分泌治療，生物反應(yīng)修飾物(干擾素，白細胞介素，以及腫瘤壞死因子(TNF))，超高溫治療和冷凍治療，削弱任何副作用的試劑(例如，止吐藥)，以及其他被認可的化療藥物，其包括，但不局限于，烷基化藥物(二氯甲基二乙胺，苯丁酸氮芥，環(huán)磷酰胺，美法侖，異環(huán)磷酰胺)，抗代謝物(甲氨蝶呤)，嘌呤拮抗劑和嘧啶拮抗劑(6-巰基嘌呤，5-氟尿嘧啶，Cytarabile，吉西他賓)，紡錘體病毒(長春堿，長春新堿，長春瑞賓，紫杉醇)，足葉草毒素(依托泊甙，依立替康，拓撲替康)，抗生素(多柔比星，博來霉素，絲裂霉素)，亞硝基脲(卡氯芥，氮芥)，無機離子(順鉑，卡鉑)，酶(天冬酰胺酶)，以及荷爾蒙(它莫西芬，亮丙瑞林，氟他胺，以及甲地孕酮)，格列衛(wèi)TM，阿霉素，地塞米松，以及環(huán)磷酰胺。
本發(fā)明所述的化合物也可以與下述治療劑聯(lián)合治療腫瘤阿巴瑞克(普來納西

)；阿地白介素(

)；阿地白介素(

)；阿來組單抗(

)；阿利維A酸(

)；別嘌呤醇(

)；六甲蜜胺(

)；氨磷汀(

)；阿那曲唑(

)；三氧化二砷(

)；天冬酰胺酶(

)；阿扎胞苷(

)；貝伐單抗(

)；視黃醇膠囊(

)；視黃醇凝膠(

)；博來霉素(

)；硼替佐米(

)；靜脈內(nèi)白消安(

)；口服白消安(

)；卡魯睪酮(

)；卡培他賓(

)；卡鉑(

)；卡氯芥(

)；卡氯芥(

)；帶有聚苯胂酸20植入劑的卡氯芥(Gliadel

)；塞來昔布(

)；西妥昔單抗(

)；苯丁酸氮芥(

)；順鉑(

)；克拉曲濱(

)；氯法拉濱(

)；環(huán)磷酰胺(

)；環(huán)磷酰胺(Cytoxan

)；環(huán)磷酰胺(Cytoxan

)；阿糖胞苷(

)；阿糖胞苷脂質(zhì)體(

)；達卡巴嗪(

)；更生霉素，放射霉素D(

)；達依泊汀α(

)；道諾霉素脂質(zhì)體(

)；道諾霉素(

)；道諾霉素(

)；地尼白介素(

)；佑雷佐生(

)；泰索帝(

)；多柔比星(Adriamycin

)；多柔比星(

)；多柔比星(Adriamycin PFS

)；多柔比星脂質(zhì)體(

)；屈他雄酮丙酸酯(

)；屈他雄酮丙酸酯(masterone

)；Elliott′s B溶液(Elliott′s B

)；表柔比星(

)；阿法依泊汀(

)；埃羅替尼(

)；雌莫司汀(

)；磷酸依托泊甙(

)；依托泊甙，VP-16(

)；依西美坦(

)；非格司亭(

)；氟脲苷(intraarterial)(

)；氟阿糖腺苷(

)；氟尿嘧啶，5-FU(

)；氟維司群(

)；吉非替尼(

)；吉西他賓(

)；吉妥珠單抗奧唑米星(

)；醋酸戈舍瑞林(Zoladex

)；醋酸戈舍瑞林(

)；醋酸組氨瑞林(Histrelin

)；羥基脲(

)；替伊莫單抗(

)；伊達比星(

)；異環(huán)磷酰胺(

)；甲磺酸伊馬替尼(

)；干擾素α2a(Roferon

)；干擾素α2b(Intron

)；依立替康(

)；來那度胺(

)；來曲唑(

)；甲酰四氫葉酸(

)；醋酸亮丙瑞林(

)；左咪唑(

)；洛莫司汀，CCNU(

)；二氯甲基二乙胺氮芥(

)；醋酸甲地孕酮(

)；美法侖，L-PAM(

)；巰基嘌呤，6-MP(

)；巰乙磺酸鈉(

)；巰乙磺酸鈉(Mesnex

)；甲氨蝶呤(

)；甲氧補骨脂素(

)；絲裂霉素C(

)；米托坦(

)；米托蒽醌(

)；苯丙酸諾龍(

)；奈拉賓(

)；諾非單抗(

)；奧普瑞白介素(

)；奧克賽鉑(

)；紫杉醇(

)；紫杉醇(

)；紫杉醇蛋白結(jié)合顆粒(

)；帕利夫明(

)；帕米磷酸(

)；培拉嗪(Adagen

)；培門冬酶(

)；非格司亭(

)；培美曲塞二鈉(

)；噴司他丁(

)；哌泊溴烷(

)；普卡霉素，光神霉素(

)；卟非爾鈉(

)；甲基芐肼(

)；奎鈉克林(

)；拉布立酶(

)；利妥昔單抗(

)；沙格司亭(

)；沙格司亭(

)；索拉非尼(

)；鏈佐星(

)；馬來酸舒尼替尼(

)；滑石(

)；它莫西芬(

)；替莫唑胺(

)；替尼泊甙，VM-26(

)；睪內(nèi)酯酮(

)；硫鳥嘌呤，6-TG(

)；噻替派(

)；拓撲替康(

)；托瑞米芬(

)；托西莫單抗(

)；托西莫單抗/I-131托西莫單抗(

)；群司珠單抗(

)；維A酸，ATRA(

)；尿嘧啶氮芥(Uracil Mustard

)；戊柔比星(

)；長春堿(

)；長春新堿(

)；長春瑞賓(

)；唑來磷酸(

)以及伏立諾他(

)。
為了全面的探討當(dāng)今的腫瘤治療技術(shù)，可以參見http://www.nci.nih.gov/，在http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm以及The Merck Manual，第十七版，1999中列有經(jīng)FDA(食品藥物管理局)認可的腫瘤學(xué)藥物，上述網(wǎng)頁及文獻的全部內(nèi)容在此引入作為參考。
可以將蛋白激酶抑制劑或其藥物可接受性鹽制成藥物組合物的形式，施用于動物或者人類。這類藥物組合物屬于本發(fā)明的另外一種實施方式，其包括能夠有效治療或者預(yù)防由激酶介導(dǎo)的病癥的劑量的蛋白抑制劑，以及藥物可接受性載體。
這里使用的術(shù)語“由蛋白激酶介導(dǎo)的病癥”指的是已知的由蛋白激酶起到主要作用的疾病或者其他有害的病癥。這類病癥包括，但不局限于，自身免疫性疾病，炎性疾病，神經(jīng)學(xué)疾病和神經(jīng)變性疾病，腫瘤，心血管疾病，過敏癥以及哮喘。術(shù)語“腫瘤”包括，但不局限于，下述腫瘤乳房腫瘤；卵巢腫瘤；子宮頸腫瘤；前列腺腫瘤；睪丸腫瘤；泌尿生殖道腫瘤；食道腫瘤；喉腫瘤；膠質(zhì)母細胞瘤；神經(jīng)母細胞瘤；胃部腫瘤；皮膚腫瘤；角化棘皮瘤；肺部腫瘤，表皮樣癌，大細胞癌，小細胞癌，肺部腺癌，非小細胞肺癌；骨癌；直腸癌，腺瘤；胰腺，腺癌；甲狀腺濾泡狀癌，未分化癌，乳突狀癌；精原細胞瘤；黑素瘤；肉瘤；膀胱癌；肝癌以及膽道癌；腎癌；骨髓異常；淋巴異常；霍奇金氏疾病，多毛細胞；口腔癌及咽癌(口內(nèi))，唇癌，舌癌，嘴癌，咽癌；小腸癌；直腸結(jié)腸癌，大腸癌，結(jié)腸癌；腦部腫瘤以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤；以及白血病。
術(shù)語“腫瘤”還包括，但不局限于，下述腫瘤表皮樣瘤；口內(nèi)口腔，嘴唇，舌頭，嘴巴，咽；心臟的肉瘤(血管肉瘤，纖維肉瘤，橫紋肌肉瘤，脂肪肉瘤)，粘液瘤，橫紋肌瘤，纖維瘤，脂肪瘤以及畸胎瘤；肺部支氣管肺癌(扁平細胞或者表皮樣瘤，未分化的小細胞，未分化的大細胞，非小細胞，腺癌)，齒槽(支氣管)癌，支氣管腺瘤，肉瘤，淋巴瘤，軟骨型錯構(gòu)瘤，間皮瘤；胃腸內(nèi)的食道(扁平細胞癌，喉，腺癌，平滑肌肉瘤，淋巴瘤)，胃(癌，淋巴瘤，平滑肌肉瘤)，胰腺(胰腺導(dǎo)管腺癌，胰島瘤，胰高糖素瘤，促胃液素瘤，良性腫瘤，血管活性腸肽癌)，小腸(腺癌，淋巴瘤，良性腫瘤，卡波西氏肉瘤，平滑肌瘤，血管瘤，脂肪瘤，纖維神經(jīng)瘤，纖維瘤)，大腸(腺癌，管狀腺瘤，絨毛狀腺瘤，錯構(gòu)瘤，平滑肌瘤)，結(jié)腸，結(jié)直腸，結(jié)腸直腸，直腸，泌尿生殖道腎(腺癌，威爾姆氏腫瘤腎母細胞瘤，淋巴瘤，白血病)，膀胱和尿道(扁平細胞癌，移行細胞癌，腺癌)，前列腺(腺癌，肉瘤)，睪丸(精原細胞瘤，畸胎瘤，胚胎性癌，畸胎癌，絨毛膜癌，肉瘤，間質(zhì)性細胞癌，纖維瘤，纖維腺瘤，腺癌樣瘤，脂肪瘤)；肝部肝細胞瘤(肝細胞癌)，膽管細胞癌，肝母細胞瘤，血管肉瘤，細胞腺瘤，血管瘤，膽道；骨頭骨源性肉瘤(骨肉瘤)，纖維肉瘤，惡性纖維性組織細胞瘤，軟骨肉瘤，尤文氏肉瘤，惡性淋巴瘤(網(wǎng)狀組織細胞肉瘤)，多發(fā)性骨髓瘤，惡性巨細胞瘤脊索瘤，骨軟骨瘤(骨軟骨外生性骨疣)，良性軟骨瘤，成軟骨細胞瘤，軟骨粘液樣纖維瘤，骨樣骨瘤以及巨細胞腫瘤；神經(jīng)系統(tǒng)頭骨(骨瘤，血管瘤，肉芽瘤，黃瘤，變形性骨炎)，腦膜(腦膜瘤，腦膜肉瘤，神經(jīng)膠質(zhì)瘤病)，腦(星形細胞瘤，成神經(jīng)管細胞瘤，神經(jīng)膠質(zhì)瘤，室鼓膜瘤，胚組織瘤松果體瘤，多形性腦膠質(zhì)母細胞瘤，少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤，神經(jīng)鞘瘤，成視網(wǎng)膜細胞瘤，先天性腫瘤)，骨髓纖維神經(jīng)瘤，腦膜瘤，神經(jīng)膠質(zhì)瘤，肉瘤)；婦產(chǎn)科的子宮(子宮內(nèi)膜癌)，子宮頸(子宮頸癌，腫瘤傾向性子宮頸發(fā)育異常)，卵巢(卵巢癌漿液性囊腺癌，粘液性囊腺癌，未分類癌，粒層細胞膜細胞瘤，支持-間質(zhì)細胞瘤，無性細胞瘤，惡性畸胎瘤)，外陰(扁平細胞癌，上皮內(nèi)癌，腺癌，纖維肉瘤，黑素瘤)，陰道(透明細胞癌，扁平細胞癌，葡萄形肉瘤(胚胎性橫紋肌肉瘤)，輸卵管(癌)，乳房；血液類的血液(骨髓性白血病急性和慢性，急性淋巴母細胞白血病，慢性淋巴細胞白血病，骨髓及外骨髓增殖疾病，多發(fā)性骨髓瘤，骨髓異常增殖綜合癥)，霍奇金氏疾病，非霍奇金氏淋巴瘤惡性淋巴瘤多毛細胞；淋巴障礙；皮膚惡性黑素瘤，基細胞癌，扁平細胞癌，卡波西氏肉瘤，角化棘皮瘤，結(jié)構(gòu)不良痣，脂肪瘤，血管瘤，皮膚纖維瘤，瘢痕瘤，牛皮癬，甲狀腺乳突狀甲狀腺癌，濾泡狀甲狀腺癌；骨髓樣甲狀腺癌，未分化的甲狀腺癌；多發(fā)性2A型內(nèi)分泌腫瘤，多發(fā)性2B型內(nèi)分泌腫瘤，家族性骨髓樣甲狀腺癌，嗜鉻細胞瘤，副神經(jīng)節(jié)瘤；以及腎上腺成神經(jīng)細胞瘤。因此，本發(fā)明使用的術(shù)語“腫瘤細胞”包括受上述列出的病癥中的任意病癥所侵害的細胞。在某些實施方式中，所述的腫瘤選自結(jié)腸直腸腫瘤、甲狀腺腫瘤、或者乳房腫瘤。這里使用的術(shù)語“由極光介導(dǎo)的病癥”或者“由極光介導(dǎo)的疾病”指的是已知的由極光(極光A，極光B，以及極光C)起到主要作用的任何疾病或者其他有害的病癥。這類病癥包括，但不局限于，腫瘤，例如結(jié)腸直腸腫瘤，甲狀腺腫瘤，以及乳房腫瘤；和骨髓及外骨髓增殖障礙，例如真性紅細胞增多癥，血小板增多癥，伴有骨髓纖維變性的骨髓化生，慢性骨髓性白血病(CML)，慢性骨髓單核球性白血病，高嗜酸粒細胞綜合癥，青少年骨髓單核球性白血病，以及系統(tǒng)性肥大細胞疾病。
在某些實施方式中，本發(fā)明所述的化合物能夠有效的治療腫瘤，例如結(jié)腸直腸腫瘤、甲狀腺腫瘤、乳房腫瘤以及非小細胞肺部腫瘤；該化合物也能夠有效的治療骨髓及外骨髓增殖障礙，例如真性紅細胞增多癥，血小板增多癥，伴有骨髓纖維變性的骨髓化生，慢性骨髓性白血病，慢性骨髓單核球性白血病，高嗜酸粒細胞綜合癥，青少年骨髓單核球性白血病，以及系統(tǒng)性肥大細胞疾病。
在某些實施方式中，本發(fā)明所述的化合物可以有效的治療造血功能障礙，尤其是，急性骨髓性白血病(AML)，慢性骨髓性白血病(CML)，急性早幼粒細胞白血病(APL)，以及急性淋巴細胞白血病(ALL)。
除了本發(fā)明所述的組合物之外，該組合物的藥物可接受性衍生物或者藥物前體也可以用來制備治療或者預(yù)防上述列出的病癥的組合物。
“藥物可接受性衍生物或者藥物前體”是指本發(fā)明所述化合物的任何藥物可接受性鹽、酯、該酯的鹽或者其他衍生物，在為接受者施用之后，上述衍生物或者前體能夠直接的或者間接的為其提供本發(fā)明所述的化合物，或者提供本發(fā)明所述化合物的抑制性活性代謝物或殘基。這類衍生物或者藥物前體包括下述物質(zhì)當(dāng)為患者施用本發(fā)明所述的化合物時，那些能夠增加所述化合物的生物可利用率的物質(zhì)(例如，使口服給藥的化合物更容易溶入血液當(dāng)中)，或者是那些對母體化合物運送至與其相關(guān)的生物區(qū)室(例如，大腦或者淋巴系統(tǒng))有促進、增強作用的物質(zhì)。
本發(fā)明所述化合物的藥物可接受性藥物前體的范例包括，但不局限于，酯，氨基酸酯，磷酸酯，金屬鹽以及磺酸酯。
本發(fā)明所述的化合物可以以游離的形式用于治療中，或者當(dāng)需要時，可以以藥物可接受性鹽的形式施用。
這里所使用的術(shù)語“藥物可接受性鹽”指的是化合物的鹽，這類鹽經(jīng)過了充分的醫(yī)學(xué)判定，適合用于接觸人類和低等動物的組織，不存在不適當(dāng)?shù)亩拘浴⒋碳ば?、變態(tài)反應(yīng)以及類似性質(zhì)，具有相稱的合理效益/風(fēng)險比。
本發(fā)明所述化合物的藥物可接受性鹽包括那些來自于適當(dāng)?shù)臒o機酸堿和有機酸堿的鹽?？梢栽诒景l(fā)明所述化合物被最后分離和純化的過程中原位制備這樣的鹽。酸加成鹽可以通過下述步驟來制備1)將純化過的化合物以自由基的形式與適當(dāng)?shù)挠袡C酸或者無機酸進行反應(yīng)，以及2)分離因此而生成的鹽。
適當(dāng)?shù)乃崾禁}的范例包括乙酸鹽，己二酸鹽，藻酸鹽，天冬氨酸鹽，安息香酸鹽，苯基磺酸鹽，硫酸氫鹽，丁酸鹽，檸檬酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，環(huán)戊烷丙酸鹽，葡萄糖酸鹽，十二烷基硫酸鹽，乙烷磺酸鹽，甲酸鹽，延胡索酸鹽，葡糖庚酸鹽，甘油磷酸鹽，乙醇酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，2-羥基乙烷磺酸鹽，乳酸鹽，馬來酸鹽，丙二酸鹽，甲烷磺酸鹽，2-萘磺酸鹽，煙酸鹽，硝酸鹽，草酸鹽，棕櫚酸鹽，pectinate，過硫酸鹽，3-苯基丙酸鹽，磷酸鹽，苦味酸鹽，三甲基乙酸鹽，丙酸鹽，水楊酸鹽，琥珀酸鹽，硫酸鹽，酒石酸鹽，硫氰酸鹽，甲苯磺酸鹽以及十一酸鹽。其他的酸，例如酢漿草酸，由于本身不是藥物可接受性的，因而可以在制備鹽的過程中作為中間體物質(zhì)，來獲得本發(fā)明所述化合物及其藥物可接受性酸加成鹽。
堿加成鹽可以通過下述步驟來制備1)將純化過的化合物以酸的形式與適當(dāng)?shù)挠袡C堿或者無機堿進行反應(yīng)，以及2)分離因此而生成的鹽。
由適當(dāng)?shù)膲A生成的鹽包括堿金屬(例如，鈉和鉀)鹽，堿土金屬(例如，鎂)鹽，胺鹽以及N+(C1-4烷基)4鹽。本發(fā)明也包括所述化合物的任何堿性含氮基團的季銨化作用得到的鹽。通過這種季銨化作用可以得到水溶性的或者油溶性的或者分散性的產(chǎn)物。
堿加成鹽也包括堿金屬鹽和堿土金屬鹽。代表性的堿金屬鹽或者堿土金屬鹽包括鈉，鋰，鉀，鈣，鎂，以及類似金屬。如果需要，其他的藥物可接受性鹽包括無毒銨，季銨，以及由相反電荷的離子形成的陽離子銨，例如鹵化物，氫氧化物，羧酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽，硝酸鹽，低級烷基磺酸鹽以及芳基磺酸鹽。其他的酸和堿由于本身不是藥物可接受性的，因而可以在制備鹽的過程中作為中間體物質(zhì)，來獲得本發(fā)明所述化合物及其藥物可接受性酸加成鹽。
可以用在本發(fā)明所述藥物組合物中的藥物可接受性載體包括，但不局限于，離子交換劑，氧化鋁，硬脂酸鋁，卵磷脂，血清蛋白，例如人血清白蛋白，緩沖物質(zhì)例如磷酸鹽，氨基乙酸，山梨酸，山梨酸鉀，飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物，水，鹽類或者電解液，例如硫酸精蛋白，磷酸氫二鈉，磷酸氫鉀，氯化鈉，鋅鹽，硅膠，三硅酸，聚乙烯吡咯烷酮，基于纖維素的物質(zhì)，聚乙二醇，羧甲基纖維素鈉，聚丙烯酸酯，蠟，聚乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，聚乙二醇以及羊毛脂。
本發(fā)明所述的組合物可以口服給藥，腸道外給藥，吸入噴霧給藥，局部給藥，直腸給藥，鼻內(nèi)給藥，口腔內(nèi)給藥，陰道內(nèi)給藥或者通過植入式灌輸給藥。這里使用的術(shù)語“腸道外”包括皮下，靜脈內(nèi)，肌肉內(nèi)，關(guān)節(jié)內(nèi)，滑膜內(nèi)，胸骨內(nèi)，鞘內(nèi)，腹膜內(nèi)，肝內(nèi)，病灶內(nèi)以及顱骨內(nèi)注射或者輸液。
本發(fā)明所述組合物的無菌注射劑形式可以是水相懸浮液或者油質(zhì)懸浮液?？梢砸勒毡绢I(lǐng)域已知的技術(shù)，使用適當(dāng)?shù)姆稚┗蛘邼櫇駝┮约皯腋┲苽溥@類懸浮液。上述無菌注射劑形式也可以是存在于無毒的腸道外可接受性稀釋劑或者溶劑中的無菌注射溶液或者懸浮液，例如存在于1，3-丁二醇中的溶液。在這些可接受性溶媒和溶劑當(dāng)中，可以使用的是水，林格氏溶液(Ringer’s solution)以及等壓氯化鈉溶液。除此之外，無菌的不揮發(fā)性油是通常使用的溶劑或者懸浮介質(zhì)。為了達到上述目的，可以使用溫和的不揮發(fā)性油包括合成的單甘油酯或者甘油二酯。脂肪酸，例如油酸及其甘油酯衍生物可以用來制備注射劑，作為天然的藥物可接受性油，例如橄欖油或者蓖麻油，特別的使用其聚氧乙烯化形式。這些油溶液或者懸浮液還可以含有長鏈醇稀釋劑或者分散劑，例如羧甲基纖維素或者類似的分散劑，這些試劑普遍被用來制備包括乳化劑以及懸浮劑在內(nèi)的藥物可接受性劑型。其他的通常使用的表面活性劑，例如吐溫、司盤，以及通常被用來制備藥物可接受性固體、液體或者其他劑型的其他乳化劑或者生物可利用率增效劑也可以用來達到本發(fā)明的制備目的。
本發(fā)明所述的藥物組合物可以以任何的口服可接受性劑型的形式進行口服給藥，這些劑型包括，但不局限于，膠囊，片劑，水相懸浮液或者溶液。對于口服使用的片劑來說，通常使用的載體包括乳糖和玉米淀粉。潤滑劑，例如硬脂酸鎂，也可以被加入。對于口服使用的膠囊形式來說，有效的稀釋劑可以包括乳糖和干玉米淀粉。當(dāng)需要使用水相懸浮液進行口服時，可以將其中的活性成分與乳化劑以及懸浮劑進行混合。如果需要，也可以加入某些甜味劑，風(fēng)味劑或者著色劑。
或者，本發(fā)明所述的藥物組合物可以以栓劑的形式用于直腸給藥?？梢詫⒃噭┡c適當(dāng)?shù)臒o刺激性賦形劑進行混合，來制備上述組合物，所述的賦形劑在室溫下呈固態(tài)，但是在直腸溫度下呈液態(tài)，因此能夠在直腸中溶化以釋放藥物。這類材料可以包括可可油，蜂蠟，以及聚乙二醇。
本發(fā)明所述的藥物組合物也可以進行局部施用，特別是當(dāng)治療目標包括那些局部給藥容易接觸的區(qū)域或者器官，包括眼部疾病，皮膚疾病，或者下腸道疾病。可以針對這些區(qū)域或者器官中的每一個來制備適當(dāng)?shù)木植拷o藥組合物。
可以使用直腸栓劑組合物(參見上文)或者使用適當(dāng)?shù)墓嗄c劑組合物來實現(xiàn)下腸道的局部給藥。也可以使用局部透皮貼劑。
對于局部給藥而言，所使用的藥物組合物可以被制成適當(dāng)?shù)乃幐?，在所述藥膏中，活性成分被懸浮于或者溶解于一種或者一種以上載體中。用于進行局部給藥的本發(fā)明所述化合物的載體可以包括，但不局限于，礦物油，液體石油凍，白石油凍，丙二醇，聚氧乙烯，聚氧丙烯化合物，乳化蠟以及水?；蛘?，所使用的藥物組合物可以被制成適當(dāng)?shù)南匆夯蛘呷橐?，其中的活性成分被懸浮于或者溶解于一種或者一種以上藥物可接受性載體中。適當(dāng)?shù)妮d體可以包括，但不局限于，礦物油，單硬脂酸酸脫水山梨糖酯，聚山梨醇酯60，十六醇酯蠟，鯨蠟硬脂醇，2-辛基十二醇，苯甲醇以及水。
對于眼用給藥形式而言，所使用的藥物組合物可以被制成微粉化懸浮液的形式，懸浮于等壓的、調(diào)節(jié)了PH的無菌生理鹽水中，或者被制成溶液形式，溶解于等壓的、調(diào)節(jié)了PH的無菌生理鹽水中，添加或者不添加例如benzylalkonium chloride的防腐劑?；蛘?，對于眼藥形式而言，所使用的藥物組合物可以被制成以藥膏存在的形式，例如石油凍。
本發(fā)明所述的藥物組合物也可以以鼻內(nèi)氣霧劑或者吸入劑的形式施用。這類組合物可以被制成生理鹽水溶液的形式，使用苯甲醇或者其他適當(dāng)?shù)姆栏瘎?，能夠提高組合物的生物可利用率的吸收促進劑，碳氟化合物，和/或其他傳統(tǒng)的增溶劑或者分散劑。
在制備單一劑型的組合物時，與載體材料進行混合的激酶抑制劑的量根據(jù)接受治療的宿主、給藥的特定形式、以及適應(yīng)癥的不同而改變。在一種實施方式中，將所述組合物配制成如下劑量使施用該組合物的患者接受到的抑制劑的量為0.01-100毫克/千克體重/天。
同樣可以理解的是，對于任意一個特定的患者而言，具體的給藥劑量以及治療方案取決于很多因素，包括使用到的具體化合物的活性，患者的年齡，體重，常規(guī)健康狀況，性別，飲食，給藥時間，排泄速率，藥物間的組合，以及主治醫(yī)師的診斷和被治療的特定疾病的嚴重程度。抑制劑的量也取決于存在于藥物組合物中的特定化合物的種類。
根據(jù)另外一種實施方式，本發(fā)明提供了治療或者預(yù)防由激酶介導(dǎo)的病癥的方法，該方法包括向患者施用本發(fā)明所述的化合物或其藥物組合物中的一種的步驟。這里使用的術(shù)語“患者”指的是動物，包括人類。
在某些實施方式中，所述的由激酶介導(dǎo)的病癥是一種增殖障礙或者是腫瘤。在某些實施方式中，所述的由激酶介導(dǎo)的病癥選自造血障礙，具體的，是急性骨髓性白血病(AML)，急性早幼粒細胞白血病(APL)，慢性骨髓性白血病(CML)，以及急性淋巴細胞白血病(ALL)。
優(yōu)選的，本發(fā)明所述的方法被用來治療或者預(yù)防選自下述中的病癥腫瘤，例如乳房腫瘤，結(jié)腸腫瘤，前列腺腫瘤，皮膚腫瘤，胰腺腫瘤，腦腫瘤，泌尿生殖道腫瘤，淋巴系統(tǒng)腫瘤，胃部腫瘤，喉部腫瘤以及肺部腫瘤，包括肺部腺癌，小細胞肺癌，以及非小細胞肺癌；中風(fēng)，糖尿病，骨髓瘤，肝腫大，心臟腫大，阿爾茨海默氏病，囊腫性纖維化，以及病毒病，或者是如上所述的任意一種具體的疾病或者障礙。
根據(jù)另外一種實施方式，本發(fā)明提供了用于治療或者預(yù)防腫瘤、增殖障礙、或者骨髓及外骨髓增殖障礙的方法，該方法包括向患者施用本發(fā)明所述的化合物或其藥物組合物中的一種的步驟。
在某些實施方式中，上述方法被用來治療或者預(yù)防造血障礙，例如急性骨髓性白血病(AML)，急性早幼粒細胞白血病(APL)，慢性骨髓性白血病(CML)，或者急性淋巴細胞白血病(ALL)。
在另外一些實施方式中，上述方法被用來治療或者預(yù)防骨髓及外骨髓增殖障礙，例如真性紅細胞增多癥，血小板增多癥，伴有骨髓纖維變性的骨髓化生，慢性骨髓性白血病(CML)，慢性骨髓單核球性白血病，高嗜酸粒細胞綜合癥，青少年骨髓單核球性白血病，以及系統(tǒng)性肥大細胞疾病。
在其他的實施方式中，上述方法被用來治療或者預(yù)防腫瘤，例如乳房腫瘤，結(jié)腸腫瘤，前列腺腫瘤，皮膚腫瘤，胰腺腫瘤，腦腫瘤，泌尿生殖道腫瘤，淋巴系統(tǒng)腫瘤，胃部腫瘤，喉部腫瘤以及肺部腫瘤，包括肺部腺癌，小細胞肺癌，以及非小細胞肺癌。
本發(fā)明的另一種實施方式提供了治療或者預(yù)防由激酶介導(dǎo)的病癥的方法，該方法包括向患者施用式I所示的化合物或者包含該化合物的組合物的步驟。在某些實施方式中，所述的激酶是極光激酶。
本發(fā)明的另外一個方面涉及抑制患者體內(nèi)的激酶活性的方法，該方法包括向所述患者施用式I所示的化合物或者包含該化合物的組合物的步驟。在某些實施方式中，所述的激酶是極光激酶(極光A，極光B，極光C)，F(xiàn)LT-3，JAK-2，JAK-3，ITK，Ab1，Ab1(T315I)，Arg，F(xiàn)GFR1，MELK，MLK1，MuSK，Ret，PLK3，Tie-2，以及TrkA。
本發(fā)明的另外一個方面涉及在生物樣本中抑制激酶活性的方法，該方法包括將所述的生物樣本與式I所示化合物或者包含該化合物的組合物相接觸的步驟。這里使用的術(shù)語“生物樣本”指的是體外樣本或者活體外樣本，包括，但不局限于，細胞培養(yǎng)物或其提取物；從哺乳動物中獲得的活體組織或其提取物；以及血液、唾液、尿液、糞便、精液、眼淚或者其他體液或者它們的提取物。
抑制生物樣本中的激酶活性能夠有效的達到很多目的，這些目的是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。這類目的的范例包括，但不局限于，輸血，器官移植，生物樣本的保存，以及生物檢測。
根據(jù)治療或者預(yù)防所針對的特定病癥，可以使用其他的藥物與本發(fā)明所述的化合物一同施用。這些其他的藥物通常是被用來治療或者預(yù)防同樣的病癥的。例如，可以將化療劑或者其他抗增殖劑與本發(fā)明所述的化合物聯(lián)合施用，用以治療增殖性疾病。
已知的化療劑的例子包括，但不局限于，

，阿霉素，地塞米松，長春新堿，環(huán)磷酰胺，氟尿嘧啶，拓撲替康，紫杉醇，干擾素，以及鉑衍生物。
可以與本發(fā)明所述化合物一同使用的試劑的其他例子包括，但不局限于用于治療阿爾茨海默氏病的試劑例如

以及

；用于治療帕金森氏疾病的試劑例如左旋多巴/卡比多巴，恩他卡朋，羅吡尼洛，普拉克索，溴麥角隱亭，硫丙麥角林，trihexephendyl，以及金剛烷胺；用于治療多發(fā)性硬化癥(MS)的試劑例如β干擾素(例如，

以及

)，

以及米妥蒽醌；用于治療哮喘的試劑例如沙丁胺醇以及

；用于治療精神分裂癥的試劑例如再普樂，維思通，思瑞康，以及鹵比醇；抗炎癥試劑例如皮質(zhì)甾類，腫瘤壞死因子(TNF)阻滯劑，IL-1 RA(白細胞介素-1受體拮抗劑)，硫唑嘌呤，環(huán)磷酰胺，以及磺胺偶氮吡啶；免疫調(diào)節(jié)劑以及免疫抑制劑例如環(huán)孢素，大環(huán)哌喃，雷帕霉素，嗎替麥考酚酯，干擾素，皮質(zhì)甾類，環(huán)磷酰胺，硫唑嘌呤，以及磺胺偶氮吡啶；神經(jīng)營養(yǎng)因子例如乙酰膽堿酯酶抑制劑，單胺氧化酶(MAO)抑制劑，干擾素，抗痙攣劑，離子通道阻滯劑，力普唑，以及抗帕金森氏疾病試劑；用于治療心血管疾病的試劑例如β-阻滯劑，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑，利尿劑，硝酸鹽，鈣通道阻滯劑，以及抑制素；用于治療肝部疾病的試劑例如皮質(zhì)甾類，膽苯烯胺，干擾素，以及抗病毒試劑；用于治療血液疾病的試劑例如皮質(zhì)甾類，抗白血病試劑，以及生長因子；以及用于治療免疫缺陷型疾病的試劑例如γ球蛋白。另外一種實施方式提供了同時施用、分別施用或者按順序施用混合試劑的方法。
上述其他的試劑可以與含有激酶抑制劑的化合物或者組合物分開施用，作為多樣化的給藥方案中的一部分。或者，上述試劑可以作為單一劑型中的一部分，與激酶抑制劑進行混合，制成單一的組合物。
用以評價本發(fā)明所述化合物的活性的方法(例如，激酶檢測法)是本領(lǐng)域已知的，也在下面的實施例中有所描述。
為了使本發(fā)明更好的被理解，在此列出了下述制備實施例以及檢驗實施例。這些實施例的目的僅僅在于闡述發(fā)明，并不以任何形式被解釋為限制本發(fā)明的范圍。本發(fā)明引用的所有文件的內(nèi)容在此通過引證并入本文。
實施例 這里使用的術(shù)語“Rt(min)”指的是與化合物相關(guān)的HPLC(高效液相色譜檢測)保留時間，以分鐘為單位。除非特別指明，測定所述的保留時間所使用的HPLC(高效液相色譜檢測)方法使用的參數(shù)如下 色譜柱ACE C8柱，4.6×150毫米 梯度劑0-100％乙腈+甲醇60∶40(20毫摩Tris磷酸) 流速1.5毫升/分鐘 檢測波長225納米。
使用MicroMass Quattro Micro質(zhì)譜儀對質(zhì)譜樣品進行分析，利用帶有電噴射離子化的單一質(zhì)譜。使用色譜柱將樣品導(dǎo)入質(zhì)譜儀中。所有的質(zhì)譜分析所使用的流動相由10毫摩PH為7的醋酸銨和1∶1的乙腈-甲烷混合液組成，柱洗脫的條件是使用5％-100％的乙腈-甲烷溶液梯度洗脫3.5分鐘，在ACE C8 3.0×75毫米的柱中反應(yīng)5分鐘。流速為1.2毫升/分鐘。
利用Bruker DPX 400儀器在400兆赫茲(MHz)處記錄1H-NMR光譜。下述式I所示的化合物采用如下方法進行制備和檢測。
實施例1
N-(4-(4-(5-甲基噻唑-2-基氨基)-6-氯嘧啶-2-基硫)苯基)環(huán)丙酰胺 將懸浮于二惡烷(120毫升)中的N-(4-(4，6-二氯嘧啶-2-基硫)苯基)環(huán)丙烷-酰胺(5.0克，14.7毫摩)、氨基-5-甲基噻唑(1.85克，16.2毫摩)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0.673克，0.74毫摩)、4，5-雙(二苯基膦)-9，9-二甲基-氧雜蒽(0.636克，1.10毫摩)以及碳酸鈉(2.18克，20.58毫摩)懸浮液在100℃下加熱2小時。隨后，將反應(yīng)混合液冷卻至室溫，通過過濾收集棕褐色的沉淀，使用乙酸乙酯(50毫升)、水(3×30毫升)以及二乙醚(50毫升)對其進行洗滌，干燥，從而得到棕褐色固體形式的前述標題所述化合物(4.32克，70％)。1H NMR(二甲基亞砜)0.81(4H，d)，1.83(1H，m)，2.09(3H，s)，6.35(1H，brs)，6.88(1H，s)，7.53(2H，d)，7.74(2H，d)，10.48(1H，s)。MS(ES+)418。
實施例2
N-(4-(4-(5-甲基噻唑-2-基氨基)-6-(3-(二甲基氨基)吖丁啶-1-基)嘧啶-2-基硫)苯基)環(huán)丙酰胺 將懸浮于正丁醇(10毫升)中的N-(4-(4-(5-甲基噻唑)-2-基氨基)-6-氯嘧啶-2-基硫)苯基)環(huán)丙酰胺(138毫克，0.33毫摩)、3-二甲基氨基吖丁啶二鹽酸(178毫克，1.0毫摩)、N，N-二異丙基乙胺(0.34毫升，1.98毫摩)懸浮液在90℃下加熱17小時。隨后，將反應(yīng)混合液冷卻至室溫，并進行真空濃縮。使用HPLC(高效液相色譜)對得到的粗產(chǎn)物進行純化，從而得到白色固體形式的前述題目所述化合物(106毫克，58％)。1H NMR(二甲基亞砜)0.82-0.81(4H，m)，1.87-1.81(1H，m)，2.07(3H，s)，2.78-2.77(6H，m)，4.20(5H，s)，5.56(1H，s)，6.94(1H，s)，7.52(2H，d)，7.76(2H，d)，10.55(1H，s)。MS(ES+)482。
下面的表3列出了根據(jù)圖解I和實施例1-2描述的方法制備的某些范例性化合物的數(shù)據(jù)?；衔锏木幪柵c表1中描述的化合物相對應(yīng)。
表3 實施例3 2，6-二氟-N-[4-(4，6-二氯-嘧啶-2-基磺?；?-苯基]-苯甲酰胺 在氮氣環(huán)境下，向裝配了冷凝器的250毫升的圓底燒瓶中裝入4，6-二氯-2-甲烷磺?；奏?4.2克，18.8毫摩)、2，6-二氟-N-(4-巰基-苯基)-苯甲酰胺(4.98克，18.8毫摩)以及叔丁醇(75毫升)。將反應(yīng)混合液充分脫氣，隨后在90℃下加熱2小時。將反應(yīng)混合液冷卻至室溫，并且進行真空濃縮。使用乙酸乙酯(50毫升)吸收得到的固體殘留物，并且使用飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水對其進行洗滌。使用硫酸鎂對上述有機物進行干燥，過濾并且濃縮，直至產(chǎn)物開始沉淀。隨后，將混合液冷卻并且老化12小時。過濾收集產(chǎn)物，使用冷的乙酸乙酯對其進行洗滌并且干燥。通過上述方法得到白色固體形式的前述標題所述化合物(2.7克，35％)。1H NMR(二甲基亞砜)7.32(2H，m)，7.61(3H，m)，7.79(1H，s)，7.82(2H，d)，10.9(1H，s)。MS(ES+)412.19。
實施例4
2，6-二氟-N-{4-[4-氯-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-2-基磺?；鵠-苯基}-苯甲酰胺 在氮氣環(huán)境下，在50毫升的圓底燒瓶中裝入2，6-二氟-N-[4-(4，6-二氯-嘧啶-2-基磺?；?-苯基]-苯甲酰胺(1.0克，2.3毫摩)、5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基(250毫克，2.58毫摩)、碘化鈉(351毫克，2.34毫摩)、二異丙基乙胺(333毫克，2.58毫摩)以及二甲基甲酰胺(5毫升)。在90℃下攪拌反應(yīng)混合液18小時，隨后將其冷卻至室溫。使用乙酸乙酯(25毫升)對反應(yīng)混合物進行稀釋，并且使用飽和的碳酸氫鈉溶液以及鹽水進行洗滌。利用硫酸鎂對得到的有機相進行干燥，過濾并且真空濃縮。使用快速色譜(75-80％乙酸乙酯/汽油)對得到的化合物進行純化，從而得到前述標題所述的化合物(1.08克，98％)。1H NMR(二甲基亞砜)2.00(3H，s)，5.25(1H，brs)，6.48(1H，brs)，7.30-7.97(7H，m)，10.28(1H，s)，10.89(1H，s)，11.90(1H，s)；MS(ES+)473.4。
實施例5
N-{4-[4-吖丁啶-1-基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-2-基磺?；鵠-苯基}-2，6-二氟-苯甲酰胺 在10毫升的圓底燒瓶中裝入2，6-二氟-N-{4-[4-氯-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-2-基磺?；鵠-苯基}-苯甲酰胺(150毫克，0.31毫摩)、吖丁啶(35毫克，0.62毫摩)、二異丙基乙胺(80毫克，0.62毫摩)以及正丁醇(1.5毫升)。在80℃下攪拌反應(yīng)混合液4小時，隨后冷卻并且進行真空濃縮。利用制備型HPLC(高效液相色譜)(乙腈/水+0.05％的三氟乙酸10/90至100/0，10分鐘)對得到的化合物進行純化，從而得到以三氟乙酸鹽形式存在的前述標題所述的化合物(54毫克，29％)。1H NMR(二甲基亞砜)2.05(3H，s)，2.25-2.36(2H，m)，3.70-3.98(4H，m，masked)，5.31(1H，s)，5.52(1H，brs)，7.39(2H，m)，7.46-7.67(3H、m)，7.79(2H，d)，9.35(1H，brs)，11.04(1H，s)，11.80(1H，brs)；MS(ES+)494.5。
下面的表4列出了根據(jù)圖解II和實施例3-5描述的方法制備的某些范例性化合物的數(shù)據(jù)?；衔锏木幪柵c表1中描述的化合物相對應(yīng)。
表4 實施例6
2-氯-N-[4-(4，6-二氯-嘧啶-2-基磺?；?-苯基]-苯甲酰胺 在氮氣環(huán)境下，在250毫升的圓底燒瓶中裝入4，6-二氯-2-甲烷磺酰基嘧啶(7.00克，26.6毫摩)、2-氯-N-(4-巰基-苯基)-苯甲酰胺(6.33克，27.9毫摩)以及乙腈(100毫升)。一旦固體物質(zhì)溶解，將反應(yīng)混合液冷卻至0℃，并且向其中逐滴加入三乙胺(3.7毫升，26.6毫摩)。在0℃下對上述溶液攪拌10分鐘，隨后將其升溫至室溫，并且再攪拌1小時。在此之后，向其中加入水(50毫升)，得到白色固體沉淀，再對反應(yīng)混合液攪拌4小時。在此之后，過濾所述的反應(yīng)混合液，并且使用乙腈(2×10毫升)對得到的固體進行洗滌，從而得到白色固體形式的前述標題所述化合物(8.03克，74％)。1H NMR(二甲基亞砜)7.4-7.6(5H，m)，7.7(1H，s)，7.80-7.85(2H，d)，10.9(1H，s)。MS(ES+)412。
實施例7
2-氯-N-{4-[4-氯-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-2-基磺?；鵠-苯基}-苯甲酰胺 在氮氣環(huán)境下，在250毫升的圓底燒瓶中裝入2-氯N-[4-(4，6-二氯-嘧啶-2-基磺酰基)-苯基]-苯甲酰胺(12.5克，30.4毫摩)、5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基(3.55克，36.5毫摩)、碘化鈉(4.56克，30.4毫摩)、N，N-二異丙基乙胺(6.9毫升，40.0毫摩)以及N，N-二甲基甲酰胺(125毫升)。在90℃下對反應(yīng)混合液攪拌5小時，隨后，將其冷卻至室溫。向其中加入水(600毫升)，在室溫下對得到的懸浮液攪拌2小時，過濾收集固體，并且將其干燥。將得到的白色固體與熱的乙酸乙酯(50毫升)一同進行粉碎，過濾并且使用乙酸乙酯(1×20毫升)進行洗滌，從而得到白色固體形式的前述標題所述的化合物(11.76克，82％)。1HNMR(二甲基亞砜)2.16(3H，s)，5.30(1H，s)，6.48(1H，s)，7.49-7.62(6H，m)，7.89(2H，m)，10.28(1H，s)，10.84(1H，s)，11.93(1H，s)；MS(ES+)471。
實施例8
N-{4-[4-吖丁啶-1-基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-2-基磺酰基]-苯基}-2-氯-苯甲酰胺 在500毫升的圓底燒瓶中裝入2-氯-N-{4-[4-氯-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶2-基磺?；鵠-苯基}-苯甲酰胺(16.0克，34.0毫摩)、吖丁啶(3.87克，68.0毫摩)、N，N-二異丙基乙胺(13.0毫升，74.7毫摩)以及正丁醇(250毫升)。在90℃下對反應(yīng)混合液攪拌5小時，隨后，將其冷卻并進行真空濃縮。向其中加入二乙醚(200毫升)，生成了淡褐色的固體沉淀。對溶液進行過濾，將得到的固體從乙醇中重結(jié)晶，從而得到白色固體形式的純的產(chǎn)物(9.42克，52％)。1H NMR(二甲基亞砜)2.04(3H，s)，2.32(2H，m)，3.87(4H，m)，5.39(1H，s)，5.66(1H，brs)，7.48-7.59(6H，m)，7.82(2H，m)，9.87(1H，s)，10.74(1H，s)，11.68(1H，s)；MS(ES+)492。
下面描述了制備實施例8化合物的另外一種方法 向懸浮于2-丙醇(1.3升)中的2-氯-N-{4-[4-氯-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-2-基磺酰基]-苯基}-苯甲酰胺(169克，0.36摩)的懸浮液中分部分的加入吖丁啶(100克，1.76摩)。將得到的反應(yīng)混合液加熱至80-82℃。24小時之后，向其中加入二異丙基乙胺(73.4克，0.57摩)。利用HPLC(高效液相色譜)對反應(yīng)過程進行監(jiān)控。在減壓狀態(tài)下將反應(yīng)混合液濃縮至干燥，與甲烷共沸三次(3×650毫升)，并在40℃下在甲烷中(1升)攪拌2小時，隨后冷卻至10℃。過濾反應(yīng)得到的白色固體。在回流乙腈中對分離出的物質(zhì)進行3小時的勻漿處理，冷卻至20-25℃，過濾并且在真空爐中干燥過夜。再次在回流乙腈中對上述物質(zhì)進行3小時的勻漿處理，冷卻至20-25℃，然后過濾。使上述物質(zhì)進行干燥，直至其保持恒重。通過分離得到白色固體形式的目標產(chǎn)物(154克，86％)。
下面的表5列出了根據(jù)圖解III和實施例6-8描述的方法制備的某些范例性化合物的數(shù)據(jù)?；衔锏木幪柵c表1中描述的化合物相對應(yīng)。
表5 實施例9
4-[4-吖丁啶-1-基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-2-基磺?；鵠-苯甲酸 向裝配了冷凝器的50毫升的圓底燒瓶中裝入4-[4-吖丁啶-1-基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-2-基磺?；鵠-苯甲酸甲酯(800毫克，2.0毫摩)、2M氫氧化鈉水溶液(5毫升)、四氫呋喃(30毫升)以及甲烷(5毫升)。使反應(yīng)混合液加熱回流1小時。隨后，將其冷卻至室溫并真空濃縮。使用甲烷(30毫升)和濃鹽酸(1毫升)對得到的固體殘留物進行吸收。之后，在減壓狀態(tài)下除去溶劑，從而得到以單鹽酸鹽形式存在的前述標題所述的化合物(0.84克，100％)。1H NMR(二甲基亞砜)2.05-2.10(3H，s)，2.20-2.30(2H，m)，3.80-3.85(2H，t)，4.05-4.10(2H，s)，7.40-7.45(2H，d)，7.85-7.90(2H，d)。MS(ES+)383。
實施例10
4-[4-吖丁啶-1-基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-2-基磺?；鵠-N-環(huán)戊基-苯甲酰胺 在氮氣環(huán)境下，在25毫升的圓底燒瓶中裝入4-[4-吖丁啶-1-基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-2-基磺?；鵠-苯甲酸(200毫克，0.48毫摩)、環(huán)戊胺(85毫克，1毫摩)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸(321毫克，1毫摩)、二異丙基乙胺(0.34毫升，2毫摩)、二甲基甲酰胺(5毫升)。在室溫下對反應(yīng)混合液進行18個小時的攪拌，隨后，使用乙酸乙酯(40毫升)對其進行稀釋，并使用飽和的碳酸氫鈉水溶液(40毫升)和鹽水(40毫升)進行洗滌。使用硫酸鎂對有機相進行干燥，過濾并且真空濃縮。將得到的殘留物與二氯甲烷一同粉碎，從而得到前述標題所述的化合物。1H NMR(二甲基亞砜-d6)1.60-1.65(4H，m)，1.70-1.80(2H，m)，1.95-2.10(5H，m)，2.20-2.30(2H，m)，3.90-4.00(4H，s)，4.30-4.35(1H，m)，5.35-5.40(1H，s)，7.70-7.75(2H，d)，8.00-8.05(2H，d)，8.45-8.50(1H，d)，9.3(1H，s)。MS(ES+)450。
下面的表6列出了根據(jù)圖解VI和實施例9-10描述的方法制備的某些范例性化合物的數(shù)據(jù)?；衔锏木幪柵c表1中描述的化合物相對應(yīng)。
表6 實施例11
2-(4-氨基苯基硫)-6-(吖丁啶-1-基)-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺 將化合物I-26(2.53克，5.6毫摩)溶解于1∶1的三氟乙酸-二氯甲烷(20毫升)中，得到的溶液在室溫下放置過夜。將溶液進行真空干燥。使用乙酸乙酯對得到的殘留物進行吸收，并且先使用飽和的碳酸氫鈉水溶液(×2)再使用鹽水對其進行洗滌，之后，使用硫酸鈉進行干燥。反應(yīng)得到的棕褐色固體(1.8克，91％)[MS(ES+)354]在使用時可以不經(jīng)過進一步的純化或者后續(xù)步驟中的品質(zhì)鑒定。
實施例12
N-(4-(4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基氨基)-6-(吖丁啶-1-基)嘧啶-2-基硫)苯基)-4-甲基苯甲酰胺 在室溫條件下，向被嘧啶(2毫升)吸收的2-(4-氨基苯基硫)-6-(吖丁啶-1-基)-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺(200毫克，0.57毫摩)中逐滴加入間苯酰氯(0.187毫升，1.42毫摩)。15分鐘后，將得到的反應(yīng)混合液進行真空濃縮，并且使用甲烷(3毫升)吸收濃縮得到的殘余物。向其中加入甲醇鈉(25％w/w的甲醇鈉/甲醇溶液，1毫升)，得到混濁的溶液，在室溫下對該溶液攪拌15分鐘。使用色譜柱(硅，5-100％乙酸乙酯-汽油梯度洗脫)直接對反應(yīng)混合液進行純化，從而得到白色固體形式的前述標題所述的化合物(91毫克，34％)。1H-NMR(400兆赫茲，二甲基亞砜)1.99(3H，brs)，2.33(2H，qn)，2.40(3H，s)，3.88(4H，t)，5.38(1H，brs)，5.59(1H，vbrs)，7.36(2H，d)，7.53(2H，d)，7.87(2H，d)，7.91(2H，d)，9.20(1H，brs)，10.36(1H，s)，11.66(1H，brs)；ME(ES+)472。
下面的表7列出了根據(jù)圖解VII和實施例11-12描述的方法制備的某些范例性化合物的數(shù)據(jù)。化合物的編號與表1中描述的化合物相對應(yīng)。
表7 實施例13
N-(4-(4，6-二碘嘧啶-2-基硫)苯基)丙酰胺 向存在于60％氫碘酸(50毫升)的N-(4-(4，6-二氯嘧啶-2-基硫)苯基)丙酰胺(5克，15毫摩)溶液中加入碘化鈉(13.5克，90毫摩)。在70℃下對反應(yīng)混合液進行10小時的攪拌。過濾得到的懸浮液。使用飽和的碳酸氫鈉水溶液(大約200毫升)對重新得到的固體進行吸收。使用乙酸乙酯(3×100毫升)進行萃取。使用飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水對有機相進行洗滌。將得到的固體與最少量的二氯甲烷一同粉碎，從而得到白色固體形式的前述標題所述的化合物(6克，78％)。ES+512。

N-(4-(4-(4，5-二甲基-1H-吡唑-3-基氨基)6-碘嘧啶-2-基硫)苯基)丙酰胺 向存在于二甲基甲酰胺(40毫升)中的N-4-(4，6-二碘嘧啶-2-基硫)苯基)丙酰胺(3克，5.9毫摩)和二異丙基乙胺(1.4毫升，8.3毫摩)的攪拌混合液中加入5-甲基-1H-吡唑-3-胺(580毫克，6毫摩)。在90℃下對反應(yīng)混合液進行6小時的攪拌。使用乙酸乙酯(200毫升)對反應(yīng)混合液進行稀釋，并且使用飽和的碳酸氫鈉溶液(大約100毫升)和鹽水對其進行洗滌，利用硫酸鎂對其進行干燥，隨后，進行真空濃縮。通過快速色譜(40克二氧化硅，戊烷/乙酸乙酯)對得到的殘留物進行純化，從而得到前述標題所述的化合物(1.8克，64％)。

N-(4-(4-(4，5-二甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-(3-吖丁啶-1-基)-3-甲基-1-炔基)嘧啶-2-基硫)苯基)丙酰胺 在氮氣環(huán)境下，向溶解于二甲基甲酰胺(5毫升)中的3-氯-3-甲基-1-炔(102.5毫克，1毫摩)、三乙胺(202毫克，2毫摩)以及氯化銅(I)(7.5毫克，催化劑)的攪拌溶液中加入吖丁啶(57毫克，1毫摩)。在室溫下對反應(yīng)混合液進行2小時的攪拌。隨后，向反應(yīng)混合液中加入N-(4-(4-(4，5-二甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-碘嘧啶-2-基硫)苯基)丙酰胺(150毫克，0.3毫摩)和二氯-二-(三苯基膦)-鈀(50毫克，催化劑)，并且再進行18小時的攪拌。對溶液進行真空濃縮。使用硅膠對殘留物進行純化，并且使用乙酸乙酯/汽油/三乙胺(0-100-0至98-0-2)進行洗提。獲得的產(chǎn)物為白色固體(130毫克，90％)；1H NMR氘代甲醇δ1.20-1.25(3H，t)，1.30-1.35(6H，s)，2.00-2.05(3H，s)，2.1(2H，s)，2.35-2.40(2H，qd)，3.60-3.75(6H，brs)，5.35-5.45(1H，s)，6.50-6.60(1H，s)，7.50-7.55(2H，d)，7.75-7.80(2H，d)；ES+476。
實施例14
2-(2-甲基喹啉-6-基硫)-6-(3-環(huán)丙基-3-氟吖丁啶-1-基)-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺
6-氯-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(甲基硫)嘧啶-4-胺 向溶解于二甲基甲酰胺(100毫升)中的4，6-二氯-2-(甲基硫)嘧啶(25克，0.128摩)的攪拌溶液中加入二異丙基胺(19.8克，0.154摩)，十分鐘之后，再分部分的加入3-氨基-5-甲基吡唑(13.7克，0.154摩)。將溶液加熱至50℃并保持16小時，在此之后，溶液中的所有初始反應(yīng)物均發(fā)生了反應(yīng)(通過液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀進行分析)。將混合液冷卻至環(huán)境溫度，并倒入水中(250毫升)。過濾收集沉淀，將得到的潮濕固體在二乙醚(300毫升)中進行勻漿處理。再次對固體進行過濾，并再次在甲烷(100毫升)中進行勻漿處理。將過濾后的產(chǎn)物在燒結(jié)物上進行空氣干燥，之后再進行真空干燥，從而得到白色固體形式的前述標題所述的化合物(22.1克，產(chǎn)率66％)。1H NMR(d6-二甲基亞砜)δ2.22(3H，s，CH3)，3.31(3H，s，CH3)，6.00-7.50(2H，br，CH)，10.17(1H，s，NH)，12.10(1H，s，NH)；MS ES+256.08，ES-254.25。

6-氯-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-胺 在0℃下，在10分鐘之內(nèi)向懸浮于甲烷(200毫升)中的6-氯-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-胺(8克，31.2毫摩)攪拌懸浮液中分部分加入懸浮于水(100毫升)中的過硫酸氫鉀(44克，71.7毫摩)懸浮液。在0℃下對混合液進行30分鐘的攪拌，隨后將其升溫至環(huán)境溫度，并且再次攪拌2小時。對反應(yīng)混合液進行過濾，將過濾得到的固體在液態(tài)碳酸氫鈉中進行勻漿處理。對混合液進行過濾，先使用水、隨后使用二乙醚對得到的固體進行洗滌。將得到的固體在乙酸乙酯中進行勻漿處理，過濾并且干燥，從而得到白色固體形式的前述標題所述的化合物(7.9克，88％)；1H NMR(d6-二甲基亞砜)δ2.24(3H，s)，3.35(3H，s)，5.85(0.5H，brs)，6.50(0.5H，brs)，6.95(0.5H，brs)，8.00(0.5H，brs)，10.95(1H，s)，12.28(1H，s)；MS ES+288.07，ES-286.25。

2-(2-甲基喹啉-6-基硫)-6-氯-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺
2-甲基-6-(2-(2-甲基喹啉-6-基)二磺?；?喹啉 在90分鐘內(nèi)，向溶解于6M回流鹽酸(65毫升)中的4-氨基苯二硫(5.0克，0.02摩)攪拌漿液中逐滴加入巴豆醛(4.2克，0.06摩)。將得到的反應(yīng)混合液再次回流2小時，隨后將其冷卻至環(huán)境溫度。向其中加入濃氨水，將PH調(diào)至中性，隨后使用乙酸乙酯對混合液進行萃取。用水對混合的萃取物進行洗滌，之后用飽和鹽水進行洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾并且濃縮。使用硅膠對粗產(chǎn)物進行純化，使用50-100％的乙酸乙酯/汽油進行洗提。得到以油的形式存在的產(chǎn)物(2.57克，37％)；MS ES+34917。

2-甲基喹啉-6-硫 向溶解于二甲基甲酰胺(12毫升)/水(0.5毫升)中的二硫化物(886毫克，2.55毫摩)溶液中加入三乙胺(284毫克)，隨后再加入三-(2-甲酰乙基)膦鹽酸(1.52克，5.32毫摩)。對混合液進行30分鐘的攪拌，隨后使用乙酸乙酯/水對其進行稀釋。分離有機相，使用乙酸乙酯對水相進行萃取。使用鹽水對混合的有機萃取物進行洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾并且濃縮。得到的粗硫(870毫克)不需要進一步的純化步驟即可進行使用；MS ES+176.02，ES-174.13。

2-(2-甲基喹啉-6-基硫)-6-氯-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺 向懸浮于叔丁醇(20毫升)中的6-氯-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(甲基磺?；?嘧啶-4-胺(2.02克，7.03毫摩)攪拌懸浮液中加入2-甲基喹啉-6-硫(1.23克，7.03毫摩)。將混合液加熱至70℃并保持4小時，隨后將其冷卻至環(huán)境溫度，并且使用乙酸乙酯/飽和的碳酸鉀水溶液對其進行稀釋。過濾混合液，以除去未反應(yīng)的初始反應(yīng)物，并且從濾液中除去有機層。使用乙酸乙酯對水層進行萃取，使用鹽水對得到的混合有機萃取物進行洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾并且濃縮。使用硅膠對粗產(chǎn)物進行純化，并且使用90-100％的乙酸乙酯/汽油進行洗提。通過與二氯甲烷一同研磨的方法對前述標題所述的化合物進行進一步的純化，從而得到白色固體形式的產(chǎn)物(514毫克，19％)；MS ES+383.25，ES-381.36。

2-(2-甲基喹啉-6-基硫)-6-(3-環(huán)戊基-3-氟吖丁啶-1-基)-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺 在正丁醇(1毫升)中對2-(2-甲基喹啉-6-基硫)-6-氯-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺(50毫克，0.13毫摩)進行勻漿處理。向其中加入二異丙基胺(151毫克，1.17毫摩)，隨后加入4-(1-吡咯烷基)-哌啶(58毫克，0.46毫摩)。將混合液加熱至85℃并保持14小時，隨后將其冷卻至環(huán)境溫度。使用柱層析法(5％甲醇/95％二氯甲烷)對反應(yīng)混合液進行純化，從而得到白色的固體(25毫克，21％)；1H NMR(400兆赫茲，二甲基亞砜)δ0.42-0.46(2H，m)，0.59-0.63(2H，m)，1.36-1.38(1H，m)，1.60(3H，brs)，2.69(3H，s)，3.80-3.94(4H，m)，5.10(1H，brs)，5.76(1H，s)，7.48(1H，d)，7.82(1H，dd)，7.95(1H，d)，8.22(1H，d)，8.30(1H，d)，9.33(1H，s)，11.62(1H，s)；MSES+462，ES-460。
實施例15
1-二苯甲基-3-甲基吖丁啶-3-基甲烷磺酸 向存在于二氯甲烷(80毫升)中的1-二苯甲基-3-甲基吖丁啶-3-醇鹽酸(10.00克，34.54毫摩)漿液中加入三乙胺(8.00克，79.20毫摩)，將混合液冷卻至0℃。向其中逐滴加入甲烷磺酰氯(5.20克，45.41毫摩)，并將反應(yīng)混合液升溫至室溫，并進行4小時的攪拌。使用水以及二氯甲烷對反應(yīng)液進行稀釋，進一步使用水、鹽水對有機層進行洗滌，隨后干燥(硫酸鎂)并且濃縮，從而得到暗粉色的固體。使用硅膠對上述固體進行純化，并且使用20％的乙酸乙酯/汽油進行洗提，從而得到白色固體形式的前述標題所述的化合物(1.69克，64％)。1H NMR(三氯甲烷)1.92(3H，s)，3.05(3H，s)，3.33(4H，s)，4.42(1H，s)，7.18-7.20(2H，m)，7.23-7.30(4H，m)，7.39-7.52(4H，m)。
N-叔丁基-1-二苯甲基-3-甲基吖丁啶-3-胺鹽酸 向溶解于異丙醇(10毫升)中的1-二苯甲基-3-甲基吖丁啶-3-基甲烷磺酸(2.00克，6.23毫摩)溶液中加入叔丁胺(1.36克，18.63毫摩)。將混合液加熱至80℃并保持3小時。隨后將反應(yīng)混合液冷卻至室溫，并且進行濃縮。使用乙酸乙酯對得到的殘留物進行勻漿處理，并且過濾，進一步使用乙酸乙酯對其進行洗滌，并且濃縮，從而得到一種固體。將上述固體在乙醚中進行勻漿處理，并且向其中加入鹽酸(20毫升，2M存在于乙醚中)，并且攪拌10分鐘，過濾，從而得到棕褐色固體形式的前述標題所述的化合物(1.69克，74％)。1H NMR(二甲基亞砜)1.40(9H，s)，1.99(3H，s)，3.85(2H，brs)，4.11(2H，brs)，4.71(1H，brs)，7.35-7.50(6H，m)，7.70-7.81(4H，m)，10.23(1H，s)。
N-叔丁基-3-甲基吖丁啶-3-胺鹽酸 向存在于乙醇(30毫升)中的N-叔丁基-1-二苯甲基-3-甲基吖丁啶-3-胺鹽酸(1.69克，4.91毫摩)漿液中加入吸附于碳(160毫克)上的10％氫氧化鈀，使用氮氣對混合液進行三次脫氣，隨后使用氫氣對混合液進行三次脫氣。隨后，在氫氣環(huán)境下，在40℃(溫水浴)下對混合液進行3小時的攪拌，隨后在室溫下繼續(xù)攪拌12小時。使用氮氣對反應(yīng)液進行脫氣，并經(jīng)過硅藻土過濾以及濃縮。該化合物在隨后的化學(xué)工業(yè)中以粗產(chǎn)物的形式進行使用。1H NMR(甲醇)1.50(9H，s)，1.99(3H，s)，4.19(2H，d)，4.91(2H，d)。
實施例16
1-二苯甲基-3-異丙氧基-3-甲基吖丁啶鹽酸 將存在于異丙醇(150毫升)中的1-二苯甲基-3-甲基吖丁啶-3-基甲烷磺酸(2.75克，8.56毫摩)漿液加熱至60℃。向其中加入新鮮研磨的氫氧化鉀(1.40克，25.0毫摩)，并且在60℃下持續(xù)攪拌過夜。將反應(yīng)混合液冷卻至室溫，并且使用乙酸乙酯和水對其進行稀釋。使用鹽水對有機相進行洗滌，干燥(硫酸鎂)以及濃縮。使用硅膠對得到的殘留物進行純化，并且使用5-8％的乙酸乙酯/汽油進行洗提，從而得到一種無色的油。將上述的油溶解在乙醚中，向其中加入鹽酸(5毫升，2M存在于乙醚中)，并且在室溫下攪拌10分鐘。過濾得到的沉淀，并且使用乙醚進行洗滌，從而得到白色固體形式的前述標題所述的化合物(1.23克，43％)。1H NMR(三氯甲烷).1.12(6H，d)，1.62(3H，s)，2.95(2H，d)，3.15(2H，d)，3.75(1H，m)，4.41(1H，s)，7.15-7.30(6H，m)，7.41-7.50(4H，m)。ES+296。
3-異丙氧基-3-甲基吖丁啶鹽酸 向存在于乙醇(30毫升)中的1-二苯甲基-3-異丙氧基-3-甲基吖丁啶鹽酸(1.23克，3.71毫摩)漿液中加入吸附于碳(200毫克)上的10％氫氧化鈀，使用氮氣對混合液進行三次脫氣，隨后使用氫氣對混合液進行三次脫氣。隨后，在氫氣環(huán)境下，在室溫下對混合液進行12小時的攪拌。使用氮氣對反應(yīng)液進行脫氣，并經(jīng)過硅藻土過濾以及濃縮。該化合物在隨后的化學(xué)工業(yè)中以粗產(chǎn)物的形式進行使用。
實施例17 N-(4-((4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基氨基)-6-(3-氰基-3-甲基吖丁啶-1-基)嘧啶-2-基)磺?；?苯基)丙酰胺
3-氰基-3-甲基吖丁啶-1-羧酸叔丁酯 在氮氣環(huán)境下，將溶解于四氫呋喃(10毫升)中的3-氰基吖丁啶-1-羧酸叔丁酯(0.55克，3.04毫摩)溶液冷卻至-78℃。向該溶液中逐滴加入六甲基二硅烷重氮鋰(3.34毫升，1M四氫呋喃)，并將溶液在-78℃下攪拌1小時。逐滴加入甲基碘，并且再次進行2個小時的持續(xù)攪拌。將反應(yīng)液在水中淬火，并且使用乙酸乙酯進行稀釋。使用鹽水對有機層進行洗滌，干燥(硫酸鈉)并且濃縮。使用硅膠對上述固體進行純化，并且使用20％的乙酸乙酯/汽油進行洗提，從而得到以淡黃色油形式存在的前述標題所述的化合物(0.46克，77％)。1H NMR(三氯甲烷)1.48(9H，s)，1.71(3H，s)，3.82(2H，d)，4.31(2H，d)。
3-甲基吖丁啶-3-腈三氟乙酸 向溶解于二氯甲烷(5毫升)中的3-氰基-3-甲基吖丁啶-1-羧酸叔丁酯(30.0毫克，0.15毫摩)溶液中加入三氟乙酸(2毫升)，并且在室溫下對該溶液進行1小時的攪拌。濃縮反應(yīng)液，并且進行真空干燥，從而得到一種粘性油，所述的粘性油在隨后的化學(xué)工業(yè)中以粗產(chǎn)物的形式進行使用。

N-(4-((4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基氨基)-6-(3-氰基-3-甲基吖丁啶-1-基)嘧啶-2-基)磺酰基)苯基)丙酰胺 向存在于正丁醇(4毫升)中的N-(4-(4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基氨基)-6-氯嘧啶-2-基硫)苯基)丙酰胺(150毫克，0.387毫摩)懸浮液中加入二異丙基胺(500毫克，3.87毫摩)，隨后再向其中加入3-甲基吖丁啶-3-腈鹽酸(255毫克，1.94毫摩)。在85℃下對混合液進行18小時的攪拌，隨后進行濃縮，并且使用質(zhì)譜高效液相色譜聯(lián)用儀(mass directed HPLC)對得到的殘留物進行純化，從而得到以三氟乙酸鹽形式存在的前述標題所述的化合物(72毫克，41％)；1H NMR(二甲基亞砜)1.05(3H，t)，1.65(3H，s)，2.03(3H，s)，2.37(2H，q)，3.88(2H，d)，4.18(2H，d)，5.37(1H，s)，5.60(1H，brs)，7.50(2H，d)，7.71(2H，d)，9.50(1H，brs)，10.11(1H，brs)；MS ES+449.4，ES-447.6。
實施例18
N-二苯甲基吖丁啶-3-酮 在30分鐘之內(nèi)，向存在于三乙胺(63克，0.628摩)中的1-(二苯甲基)-3-羥基吖丁啶(30克，0.126摩)攪拌漿液中逐滴加入溶解于無水二甲基亞砜(300毫升)中的三氧化硫嘧啶復(fù)合體(60克，0.376摩)溶液。將上述得到的混合液加熱至50℃并保持30分鐘。隨后，將反應(yīng)混合液冷卻至環(huán)境溫度，并倒入水(1升)與乙酸乙酯(800毫升)的混合液中。分離有機相，使用乙酸乙酯(3×200毫升)對水相進行萃取。隨后，先使用水(3×200毫升)、再使用飽和鹽水(200毫升)對混合的有機溶液進行洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾并且濃縮。使用硅膠對得到的殘留物進行純化，并且使用5-10％的乙酸乙酯/汽油進行洗提，從而得到白色固體形式的產(chǎn)物(26.2克，86％)；1H NMR三氯甲烷δ4.07(4H，s)，4.62(1H，s)，7.20-7.39(6H，m)，7.53(4H，d)。

1-二苯甲基-3-環(huán)丙基吖丁啶-3-醇鹽酸 在氮氣環(huán)境下，將溶解于四氫呋喃(0.5M，600毫升，0.5摩)中的環(huán)丙基溴化鎂溶液冷卻至-78℃。在該溫度下，開始發(fā)生沉淀。在30分鐘之內(nèi)，逐滴加入溶解于無水四氫呋喃(130毫升)中的N-二苯甲基吖丁啶-3-酮(24.2克，0.102摩)溶液。在-78℃下對得到的混合液再進行90分鐘的攪拌，此后向其中緩慢加入飽和的碳酸氫鈉溶液(400毫升)以及水(100毫升)。之后，使用乙酸乙酯(1升)對混合液進行稀釋，并將其升溫至環(huán)境溫度。分離有機相(水層是鎂鹽的乳化液，容易與有機層進行分離)并且使用乙酸乙酯(3×300毫升)對水相進行萃取。隨后，使用飽和鹽水(300毫升)對得到的混合有機溶液進行洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾并且濃縮，從而得到一種淡黃色的油。使用硅膠對得到的粗產(chǎn)物進行純化，并且使用20-30％的乙酸乙酯/汽油進行洗提。將得到的醇(28.3克)溶解于乙醚(350毫升)中，并且將得到的溶液冷卻至0℃。隨后，在15分鐘內(nèi)，向該溶液中逐滴加入溶解于乙醚(2M，130毫升)中的鹽酸溶液。得到的鹽酸鹽從溶液中沉淀出來。在0℃下對得到的漿液攪拌10分鐘，隨后過濾。使用乙醚(2×100毫升)對過濾餅進行洗滌，對得到的固體進行真空干燥。上述方法得到了白色固體形式的產(chǎn)物(28.2克，88％)；1H NMR d6-二甲基亞砜δ0.31-0.50(4H，m)，1.35(0.3H，m)，0.51(0.7H，m)，3.41-4.10(5H，m)，5.88(0.3H，d)，6.05(0.7H，d)，6.35(1H，brs)，7.30-7.50(6H，m)，7.61-7.82(4H，m)；ES+280.71。

1-二苯甲基-3-環(huán)丙基-3-氟吖丁啶鹽酸 向懸浮于乙酸乙酯(100毫升)中的1-二苯甲基-3-環(huán)丙基吖丁啶-3-醇鹽酸(7.78克，24.50毫摩)懸浮液中加入飽和的碳酸氫鈉(100毫升)。將混合液轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，強烈振蕩，直至固體全部溶解。分離有機層，進一步使用乙酸乙酯(50毫升)對水層進行萃取。對混合的有機提取物進行干燥(硫酸鈉)，并且濃縮至油狀。將得到的油溶解于二氯甲烷(100毫升)中，并且冷卻至-78℃。向其中逐滴加入[雙(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫(5.98克，27.05毫摩，5.0毫升)，并且在-78℃下對上述溶液進行30分鐘的攪拌，隨后，升溫至0℃，繼續(xù)攪拌1小時。將溶液冷浸在飽和的碳酸氫鈉(50毫升)和鹽水(50毫升)中，并且使用二氯甲烷(50毫升)對水層進行萃取。對混合的有機萃取物進行干燥(硫酸鈉)并且濃縮，得到一種黃色的油。使用硅膠對得到的粗產(chǎn)物進行純化，并且使用5％的乙酸乙酯/汽油進行洗提。將得到的醇溶解于乙醚(100毫升)中，并且將得到的溶液冷卻至0℃。隨后，在5分鐘內(nèi)，向該溶液中逐滴加入溶解于乙醚(2M，25毫升)中的鹽酸溶液。得到的鹽酸鹽從溶液中沉淀出來。在0℃下對得到的漿液攪拌10分鐘，隨后過濾。使用乙醚(20毫升)對過濾餅進行洗滌，對得到的固體進行真空干燥。上述方法得到了白色固體形式的產(chǎn)物(4.71克，61％)；1H NMRd4-甲醇δ0.30-0.52(4H，m)，1.22(1H，brs)，4.01-4.23(4H，m)，5.50-5.60(1H，brs)，7.13-7.46(10H，m)；ES+282。

3-環(huán)丙基-3-氟吖丁啶鹽酸 在氮氣環(huán)境下，向吸附于碳上的濕潤的10％鈀(Degussa催化劑)中加入乙醇(100毫升)。向上述催化劑中加入溶解于乙醇(50毫升)中的1-二苯甲基-3-環(huán)丙基-3-氟吖丁啶鹽酸(6.74克，21.23毫摩)溶液，并且將混合液在60psi的條件下在Parr振蕩氫化設(shè)備中氫化5小時。將反應(yīng)液通過硅藻土進行過濾，并且濃縮至油狀。向其中加入乙醚(50毫升)，將混合液冷卻至0℃并且進行攪拌，直至形成沉淀。對懸浮液進行過濾，使用乙醚(20毫升)對過濾餅進行洗滌，并對固體進行真空干燥。上述方法得到了白色固體形式的產(chǎn)物(3.00克，93％)；1H NMR d6-二甲基亞砜δ0.52-0.56(2H，m)，0.59-0.64(2H，m)，1.35-1.40(1H，m)，3.91-4.10(4H，m)，4.01-4.23(4H，m)，9.50(1H，brs)，9.63(1H，brs)。
實施例19
(2-(乙氧羰基)丙基-2-基)-3-羥基吖丁啶-1-羧酸叔丁酯 向溶解于無水二甲基甲酰胺(5毫升)中的α-溴異丁酸乙酯(1.71克，8.76毫摩)和3-氧代吖丁啶-1-羧酸叔丁酯溶液中加入銦粉末。將得到的懸浮液加熱至60℃并保持2分鐘，之后除去熱源(在除去熱源之后，其中心溫度在一段時間內(nèi)能夠維持在60℃)。在室溫下對上述反應(yīng)液進行90分鐘的攪拌，隨后使用冰進行冷浸。使用乙酸乙酯(2×50毫升)對水相進行萃取，干燥(硫酸鈉)并且濃縮，得到一種油。使用快速色譜柱對油進行純化，并且使用30％的乙酸乙酯/正己烷進行洗提，從而得到白色固體形式的前述標題所述的化合物1.40克，84％。1H NMR(三氯甲烷，400兆赫茲)1.29-1.33(9H，m)，1.48(9H，s)，3.55(1H，s)，3.79(2H，d)，4.03(2H，d)，4.18(2H，q)。

3-羥基-3-(1-羥基-2-甲基丙基-2-基)吖丁啶-1-羧酸叔丁酯 將溶解于二氯甲烷(5毫升)中的3-(2-(乙氧羰基)丙基-2-基)-3-羥基吖丁啶-1-羧酸叔丁酯(0.50克，1.74毫摩)溶液冷卻至-78℃。向其中逐滴加入溶解于二氯甲烷中的二異丁基氫化鋁溶液(5.23毫摩，5.23毫升，1M)，并且將溶液升溫至0℃，并攪拌4小時。向其中加入飽和的氯化胺(20毫升)以及乙酸乙酯(40毫升)。使用鹽水(30毫升)對有機層進行洗滌，干燥(硫酸鈉)并且濃縮，從而得到一種油。使用快速色譜柱對上述得到的油進行純化，并且使用30-70％的乙酸乙酯/正己烷進行洗提，從而得到無色油形式的前述標題所述的化合物0.20克，47％。1HNMR(三氯甲烷，400兆赫茲)1.01(6H，s)，1.43(9H，s)，3.58(2H，s)，3.75(2H，d)，4.03(2H，d)。

3，3-二甲基-1-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]己烷-6-羧酸叔丁酯 向溶解于四氫呋喃(4毫升)中的3-羥基-3-(1-羥基-2-甲基丙基-2-基)吖丁啶-1-羧酸叔丁酯(0.20克，0.82毫摩)溶液中快速、連續(xù)的加入KOtBu(0.19克，1.72毫摩)以及對甲苯磺酰氯(0.16克，0.82毫摩)，并且在室溫下對該溶液攪拌90分鐘。向其中加入水(10毫升)，并且使用乙酸乙酯進行萃取。對有機層進行干燥(硫酸鈉)，并且濃縮，得到一種油。使用快速色譜柱對上述得到的油進行純化，并且使用30-70％的乙酸乙酯/正己烷進行洗提，從而得到無色油形式的前述標題所述的化合物0.13克，70％。1H NMR(三氯甲烷，400兆赫茲)1.25(6H，s)，1.45(9H，s)，3.89(2H，d)，4.12(2H，d)，4.20(2H，s)。

N-{4-[4-(3，3-二甲基-1-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]己烷-6-基)-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-2-基磺?；鵠-苯基}-丙酰胺 在0℃下，向溶解于二氯甲烷(3毫升)中的3，3-二甲基-1-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]己烷-6-羧酸叔丁酯(60毫克，0.27毫摩)溶液中加入三氟乙酸，并且將反應(yīng)液在室溫下攪拌1小時。將反應(yīng)液進行濃縮，得到一種油，上述的油以粗產(chǎn)物的形式用于后續(xù)的步驟中。將油性殘留物溶解于正丁醇(3毫升)和二異丙基乙胺(171毫克，1.35毫摩，0.24毫升)中，并且向其中加入N-{4-[4-氯-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-2-基磺?；鵠-苯基}-丙酰胺(93毫克，0.24毫摩)。將混合液加熱至100℃，并且攪拌18小時。隨后，將反應(yīng)液冷卻至室溫，使用鹽水(20毫升)和乙酸乙酯(20毫升)對其進行稀釋。對有機層進行干燥(硫酸鈉)，并且濃縮，得到一種油。使用快速色譜柱對上述得到的油進行純化，并且使用2.5％的甲醇乙酸乙酯溶液進行洗提，從而得到淡橙色固體形式的前述標題所述的化合物25毫克，20％。1H NMR(d6-二甲基亞砜，400兆赫茲)1.08(3H，m)，1.20(6H，s)，1.98(3H，s)，2.34(2H，q)，3.78(2H，d)，4.14-4.15(4H，m)，5.35(1H，s)，5.61(1H，brs)，7.47(2H，d)，7.70(2H，d)，9.24(1H，s)，10.07(1H，s)，11.43(1H，s)。ES+480。
實施例20
3-(2-(乙氧羰基)乙炔基)-3-羥基吖丁啶-1-羧基叔丁酯 在-78℃下，向溶解于四氫呋喃(8毫升)中的二異丙基胺(130毫克，1.29毫摩，0.18毫升)溶液中逐滴加入正丁基鋰(1.17毫摩，0.47毫升，2.5M)。將溶液升溫至0℃，攪拌15分鐘，隨后再次冷卻至-78℃。向其中逐滴加入丙酸乙酯(126毫克，1.29毫摩，0.13毫升)，并且在-78℃下對得到的溶液進行1小時的攪拌。向其中逐滴加入溶解于四氫呋喃(2毫升)中的3-氧代吖丁啶-1-羧基叔丁酯(200毫克，1.17毫摩)溶液，持續(xù)攪拌30分鐘，隨后將溶液升溫至0℃，并且再次攪拌15分鐘。將反應(yīng)液冷浸于飽和的氯化銨(20毫升)中，并且使用乙酸乙酯(20毫升)進行萃取，干燥(硫酸鈉)，濃縮，得到一種褐色的油。使用快速色譜柱對上述得到的油進行純化，并且使用30％的乙酸乙酯/正己烷進行洗提，從而得到無色油形式的前述標題所述的化合物0.20克，64％。1H NMR(三氯甲烷，400兆赫茲)1.33(3H，t)，1.48(9H，s)，2.92(1H，s)，4.04(2H，d)，4.22-4.31(4H，m)。

3-(2-(乙氧羰基)乙基)-3-羥基吖丁啶-1-羧基叔丁酯 在氮氣環(huán)境下，向吸附于碳上的鈀(10％，75毫克)中加入溶解于乙醇(10毫升)中的3-(2-(乙氧羰基)乙炔基)-3-羥基吖丁啶-1-羧基叔丁酯(0.20克，0.74毫摩)溶液。在45Psi條件下，將上述得到的懸浮液進行3小時的氫化反應(yīng)(Parr氫化設(shè)備)。過濾反應(yīng)液，并且進行濃縮，得到一種油。使用快速色譜柱對上述得到的油進行純化，并且使用30-50％的乙酸乙酯/正己烷進行洗提，從而得到無色油形式的前述標題所述的化合物0.11克，50％。1H NMR(三氯甲烷，400兆赫茲)1.28(3H，t)，1.43(9H，s)，2.15(2H，t)，2.50(2H，t)，3.32(1H，s)，3.83(4H，dd)，4.18(2H，q)。

3-羥基-3-(3-羥基丙基)吖丁啶-1-羧基叔丁酯 在-78℃下，向溶解于二氯甲烷(3毫升)中的3-(2-(乙氧羰基)乙基)-3-羥基吖丁啶-1-羧基叔丁酯(0.10克，0.37毫摩)溶液中逐滴加入二異丁基氫化鋁(1.48毫摩，1.48毫升，1M二氯甲烷)。將溶液升溫至0℃，并且進一步攪拌5小時。將反應(yīng)液冷浸于飽和的氯化銨(10毫升)中，并且使用乙酸乙酯(10毫升)進行萃取，干燥(硫酸鈉)，濃縮，得到一種油。使用快速色譜柱對上述得到的油進行純化，并且使用60％的乙酸乙酯/正己烷進行洗提，從而得到無色油形式的前述標題所述的化合物27毫克，32％。1H NMR(三氯甲烷，400兆赫茲)1.48(9H，s)，1.69-1.75(2H，m)，1.93(2H，t)，3.76(2H，t)，3.82(4H，s)。

1-氧雜-7-氮雜-螺[4.3]辛烷-7-羧酸叔丁酯 向溶解于四氫呋喃(2毫升)中的3-羥基-3-(3-羥基丙基)吖丁啶-1-羧基叔丁酯(27毫克，0.13毫摩)溶液中快速、連續(xù)的加入KOtBu(31毫克，0.27毫摩)以及對甲苯磺酰氯(25毫克，0.13毫摩)，并且在室溫下對該溶液攪拌90分鐘。向其中加入水(10毫升)，并且使用乙酸乙酯進行萃取。對有機層進行干燥(硫酸鈉)，并且濃縮，得到一種油。上述得到的油可以以粗產(chǎn)物的形式用于后續(xù)的步驟中。
實施例21
N-(4-(4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基氨基)-6-(3-環(huán)丙基-3-氟吖丁啶-1-基)-5-氟嘧啶-2-基硫)苯基)-3，3，3-三氟丙酰胺
6-氯-5-氟-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-胺 向溶解于四氫呋喃(25毫升)中的4，6-二氯-5-氟-2-(甲基磺?；?嘧啶溶液中加入二異丙基胺(1.32克，10.20毫摩，1.82毫升)以及3-甲基-1H-吡唑-5-胺(1.04克，10.71毫摩)，并且在室溫下對得到的混合液攪拌30分鐘。使用乙酸乙酯(100毫升)以及水(100毫升)對反應(yīng)液進行稀釋，使用鹽水(50毫升)對有機層進行洗滌，干燥(硫酸鈉)，并且進行部分濃縮，直至固體物質(zhì)開始沉淀。將得到的懸浮液在冰浴中冷卻1小時，隨后過濾，得到淡黃色固體形式的前述標題所述的化合物。將過濾液放置過夜，從而再次獲得產(chǎn)物(共計1.55克，50％)。1H NMR(二甲基亞砜，400兆赫茲)2.26(3H，s)，3.32(3H，s)，6.48(1H，s)，11.03(1H，s)，12.35(1H，s)ES+306。

6-(3-環(huán)丙基-3-氟吖丁啶-1-基)-5-氟-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(甲基磺?；?嘧啶-4-胺 將溶解于乙腈(5毫升)中的6-氯-5-氟-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(甲基磺?；?嘧啶-4-胺(100毫克，0.33毫摩)以及3-環(huán)丙基-3-氟吖丁啶(50毫克，0.33毫摩)懸浮液加熱至50℃，并攪拌1小時。將混合液進行冷卻，并且使用乙酸乙酯(20毫升)以及水(20毫升)對其進行稀釋。對有機層進行干燥(硫酸鈉)并且濃縮，得到一種固體。使用快速色譜柱進行純化，并且使用40％的乙酸乙酯/正己烷進行洗提，從而得到白色固體形式的前述標題所述的化合物(64毫克，51％)。1H NMR(二甲基亞砜，400兆赫茲)0.51-0.52(2H，m)，0.68-0.76(2H，m)，1.42-1.59(1H，m)，2.29(3H，s)，3.31(3H，s)，4.20-4.36(4H，m)，6.41(1H，s)，9.98(1H，s)，12.13(1H，s)。ES+385。

N-(4-(4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基氨基)-6-(3-環(huán)丙基-3-氟吖丁啶-1-基)-5-氟嘧啶-2-基硫)苯基)-3，3，3-三氟丙酰胺 將溶解于二甲基甲酰胺(3毫升)中的6-(3-環(huán)丙基-3-氟吖丁啶-1-基)-5-氟-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-胺(64毫克，0.17毫摩)以及3，3，3-三氟-N-(4-巰基苯基)丙酰胺(47毫克，0.20毫摩)溶液加熱至80℃，并攪拌6小時。使用乙酸乙酯(20毫升)以及飽和的碳酸氫鈉(20毫升)對反應(yīng)液進行稀釋，使用鹽水(20毫升)對有機層進行洗滌，干燥(硫酸鈉)并且濃縮，得到一種油。使用質(zhì)譜聯(lián)用的制備型HPLC(高效液相色譜)對上述化合物進行純化，并且使用乙腈/水/三氟乙酸進行洗提，從而得到白色固體形式的前述標題所述的化合物(三氟乙酸鹽，41.2毫克，37％)。1H NMR(二甲基亞砜，400兆赫茲)0.46-0.50(2H，m)，0.61-0.64(2H，m)，1.38-1.45(1H，m)，1.93(3H，s)，3.55(2H，q)，4.00-4.18(4H，m)，5.27(1H，s)，7.54(2H，d)，7.71(2H，d)，9.39(1H，s)，10.57(1H，s)。ES+540。
實施例22
N-(4-(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-(3-氟-3-甲基吖丁啶-1-基)嘧啶-2-基硫)苯基)-3，3，3-三氟丙酰胺(I-168) 在氮氣環(huán)境下，將醇N-(4-((4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-(3-羥基-3-甲基吖丁啶-1-基)嘧啶-2-基)磺酰基)苯基)-3，3，3-三氟丙酰胺(24毫克，0.05毫摩)溶解于無水二氯甲烷)3毫升)中。將混合液進行超聲波降解10分鐘，將得到的淡粉色混濁狀懸浮液在冰浴中冷卻。向其中逐滴加入deoxofluor(11微升，0.06毫摩)。10分鐘之后，對得到的澄清溶液進行的液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用分析表明，已經(jīng)完全徹底的轉(zhuǎn)化成為前述標題所述的化合物。使用二氯甲烷對反應(yīng)混合液進行稀釋，使用飽和的碳酸氫鈉溶液對其進行洗滌，隨后再使用鹽水進行洗滌。將有機相通過硫酸鈉進行干燥，并且真空濃縮。使用乙酸乙酯對得到的殘留物進行吸收，并且使用色譜柱(硅，0-100％乙酸乙酯-石油醚40-60梯度洗脫)對其進行純化，在冷凍干燥之后，得到白色固體形式的產(chǎn)物(14毫克，60％)。
實施例23
N-(4-(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-(2-(吖丁啶-1-基)乙醚)嘧啶-2-基硫)苯基)丙酰胺
2-(2，6-二氯嘧啶-4-基)乙酸乙酯 向溶解于甲苯(150毫升)以及POCl3(14.1毫升，151.5毫摩)中的2-(1，2，3，6-四氫-2，6-二氧嘧啶-4-基)乙酸乙酯(10克，50.5毫摩)溶液中逐滴加入三丙胺(9毫升)(放熱反應(yīng)發(fā)生)。完全加完之后，在回流狀態(tài)下將反應(yīng)混合液加熱3小時。隨后，將反應(yīng)混合液冷卻至室溫，之后倒入碎冰和水中，并且進行快速攪拌。對混合液進行30分鐘的攪拌，隨后使用碳酸鈉進行堿化，并且使用乙酸乙酯(3×150毫升)進行萃取。合并有機相，用水、鹽水進行洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾并且真空蒸發(fā)，從而生成暗紅色的油。使用快速色譜法(120克二氧化硅，0-35％的乙酸乙酯/汽油)對粗產(chǎn)物進行純化，從而得到紅色油形式的前述標題所述的化合物(8.95克，75％)。1H NMR(三氯甲烷)1.31(3H，t)，3.83(2H，s)，4.24(2H，q)，7.41(1H，s)；ES+235。

2-(6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-氯嘧啶-4-基)乙酸乙酯 將2-(2，6-二氯嘧啶-4-基)乙酸乙酯(1.0克，4.25毫摩)、碘化鈉(0.637克，4.25毫摩)、3-氨基-5-甲基吡唑(0.413克，4.25毫摩)、以及N，N-二異丙基乙胺(0.96毫升，5.53毫摩)組成的溶液加熱至90℃，直至反應(yīng)完成(大約3小時)。隨后，將反應(yīng)混合液冷卻至室溫，使用乙酸乙酯(100毫升)對其進行稀釋，使用飽和的碳酸氫鈉溶液(1×30毫升)、水(3×30毫升)、鹽水(30毫升)對其進行洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾并且真空蒸發(fā)，從而得到一種橙色的油。使用快速色譜法(二氧化硅，60-100％的乙酸乙酯/汽油)對粗產(chǎn)物進行純化，從而得到紅色的粘性油形式的前述標題所述的化合物(0.520克，41％)。1H NMR(三氯甲烷)1.29(3H，t)，2.41(3H，s)，3.52(2H，s)，4.23(2H，q)，5.20-4.60(2H，非常寬的信號)；ES+296。

2-(6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-((4-(丙氨基)苯基)磺酰基)嘧啶-4-基)乙酸乙酯 在回流過夜狀態(tài)下，對懸浮于叔丁醇(10毫升)中的2-(6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-氯嘧啶-4-基)乙酸乙酯(0.676克，2.29毫摩)以及N-(4-巰基苯基)丙酰胺(0.415克，2.29毫摩)的懸浮液進行加熱過夜。隨后，將反應(yīng)混合液冷卻至室溫，向其中加入乙酸乙酯(20毫升)以造成產(chǎn)物的沉淀。過濾收集固體，使用飽和的碳酸氫鈉溶液、水、二乙醚對其進行洗滌，隨后進行抽吸干燥，從而得到黃色固體形式的前述標題所述的化合物(0.425克，43％)。1H NMR(二甲基亞砜)1.12(3H，t)，1.20(3H，t)，2.00(3H，s)，2.40(2H，q)，3.66(2H，s)，4.11(2H，q)，5.05(1H，br s)，5.30(1H，brs)，7.53(2H，d)，7.79(2H，d)，10.20(1H，s)；ES+441。

N-(4-(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-(2-溴乙基)嘧啶-2-基硫)苯基)丙酰胺 在氮氣環(huán)境下，向懸浮于四氫呋喃(10毫升)中的2-(6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-((4-(丙氨基)苯基)磺酰基)嘧啶-4-基)乙酸乙酯(1克，2.3毫摩)懸浮液中加入溶解于四氫呋喃中(3.5毫升，6.8毫摩)的2M的硼氫化鋰溶液。將得到的懸浮液在70℃下進行1小時的攪拌。使用碳酸氫鈉的飽和溶液(15毫升)對反應(yīng)混合液進行水解。使用乙酸乙酯(3×25毫升)對其進行萃取。使用鹽水對有機相進行反沖洗，隨后通過硫酸鎂進行干燥。使用乙腈(25毫升)對得到的殘留物進行吸收。向反應(yīng)混合液中加入三溴化鉀(1.3毫升)，隨后將該混合液在70℃下攪拌1小時。使用碳酸氫鈉的飽和溶液(15毫升)對反應(yīng)混合液進行水解。使用乙酸乙酯(3×25毫升)對其進行萃取。使用鹽水對有機相進行反沖洗，隨后通過硫酸鎂進行干燥，不需要進行任何的進一步純化步驟，即可得到前述標題所述的化合物(300毫克，30％)。ES+462。

N-(4-(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-(2-(吖丁啶-1-基)乙醚)嘧啶-2-基硫)苯基)丙酰胺 在氮氣環(huán)境下，在室溫下對溶解于二甲基甲酰胺(2毫升)中的N-(4-(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-(2-溴乙基)嘧啶-2-基硫)苯基)丙酰胺(100毫克，0.21毫摩)和吖丁啶(36毫克，0.63毫摩)的混合液進行24小時的攪拌。使用乙酸乙酯(40毫升)對反應(yīng)混合液進行稀釋。使用碳酸氫鈉的飽和溶液(10毫升)以及鹽水(10毫升)對有機層進行洗滌，之后通過硫酸鎂進行干燥。使用Gilson高效液相色譜對得到的殘留物進行純化，從而得到以雙三氟乙酸鹽形式存在的前述標題所述的化合物(0.5毫克，1％)。1H NMR(氘代甲醇)1.30-1.37(3H，m)，2.15-2.20(3H，s)，2.40-2.50(4H，m)，2.80-2.90(2H，t)，3.50-3.55(2H，t)，4.00-4.15(4H，s)，6.50-6.55(1H，s)，7.55-7.65(2H，m)，7.75-7.80(2H，m)。ES+438。
實施例24
N-(4-(4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基氨基)-6-(3-環(huán)丙基-3-氟吖丁啶-1-基)嘧啶-2-基硫)苯基)-3，3，3-三氟丙酰胺
6-(3-環(huán)丙基-3-氟吖丁啶-1-基)-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(甲基硫)嘧啶-4-胺 向6-氯-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(甲基硫)嘧啶-4-胺(150克，0.58摩)和3-環(huán)丙基-3-氟吖丁啶鹽酸(132.2克，0.87摩)的混合液中加入二異丙基乙胺(208克，1.61摩)以及異丙醇(1.125升)。將混合液加熱至回流23小時。隨后，將反應(yīng)液冷卻至85℃(得到輕微模糊的溶液)并且過濾。將均質(zhì)的溶液濃縮至最小體積。隨后，向其中加入乙酸乙酯(1升)，并將溶液濃縮至最小體積。之后，向其中加入乙酸乙酯(1升)以及水(1升)，形成分層。在萃取的過程中，結(jié)晶的產(chǎn)物開始從有機層中結(jié)晶出來。進一步使用乙酸乙酯(500毫升)對水層進行萃取。將第一次萃取得到的有機層濃縮至干燥，得到一種白色固體。向第二次萃取得到的有機萃取物中加入正己烷(750毫升)，并且在環(huán)境溫度下對形成的漿液進行攪拌，隨后冷卻至0℃并保持30分鐘。對漿液進行過濾，并且使用充足的正己烷進行洗滌。將過濾餅進行真空干燥。將上述過濾餅以及從第一次萃取得到的白色固體進行混合，從而得到155.1克目標產(chǎn)物(155.1克，77％)。1H NMR(二甲基亞砜，400兆赫茲)0.44(2H，m)，0.60(2H，m)，1.38-1.43(1H，m)，2.18(3H，s)，2.42(3H，s)，3.89-3.97(4H，m)，5.92(1H，brs)，6.04(1H，brs)，9.23(1H，s)，11.86(1H，s)。ES+335。
(155.1克，77％)。1H NMR (二甲基亞砜，400兆赫茲)0.44(2H，m)，0.60(2H，m)，1.38-1.43(1H，m)，2.18(3H，s)，2.42(3H，s)，3.89-3.97(4H，m)，5.92(1H，brs)，6.04(1H，brs)，9.23(1H，s)，11.86(1H，s)。ES+335。

6-(3-環(huán)丙基-3-氟吖丁啶-1-基)-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-胺 將溶解于甲醇(5.2升)中的6-(3-環(huán)丙基-3-氟吖丁啶-1-基)-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(甲基硫)嘧啶-4-胺(130克，389毫摩)溶液冷卻至0℃。在保持溫度低于5℃的條件下，向上述漿液中緩慢加入溶解于水(5.2升)中的過硫酸氫鉀(526克，855毫摩)溶液。加完之后，將反應(yīng)液升溫至室溫并保持過夜。隨后，向其中加入10％的亞硫酸氫鈉溶液(325毫升)以及10％的碳酸鉀溶液(2.6升)以中和反應(yīng)混合液，對溶液進行過濾，使用水(3.3升)對過濾餅進行洗滌。將得到的固體在水(2.6升)中進行勻漿處理，對得到的溶液進行過濾，使用水(3.3升)對過濾餅進行洗滌。真空干燥得到的固體(72.3克，51％)。1H NMR(二甲基亞砜)0.47(2H，m)，0.60(2H，m)，1.43-1.46(1H，m)，2.20(3H，s)，3.25(3H，s)，3.97-4.11(4H，m)，5.93(1H，brs)，6.47(1H，brs)，9.88(1H，s)，12.01(1H，brs)。ES+367。

N-(4-(4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基氨基)-6-(3-環(huán)丙基-3-氟吖丁啶-1-基)嘧啶-2-基硫)苯基)-3，3，3-三氟丙酰胺(化合物I-13) 將溶解于乙腈(1300毫升)中的6-(3-環(huán)丙基-3-氟吖丁啶-1-基)-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(甲基磺?；?嘧啶-4-胺(61克，170毫摩)以及3，3，3-三氟-N-(4-巰基苯基)丙酰胺(41克，175毫摩)漿液加熱至回流1.5小時。在此過程當(dāng)中，上述漿液由稀的、微黃色的轉(zhuǎn)變?yōu)闈獾摹⒘涟咨臓顟B(tài)。隨后，將混合液冷卻至0℃，并且在此溫度下攪拌15分鐘。隨后對混合液進行過濾，并且使用冷的乙腈(650毫升)進行洗滌。在低真空條件下，在38℃下對得到的固體進行20小時的干燥。將得到的白色固體與乙酸乙酯(1300毫升)以及碳酸氫鈉(飽和的)(1300毫升)一同裝入適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)器內(nèi)。對混合液進行攪拌，直至固體全部消失。隨后，分離水層和有機層，使用乙酸乙酯(390毫升)對水層進行洗滌。使混合的有機層通過硫酸鎂進行干燥，使用乙酸乙酯(130毫升)對其進行洗滌，并且在rotavap裝置中濃縮至最小體積。得到的混合液從乙酸乙酯和正己烷中重結(jié)晶出來，從而得到白色固體形式的目標產(chǎn)物(56.2克，72％)。1H NMR(氘代甲醇，400兆赫茲)0.40-0.45(2H，m)，0.60-0.65(2H，m)，1.3-1.4(1H，m)，2.05(2H，s)，3.25-3.40(2H，m)，3.85-3.40(4H，m)，5.40-5.50(2H，m)，7.50-7.55(2H，d)，7.65-7.70(2H，d)。ES+522。
實施例25
2-(6-氨基嘧啶-3-基硫)-6-(3-環(huán)丙基-3-氟吖丁啶-1-基)-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺 將溶解于二甲基甲酰胺(10毫升)中的6-(3-環(huán)丙基-3-氟吖丁啶-1-基)-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-胺(880毫克，2.4毫摩)以及6-氨基嘧啶-3-硫醇(300毫克，2.4毫摩)的溶液加熱至80℃，并且攪拌2小時。使用乙酸乙酯(150毫升)以及飽和的碳酸氫鈉(50毫升)對反應(yīng)液進行稀釋，并且使用鹽水(50毫升)對有機層進行洗滌，干燥(硫酸鎂)并且濃縮，從而得到一種油。使用快速色譜柱對得到的殘留物進行純化，使用0-100％的戊烷/乙酸乙酯(5％甲醇)進行洗提。在10∶1的二氯甲烷∶甲醇中對得到的化合物進行粉碎，從而得到白色固體形式的前述標題所述的化合物(300毫克，30％)。1HNMR(二甲基亞砜，400兆赫茲)0.42-0.44(2H，m)，0.55-0.60(2H，m)，1.35-1.45(1H，m)，2.11(3H，s)，3.81-3.90(4H，m)，5.55-5.80(2H，m)，6.35(2H，s)，6.49-6.52(1H，d)，7.46-7.49(1H，d)，7.97(1H，s)，9.30-9.35(1H，s)。ES+413。
實施例26
2-((4-(2-氯苯甲酰氨基)苯基)磺酰基)-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-(吖丁啶-1-基)嘧啶-4-甲酰胺 向懸浮于乙醇中的2-((4-(2-氯苯甲酰氨基)苯基)磺?；?-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-4-羧酸甲酯(235毫克，0.46毫摩)的懸浮液中加入大量過量的吖丁啶(0.5毫升，7.4毫摩)。隨后，將試管密封，并且加熱至90℃并保持16小時，之后冷卻至室溫。在真空中除去易揮發(fā)性組分，使用質(zhì)譜聯(lián)用的制備型HPLC對殘留物進行純化，使用乙腈/水/三氟乙酸進行洗提，在冷凍干燥之后，得到白色固體形式的產(chǎn)物(3.5毫克，1.2％)。1HNMR(二甲基亞砜-d6)2.16(5H，m)，3.24(2H，m)，3.98(2H，m)，4.18(1H，s)，5.62(1H，brs)，6.94(1H，brs)，7.54(6H，m)，7.87(2H，d)，10.25(1H，s)，10.78(1H，s)，11.92(1H，s)。ES+520。
實施例27
N-(4-(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-(3-環(huán)丙基-3-甲氧基吖丁啶-1-基)嘧啶-2-基硫)苯基)環(huán)丙酰胺 向溶解于甲烷(5毫升)中的N-(4-(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-氯嘧啶-2-基硫)苯基)環(huán)丙酰胺(96毫克，0.24毫摩)以及二異丙基乙胺(0.40毫升，2.32毫摩)的溶液中加入3-環(huán)丙基吖丁啶-3-基磷酸二乙酯(103毫克，0.36毫摩)，將混合液加熱至65℃并保持16小時。在真空中除去易揮發(fā)性組分，使用質(zhì)譜聯(lián)用的制備型HPLC對殘留物進行純化，使用乙腈/水/三氟乙酸進行洗提，在冷凍干燥之后，得到白色固體形式的產(chǎn)物(6.3毫克，5.3％)。二甲基亞砜-d60.34(2H，m)，0.55(2H，m)，0.81(4H，d)，1.14(1H，m)，1.81(1H，m)，1.99(3H，s)，3.26(3H，s)，3.79(4H，m)，5.37(1H，s)，5.71(1H，brs)，7.49(2H，d)，7.71(2H，d)，9.34(1H，s)，10.39(1H，s)。ES+492。
下面的試驗描述了本發(fā)明實施例中用到的某些化合物的制備方法。
化合物a
喹啉-6-硫醇 向溶解于二甲基乙酰胺(3毫升)中的6-溴喹啉(700毫克)溶液中加入甲硫醇鈉(1.9克，26.96毫摩)。將混合液加熱至150℃并保持2小時，隨后冷卻至環(huán)境溫度，并且使用1M鹽酸/乙酸乙酯進行稀釋。除去有機層，進一步使用乙酸乙酯對水層進行萃取。先使用水、再使用鹽水對混合的萃取物進行洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾并且濃縮。得到的粗硫醇(500毫克)不需要進一步的純化步驟即可進行使用；MS ES+，ES-174.13。
化合物b
2-(2，2，2-三氟乙基)-5-巰基異吲哚啉-1-酮
4-溴-N-(2，2，2-三氟乙基)-2-(羥甲基)苯甲酰胺 在氮氣環(huán)境下，向冷卻至5℃的懸浮于二氯乙烷(60毫升)中的三氯化鋁(4.07克，30.5毫摩)攪拌懸浮液中加入三氟乙胺(5.84克，38.7毫摩)溶液，以保證反應(yīng)混合液的溫度低于10℃的速度來加入。在全部加入之后，將反應(yīng)混合液升溫至室溫，并且在此溫度下攪拌4小時。在此之后，將溴苯酞粉末(5克，23.5毫摩)一次性全部加入到反應(yīng)液中，隨后將反應(yīng)混合液加熱至80℃并保持18小時。根據(jù)薄層色譜(TLC)的顯示，當(dāng)起始原料已經(jīng)完全被轉(zhuǎn)化成產(chǎn)物的時候，將反應(yīng)液小心的冷浸在冰水(100毫升)之中，攪拌30分鐘，直至所有的冰都融化為止。向其中加入二氯甲烷，并使混合液通過硅墊進行過濾，之后使用充足劑量的二氯甲烷進行洗滌，以除去鋁殘留物。對濾液進行分離，使用二氯甲烷(2×100毫升)對水層進行進一步的萃取。合并有機層，通過硫酸鎂粉末進行干燥，過濾并且在減壓條件下進行濃縮，從而生成白色粉末。粗產(chǎn)物3.37克(產(chǎn)率46％)。NMR(二甲基亞砜，400兆赫茲)4.02-4.11(2H，m，alk)，4..60-4.61(2H，m，alk)，5.43-5.46(H，m，alk)，7.36-7.39(H，d，ar)，7.55-7.57(H，m，alk)，7.76(H，s，ar)以及9.09-9.12(H，m，NH)。F19NMR(二甲基亞砜，400兆赫茲)-70.59。ES+312。

5-溴-2-(2，2，2-三氟乙基)異吲哚啉-1-酮 在氮氣環(huán)境下，向冷卻至5℃的溶解于無水四氫呋喃(50毫升)中的4-溴-2-羥甲基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-苯甲酰胺(3.37克，10.8毫摩)攪拌溶液、N-甲基-2-吡咯啉酮(20毫升)中加入溶解于無水四氫呋喃(25毫升)中的2M異丙基氯化鎂溶液，以保證反應(yīng)混合液的溫度低于10℃的速度來加入。在全部加入之后，放置大概45分鐘之后在此時的溫度下將反應(yīng)液再攪拌60分鐘，然后在室溫下再次攪拌60分鐘。在此之后，將反應(yīng)混合液重新冷卻至5℃，并且向其中逐滴加入雙(二甲基氨基)磷酰氯(1.85克，14.1毫摩)溶液。當(dāng)完成上述加入步驟后，沒有觀察到放熱現(xiàn)象，將反應(yīng)混合液加熱至回流72小時。此后，通過薄層層析(TLC)以及液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀(LCMS)都觀察不到初始物質(zhì)的存在，將反應(yīng)混合液小心的冷浸于水中，并且使用1M的鹽酸溶液對其進行酸化。使用乙酸乙酯(3×100毫升)對水層進行萃取，合并有機層，使其通過硫酸鎂粉末進行干燥，過濾并且在減壓條件下進行濃縮。使用柱層析進行純化，使用25％的乙酸乙酯75％的石油醚進行洗提，從而得到白色粉末狀的產(chǎn)物2.81克(產(chǎn)率88％)。NMR(二甲基亞砜，400兆赫茲)4.36-4.43(2H，m，alk)，4.62(2H，s，alk)，7.68-7.74(2H，m，ar)以及7.93(H，s，ar)。F19NMR(二甲基亞砜，400兆赫茲)-69.03。ES+296。

2-(2，2，2-三氟乙基)-5-((三異丙基硅基)磺?；?異吲哚啉-1-酮 在氮氣環(huán)境下，在10分鐘的時間段內(nèi)向冷卻至5℃的、溶解于無水四氫呋喃(10毫升)中的三異丙基硅烷硫醇(648毫克，3.4毫摩)溶液中分部分的加入60％氫化鈉粉末(143毫克，3.57毫摩)。將得到的黃色溶液進行20分鐘的攪拌，之后向其中加入溶解于無水四氫呋喃(10毫升)中的5-溴-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3-二氫-異吲哚-1-酮(1克，3.4毫摩)溶液以及四三苯基膦鈀(393毫克，0.34毫摩)。使用氮氣對反應(yīng)混合液進行脫氣處理，并且在90℃下加熱2小時。對混合液進行濃縮，使用柱層析對得到的殘留物進行純化，使用30％的乙酸乙酯、70％的石油醚進行洗提，從而分離出被保護的硫醇(406毫克，產(chǎn)率30％，基于FW而言)以及未被保護的硫醇(171毫克，產(chǎn)率20％，基于FW而言)。ES+248.14。

2-(2，2，2-三氟乙基)-5-巰基異吲哚啉-1-酮 將2-(2，2，2-三氟乙基)-5-((三異丙基硅基)磺酰基)異吲哚啉-1-酮溶解于鹽酸的甲烷(2毫升)溶液以及四氫呋喃(2毫升)溶液中，并且在室溫下攪拌2小時，或者攪拌至初始反應(yīng)物完全消失為止。將反應(yīng)混合液進行濃縮，從而得到目標物質(zhì)(定量產(chǎn)率)。ES+248。
化合物c
2-(2，2，2-三氟乙基)-7-巰基異喹啉-1(2H)-酮
7-溴-2-(2，2，2-三氟乙基)異喹啉-1(2H)-酮 在5分鐘的時間段內(nèi)，向冷卻至5℃的溶解于二甲基乙酰胺中的7-溴異喹啉-1(2H)-酮(5克，22.3毫摩)以及碘三氟乙烷(4.9克，23.4毫摩)的攪拌溶液中分部分的加入60％重量的氫化鈉(0.89克，22.3毫摩)。完全加完之后，將反應(yīng)混合液升溫至室溫并保持2小時時間，隨后加熱至50℃并保持24小時。對反應(yīng)混合液進行蒸發(fā)，得到殘留物，使用乙酸乙酯(200毫升)以及水(200毫升)對上述殘留物進行稀釋。進一步使用乙酸乙酯(2×50毫升)對水層進行萃取，合并有機層，使用飽和的碳酸氫鹽溶液(200毫升)、鹽水(200毫升)對其進行洗滌，并且通過硫酸鎂粉末進行干燥，過濾并且在減壓條件下進行濃縮，從而得到殘留物，使用柱層析對上述得到的殘留物進行純化，并且使用50％的乙酸乙酯/石油醚進行洗提，從而得到黃色固體，通過液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀檢測發(fā)現(xiàn)，上述黃色固體仍然是不純的(1.53克，產(chǎn)率22％)。

2-(2，2，2-三氟乙基)-7-((三異丙基硅基)磺?；?異喹啉-1(2H)-酮 將溶解于無水甲苯中的7-溴-2-(2，2，2-三氟乙基)異喹啉-1(2H)-酮(0.5克，1.63毫摩)、碳酸銫(0.693克，2.1毫摩)、乙酸鈀(0.018克，0.08毫摩)以及三苯基膦(0.094克，0.36毫摩)置于微波容器中，并且使用氮氣進行脫氣，向容器中加入三異丙基硅烷硫醇(0.404克，0.36毫摩)，隨后，在微波反應(yīng)器中將上述容器加熱至100℃并保持2小時。使用石油醚對反應(yīng)混合液進行稀釋，通過過濾除去產(chǎn)生的固體沉淀物，蒸發(fā)濾液，使用柱層析對殘留物進行純化，并且使用乙酸乙酯/石油醚(3∶7)對其進行洗提，從而得到一種油狀產(chǎn)物(1.05克，產(chǎn)率50％)。

2-(2，2，2-三氟乙基)-7-巰基異喹啉-1(2H)-酮 將2-(2，2，2-三氟乙基)-7-((三異丙基硅基)磺?；?異喹啉-1(2H)-酮溶解于鹽酸的甲烷(2毫升)溶液以及四氫呋喃(2毫升)溶液中，并且在室溫下攪拌2小時，或者攪拌至初始反應(yīng)物完全消失為止。將反應(yīng)混合液進行濃縮，從而得到目標物質(zhì)(定量產(chǎn)率)。
化合物d
2-氯-N-(4-巰基苯基)苯甲酰胺
S-4-(2-氯苯甲酰氨)苯基2-氯化苯并硫代物 向燒瓶中裝入脫氣的乙酸乙酯(3.2升)。在氮氣環(huán)境下，將上述溶劑冷卻至0℃。將溶化了的4-氨基苯硫(435克，3.48摩)直接加入燒瓶中。30分鐘之后，向其中加入三乙胺(773克，7.65摩)以形成沉淀。隨后，在嚴格保持溫度低于5℃的情況下，向其中加入2-氯苯甲酰氯(1340克，7.65摩)。加完之后，將混合液加熱至20℃并保持1小時。對漿液進行過濾，使用乙酸乙酯(780毫升)對濾餅進行洗滌。在真空狀態(tài)下，在50℃的條件下使用氮氣吹掃(sweep)對原料進行干燥，直至獲得恒重為止，產(chǎn)物無需進行進一步的純化即可用于后續(xù)的反應(yīng)中。

2-氯-N-(4-巰基苯基)苯甲酰胺 向裝配有回流冷凝器的燒瓶中加入S-4-(2-氯苯甲酰氨)苯基2-氯化苯并硫代物(305克，0.76摩)、乙酸乙酯(325毫升)、以及水(65毫升)。向其中加入氫氧化鈉溶液(3eq.，50％aq.)，并將混合液加熱至70℃并保持30-40分鐘。在100毫摩汞柱(Hg)條件下蒸餾除去乙酸乙酯，并將混合液冷卻至5℃。使用6N鹽酸將混合液酸化至PH為2。真空過濾收集固體，并且使用水(390毫升)對其進行洗滌。使用二氯甲烷(520毫升)對上述固體進行吸收，并且使用飽和的碳酸氫鈉溶液對其進行洗滌。將有機層通過硫酸鈉進行干燥，過濾并且濃縮，從而得到目標物質(zhì)(174克，87％)。
化合物e
3，3，3-三氟-N-(4-巰基苯基)丙酰胺
S-4-(3，3，3-三氟丙酰胺)3，3，3-三氟丙烷硫苯酯 將溶化了的4-氨基硫酚裝入燒瓶中，并向其中加入脫氣的乙酸乙酯(1950毫升)。隨后，向其中加入溶解于脫氣水(1300vol)中的碳酸鉀(92克，670毫摩)溶液。將得到的溶液冷卻至0℃，向其中緩慢加入3，3，3-三氟丙酰氯(55.2克，600毫摩)，加入的過程中保持溫度低于10℃。隨后，將反應(yīng)液升溫至室溫。分離有機層，并且使用鹽水(1300毫升)對其進行洗滌。使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器對有機層進行濃縮。將得到的固體在正己烷/乙酸乙酯(390毫升/390毫升)中勻漿30分鐘。隨后，向其中加入正己烷(780毫升)，并將得到的漿液冷卻至0℃保持30分鐘。過濾漿液，對濾餅進行真空干燥，從而得到目標化合物(51.3克，87.2％)。

3，3，3-三氟-N-(4-巰基苯基)丙酰胺 向燒瓶中裝入S-4-(3，3，3-三氟丙酰胺)3，3，3-三氟丙烷硫苯酯(44.8克，189毫摩)以及乙醇(70毫升)。向其中緩慢加入濃鹽酸(22.5毫升)，加入的過程中保持溫度低于30℃。隨后，將反應(yīng)液加熱至50℃并保持17.5小時。在50℃下進行真空蒸餾，將反應(yīng)混合液的體積減少至41毫升。將反應(yīng)液冷卻至室溫，并向其中加入水(51毫升)。過濾漿液，用水(3×35毫升)洗滌濾餅。對固體進行真空干燥，從而得到目標化合物(19.9克，58％)。
表8列出了本發(fā)明其他一些范例性化合物的數(shù)據(jù)。
化合物47，48，49，50，51，52，53，54，55，56，57，58，59，60，61，63，64，65，66，67，69，71，75，76，78，80，81，82，84，85，86，88，89，90，91，93，94，95，97，98，99，101，102，103，104，105，106，107，109，111，115，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，133，134，135，136，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，153，155，156，157，159，160，169，174，176，178，180，182，184，185，187，191，193，198，199，200，203，204以及208是根據(jù)圖解II以及實施例6-8描述的方法而制成的。
化合物68，70，96，100，110，112，113，119，141，170，172，173，175，177，186，194，195以及202是根據(jù)概括圖解(方法B)以及實施例14描述的方法而制成的。
化合物171，179，188，189，190，201，206以及210是根據(jù)概括圖解(方法A)以及實施例24描述的方法而制成的。
化合物72，73，74，83，87，108，114，116，117，120，121，137，138，139，140，152，158，161，162，163，164，165，166，167，207以及211是根據(jù)圖解VII以及實施例11描述的方法而制成的。
化合物181是根據(jù)圖解I以及實施例1-2描述的方法而制成的。
化合物132是根據(jù)圖解IX以及實施例23描述的方法而制成的。
化合物192是根據(jù)圖解II以及實施例21描述的方法而制成的。
化合物183，196是根據(jù)實施例22描述的方法而制成的。
化合物205是根據(jù)實施例9-10描述的方法而制成的。
表8 實施例28對極光-2的(極光A)抑制性的檢測 利用標準的酶耦聯(lián)檢測法(Fox等人于1998年在Protein Sci(蛋白質(zhì)科學(xué))7，2249中所著的文章)對化合物抑制極光-2的能力進行篩選。在100毫摩Hepes(羥乙基哌嗪乙磺酸)(PH7.5)、10毫摩氯化鎂、1毫摩DTT(二硫蘇糖醇)、25毫摩氯化鈉、2.5毫摩磷酸烯醇丙酮酸酯、300微摩NADH、30微克/毫升丙酮酸激酶以及10微克/毫升乳酸脫氫酶的混合液中進行上述檢測。在該檢測中，最終的底物濃度為400微摩ATP(Sigma Chemicals)和570微摩肽(Kemptide(肯普肽)，American Peptide(美國小肽)，Sunnyvale，CA)。檢測反應(yīng)是在30℃以及40鈉摩極光-2的存在下進行的。
制備檢測儲備緩沖溶液，該溶液中含有上述列出的除極光-2和被檢測化合物之外的所有試劑。在96孔培養(yǎng)板中加入55微升的上述儲備溶液，之后向其中加入2微升的DMSO(二甲基亞砜)儲備液，該儲備液中含有被檢測化合物的連續(xù)稀釋液(典型的，從最終濃度為7.5微摩開始)。在30℃下對培養(yǎng)板進行預(yù)培養(yǎng)10分鐘，之后，通過加入10微升的極光-2來激活反應(yīng)。以10分鐘為時間周期，利用Molecular Devices SpectraMax Plus培養(yǎng)板閱讀器測定初始反應(yīng)速率。利用Prism軟件包(用于Macintosh的GraphPad Prism版本3.0cx，GraphPad軟件，圣地亞哥，加利福尼亞，美國)采用非線性回歸分析，計算出IC50和Ki值。
試驗發(fā)現(xiàn)，化合物1-15，16-17，19，21-22，23-48，50-68，70-72，76-90，92-136，141-165，167-211在Ki值＜25納摩時，具有極光A激酶活性。
試驗發(fā)現(xiàn)，化合物1，2，6，10，11，18-24，26，41，47，49，52，63，69，72-75，82，91，108，124，132，137-140，145，150，166，167，174-175，188，197，200-201以及209在Ki值為0.005微摩至0.2微摩之間時，能夠抑制極光A激酶。
試驗發(fā)現(xiàn)，化合物3，4，7-9，14-15，17，25，27-30，32-33，35，39，43-45，48，53-54，58-60，62，70-71，76-77，79-80，94-96，98-99，112，114，117，120-121，123，125，127-128，130，134，141-142，147-149，158-159，165，176，182，189，190，192-193，195，198，202，207以及210在Ki值為0.001微摩至0.005微摩之間時，能夠抑制極光A激酶。
試驗發(fā)現(xiàn)，化合物5，12-13，16，31，34，36-38，40，42，46，50-51，55-57，61，64-68，78，81，83-90，92-93，97，100-107，109-111，113，115-116，118-119，122，126，129，131，133，135，136，143-144，146，151-157，160-164，168-173，177-181，183-187，191，194，196，199，203-206，208以及211在Ki值≤0.001微摩時，能夠抑制極光A激酶。
實施例29對極光-1(極光B)的抑制性的檢測(放射性測量) 制備檢測緩沖溶液，該溶液由25毫摩HEPES(羥乙基哌嗪乙磺酸)(pH7.5)、10毫摩氯化鎂、0.1％的BSA(牛血清白蛋白)以及10％的甘油組成。在檢測緩沖器中制備22鈉摩極光-B溶液，該溶液中同樣含有1.7毫摩DTT(二硫蘇糖醇)和1.5毫摩Kemptide(肯普肽)(LRRASLG)。向裝有22微升極光-B溶液的96孔培養(yǎng)板中加入2微升存在于DMSO(二甲基亞砜)中的化合物儲備溶液，使得到的混合液在25℃下平衡10分鐘。加入在檢測緩沖器中制備的16微升[γ-33P]-ATP儲備溶液(大約20nCi/微升)來激發(fā)酶反應(yīng)，達到800微摩的最終檢測濃度。3小時之后，通過加入16微升500毫摩的磷酸來終止反應(yīng)，并且使用下述方法對導(dǎo)入到肽底物中的33P的水平進行測定。
使用100微升的100毫摩磷酸對磷酸纖維素96孔培養(yǎng)板(Millipore，Cat no.MAPHNOB50)進行預(yù)處理，之后向其中加入酶反應(yīng)混合液(40微升)。停留30分鐘，使所述溶液滲透到磷酸纖維素膜中，隨后，使用200微升的100毫摩磷酸把培養(yǎng)板清洗四次。向干燥的培養(yǎng)板的每個孔中加入30微升的Optiphase“SuperMix”閃爍液，之后進行閃爍計數(shù)(1450Microbeta閃爍計數(shù)器，Wallac)。向含有所有檢測成分(這些成分能夠使酶發(fā)生改性)的對照孔中加入16微升的500毫摩磷酸，用來測定非酶催化的背景輻射的水平，之后，向其中加入[γ-33P]-ATP溶液。從在每個抑制劑濃度處測量得到的數(shù)值中減去平均背景計數(shù)，就計算出酶催化的33P導(dǎo)入水平。在每個Ki值的測定中，一式兩份的獲得8個數(shù)值點，典型的包括了濃度范圍為0-10微摩的化合物(二甲基亞砜儲備液是通過10毫摩的初始化合物儲備液與隨后的1∶2.5連續(xù)稀釋液來制備的)。使用Prism軟件包(Prism3.0，Graphpad軟件，圣地亞哥，加利福尼亞)，對初始速率數(shù)據(jù)進行非線性回歸分析，從而計算出Ki值。
試驗發(fā)現(xiàn)，化合物2，4，10-11，21-27，41，47，49，52，54，62，67-70，72-75，77，82，93，108，124-125，131，136-141，145，148，150-151，166-167，174-175，189，193，197，200-201，203，209-210在Ki值為0.05微摩至2.0微摩之間時，能夠抑制極光B激酶。
試驗發(fā)現(xiàn)，化合物1，6，14-15，17-18，20，28-32，34-36，39，43-45，53，58，60，63，71，79-80，92，94-96，98-99，107，109，112，114，117，120-121，127-128，130，132-134，144，147，149，154，156-157，162，170-171，173，176，178，180-182，184，188，190，192，194，198，202以及205-207在Ki值為0.01微摩至0.05微摩之間時，能夠抑制極光B激酶。
試驗發(fā)現(xiàn)，化合物3，5，7-9，12-13，16，19，33，37-38，40，42，46，48，50-51，55-57，59，61，64-66，76，78，81，83-90，97，100-106，110-111，113，115-116，118-119，122-123，126，129，135，142-143，146，152-153，155，158-161，163-165，168-169，172，177，179，183，185-187，191，195-196，199，204，208以及211在Ki值≤0.01微摩時，能夠抑制極光B激酶。
試驗發(fā)現(xiàn)，化合物3，5-9，12-16，18-19，29，31，33-34，36-40，42，46，48，50-51，53，55-59，61，64-66，76，78-79，81，83-90，94-106，110-113，115-116，118-123，126-130，133-135，142-144，146-147，152-165，168-173，176-177，179，182-187，191，194-196，198-199，202，204-205，207-208以及211在Ki值＜0.025微摩時，能夠抑制極光B激酶。
實施例30對Itk的抑制性檢測 使用基于放射性的檢測方法，來評價本發(fā)明所述化合物作為人類Itk激酶抑制劑的活性。同樣可以使用分光光度檢測或者α篩選檢測對這類化合物進行評價。
對Itk抑制性的檢測基于放射性的檢測 在20毫摩MOPS(3-嗎啉丙磺酸)(PH7.0)、10毫摩氯化鎂、0.1％的BSA(牛血清白蛋白)以及1毫摩DTT(二硫蘇糖醇)的混合液中進行上述檢測。在該檢測中，最終底物濃度為7.5微摩的[γ-33P]-ATP(400μCi 33P ATP/微摩ATP，AmershamPharmacia Biotech/Sigma Chemicals)和3微摩的肽(SAM68蛋白Δ332-443)。在25℃以及50鈉摩Itk存在的條件下進行檢測反應(yīng)。制備檢測儲備緩沖溶液，該溶液中含有上述列出的除ATP以及被檢測化合物之外的其他所有試劑。在96孔培養(yǎng)板中裝入50微升的儲備溶液，隨后，向其中加入2微升的DMSO(二甲基亞砜)儲備液，該儲備液含有一式兩份的被檢測化合物的連續(xù)稀釋液(典型的，以經(jīng)過了兩倍連續(xù)稀釋的最終濃度為50微摩開始)(最終二甲基亞砜濃度為2％)。在25℃下對培養(yǎng)板進行預(yù)培養(yǎng)10分鐘，通過加入50微升的[γ-33P]-ATP(最終濃度為7.5微摩)來激發(fā)反應(yīng)。
10分鐘之后，通過加入100微升的0.2M的磷酸+0.01％的吐溫20來終止反應(yīng)。利用100微升的0.2M的鹽酸+0.01％的吐溫20對微孔磷酸纖維素過濾器96孔培養(yǎng)板(Millipore，Catno.MAPHNOB50)進行預(yù)處理，之后向其中加入170微升的終止檢測混合液。使用4×200微升的0.2M的磷酸+0.01％的吐溫20對培養(yǎng)板進行清洗。在干燥之后，向培養(yǎng)板的孔中加入30微升Optiphase“SuperMix”閃爍液(Perkin Elmer)，隨后進行閃爍計數(shù)(1450Microbeta閃爍計數(shù)器，Wallac)。
使用Prism軟件包(用于Macintosh的GraphPad Prism版本3.0cx，GraphPad軟件，圣地亞哥，加利福尼亞，美國)對初始速率數(shù)值進行非線性回歸分析，從而計算出Ki(app)。
試驗發(fā)現(xiàn)，化合物7，12-13，16，37-39，46，50-51，60-61，64-65，76以及81的Ki值≤0.1微摩。
試驗發(fā)現(xiàn)，化合物1-6，8-9，14-15，17，20，28-35，40，44，52-59，66-68，71，77，79-80，82以及161-164的Ki值＞0.1微摩且≤1.0微摩。
試驗發(fā)現(xiàn)，化合物10，25-27，49，69，75，166以及167的Ki值＞1.0微摩且≤2.0微摩。
實施例31對Itk的抑制性檢測α篩選檢測 在20毫摩MOPS(3-嗎啉丙磺酸)(PH7.0)、10毫摩氯化鎂、0.1％的BSA(牛血清白蛋白)以及1毫摩DTT(二硫蘇糖醇)的混合液中進行上述檢測。在該檢測中，最終底物濃度為100微摩的ATP(Sigma Chemicals)和2微摩的肽(生物素化的SAM68Δ332-443)。在25℃以及10鈉摩Itk存在的條件下進行檢測反應(yīng)。制備檢測儲備緩沖溶液，該溶液中含有上述列出的除ATP以及被檢測化合物之外的其他所有試劑。在96孔培養(yǎng)板的每個孔中裝入25微升的儲備溶液，隨后，向其中加入1微升的DMSO(二甲基亞砜)儲備液，該儲備液含有一式兩份的被檢測化合物的連續(xù)稀釋液(典型的，以最終濃度為15微摩開始)(最終二甲基亞砜濃度為2％)。在25℃下對培養(yǎng)板進行預(yù)培養(yǎng)10分鐘，通過加入25微升的ATP(最終濃度為100微摩)來激發(fā)反應(yīng)。在使用ATP激發(fā)反應(yīng)之前，向含有檢測儲備緩沖液以及二甲基亞砜的對照孔中加入5微升500毫摩的EDTA(乙二胺四乙酸)，來測定背景計數(shù)。
30分鐘之后，通過使用含有50毫摩EDTA(乙二胺四乙酸)的MOPS(3-嗎啉丙磺酸)緩沖液(20毫摩MOPS(3-嗎啉丙磺酸)(PH7.0)、1毫摩DTT(二硫蘇糖醇)、10毫摩氯化鎂、0.1％的BSA(牛血清白蛋白))將反應(yīng)液稀釋225倍來終止反應(yīng)，使肽的最終濃度達到9納摩。
依照制造商的說明書(AlphaScreenTM磷酸化酪氨酸(P-Tyr-100)檢測試劑盒，PerkinElmer分類號6760620C)制備AlphaScreenTM試劑。在柔光下，向具有白色部分區(qū)域的96孔培養(yǎng)板(Corning Inc.-COSTAR 3693)上的每個孔中加入20微升AlphaScreenTM試劑，并且加入30微升停止的(stopped)稀釋激酶反應(yīng)液。將培養(yǎng)板在黑暗中培養(yǎng)60分鐘，之后使用Fusion Alpha培養(yǎng)板閱讀器(PerkinElmer)進行讀數(shù)。
從每個數(shù)值點中除去平均背景值之后，使用Prism軟件包(用于Macintosh的GraphPad Prism版本3.0cx，GraphPad軟件，圣地亞哥，加利福尼亞，美國)進行非線性回歸分析，從而計算出Ki(app)數(shù)值。
實施例32對Itk的抑制性檢測分光光度檢測 利用標準的酶耦聯(lián)檢測法(Fox等人于1998年在Protein Sci(蛋白質(zhì)科學(xué))7，2249中所著的文章)對化合物抑制Itk的能力進行篩選。
在20毫摩MOPS(3-嗎啉丙磺酸)(PH7.0)、10毫摩氯化鎂、0.1％的BSA(牛血清白蛋白)、1毫摩DTT(二硫蘇糖醇)、2.5毫摩磷酸烯醇丙酮酸酯、300微摩NADH、30微克/毫升丙酮酸激酶以及10微克/毫升乳酸脫氫酶的混合液中進行上述檢測。在該檢測中，最終的底物濃度為100微摩ATP(Sigma Chemicals)和3微摩肽(生物素化的SAM68Δ332-443)。檢測反應(yīng)是在25℃以及100鈉摩Itk的存在下進行的。
制備檢測儲備緩沖溶液，該溶液中含有上述列出的除ATP和被檢測化合物之外的所有試劑。在96孔培養(yǎng)板中加入60微升的上述儲備溶液，之后向其中加入2微升的DMSO(二甲基亞砜)儲備液，該儲備液中含有被檢測化合物的連續(xù)稀釋液(典型的，從最終濃度為15微摩開始)。在25℃下對培養(yǎng)板進行預(yù)培養(yǎng)10分鐘，之后，通過加入5微升的ATP來激活反應(yīng)。以10分鐘為時間周期，利用Molecular Devices SpectraMax Plus培養(yǎng)板閱讀器(plate reader)測定初始反應(yīng)速率。利用Prism軟件包(用于Macintosh的GraphPad Prism版本3.0cx，GraphPad軟件，圣地亞哥，加利福尼亞，美國)采用非線性回歸分析，計算出IC50和Ki值。
實施例33對JAK3的抑制性檢測 使用下面表述的檢測方法對化合物抑制JAK的能力進行篩選。上述反應(yīng)在激酶緩沖液中進行，所述的激酶緩沖液含有100毫摩HEPES(羥乙基哌嗪乙磺酸)(PH7.4)、1毫摩DTT(二硫蘇糖醇)、10毫摩氯化鎂、25毫摩氯化鈉、以及0.01％的BSA(牛血清白蛋白)。在該檢測反應(yīng)中，底物濃度為5微摩ATP(200uCi/微摩ATP)以及1微摩poly(Glu)4Tyr。反應(yīng)是在25℃以及1鈉摩JAK3的存在條件下進行的。
向96孔聚碳酸酯培養(yǎng)板上的每個孔中加入1.5微升的待測JAK3抑制劑，以及50微升的激酶緩沖液，所述的激酶緩沖液中含有2微摩的poly(Glu)4Tyr以及10微摩的ATP。之后，將它們混合，然后加入含有2鈉摩JAK3酶的50微升的激酶緩沖液，使反應(yīng)開始進行。在室溫環(huán)境下(25℃)反應(yīng)20分鐘之后，向其中加入含有0.4毫摩的ATP的20％的三氯乙酸(TCA)50微升，使反應(yīng)停止。使用TomTek細胞收集器將每個孔內(nèi)的全部反應(yīng)物轉(zhuǎn)移到96孔玻璃纖維過濾器培養(yǎng)板中。在進行清洗之后，加入60微升的閃爍流體，并且使用Perkin Elmer TopCount測定導(dǎo)入其中的33P。
試驗發(fā)現(xiàn)，化合物12-13，21，25，37，50，65，76，78，81，88，92，99，102，105，108，110，112-113，115，131，135，150-151，158-161，164，172-173，180-181，183，185，199，202，206，209以及211的Ki值≤0.01微摩。
試驗發(fā)現(xiàn)，化合物1，3，5，7-11，14-17，19-20，22，28-31，33，38-40，44，46，48-49，51-57，60-61，64，66-68，71，74，79，80，83，85，89-90，94-97，100，103-104，109，116-117，119-121，126，128，134，144-146，148-149，155，162-163，166-170，175，177，179，182，184，186，188-191，194-195，198，204-205以及207的Ki值＞0.01微摩且≤0.5微摩。
試驗發(fā)現(xiàn)，化合物2，4，23-24，26-27，32，34-35，58，69，73，77，82，87，114，124，127，132，137-138，152，171，178，192以及203的Ki值＞0.5微摩且≤2.0微摩。
實施例34對JAK2的抑制性檢測 這種檢測方法與實施例33描述的相一致，不同之處僅在于使用JAK-2酶，最終聚(Glu)4Tyr濃度為15微摩，最終ATP濃度為12微摩。
實施例35對FLT-3的抑制性檢測 使用放射性測量與過濾相結(jié)合的檢測方法(radiometricfilter-binding assay)對化合物抑制FLT-3活性的能力進行篩選。這種檢測方法對導(dǎo)入底物poly(Glu，Tyr)4∶1(pE4Y)中的33P進行了監(jiān)控。在含有100毫摩HEPES(羥乙基哌嗪乙磺酸)(PH7.5)、10毫摩氯化鎂、25毫摩氯化鈉、1毫摩DTT(二硫蘇糖醇)、0.01％的BSA(牛血清白蛋白)以及2.5％的DMSO(二甲基亞砜)的溶液中進行反應(yīng)。在該檢測方法中，最終的底物濃度為90微摩ATP以及0.5毫克/毫升pE4Y(兩種試劑均來源于Sigma Chemicals，圣勞倫斯，MO)。本發(fā)明所述化合物的最終濃度一般在0.01微摩至5微摩的范圍內(nèi)。典型的，使用12點滴定法制備起始濃度為10毫摩的存在于DMSO(二甲基亞砜)儲備液中的待測化合物的連續(xù)稀釋液。反應(yīng)在室溫條件下進行。
制備兩種檢測溶液。溶液1含有100毫摩HEPES(羥乙基哌嗪乙磺酸)(PH7.5)、10毫摩氯化鎂、25毫摩氯化鈉、1毫克/毫升pE4Y以及180毫摩ATP(在每個反應(yīng)中含有0.3mCi的[γ-33P]ATP)。溶液2含有100毫摩HEPES(羥乙基哌嗪乙磺酸)(PH7.5)、10毫摩氯化鎂、25毫摩氯化鈉、2毫摩DTT(二硫蘇糖醇)、0.02％的BSA(牛血清白蛋白)以及3鈉摩FLT-3。通過將50微升的溶液1與2.5毫升的本發(fā)明所述化合物進行混合，使檢測反應(yīng)開始在96孔培養(yǎng)板中進行。加入溶液2使反應(yīng)開始。在室溫條件下培養(yǎng)20分鐘之后，向其中加入含有0.4毫摩的ATP的20％的三氯乙酸(TCA)50微升，使反應(yīng)停止。之后，使用TOMTEC(Hamden，CT)公司的Harvester(收集器)9600將全部的反應(yīng)物轉(zhuǎn)移到過濾器培養(yǎng)板中，并且使用5％的TCA(三氯乙酸)進行清洗。使用Packard Top Count Microplate ScintillationCounter(微孔板閃爍計數(shù)器)(Meriden，CT)對導(dǎo)入到pE4Y中的33P的量進行分析。使用Prism軟件對得到的數(shù)據(jù)進行整理，得出IC50或者Ki值。
試驗發(fā)現(xiàn)，化合物2，3，25，50，76，78-79，81，85，88-90，92，94，97，99-100，102-103，105，108-110，112-113，119，128，131，144，150-151，159-160，168-169，173，181，183，199，202，206以及209的Ki值≤0.05微摩。
試驗發(fā)現(xiàn)，化合物1，4-5，8，10，12，14-17，20，22，26-27，31-32，35，37，39-40，46，51，60，64-65，67，68，71，73-74，80，95-96，104，115，121，126，134-135，137，148，155，158，171-172，182，184-186，188-189，194，198，204-205以及211的Ki值＞0.05微摩且≤0.15微摩。
試驗發(fā)現(xiàn)，化合物6-7，9，11，19，23-24，28-30，33-34，38，44，48-49，52-59，61，66，69，77，82-83，114，117，120，124，127，132，139，142，145-146，149，152，161-164，166-167，170，175，177-178，190-191，193，195，203以及207的Ki值＞0.15微摩且≤1.0微摩。
實施例36微粒體穩(wěn)定性檢測 通過各種不同物種(雄性CD-1小鼠，雄性斯普拉-道來(氏)大鼠，雄性比格狗，雄性食蟹猴以及性別混合的人類)的微粒體內(nèi)產(chǎn)生的消耗時間曲線來監(jiān)控微粒體的穩(wěn)定性。通過對存在于DMSO(二甲基亞砜)中的化合物儲備溶液(典型的10毫摩)進行稀釋，從而得到存在于乙腈(0.5毫摩)中的溶液，來制備化合物示蹤溶液。使用最終的反應(yīng)混合液(1000微升)對化合物(最終濃度為5微摩)進行培養(yǎng)，所述的最終反應(yīng)混合液由肝臟微粒體蛋白(1毫克/毫升)以及β-煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸組成，在0.1M PB(磷酸緩沖液)(PH7.4)存在的條件下，使該化合物從(NADPH)-再生系統(tǒng)(RGS)中[由2毫摩的β-煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)、20.5毫摩的異檸檬酸、0.5U的異檸檬酸脫氫酶/毫升、30毫摩的氯化鎂、以及0.1M PH7.4的磷酸緩沖液(PB)組成]被還原。
通過向預(yù)培養(yǎng)過的微粒體/VRT/PB混合液中加入預(yù)培養(yǎng)過的RGS(250微升)來激發(fā)反應(yīng)(兩次預(yù)培養(yǎng)均是在37℃下培養(yǎng)10分鐘)。將樣品置于艾本德(Eppendorf)管(1.5毫升)中，放置在加熱振蕩器(DPC Micromix 5(設(shè)置；form 20，振幅4)，通過在其操作板上固定兩個板式加熱器并通過Packard手控加熱器進行控制，將其加熱至37℃)中進行培養(yǎng)，所述加熱振蕩器連接了Multiprobe II HT Ex自動液體處理器。對所述的液體處理器進行編程(WinPREP軟件)，使其在培養(yǎng)開始的0分鐘、2分鐘、10分鐘、30分鐘以及60分鐘后對微粒體培養(yǎng)混合液進行采樣，并將其等份的(100微升)轉(zhuǎn)移至含有100微升冷凍甲烷的終止管(stop block)(96孔管)中。通過加入適當(dāng)體積的水相/有機相(典型的，100微升的50∶50的甲烷∶水)，使終止混合液中的有機相百分數(shù)達到分析最優(yōu)化的狀態(tài)。
在進行分析之前，將終止管置于振蕩器(DPC Micromix 5；10分鐘，form20，振幅5)之上，用于將蛋白質(zhì)沉淀出來。之后，對終止管進行離心(Jouan GR412；2000rpm，15分鐘，4℃)。將一份樣品(200微升)轉(zhuǎn)移到分析管中，在被送至分析之前，再一次對該管進行離心(Jouan GR412；2000rpm，5分鐘，4℃)。使用液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀(LC-MS/MS)對VRT的消失進行監(jiān)控，從而確定消耗曲線。將樣品(20微升；使用裝配有自動采樣器的Agilent 1100液相色譜系統(tǒng))注入到分析柱中。流動相由水+0.05％(v/v)蟻酸(A)以及甲烷+0.05％(v/v)蟻酸(B)組成。
針對被檢測的化合物，使用優(yōu)化了參數(shù)的梯度法將化合物從分析柱中洗脫出來。全部的反應(yīng)時間為6分鐘，流速為0.35毫升/分鐘。將全部的柱洗脫流出物加入到Micromass Quattro LC串聯(lián)質(zhì)譜的電噴射離子化源(陽性模式)中，運行0.5分鐘至5.9分鐘。針對被檢測的化合物將質(zhì)譜的參數(shù)調(diào)節(jié)到最優(yōu)狀態(tài)。重復(fù)進行所有的培養(yǎng)過程，將結(jié)果表示為相對于0分鐘時的樣品而言在30分鐘或者60分鐘時母體存留的百分數(shù)。
試驗發(fā)現(xiàn)，化合物5，7，9-17，20-22，25-35，37-40，44，48-50，52-61，64-66，68-69，71，75-76，78-80，82-83，85，87-99，94，97，99-100，102-105，108-110，112-117，120-121，126-128，132，134-135，137-139，142，144-146，148-153，155，159-163，166-173，175，177-178，180-181，183-184，186，188，190-192，194-195，199-200，202，205-206，209以及211在30分鐘之后具有＞50％的存留率的人類肝微粒體穩(wěn)定性。
試驗發(fā)現(xiàn)，化合物5，7，9，12-14，16，18，31，33，36，37，39，40，42，46，50，52，55，56，59，61，63，64，68，71，76，79，80，84，85，94，98，102，103，105，109，112-117，120-122，126-128，130，132，134-136，142-145，147，150-157，168-171，194以及202在60分鐘之后具有＞50％存留率的人類肝微粒體穩(wěn)定性。
實施例37細胞增殖以及生存力的分析 使用下面描述的方法、借助來自于ECACC的Colo205細胞對化合物抑制細胞增殖的能力及其對細胞生存力的影響能力進行篩選。
將Colo205細胞接種于96孔培養(yǎng)板中，并且一式兩份的向孔中加入連續(xù)稀釋的化合物。對照組包括未經(jīng)處理的細胞，化合物稀釋液(只使用0.1％的二甲基亞砜)以及不含細胞的培養(yǎng)基。之后，在37℃下，在5％的二氧化碳/濕度95％的大氣環(huán)境下培養(yǎng)細胞72小時或者96小時。
為了測定增殖情況，在試驗結(jié)束的3個小時之前，向每個孔中加入0.5μCi的3H胸腺嘧啶。之后，收集細胞，并且使用Wallac微孔板β-計數(shù)器對導(dǎo)入其中的放射性進行計數(shù)。使用PromegaCellTiter 96AQ進行非放射性細胞增殖(MTS)檢測，用以評價細胞的生存力。可以使用Prism3.0軟件(GraphPad)或者SoftMaxPro 4.3.1LS(Molcular Devices)軟件來計算劑量應(yīng)答曲線。
72小時的培養(yǎng) 將下述化合物培養(yǎng)72小時，試驗發(fā)現(xiàn)，這些化合物的IC50值≤0.03微摩化合物50-51，81，85，89，97，113，118，133，135，143-144，146，157，159-160，170，172，176，182-183，185，187，191，194，196，198-199，204-205以及211。
將下述化合物培養(yǎng)72小時，試驗發(fā)現(xiàn)，這些化合物的IC50值＞0.03微摩且≤0.20微摩化合物5，16，40，56，83，87，103，115，119，121-123，126-128，130，134，142，147，151-152，156，168-169，171，173，177-181，184，186，190，195，202-203以及208。
將下述化合物培養(yǎng)72小時，試驗發(fā)現(xiàn)，這些化合物的IC50值＞0.20微摩化合物59，112，114，116-117，120，124-125，129，131-132，136，141，145，148-150，158，174-175，188-189，192-193，197，200，206-207，209-210。
96小時的培養(yǎng) 將下述化合物培養(yǎng)96小時，試驗發(fā)現(xiàn)，這些化合物的IC50值≤0.05微摩化合物7，12，38，50-51，56，70-71，78，80-81，84-85，88-90，92，95-96，99-105，107，110-111，128，135，153，155，157以及164。
將下述化合物培養(yǎng)96小時，試驗發(fā)現(xiàn)，這些化合物的IC50值＞0.05微摩且≤1.0微摩化合物1-2，4-6，8-9，11，13-18，20，28-37，39-46，48，52-55，57-61，64-68，76-77，79，86，93-94，98，106，109，132，137-140，154，156，161-163，165以及201。
將下述化合物培養(yǎng)96小時，試驗發(fā)現(xiàn)，這些化合物的IC50值＞1.0微摩化合物3，19，21-27，47，49，62-63，72-74，97，108，166以及167。
實施例38對Ab1激酶活性抑制性的檢測以及抑制性常數(shù)Ki的測定 使用標準的酶耦聯(lián)檢測系統(tǒng)(Fox等人于1998年在ProteinSci.(蛋白質(zhì)科學(xué))7，pp.2249中發(fā)表的文章)對化合物抑制N-末端截斷(Δ27)的Ab1激酶活性的能力進行篩選。反應(yīng)是在含有100毫摩HEPES(羥乙基哌嗪乙磺酸)(PH7.5)、10毫摩氯化鎂、25毫摩氯化鈉、300微摩NADH、1毫摩DTT(二硫蘇糖醇)以及3％的DMSO(二甲基亞砜)的溶液中進行的。在該檢測反應(yīng)中，最終的底物濃度為110微摩ATP(Sigma Chemicals，圣勞倫斯，MO)以及70微摩的肽(EAIYAAPFAKKK，美國小肽，Sunnyvale，CA)。反應(yīng)是在30℃以及21鈉摩Ab1激酶的存在下進行的。酶耦聯(lián)檢測反應(yīng)的各組分最終濃度為2.5毫摩的磷酸烯醇丙酮酸，200微摩的NADH，60微克/毫升的丙酮酸激酶以及20微克/毫升的乳酸脫氫酶。
制備檢測儲備緩沖溶液，所述溶液中含有上述列出的除ATP以及被檢測化合物之外的其他所有試劑。在96孔培養(yǎng)板中，使用最終濃度在0.002微摩至30微摩范圍內(nèi)的被檢測化合物2微升對檢測儲備緩沖溶液(60微升)進行培養(yǎng)，培養(yǎng)條件為30℃下培養(yǎng)10分鐘。典型的，在子培養(yǎng)板中對使用DMSO(二甲基亞砜)的被檢測化合物的連續(xù)稀釋液(從1毫摩的化合物儲備液開始)進行12點滴定。通過向其中加入5微升ATP(最終濃度為110微摩)以激發(fā)反應(yīng)。使用Molecular Devices Spectramax微孔板閱讀器(Sunnyvale，CA)在30℃下10分鐘內(nèi)測定反應(yīng)速率。對殘留速率的數(shù)值進行非線性回歸分析(Prism 3.0，Graphpad軟件，圣地亞哥，加利福尼亞)，從而以抑制劑濃度函數(shù)的形式測得Ki的數(shù)值。
實施例39對變異的Ab1激酶(T315I)活性的抑制性檢測以及抑制性常數(shù)IC50的測定 在Upstate細胞信號溶液(Dundee，英國)中，對化合物抑制人類Ab1激酶的T315I變異形式的能力進行篩選。在最終的25微升反應(yīng)容器中，使用8毫摩PH7.0的MOPS(3-嗎啉丙磺酸)、0.2毫摩EDTA(乙二胺四乙酸)、50微摩EAIYAAPFAKKK、10毫摩醋酸鎂、[γ-33P-ATP](具體活性大約為500cpm/pmol，最終檢測濃度為10毫摩)以及最終濃度在0-40μnM范圍內(nèi)的被檢測化合物對人類Ab1的T315I變異形式(5-10mU)進行培養(yǎng)。通過加入MgATP混合物來激發(fā)反應(yīng)。在室溫條件下培養(yǎng)40分鐘之后，通過加入5微升3％的磷酸溶液來終止反應(yīng)。之后，將10微升的反應(yīng)液點至(spot onto)P30干燥設(shè)備上，并且使用75毫摩的磷酸進行3次5分鐘的清洗，再使用甲烷清洗一次。之后，進行干燥和閃爍計數(shù)。對殘留的酶活性進行非線性回歸分析，從而得到以抑制劑濃度函數(shù)形式存在的IC50抑制性值(Prism 3.0，Graphpad軟件，圣地亞哥，加利福尼亞)。
實施例40對Plk40的抑制性的檢測 使用放射性磷酸導(dǎo)入檢測法對化合物抑制Plk4的能力進行篩選。在8毫摩MOPS(3-嗎啉丙磺酸)(PH7.5)、10毫摩氯化鎂、0.1％BSA(牛血清白蛋白)以及2毫摩DTT(二硫蘇糖醇)組成的混合液中進行上述檢測反應(yīng)。最終底物濃度為15微摩[γ-33P]ATP(227mCi 33P ATP/毫摩ATP，Amersham PharmaciaBiotech/Sigma Chemicals)以及300微摩的肽(KKKMDATFADQ)。在25℃以及25鈉摩Plk4存在的條件下進行檢測。制備檢測儲備緩沖溶液，所述溶液中含有上述列出的除ATP以及被檢測化合物之外的其他所有試劑。將30微升的儲備溶液置于96孔培養(yǎng)板中，隨后向其中加入2微升的DMSO(二甲基亞砜)儲備液，該儲備液含有一式兩份的被檢測化合物的連續(xù)稀釋液(典型的，以經(jīng)過了兩倍連續(xù)稀釋的最終濃度為10微摩開始)(最終二甲基亞砜濃度為5％)。在25℃下對培養(yǎng)板進行預(yù)培養(yǎng)10分鐘，通過向其中加入8微升的[γ-33P]ATP(最終濃度為15微摩)來激發(fā)反應(yīng)。180分鐘之后，通過向其中加入100微升0.14M的磷酸來終止反應(yīng)。使用100微升0.2M的磷酸對Multiscreen磷酸纖維素96孔過濾培養(yǎng)板(Millipore，Cat no.MAPHNOB50)進行預(yù)培養(yǎng)，隨后向其中加入125微升終止檢測混合液。使用4×200微升0.2M的磷酸對上述培養(yǎng)板進行洗滌。在干燥之后，向培養(yǎng)板的孔中加入100微升Optiphase“SuperMix”閃爍液(Perkin Elmer)，之后進行閃爍計數(shù)(1450 Microbeta閃爍計數(shù)器，Wallac)。從所有的數(shù)值點中減去平均背景值之后，使用Prism軟件包(用于Macintosh的GraphPad Prism版本3.0cx，GraphPad軟件，圣地亞哥，加利福尼亞，美國)對初始速率值進行非線性回歸分析，從而計算出Ki(app)值。
盡管我們描述了本發(fā)明的許多種實施方式，但很明顯的是，可以通過改變我們的基本實施例來提供利用或者包括本發(fā)明所述的化合物、方法、或者步驟的其他實施方式。因此，可以理解，本發(fā)明的范圍是由后附的權(quán)利要求來定義的。
權(quán)利要求
1.式I所示的化合物
或其藥物可接受性鹽，其中
Ht是噻唑或者吡唑，其中每個環(huán)任選的并且可以獨立的被R2以及R2’所取代；
Q是-O-，-NR’-，硫原子，或者-C(R’)2-；
RX是氫，C1-6脂肪族，NO2，CN，鹵素，NH2，N(C1-4脂肪族)，N(C1-4脂肪族)2，O(C1-4脂肪族)，羥基，或者-N(C＝O)(C1-4脂肪族)；其中所述的脂肪族任選的被1-3個氟所取代；
RY是T2-R10或者L-Z-R10；
R1是T3-(環(huán)D)；
環(huán)D是具有5-7個原子的單環(huán)芳基或者雜芳基環(huán)，其中所述的雜芳基具有1-4個選自氧原子、氮原子以及硫原子的環(huán)雜原子；環(huán)D可以任選的與環(huán)D’融合；
環(huán)D’是一個具有5-8個芳香族的、部分飽和的、或者完全不飽和的環(huán)，其含有0-4個選自氮原子、氧原子或者硫原子的環(huán)雜原子；
環(huán)D與環(huán)D’上的每一個可取代的環(huán)碳原子可以分別被氧代，T4-R5，或者V-Z-R5所取代；
環(huán)D與環(huán)D’上的每一個可取代的環(huán)氮原子可分別被-R4所取代；
每個T、T3以及T4分別是C1-4亞烷基鏈或者缺失；
Z是C1-4亞烷基鏈或者缺失；
L是-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-N(R6)SO2-，-SO2N(R6)-，-N(R6)-，-CO-，-CO2-，-N(R6)CO-，-N(R6)C(O)O-，-N(R6)CON(R6)-，-N(R6)SO2N(R6)-，-N(R6)N(R6)-，-C(O)N(R6)-，-OC(O)N(R6)-，-C(R6)2O-，-C(R6)2S-，-C(R6)2SO-，-C(R6)2SO2-，-C(R6)2SO2N(R6)-，-C(R6)2N(R6)-，-C(R6)2N(R6)C(O)-，-C(R6)2N(R6)C(O)O-，-C(R6)＝NN(R6)-，-C(R6)＝N-O-，-C(R6)2N(R6)N(R6)-，-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-，或者-C(R6)2N(R6)CON(R6)-；
T2分別是缺失或者是C1-10亞烷基鏈，其中，所述亞烷基鏈中的六個C單元可任選的被-O-，-C(＝O)-，-S(O)-，-S(O)2-，-S-，或者-N(R4)-所取代；T2可以任選的被0-6個JT基團所取代；
R2以及R2’分別是-R，-T-W-R6，或者R8，或者R2以及R2’通過它們的中間原子連接在一起，形成一種具有5-8個原子的、未飽和的或者部分未飽和的、含有0-3個環(huán)雜原子的稠環(huán)，所述的環(huán)雜原子選自氮原子、氧原子或者硫原子，其中所述由R2以及R2’形成的稠環(huán)上的每個可取代的環(huán)碳原子可以分別被鹵素、氧，-CN，-NO2，-R7，或者-V-R6所取代，并且所述由R2以及R2’形成的稠環(huán)上的每個可取代的環(huán)氮原子可以分別被R4所取代；
R5是-R，-鹵素，-OR，-C(＝O)R，-CO2R，-COCOR，COCH2COR，-NO2，-CN，-S(O)R，-S(O)2R，-SR，-N(R4)2，-CON(R7)2，-SO2N(R7)2，-OC(＝O)R，-N(R7)COR，-N(R7)CO2(C1-6脂肪族)，-N(R4)N(R4)2，-C＝NN(R4)2，-C＝N-OR，-N(R7)CON(R7)2，-N(R7)SO2N(R7)2，-N(R4)SO2R，或者-OC(＝O)N(R7)2；
每個R是氫，C1-10脂肪族基團，C6-10芳基環(huán)，具有5-10個環(huán)原子的雜芳基環(huán)，或者是具有4-10個環(huán)原子的雜環(huán)，所述的雜芳基環(huán)或者雜環(huán)具有1-4個選自氮原子、氧原子或者硫原子的環(huán)雜原子，所述的脂肪族基團以及每個R任選的被0-6個R9所取代；
每個R4是-R7，-COR7，-CO2(任選取代的C1-6脂肪族)，-CON(R7)2，或者是-SO2R7；
V是-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-N(R6)SO2-，-SO2N(R6)-，-N(R6)-，-CO-，-CO2-，-N(R6)CO-，-N(R6)C(O)O-，-N(R6)CON(R6)-，-N(R6)SO2N(R6)-，-N(R6)N(R6)-，-C(O)N(R6)-，-OC(O)N(R6)-，-C(R6)2O-，-C(R6)2S-，-C(R6)2SO-，-C(R6)2SO2-，-C(R6)2SO2N(R6)-，C(R6)2N(R6)-，-C(R6)2N(R6)C(O)-，-C(R6)2N(R6)C(O)O-，C(R6)＝NN(R6)-，-C(R6)＝N-O-，-C(R6)2N(R6)N(R6)-，-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-，或者是-C(R6)2N(R6)CON(R6)-；
W是-C(R6)2O-，-C(R6)2S-，-C(R6)2SO-，-C(R6)2SO2-，-C(R6)2SO2N(R6)-，-C(R6)2N(R6)-，-CO-，-CO2-，-C(R6)2OC(O)-，-C(R6)2OC(O)N(R6)-，-C(R6)2N(R6)CO-，-C(R6)2N(R6)C(O)O-，-C(R6)＝NN(R6)-，-C(R6)＝N-O-，-C(R6)2N(R6)N(R6)-，-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-，-C(R6)2N(R6)CON(R6)-，或者是-CON(R6)-；
每個R6分別是氫或者是任選的被0-3個J6所取代的C1-6脂肪族基團，或者，在同一個氮原子上的兩個R6基團被所述的氮原子連接在一起，形成一種具有4-8個原子的雜環(huán)或者雜芳基環(huán)；其中所述的雜環(huán)或者雜芳基環(huán)任選的被0-4個J6所取代；
每個R7分別是氫；C1-6脂肪族基團；含有0-4個選自氧原子、氮原子或者硫原子的雜原子的、具有5個原子的雜芳基；每個R7任選的被0-3個J7所取代；或者，在同一個氮原子上的兩個R7基團被所述的氮原子連接在一起，形成一種任選取代的具有4-8個原子的雜環(huán)或者雜芳基環(huán)；其中所述的雜環(huán)或者雜芳基環(huán)任選的被0-4個J7所取代；
每個R8是鹵素、-CN或者是-NO2；
每個R9是-R’，-鹵素，-OR’，-C(＝O)R’，-CO2R’，-COCOR’，COCH2COR’，-NO2，-CN，-S(O)R’，-S(O)2R’，-SR’，-N(R’)2，-CON(R)2，-SO2N(R)2，-OC(＝O)R’，-N(R’)COR’，-N(R’)CO2(C1-6脂肪族)，-N(R’)N(R’)2，-C＝NN(R’)2，-C＝N-OR’，-N(R’)CON(R)2，-N(R’)SO2N(R)2，-N(R’)SO2R’，-OC(＝O)N(R’)2，＝NN(R)2，＝N-OR’，＝NR’，或者＝O；
每個R10是一種具有4個原子的雜環(huán)，所述雜環(huán)含有1個選自氧原子、NR11原子以及硫原子的雜原子；每個R10任選的被0-6個重復(fù)的J所取代；
每個J和JT分別是R，-鹵素，-OR，-C(＝O)R，-CO2R，-COCOR，COCH2COR，-NO2，-CN，-S(O)R，-S(O)2R，-SR，-N(R4)2，-CON(R7)2，-SO2N(R7)2，-OC(＝O)R，-N(R7)COR，-N(R7)CO2(C 1-6脂肪族)，-N(R4)N(R4)2，＝NN(R4)2，＝N-OR，＝NR’，＝O，-N(R7)CON(R7)2，-N(R7)SO2N(R7)2，-N(R4)SO2R，-OC(＝O)N(R7)2，或者-OP(＝O)(OR”)2；或者
每個J6和J7分別是NH2，NH(C1-4脂肪族)，N(C1-4脂肪族)2，鹵素，C1-4脂肪族，羥基，O(C1-4脂肪族)，NO2，CN，CO2H，CO2(C1-4脂肪族)，O(鹵素C1-4脂肪族)，或者鹵素C1-4脂肪族；
位于相同原子或者不同原子上的兩個J基團以及JT基團，同每組J原子或者JT原子所連接的原子一起，形成了一種具有3-8個原子的、飽和的、部分飽和的、或者不飽和的環(huán)，所述的環(huán)具有0-2個選自氧原子、氮原子或者硫原子的雜原子；其中，在由2個J基團或者JT基團形成的環(huán)中，有1-4個氫原子任選的被鹵素、C1-3烷基、或者-O(C1-3烷基)所取代；其中所述的C1-3烷基可以任選的被1-3個氟所取代；或者
在由2個J基團或者JT基團形成的環(huán)中，同一個原子上的兩個氫原子任選的被氧所取代；
每個R11是-R7，-COR7，-CO2(任選取代的C1-6脂肪族)，-CON(R7)2，或者是-SO2R7；
每個R’分別是氫或者是被0-4個重復(fù)的NH2所任選取代的C1-6脂肪族基團，NH(C1-4脂肪族)，N(C1-4脂肪族)2，鹵素，C1-4脂肪族，羥基，O(C1-4脂肪族)，NO2，CN，CO2H，CO2(C1-4脂肪族)，CONH2，CONH(C1-4脂肪族)，CON(C1-4脂肪族)2，O(鹵素C1-4脂肪族)，或者鹵素C1-4脂肪族；或者，兩個R’同它們所連接的原子一起形成了＝O、任選取代的具有3-6個原子的碳環(huán)或者雜環(huán)；
每個R”分別是氫或者是C1-2烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Ht是
或者
其中每個環(huán)都任選的并且分別被R2以及R2’所取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或者2所述的化合物，其中Q是-S-。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或者2所述的化合物，其中Q是-O-。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任意一項所述的化合物，其中R2是氫，或者是任選取代的C1-6脂肪族。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任意一項所述的化合物，其中RX是氫，鹵素，-NO2，或者是-CN。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中RX是氫或者是氟。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中RX是氫。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任意一項所述的化合物，其中RY是T2-R10。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中T2是缺失。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任意一項所述的化合物，其中RY是L-Z-R10。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中L是氧原子，-N(R6)-，或者是硫。
13.根據(jù)權(quán)利要求11或者12所述的化合物，其中Z是缺失。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中R10是任選取代的吖丁啶。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任意一項所述的化合物，其中RY是下述式i表示的化合物
16.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任意一項所述的化合物，其中RY是下述式ii-a表示的化合物
17.由下述式Ia表示的權(quán)利要求1-16中任意一項所述的化合物
18.由下述式Ib表示的權(quán)利要求1-16中任意一項所述的化合物
19.根據(jù)權(quán)利要求17或者18所述的化合物，其中R2’是氫，或者是任選取代的C1-3脂肪族。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的化合物，其中R2’是氫。
21.根據(jù)權(quán)利要求17-20中任意一項所述的化合物，其中R2是氫，或者是任選取代的C1-3脂肪族。
22.根據(jù)權(quán)利要求1-21中任意一項所述的化合物，其中環(huán)D是具有5-6個原子的單環(huán)芳基或者雜芳基環(huán)；并且環(huán)D與環(huán)D’發(fā)生稠合。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的化合物，其中環(huán)D-D’是萘基，苯并咪唑，喹啉，或者異喹啉。
24.根據(jù)權(quán)利要求1-21中任意一項所述的化合物，其中環(huán)D是具有5-6個原子的單環(huán)芳基或者雜芳基環(huán)；并且環(huán)D不與環(huán)D’發(fā)生稠合。
25.根據(jù)權(quán)利要求22所述的化合物，其中環(huán)D是苯基。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物，其中環(huán)D在其位置4處被T4-R5或者V-Z-R5進行單取代。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的化合物，其中環(huán)D任選的在其位置4處被V-Z-R5進行取代。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的化合物，其中V是-N(R6)CO-，-C(O)N(R6)-，-O-，-N(R6)-，或者-N(R6)SO2-。
29.根據(jù)權(quán)利要求27所述的，其中V是-N(R6)CO-或者-C(O)N(R6)-。
30.根據(jù)權(quán)利要求26-29中任意一項所述的化合物，其中Z是C1-4亞烷基鏈。
31.根據(jù)權(quán)利要求26-29中任意一項所述的化合物，其中Z是空位。
32.由下述式II-a表示的權(quán)利要求1所述的化合物
其中
R2，R2’，RX，以及Q如權(quán)利要求1中所定義；
環(huán)D是苯基，或者是具有6個原子的雜芳基，所述的雜芳基具有1-2個選自氧原子、氮原子或者硫原子的雜原子；并且
R5是任選被R9所取代的C6-10芳基。
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的化合物，其中環(huán)D是苯基。
34.根據(jù)權(quán)利要求32或者33所述的化合物，其中R5是任選被R9所取代的苯基。
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的化合物，其中所述的苯基在其鄰位被R9所取代。
36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的化合物，其中R9是鹵素，CF3，C1-3烷基，-S-(C1-3烷基)，或者是OCF3。
37.由下述式II-b表示的權(quán)利要求1所述的化合物
其中
R2，R2’，RX，Q，以及J如權(quán)利要求1中所定義；
環(huán)D是苯基，或者是具有6個原子的雜芳基，所述的雜芳基具有1-2個選自氧原子、氮原子或者硫原子的雜原子；并且
R5是任選被R9所取代的C6-10芳基。
38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的化合物，其中環(huán)D是苯基。
39.根據(jù)權(quán)利要求37或者38所述的化合物，其中R5是任選被R9所取代的苯基。
40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的化合物，其中所述的苯基在其鄰位被R9所取代。
41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的化合物，其中R9是鹵素，CF3，C1-3烷基，-S-(C1-3烷基)，或者是OCF3。
42.根據(jù)權(quán)利要求39或者40所述的化合物，其中J是C1-4烷基，C3-6烷基O(C1-34烷基)，羥基，CN，或者是氟。
43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的化合物，其中J是CH3，OCH3，O(CH2CH3)，OCH(CH3)2，OC(CH3)3，羥基，CN，或者是氟。
44.由下述式II-c表示的權(quán)利要求1所述的化合物
其中
R2，R2’，RX，以及Q如權(quán)利要求1中所定義；
環(huán)D是苯基，或者是具有6個原子的雜芳基，所述的雜芳基具有1-2個選自氧原子、氮原子或者硫原子的雜原子；并且
R5是任選被R9所取代的C1-6烷基或者是C3-6環(huán)脂肪族。
45.根據(jù)權(quán)利要求44所述的化合物，其中環(huán)D是苯基。
46.根據(jù)權(quán)利要求44或者45所述的化合物，其中R5是任選被1-6個鹵素原子所取代的C1-6烷基。
47.根據(jù)權(quán)利要求46所述的化合物，其中R5是任選被1-3個鹵素原子所取代的C1-6烷基。
48.根據(jù)權(quán)利要求46或者47所述的化合物，其中所述的鹵素原子是氟。
49.由下述式II-d表示的權(quán)利要求1所述的化合物
其中
R2，R2’，RX，Q，以及J如權(quán)利要求1中所定義；
環(huán)D是苯基，或者是具有6個原子的雜芳基，所述的雜芳基具有1-2個選自氧原子、氮原子或者硫原子的雜原子；并且
R5是C1-6烷基或者是C3-6環(huán)脂肪族，其中所述的C1-6烷基或者C3-6環(huán)脂肪族任選的被0-6個R9所取代。
50.根據(jù)權(quán)利要求49所述的化合物，其中R5任選的被1-6個鹵素原子或者一個CF3基團所取代。
51.根據(jù)權(quán)利要求49或者50所述的化合物，其中式II-d中的吖丁啶被1-2個J基團所取代，其中J選自C1-6脂肪族，C3-6環(huán)脂肪族，鹵素，羥基，OR，NH2，NH(C1-6)，N(C1-6)2，CN，或者是具有4-7個原子的雜環(huán)，所述的雜環(huán)具有1-2個選自氧原子、氮原子以及硫原子的雜原子。
52.根據(jù)權(quán)利要求51所述的化合物，其中式II-d中的吖丁啶被2個J基團所取代，其中J選自C1-6脂肪族，C3-6環(huán)脂肪族，或者鹵素。
53.根據(jù)權(quán)利要求52所述的化合物，其中J是C3環(huán)脂肪族。
54.根據(jù)權(quán)利要求50-52中任意一項所述的化合物，其中J基團中的鹵素原子是氟。
55.由下述式II-e表示的權(quán)利要求1所述的化合物
其中
R2，R2’，RX，Q，J，以及環(huán)D’如權(quán)利要求1中所定義；
環(huán)D是苯基，或者是具有6個原子的雜芳基，所述的雜芳基具有1-2個選自氧原子、氮原子或者硫原子的雜原子；并且
R5是C1-6烷基，C3-6環(huán)脂肪族，或者是鹵素，其中所述的C1-6烷基或者C3-6環(huán)脂肪族任選的被鹵素所取代。
56.根據(jù)權(quán)利要求55所述的化合物，其中環(huán)D’是苯基，具有5-6個原子的雜芳基，或者是具有5-6個原子的雜環(huán)；其中所述的雜芳基或者雜環(huán)具有1-2個選自氧原子、氮原子或者硫原子的雜原子。
57.根據(jù)權(quán)利要求55或者56所述的化合物，其中式II-e中的吖丁啶被1-2個J基團所取代，其中J選自C1-6脂肪族，C3-6環(huán)脂肪族，鹵素，羥基，OR，NH2，NH(C1-6)，N(C1-6)2，CN，或者是具有4-7個原子的雜環(huán)，所述的雜環(huán)具有1-2個選自氧原子、氮原子以及硫原子的雜原子。
58.根據(jù)權(quán)利要求55-57中任意一項所述的化合物，其中D-D’是苯并咪唑，異喹啉，喹啉，或者異吲哚啉酮。
59.由下述式II-f表示的權(quán)利要求1所述的化合物
其中
R2，R2’，RX，Q，以及J如權(quán)利要求1中所定義；
環(huán)D是苯基，或者是具有6個原子的雜芳基，所述的雜芳基具有1-2個選自氧原子、氮原子或者硫原子的雜原子；并且
R5是C6-10芳基環(huán)，具有5-10個環(huán)原子的雜芳基環(huán)，或者是具有4-10個環(huán)原子的雜環(huán)，所述的雜芳基環(huán)或者雜環(huán)具有1-4個選自氮原子、氧原子、或者硫原子的環(huán)雜原子。
60.由下述式II-g表示的權(quán)利要求1所述的化合物
其中
R2，R2’，RX，Q，J，以及R4如權(quán)利要求1中所定義；
環(huán)D是苯基，或者是具有6個原子的雜芳基，所述的雜芳基具有1-2個選自氧原子、氮原子或者硫原子的雜原子；并且
R5是任選被R9所取代的C1-6烷基。
61.根據(jù)權(quán)利要求32-60中任意一項所述的化合物，其中Q是氧原子，-NR’-，或者是硫原子。
62.根據(jù)權(quán)利要求61所述的化合物，其中Q是氧原子或者硫原子。
63.根據(jù)權(quán)利要求62所述的化合物，其中Q是硫原子。
64.由下述化合物表示的權(quán)利要求1所述的化合物
65.由下述化合物表示的權(quán)利要求1所述的化合物
66.一種組合物，其包括權(quán)利要求1-65中任意一項所述的化合物，以及藥物可接受性載體，佐劑，或者溶媒。
67.抑制生物樣本中的極光蛋白激酶活性的方法，包括將所述的生物樣本與權(quán)利要求1-65中任意一項所述的化合物進行接觸的步驟。
68.一種治療患者的增殖障礙的方法，包括向所述患者施用權(quán)利要求1-65中任意一項所述的化合物的步驟。
69.根據(jù)權(quán)利要求68所述的方法，其中所述的增殖障礙選自患者體內(nèi)的黑素瘤，骨髓瘤，白血病，淋巴瘤，成神經(jīng)細胞瘤，或者是腫瘤，所述腫瘤選自結(jié)腸，乳房，胃，卵巢，子宮頸，肺，中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)，腎，前列腺，膀胱，胰腺，腦(神經(jīng)膠質(zhì)瘤)，頭和頸，腎，肝，黑素瘤，肉瘤，或者甲狀腺癌，其中所述的方法包括向所述患者施用權(quán)利要求1-65中任意一項所述的化合物的步驟。
70.一種治療宿主的腫瘤的方法，包括按順序施用或者同時施用權(quán)利要求1-65中任意一項所述的化合物或其藥物可接受性鹽，以及其他的治療劑。
71.根據(jù)權(quán)利要求70所述的方法，其中所述的治療劑選自紫杉醇類、bcr-abl抑制劑、EGFR抑制劑、DNA損傷劑、以及抗代謝物。
72.根據(jù)權(quán)利要求70所述的方法，其中所述的治療劑選自紫杉醇，格列衛(wèi)，達沙替尼，尼洛替尼，它塞瓦，易瑞沙，順鉑，奧沙利鉑，卡鉑，蒽環(huán)類，AraC以及5-FU。
73.根據(jù)權(quán)利要求70所述的方法，其中所述的治療劑選自喜樹堿，多柔比星，伊達比星，順鉑，紫杉醇，泰索帝，長春新堿，它塞瓦，MEK抑制劑，U0126，KSP抑制劑，伏立諾他，格列衛(wèi)，達沙替尼，以及尼洛替尼。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用作蛋白激酶抑制劑的化合物。本發(fā)明還提供了含有這類化合物的藥物可接受性組合物，以及利用這類化合物和組合物治療各種疾病、癥狀和障礙的方法。本發(fā)明還提供了制備本發(fā)明所述化合物的方法。
文檔編號C07D239/00GK101321530SQ200680045473
公開日2008年12月10日 申請日期2006年11月3日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月3日
發(fā)明者H·賓茨, M·莫蒂摩瑞, C·戴維斯, D·鮑雅爾, S·埃弗瑞特, D·魯賓遜, S·拉瑪亞, D·弗瑞斯, J·斯圖德利, A·米利爾, M·奧丹尼爾, A·魯瑟福德, J·平德 申請人:頂點醫(yī)藥品公司