專利名稱：：作為蛋白激酶抑制劑的吡唑并嘧啶化合物的制作方法作為蛋白激酶抑制劑的吡唑并嘧咬化合物發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及可作為蛋白激酶抑制劑、調(diào)節(jié)劑或介導(dǎo)劑使用的取代的吡唑并[l,5-a]嘧啶化合物、含此類化合物的藥用組合物和用這些化合物和組合物治療疾病的治療方法，這些疾病例如是癌癥、炎癥、關(guān)節(jié)炎、病毒性疾?。簧窠?jīng)變性疾病例如早老性癡呆、心血管病和真菌性疾病。本案例要求2005年10月6日提交的U.S.臨時(shí)專利申請(qǐng)順序號(hào)60/724,123的優(yōu)先權(quán)。
背景技術(shù)：
：蛋白激酶是催化蛋白磷酸化，尤其蛋白中特異性酪氨酸、絲氨酸或蘇氨酸殘基的羥基磷酸化的酶家族。蛋白激酶在調(diào)節(jié)多種細(xì)胞過程中很重要，這些過程包括代謝、細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化和細(xì)胞生存。增殖失控是癌細(xì)胞的標(biāo)志，該標(biāo)志可表現(xiàn)為通過細(xì)胞分裂周期失調(diào)的兩種方式之一-使刺激性基因機(jī)能亢進(jìn)或抑制性基因鈍化。蛋白激酶抑制劑、調(diào)節(jié)劑或介導(dǎo)劑改變激酶例如依賴細(xì)胞周期蛋白的激酶(CDK)、促分裂原活化蛋白激酶(MAPK/ERK)、糖原合成激酶3(GSK3(3)、Chk激酶、AKT激酶等的功能。在WO02/22610Al和Y.Mettey等在,Oem.,(2003)46222-236中有關(guān)于蛋白激酶抑制劑實(shí)例的論述。依賴細(xì)胞周期蛋白的激酶是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，它們是支持細(xì)胞周期和細(xì)胞增殖的驅(qū)動(dòng)力。在多種重要實(shí)體瘤中，發(fā)生CDK功能錯(cuò)調(diào)節(jié)的頻率高。個(gè)別CDK例如CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7和CDK8等在細(xì)胞周期進(jìn)展中起獨(dú)特作用，它們可歸類為G1、S或G2M期酶。CDK2和CDK4尤其有意義，因?yàn)樗鼈兊幕钚越?jīng)常在各種人癌中被錯(cuò)調(diào)節(jié)。從細(xì)胞周期的Gl到S期進(jìn)展需要CDK2活性，CDK2是G1關(guān)卡的關(guān)鍵元件之一。關(guān)卡的作用是維持細(xì)胞周期事件的正確順序，使細(xì)胞對(duì)襲擊或增殖信號(hào)產(chǎn)生反應(yīng)，而在癌細(xì)胞中失去適當(dāng)關(guān)卡控制，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。CDK2途徑在腫瘤抑制因子(例如p52、RB和p27)和癌基因激活(細(xì)胞周期蛋白E)功能水平上影響腫瘤發(fā)生。許多報(bào)道證實(shí)輔激活蛋白、細(xì)胞周期蛋白E和CDK2抑制劑p27在以下癌中分別被過度表達(dá)或表達(dá)不足乳腺癌、結(jié)腸癌、非小細(xì)胞肺癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌和其它癌。它們的表達(dá)改變表明與CDK2活性水平上升有關(guān)，整體存活率低。該現(xiàn)象使CDK2及其調(diào)節(jié)途徑成為開發(fā)癌癥治療藥物的有吸引力的靶。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，多個(gè)5'-三磷酸腺苷(ATP)竟?fàn)幮孕∮袡C(jī)分子和肽是潛在治療癌癥的CDK抑制劑。U.S.6,413,974第1欄第23行-第15欄第IO行給出了各種CDK和它們與各種癌癥的關(guān)系的充分論述。夫拉平度(Flav叩iridol)(以下所示)是目前正在進(jìn)行人臨床試驗(yàn)的非選擇性CDK抑制齊'hA.M.Sanderowicz<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>CDK的其它已知抑制劑包括例如奧羅莫星(J.Veselyetal,5wr.丄腸c/z亂，(1994)224,771-786)和roscovitine(I.Meijeretal,J.5/oc/^m.,(1997)243，527-536)。在U.S.6,107,305中有關(guān)于某些作為CDK抑制劑的吡唑并[3,4-b]吡啶化合物的論述。該'305專利中的示例性化合物是K.S.Kimet.al,,C7亂45(2002)3905-3927和WO02/10162中公開了某些作為CDK抑制劑的氨基噻唑化合物。已知吡唑并嘧啶。例如WO92/18504、WO02/50079、WO95/35298、WO02/40485、EP94304104.6、EP0628559(等同于US專利5,602,136、5,602,137和5,571,813)、U.S.6,383,790;C/ew,尸/2am.5w〃"(1999)47928;,C/jem.,(1977)20,296;J.A/e^C7^m.,(1976)19,517和C/7，.尸/,.歸.，(1962)10,620中公開了各種吡唑并嘧啶。其它有關(guān)出版物包括U.S.專利號(hào)5,688,949和6,313,124、WO98/54093、WO03/101993、WO03/091256、WO04/089416和DE10223917。另一系列的蛋白激酶是在細(xì)胞周期進(jìn)展關(guān)卡中起重要作用的那些激酶。關(guān)卡防止細(xì)胞周期進(jìn)展在不恰當(dāng)時(shí)間例如響應(yīng)DNA損傷時(shí)進(jìn)行，和當(dāng)細(xì)胞抑制時(shí)維持細(xì)胞代謝平衡，在某些情況下，當(dāng)未滿足關(guān)卡需要時(shí)，可引起凋亡(程序性細(xì)胞死亡)。關(guān)卡控制可發(fā)生在Gl期(DNA合成前)和在進(jìn)入有絲分裂前的G2期。一系列的關(guān)卡監(jiān)控基因組的完整性，當(dāng)覺察到DNA損傷時(shí)，這些"DNA損傷關(guān)卡，，在G.亞1和G.亞2期阻斷細(xì)胞周期進(jìn)展，并延緩?fù)ㄟ^S期進(jìn)展。該作用確保DNA修復(fù)過程在基因組復(fù)制前完成它們的任務(wù)，隨后該遺傳物質(zhì)分離為新的子細(xì)胞。CHK1失活證明，DNA-損傷傳遞感覺復(fù)合體的轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)抑制促使有絲分裂進(jìn)入的細(xì)胞周期蛋白B/Cdc2激酶激活，并解除由抗癌藥造成的DNA損傷或內(nèi)源性DNA損傷引起的G.亞2停滯，和導(dǎo)致優(yōu)先殺滅產(chǎn)生的關(guān)卡缺損細(xì)胞。參見例如Pengetal.,Sc/e證,277,1501-1505(1997);Sanchezetal.,5We"ce，277,1497-1501(1997);Nurse,Ce〃，91,865-867(1997);Weinert,Sc,'e"ce,277,1450-1451(1997);Walworthetal.，iV加w",363,368-371(1993);和Al畫Khod勿etal.,編ec.艦C復(fù)，5,147-160(1994)。在癌細(xì)胞中選擇性操縱關(guān)卡控制可為癌癥化療和放療方案提供廣泛用途，此外還可提供用作破壞癌細(xì)胞的選擇性基礎(chǔ)的人類癌癥"基因組不穩(wěn)定性"的共同特征。多種因素將CHK1確定為DNA損傷關(guān)卡控制中的關(guān)鍵耙。該激酶和功能相關(guān)激酶例如CDS1/CHK2(新近發(fā)現(xiàn)A^m/廠e,395,507-510(1998);Matsuoka,Sc/e"ce,282,1893-1897(1998)),可為治療癌癥提供有價(jià)值的新的治療實(shí)體。另一組激酶是酪氨酸激酶。酪氨酸激酶可以為受體型(具有細(xì)胞外、跨膜和細(xì)胞內(nèi)域)或非受體型(完全為細(xì)胞內(nèi))。受體型酪氨酸激酶由多種具有不同生物活性的跨膜受體組成。事實(shí)上，已鑒別約20個(gè)不同亞族的受體型酪氨酸激酶。稱為HER亞族的一個(gè)酪氨酸激酶亞族由EGFR(HER1)、HER2、HER3和HER4組成。迄今為止鑒定的該亞族受體的配體包括表皮生長因子、TGF-a、雙調(diào)蛋白、HB-EGF、(3動(dòng)物纖維素和heregulin。這些受體型酪氨酸激酶中的另一個(gè)亞族是胰島素亞族，它包括INS-R、IGF-IR、IR和IR-R。PDGF亞族包括PDGF-a和(3受體、CSFIR、c-kit和FLK-II。FLK家族由激酶插入域受體(KDR)、胎兒肝臟激酶-1(FLK-1)、胎兒肝臟激酶-4(FLK-4)和fms樣酪氨酸激酶-1(flt-l)組成。有關(guān)受體型酪氨酸激酶的詳述參見Plowmanetal.,DN&P7(6):334-339,1994。據(jù)信，至少一種非受體蛋白酪氨酸激酶即LCK在T細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞-表面蛋白(Cd4)與交聯(lián)抗-Cd4抗體相互作用的信號(hào)傳導(dǎo)。在Bolen,0"coge〃e,8，2025-2031(1993)中提供了有關(guān)非受體酪氨酸激酶的更詳細(xì)的論述。非受體型酪氨酸激酶也由許多亞族組成，它們包括Src、Frk、Btk、Csk、Abl、Zap70、Fes/Fps、Fak、Jak、Ack和LIMK。這些亞族的每個(gè)又細(xì)分為不同的受體。例如，Src亞族是最大的之一，它包4舌Src、Yes、Fyn、Lyn、Lck、BIk、Hck、Fgr和Yrk。Src酶亞族與癌發(fā)生有關(guān)。有關(guān)非受體型酪氨酸激酶的更詳細(xì)的論述參見Bolen,O"cog騰，8:2025-2031(1993)。除其控制細(xì)胞周期的作用外，蛋白激酶還在血管發(fā)生中起重要作用，血管發(fā)生是從現(xiàn)有血管中形成新的毛細(xì)管的機(jī)制。當(dāng)需要時(shí)，血管系統(tǒng)具有生成新的毛細(xì)管網(wǎng)絡(luò)以維持組織和器官適當(dāng)機(jī)能的潛力。但在成人中，血管發(fā)生相當(dāng)有限，僅在傷口愈合和月經(jīng)期間子宮內(nèi)膜新血管形成的過程中發(fā)生。在另一方面，有害的血管發(fā)生是幾種疾病例如視網(wǎng)膜病、銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、與年齡有關(guān)的黃斑變性和癌癥(實(shí)體瘤)的標(biāo)志。已證明涉及血管發(fā)生過程的蛋白激酶包括生長因子受體酪氨酸激酶家族的三個(gè)成員VEGF-R2(血管表皮生長因子受體2，又稱為KDR(激酶插入域受體)和FLK1);FGF-R(成纖維細(xì)胞生長因子受體)；和TEK(又稱為Tie-2)。僅在內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)的VEGF-R2與活性血管發(fā)生生長因子VEGF結(jié)合，且通過激活其細(xì)胞內(nèi)激酶活性介導(dǎo)后續(xù)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。因此，預(yù)計(jì)即使在外源性VEGF存在下，直接抑制VEGF-R2激酶活性也會(huì)導(dǎo)致血管發(fā)生減少(參見Strawnetal,C朋cwW"ean:/2,56,3540-3545(1996)),與已證實(shí)VEGF-R2突變體不能介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相同。Millaueretal，56，1615-1620(1996)。另外，除VEGF陽R2在成人中介導(dǎo)VEGF的血管發(fā)生活性外似乎沒有別的功能。因此，預(yù)計(jì)VEGF-R2激酶活性的選擇性抑制劑的毒性4艮少。類似地，F(xiàn)GFR與血管發(fā)生生長因子aFGF和bFGF結(jié)合，介導(dǎo)后續(xù)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。近來據(jù)建議，生長因子例如bFGF可在已達(dá)到一定體積的實(shí)體瘤中引起血管發(fā)生起重要作用。Yoshijietal.,Ca"ceri^earc/2,57,3924-3928(1997)。但與VEGF-R2不同，F(xiàn)GF-R在全身中多種不同細(xì)胞類型中表達(dá)，在成人的其它正常生理過程中，可能或不可能起重要作用。但是，據(jù)報(bào)道，全身給予FGF-R的激酶活性小分子抑制劑，可阻滯bFGF-引起的小鼠血管發(fā)生，無明顯毒性。Mohammadetal.,Journal,17,5996-5904(1998)。TEK(又稱為Tie-2)是僅在內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)的另一種受體酪氨酸激酶，已證實(shí)它在血管發(fā)生中起作用。促血管生成素-1因子結(jié)合導(dǎo)致TEK激酶域自磷酸化，導(dǎo)致似乎介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞與周圍內(nèi)皮支持細(xì)胞相互作用的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，從而促進(jìn)新形成的血管成熟。在另一方面，促血管生成素-2因子似乎拮抗TEK上的促血管生成素-1的作用，破壞血管發(fā)生。Maiso叩ierreetal.,Sc/e"ce,277,55-60(1997)。Pim-l是小絲氨酸/蘇氨酸激酶。在淋巴和骨髓惡性腫瘤中測(cè)得Pim-l表達(dá)水平高，近來鑒定Pim-l是前列腺癌的預(yù)后標(biāo)記。K.Peltola,"SignalinginCancer:Pim-lKinaseanditsPartners"(癌癥的信號(hào)；Pim-l;敫酶及其4半4呂)，AnnalesUniversitatisTurkuensis,Sarja誦Ser.DOsa-Tom.616,(2005年8月30曰)，http://kiriasto.utu.fi/iulkaisupalvelut/annaalit/2004/D616.html。Pim-l起纟田月包存活因子的作用，可防止癌細(xì)月包凋亡。K.PetersenShayetal.,Mo/ecw/wCa"certo離c/23:170-181(2005)。需要蛋白激酶的有效抑制劑，以便治療或預(yù)防與異常細(xì)胞增殖有關(guān)的疾病狀態(tài)。另外，期望相對(duì)于其它蛋白激酶對(duì)靶激酶具有高親和力和高選擇性的激酶抑制劑。可容易地合成且為細(xì)胞增殖活性抑制劑的小分子化合物是那些化合物，例如一種或多種蛋白激酶例如CHKl、CHK2、Pim-l、VEGF、CDK或CDK/細(xì)胞周期蛋白復(fù)合體以及受體和非受體酪氨酸激酶的抑制劑。發(fā)明概述在其多個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供取代的吡唑并[l,5-a]嘧咬化合物、制備此類化合物的方法、含一種或多種此類化合物的藥用組合物、制備含一種或多種此類化合物的藥物制劑的方法；和用此類化合物或藥用組合物治療、預(yù)防、抑制或緩解與蛋白激酶有關(guān)的一種或多種疾病的方法。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供由結(jié)構(gòu)式(I)代表的化合物或式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥其中X為-NH-、-O-或-S-;Ar選自芳基、稠合的芳基、雜芳基和稠合的雜芳基，其中芳基、稠合的芳基、雜芳基和稠合的雜芳基各自可未被取代或任選被一個(gè)或多個(gè)部分取代，所述部分可相同或不同，各部分獨(dú)立選自卣基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基烷基、-CF3、-OCF3、-CN、-OR5、-NR5R1(}、-C(R4R5)P-R9、-N(R5)Boc、-(CR4R5)pOR5、-C(02)R5、-C(O)R5、-C(0)NR5R1()、-S03H、-SR10、-S(02)R7、-S(02)NR5R10、-N(R5)S(02)R7、-N(R5)C(0)R7、-N(R5)C(0)NR5R1G、-C(R4)(R5)C(0)N(H)(芳基)和-C(R4)(R5)C(0)N(H)(雜芳基)；R選自H、-CF3、-CN、-N02、鹵基、卣代烷基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烯基烷基、炔基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-NR5R1G、-OR6、21-SR6、鄰2)R7、-N(R5)S(02)R7、-N(R5)C(0)R7、-N(R5)C(O)NR5R10、-S(02)NR6R7、-C(O)R6、-C(0)NR6R7、畫C(O)OR7、-C(O)芳基、-C(O)雜芳基、-(<:服5)11-芳基、-(。股5)11-雜芳基、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中以上w或i^的烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烯基烷基、炔基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳基烷基和所示雜環(huán)部分各自可未^r取代或任選^^皮一個(gè)或多個(gè)部分取代，所述部分可相同或不同，各部分獨(dú)立選自卣基、烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R1()、-C(R4R5)P-R9、-N(R5)Boc、-(CR4R5)pOR5、-C(02)R5、-C(O)R5、國c(o)nr5r1。、-S03h、-sr1。、-s(02)r7、-s(02)nr5r1()、-n(r5)s(02)r7、-n(r5)C(0)r7和-N(r5)C(0)NR5r1R2選自H、-CF3、-CN、-N02、鹵基、鹵代烷基、烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烯基烷基、炔基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基烷基、-NR5R10、-OR6、-SR6、-S(02)R7、-N(R5)S(02)R7、-N(R5)C(0)R7、-N(R5)C(0)NR5R10、-S(02)NR6R7、-C(O)R6、-C(0)NR6r7、國C(O)OR7、-C(O)芳基、-C(O)雜芳基、-(CHR5)芳基、-(CHR5)n-雜芳基、、-2其中m為1-4,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中以上Ri或I^所示的烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烯基烷基、炔基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳基烷基和雜環(huán)部分各自可未被取代或任選被一個(gè)或多個(gè)部分取代，所述部分可相同或不同，各部分獨(dú)立選自卣基、烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基烷基、cf3、ocf3、cn、-or5、-NR5r1。、-C(R4R5)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR4R5)pOR5、-C(02)R5、-C(O)R5、-c(o)nr5r10、-so3h、-sr10、-s(o2)r7、-s(o2)nr5r10、-n(r5)s(o2)r7、-N(R5)C(0)R7和誦N(r5)C(0)NR5r。；W選自h、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烯基烷基、炔基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-or6、-sr6、-nr5r1()、-s(02)nr6r7、-3(02)芳基、-s(02)雜芳基、-c(0)nr6r7、-c(o)or7、-c(o)芳基、-c(o)雜芳基、-(chr5)n-芳基、-(0^5)11-雜芳基、乂R8-(CHR5)n-NR5R8-(CHR5)n_N、"一R-(CHR5)n—N-(CHR5)n—N、oo;和(R8)Z其中以上W所示的烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基'環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烯基烷基、炔基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳基烷基和雜環(huán)部分各自可未被取代或任選被一個(gè)或多個(gè)部分取代，所述部分可相同或不同，各部分獨(dú)立選自卣基、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基烷基、cf3、ocf3、cn、-or5、-nr5r1q、-c(r4r5)p-r9、-N(R5)Boc、-(CR4R5)pOR5、-C(02)R5、國C(O)R5、-C(O)NR5R10、-s03H、-sr10、-s(02)r7、-s(02)nr5r10、-n(r5)s(02)r7、-n(r5)c(0)r7和-n(r5)c(0)nr5r10;r4選自h、-nhr4moh;R4a選自h、烷基、雜烷基、-c(o)r6、-。(0)順6117和-0;0)0117;rs為h、烷基、芳基或環(huán)烷基；rs選自h、烷基、烯基、芳基、芳烷基、芳烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，其中烷基、烯基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基各自可未被取代或任選被一個(gè)或多個(gè)部分取代，所述部分可相同或不同，各部分獨(dú)立選自卣基、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基烷基、-cf3、-ocf3、國CN、-OR5、-NR5R10、-，511、-N(R5)Boc、-(CR5R")pOR5、-c(02)r5、-c(o)r5、-c(0)nr5r10、-s03h、-sr10、-s(02)r7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(02)R7、-N(R5)C(。)R7和-N(r5)C(0)NR5r化；f選自烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烯基、雜芳基、芳烷基、雜芳基烷基、雜芳基烯基和雜環(huán)基，其中烷基、環(huán)烷基、雜芳基烷基、芳基、芳烯基、雜芳基、芳烷基、雜芳基烷基、雜芳基烯基和雜環(huán)基各自可未4皮取代或任選獨(dú)立^皮一個(gè)或多個(gè)部分取代，所述部分可相同或不同，各部分獨(dú)立選自鹵基、烷基、芳基、環(huán)烷基、cf3、ocf3、cn、-or5、-nr5r10、-ch2or5、-c(o2)r5、-c(o)nr5r10、-c(o)r5、-sr10、-s(02)r1d、-s(02)nr5r10、-n(r5)s(02)r10、-n(r5)c(0)r10和-n(r5)c(0)nr5r10;R8選自R6、-OR6、-NR5R6、-C(O)NRSr1。、-s(02)NR5R1()、-C(O)R7、-c(=n-cn)-nh2、-c(=nh)-nhr5、雜環(huán)基、-3(02)117和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>R9選自卣基、-cn、-nr5r10、-c(o2)r6、-c(o)nr5r10、-or6、-sr6、-S(02)R7、-S(02)NR5R10、-N(R5)S(02)R7、-N(R5)C(0)R7和-N(R5)C(0)NR5R10;和R'g逸自H、烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，其中烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基各自可未被取代或任選被一個(gè)或多個(gè)部分取代，所述部分可相同或不同，各部分獨(dú)立選自卣基、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R"、-C(R5r")p-R9、-N(R5)Boc、-(CR5r")pOR5、-C(02)R5、-C(0)NR5R"、-C(O)R5、-S03H、-SR5、-S(02)R7、-S(02)NR5R"、-N(R5)S(02)R7、-N(R5)C(0)R7和-N(R5)C(0)NR5R11;或任選(i)-NR5R1()部分中的R5和R1D或(ii)-NR5R6部分中的R5和R6可連接在一起形成環(huán)坑基或雜環(huán)基部分，該環(huán)烷基或雜環(huán)基部分各自未被取代或任選獨(dú)立被一個(gè)或多個(gè)W基團(tuán)取代；R"為H、囟基或烷基；m為0-4;n為1-4;和p為1-4,條件如下(a)當(dāng)X為-S-時(shí)，則Ar不為吡啶基或苯基；(b)當(dāng)X為-NH-時(shí)，則Ar不為H或苯基；(c)當(dāng)X為-NH-，且R2為-NR5R^時(shí)，則R化選自芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，其中烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基各自可未被取代或任選^皮一個(gè)或多個(gè)部分取代，所述部分可相同或不同，各部分獨(dú)立選自鹵基、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NRSR11、畫C(r5r")p-R9、-N(R5)Boc、-(CRSr^OR5、-C(02)R5、-c(o)nr5r11、-c(o)r5、-so3h、國sr5、-s(o2)r7、-s(02)nr5r11、-n(r5)s(02)r7、-n(r5)C(0)r7和-N(r5)C(0)NR5r11;(d)當(dāng)X為-NH誦，且R4為-NHR4a時(shí)，R4a為-C(0)R6、-C(0)NR6R7和-C(0)OR人和(e)當(dāng)X為-NH-時(shí)，R2或R4不為-OH。式I化合物可作為蛋白激酶抑制劑使用，可用于治療和預(yù)防增殖性疾病例如癌癥、炎癥和關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)變性疾病例如早老性癡呆、心血管病、病毒性疾病和真菌性疾病。詳述本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)式I代表的取代的吡唑并[l,5-a]嘧咬化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中各部分同上所述。涉及以上式(I)時(shí)，在某些實(shí)施方案中，X為-NH-。在其它實(shí)施方案中，X為-O-。在其它實(shí)施方案中，X為-S-。在某些實(shí)施方案中，Ar為可未被取代被任選^皮一個(gè)或多個(gè)部分取代的稠合的雜芳基，所述部分可相同或不同，各部分獨(dú)立選自鹵基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基烷基、-CF3、-OCF3、-CN、-OR5、-NR5R10、-C(R4R5)P-R9、-N(R5)Boc、-(CR4R5)pOR5、-C(02)R5、-C(O)R5、-c(o)nr5r10、-so3h、-sr10、-s(o2)r7、-s(o2)nr5r10、-n(r5)s(o2)r7、-N(R5)C(0)R7、-N(R5)C(0)NR5R10、-C(R4)(R5)C(0)N(H)(芳基)和-(R4XR5)C(0)N(H)(雜芳基)。在其它實(shí)施方案中，Ar為在其它實(shí)施方案中，Ar為在某些實(shí)施方案中，W為H。在某些實(shí)施方案中，W為Br、Cl、-CF3、-CN、被-0115取代的低級(jí)烷基、環(huán)丙基、炔基、烷基或四氫呋喃基。在其他實(shí)施方案中，R2為Br。在其它實(shí)施方案中，W為Cl。在某些實(shí)施方案中，112為H。在某些實(shí)施方案中，R3選自H;-CF3;-CN;-N02;-NR5R10;-C(0)R6;-S(02)R7;-S(02)NR6R7;-N(R5)S(02)R7;-N(R5)C(0)NR5R10;烷基；烯基；炔基；雜環(huán)基；雜環(huán)基烷基；卣基；卣代烷基；環(huán)烷基；芳基；芳烷基；芳烯基；芳炔基；雜芳基烷基；炔基烷基；與芳基或雜芳基稠合的芳基；雜芳基；與芳基或雜芳基稠合的雜芳基；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>其中R2的烷基、烯基、炔基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、卣代烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜芳基烷基和炔基烷基各自可未被取代或任選4皮一個(gè)或多個(gè)部分取代，所述部分可相同或不同，各部分獨(dú)立選自卣基、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR〕、國KR]R10、一C(ini〕)p-I^、-N(R))Boc、-(ClTR、OR)、-c(02)r5、腸c(o)r5、-c(0)nr5r10、-s03h、-sr10、-s(02)r7、-s(o2)nr5r10、-n(r5)s(o2)r7、-n(r5)c(o)r7和誦n(r5)c(o)nr5r10。在其它實(shí)施方案中，r3選自-cf3;-cn;-n02;-nr5r10;-c(0)r6;-s(02)r7;-s(02)nr6r7;-n(r5)s(02)r7;-n(r5)c(0)nr5r10;烯基；炔基；雜環(huán)基；雜環(huán)基烷基；卣基；卣代烷基；環(huán)烷基；芳基；芳烷基；芳烯基；芳炔基；雜芳基烷基；炔基烷基；與芳基或雜芳基稠合的芳基；雜芳基；與芳基或雜芳基稠合的雜芳基；取代的烷基；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>其中r2的烯基、炔基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜芳基烷基和炔基烷基各自可未被取代或任選被一個(gè)或多個(gè)部分取代，所述部分可相同或不同，各部分獨(dú)立選自鹵基、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基烷基、cf3、0cf3、CN、-OR5、-NR5R1C)、畫C(R4r5)p醫(yī)R9、-N(R5)Boc、-(CR4R5)pOR5、-C(02)R5、墨c(o)r5、-c(o)nr5r10、-so3h、畫sr10、-s(02)r7、-s(02)nr5r10、-n(r5)s(02)r7、-n(r5)c(0)r7和國n(R5)c(0)NR5R10。在其它實(shí)施方案中，W選自鹵基；-n02;-nr5r10;-c(0)r6;-sr6;-n(r5)c(0)nr5r1q;烷基；烯基；炔基；芳基；芳炔基；雜芳基；其中W的烷基、烯基、炔基、芳基、芳炔基和雜芳基各自可未被取代或任選;f皮一個(gè)或多個(gè)部分取代，所述部分可相同或不同，各部分獨(dú)立選自卣基、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基烷基、cf3、ocf3、cn、-or5、-NR5R1()、-C(R4R5)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR4R5)pOR5、-C(02)R5、-C(O)R5、-c(o)nr5r10、-so3h、-sr10、-s(o2)r7、-s(o2)nr5r10、-n(r5)s(o2)r7、-n(r5)c(o)r7和-n(r5)c(o)nr5r10。在其它實(shí)施方案中，R"為被l-3個(gè)芳基或雜芳基取代的芳基，所述1-3個(gè)芳基或雜芳基可相同或不同，各自獨(dú)立選自苯基、吡啶基、p塞吩基、呋喃基和噻唑國1-基(thiazolo)。在其它實(shí)施方案中，R3為被1-3個(gè)芳基或雜芳基取代的雜芳基，所述l-3個(gè)芳基或雜芳基可相同或不同，各自獨(dú)立選自苯基、吡咬基、噻吩基、呋喃基和噻唑-l-基。在其它實(shí)施方案中，W選自雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)在其它實(shí)施方案中，113選自在某些實(shí)施方案中，W為H。在其它實(shí)施方案中，R"為-NHR43或-OH。在其它實(shí)施方案中，R"為-NHR氣在其它實(shí)施方案中，114為-OH。在某些實(shí)施方案中，115為H。在某些實(shí)施方案中，n為1。在某些實(shí)施方案中，p為1。在某些實(shí)施方案中，X為O;Ar為可未被取代被任選被一個(gè)或多個(gè)部分取代的稠合的雜芳基，所述部分可相同或不同，各部分獨(dú)立選自鹵基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基烷基、-CF3、-OCF3、-CN、-OR5、-NR5R1()、-C(R4R5)P-R9、-N(R5)Boc、-(CR4R5)pOR5、-C(02)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R10、-S03H、-SR10、-S(02)R7、-S(02)NR5R10、-N(R5)S(02)R7、-N(R5)C(0)R7、-N(R5)C(0)NR5R10、《(114)(1^)。(0)]^01)(芳基)和-(114)(尺5)。(0^(11)(雜芳基)；R為H;W為Br、Cl、-CF3、-CN、被-0115取代的低級(jí)烷基、環(huán)丙基、炔基、烷基或四氫呋喃基；R3選自H;-CF3;-CN;-N02;-NR5R10;-C(0)R6;-S(〇2)R7;-S(02)NR6R7;-N(R5)S(02)R7;-N(R5)C(0)NR5R10;烷基；烯基；炔基；雜環(huán)基；雜環(huán)基烷基；由基；卣代烷基；環(huán)烷基；芳基；芳烷基；芳烯基；芳炔基；雜芳基烷基；炔基烷基；與芳基或雜芳基稠合的芳基；雜芳基；與芳基或雜芳基稠合的雜芳基；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>其中W的烷基、烯基、炔基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、囟代烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜芳基烷基和炔基烷基各自可未被取代或任選被一個(gè)或多個(gè)部分取代，所述部分可相同或不同，各部分獨(dú)立選自卣基、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基烷基、CF3、OCF3、CN、國OR5、-NR5R10、—G(R4R5)P—R9、_N(R5)Bog、—(CR4R5)pOR5、-C(02)R5、-C(O)R5、-C(0)NR5R1()、-S03H、-SR10、-S(02)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(02)R7、-N(R5)C(0)R4o-N(R5)C(0)NR5R10;114和115為H;R6、117和111()定義同前；和n=p=l。在某些實(shí)施方案中，X為麗；Ar為可未被取代被任選^皮一個(gè)或多個(gè)部分取代的稠合的雜芳基，所述部分可相同或不同，各部分獨(dú)立選自面基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基烷基、-CF3、-OCF3、-CN、-OR5、-NR5R1()、-C(R4R5)P-R9、-N(R5)Boc、-(CR4R5)pOR5、-C(02)R5、-C(O)R5、-C(0)NR5R10、-S03H、-SR10、-S(02)R7、-S(02)NR5R10、-N(R5)S(02)R7、-N(R5)C(0)R7、-N(R5)C(0)NR5R10、腸C(R4)(R5)C(0)N(H)(芳基)和-(R4)(R5)C(0)N(H)(雜芳基)；W為H;TE^為Br、Cl、-CF3、-CN、被-0115取代的低級(jí)烷基、環(huán)丙基、炔基、烷基或四氫呋喃基；R3選自H;-CF3;-CN;-N02;-NR5R10;-C(0)R6;-S(02)R7;-S(02)NR6R7;-N(R5)S(02)R7;-N(R5)C(0)NR5R10;烷基；烯基；炔基；雜環(huán)基；雜環(huán)基烷基；囟基；卣代烷基；環(huán)烷基；芳基；芳烷基；芳烯基；芳炔基；雜芳基烷基；炔基烷基；與芳基或雜芳基稠合的芳基；雜芳基；與芳基或雜芳基稠合的雜芳基；i—(cH2)m-nCn—r8.NT(CH2)m^"VR8卜芳基一rT~VR8、-芳基f"VR8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>其中W的烷基、烯基、炔基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、卣代烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜芳基烷基和炔基烷基各自可未凈皮取代或任選4皮一個(gè)或多個(gè)部分取代，所述部分可相同或不同，各部分獨(dú)立選自鹵基、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-C(R4R5)P-R9、-N(R5)Boc、-(CR4R5)pOR5、-C(02)R5、-C(O)R5、-C(0)NR5R10、-S03H、-SR10、-S(02)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(02)R7、^(115)。(0)117和->4(115)(3(0)服51110;R4和R5為H;R6、R和R"定義同前；和n==p=l。在某些實(shí)施方案中，X為0;Ar為可未被取代被任選被一個(gè)或多個(gè)部分取代的稠合的雜芳基，所述部分可相同或不同，各部分獨(dú)立選自鹵基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基烷基、-CF3、-OCF3、-CN、-OR5、漏NR5111。、-C(R4R5)P-R9、-N(R5)Boc、-(CR4R5)pOR5、-C(02)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R10、-S03H、-SR10、-S(02)R7、-S(02)NR5R10、-N(R5)S(02)R7、-N(R5)C(0)R7、國N(R5)C(0)NR5R1。、-。(114)(115)0(0)1^(11)(芳基)和誦(114)(尺5)。(0)^[(11)(雜芳基)；W為H;W為Br、Cl、-CF3、-CN、被-0115取代的低級(jí)烷基、環(huán)丙基、炔基、烷基或四氬^^喃基；R3選自H;-CF3;-CN;-N02;-NR5R10;-C(0)R6;-S(02)R7;-S(02)NR6R7;-N(R5)S(02)R7;-N(R5)C(0)NR5R10;烷基；烯基；炔基；雜環(huán)基；雜環(huán)基烷基；卣基；卣代烷基；環(huán)烷基；芳基；芳烷基；芳烯基；芳炔基；雜芳基烷基；炔基烷基；與芳基或雜芳基稠合的芳基；雜芳基；與芳基或雜芳基稠合的雜芳基；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>V2m^~\i-r8卜夢(mèng)基一r/~Vj-r8Nr夢(mèng)基^Ai-r<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>其中f的烷基、烯基、炔基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、卣代烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜芳基烷基和炔基烷基各自可未被取代或任選被一個(gè)或多個(gè)部分取代，所述部分可相同或不同，各部分獨(dú)立選自由基、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基烷基、CF3、OCF3、CN、醫(yī)OR5、-NR5R10、-C(R4R5)P-R9、-N(R5)Boc、-(CR4R5)pOR5、-C(02)R5、陽C(O)R5、-CCC^NRSR10、-S03H、-SR1。、-S(02)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(02)R7、-N(R5)C(0)R>-N(R5)C(0)NR5R10;R、-NH2;R5為H;R6、R7和R"定義同前；和n=p=l。在某些實(shí)施方案中，X為NH;Ar選自和R]為H;R2為Br、Cl、-CF3、-CN、被-0115取代的低級(jí)烷基、環(huán)丙基、炔基、烷基或四氫p夫喃基；R3選自H;-CF3;-CN;-N02;-NR5R10;-C(0)R6;-S(02)R7;-S(02)NR6R7;-N(R5)S(02)R7;-N(R5)C(0)NR5R10;烷基；烯基；炔基；雜環(huán)基；雜環(huán)基烷基；囟基；囟代烷基；環(huán)烷基；芳基；芳烷基；芳烯基；芳炔基；雜芳基烷基；炔基烷基；與芳基或雜芳基稠合的芳基；雜芳基；與芳基或雜芳基稠合的雜芳基；i—(CH2)m-NCN—R8/(CH2)r>N-R8養(yǎng)——夢(mèng)基一N::N-R8、M卜.N—R8N~/;'N~~^.和，其中W的烷基、烯基、炔基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、卣代烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜芳基烷基和炔基烷基各自可未被取代或任選被一個(gè)或多個(gè)部分取代，所述部分可相同或不同，各部分獨(dú)立選自鹵基、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR3、-NR"R10、-C(R4R5)P-R9、-N(R5)Boc、-(CR4R5)pOR5、-C(02)R5、-C(O)R〕、-C(0)NR〕R10、-S03H、-SR10、-S(02)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(02)R7、-N(R5)C(0)R>-N(R5)C(0)NR5R10;,10R4和R5為H;R6、R7和R"定義同前；和n=p=l。在某些實(shí)施方案中，X為0;Ar選自和R1為H;R2為Br、Cl、-CF3、-CN、被-0115取代的低級(jí)烷基、環(huán)丙基、炔基、烷基或四氫呋喃基；R3選自H;-CF3;-CN;-N02;-NR5R10;-C(0)R6;-S(02)R7;-S(02)NR6R7;-N(R5)S(02)R7;-N(R5)C(0)NR5R10;烷基；烯基；炔基；雜環(huán)基；雜環(huán)基烷基；由基；卣代烷基；環(huán)烷基；芳基；芳烷基；芳烯基；芳炔基；雜芳基烷基；炔基烷基；與芳基或雜芳基稠合的芳基;雜芳基；與芳基或雜芳基稠合的雜芳基；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>其中W的烷基、烯基、炔基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、面代烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜芳基烷基和炔基烷基各自可未被取代或任選被一個(gè)或多個(gè)部分取代，所述部分可相同或不同，各部分獨(dú)立選自囟基、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-C(R4R5)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR4R5)pOR5、-C(02)R5、-C(O)R5、-C(0)NR5R10、-S03H、-SR10、-S(。2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(02)R7、-N(R5)C(0)R、-N(R5)C(0)NR5R10;114和115為H;R6、R7和R"定義同前；和n=p=l。在某些實(shí)施方案中，X為0;Ar選自R1為H;W為Br、Cl、-CF3、-CN、被-0115取代的低級(jí)烷基、環(huán)丙基、炔基、烷基或四氫呋喃基；R3選自H;-CF3;-CN;-N02;-NR5R1();-C(0)R6;-S(02)R7;-S(02)NR6R7;-N(R5)S(02)R7;-N(R5)C(0)NR5R10;烷基；烯基；炔基；雜環(huán)基；雜環(huán)基烷基；鹵基；卣代烷基；環(huán)烷基；芳基；芳烷基；芳烯基；芳炔基；雜芳基烷基；炔基烷基；與芳基或雜芳基稠合的芳基；雜芳基；與芳基或雜芳基稠合的雜芳基；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>其中W的烷基、烯基、炔基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、卣代烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜芳基烷基和炔基烷基各自可未#1取代或任選^皮一個(gè)或多個(gè)部分取代，所述部分可相同或不同，各部分獨(dú)立選自鹵基、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-C(R4R5)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR4R5)pOR5、-C(02)R5、-C(O)R5、國C(0)NR5R10、-S03H、-SR10、-S(02)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(02)R7、-^115)0:0)117和-^[(115)(3(0)服51110;R4為-跳；R為H;R6、R和RW定義同前；和n=p=l。在某些實(shí)施方案中，X為S;Ar選自R為H;W為Br、Cl、-CF3、-CN、被-0115取代的低級(jí)烷基、環(huán)丙基、炔基、烷基或四氬呋喃基；R3選自H;-CF3;畫CN;-N02;-NR5R10;-C(0)R6;-S(02)R7;-S(02)NR6R7;-N(R5)S(02)R7;-N(R5)C(0)NR5R10;烷基；烯基；炔基；雜環(huán)基；雜環(huán)基烷基；囟基；卣代烷基；環(huán)烷基；芳基；芳烷基；芳烯基；芳炔基；雜芳基烷基；炔基烷基；與芳基或雜芳基稠合的芳基；雜芳基；與芳基或雜芳基稠合的雜芳基；hCH2)m-NCN—R8.\個(gè)n-r8—夢(mèng)基~nn-r8\^，N-R8\_/;$\_/和\_/'其中W的烷基、烯基、炔基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、卣代烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜芳基烷基和炔基烷基各自可未^皮取代或任選^皮一個(gè)或多個(gè)部分取代，所述部分可相同或不同，各部分獨(dú)立選自面基、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-C(R4R5)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR4R5)pOR5、-C(02)R5、-C(O)R5、-C(0)NR5R10、-S03H、-SR10、-S(〇2)R7、-S(o2)nr5r10、-n(r5)S(02)r7、-N(r5)C(0)r7和隱N(r5)C(0)NR5r10.,除另有說明外，如以上和本發(fā)明公開全文中使用，下列術(shù)語應(yīng)理解為具有以下含義"患者，，包括人和動(dòng)物。"哺乳動(dòng)物"表示人和其它哺乳動(dòng)物。R4和R5為H;R6、117和1^定義同前；和n=p=l。式(I)化合物的非限定性實(shí)例包括:"烷基"表示可為直鏈或支鏈的脂肪烴基，鏈中含約1-約20個(gè)碳原子。優(yōu)選的烷基鏈中含約1-約12個(gè)碳原子。更優(yōu)選的烷基鏈中含約l-約6個(gè)碳原子。支鏈表示與直鏈烷基鏈連接的一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基例如曱基、乙基或丙基。"低級(jí)烷基，，表示鏈中具有約l-約6個(gè)碳原子的基團(tuán)，該基團(tuán)可為直鏈或支鏈。"烷基"可未被取代或任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基可相同或不同，各取代基獨(dú)立選自面基、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基、羥基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(環(huán)烷基)、-N(烷基》、羧基和-C(O)O-烷基。合適的烷基的非限定性實(shí)例包括曱基、乙基、正丙基、異丙基和叔丁基。"烯基"表示含至少一個(gè)碳-碳雙鍵和可為直鏈或支鏈的脂肪烴基，鏈中含約2-約15個(gè)碳原子。優(yōu)選的烯基鏈中具有約2-約12個(gè)碳原子，更優(yōu)選鏈中約2-約6個(gè)碳原子。支鏈表示與直鏈烯基鏈連接的一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基例如甲基、乙基或丙基。"低級(jí)烯基"表示鏈中具有約2-約6個(gè)碳原子，其可為直鏈或支鏈。"烯基"可未纟皮取代或任選4皮一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基可相同或不同，各取代基獨(dú)立選自鹵基、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基、烷氧基和-S(烷基)。合適的烯基的非限定性實(shí)例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。"亞烷基，，表示通過除去以上定義的烷基中氫原子得到的雙官能團(tuán)。亞烷基的非限定性實(shí)例包括亞甲基、亞乙基和亞丙基。"炔基，，表示含至少一個(gè)碳-碳三鍵的脂肪烴基，其可為直鏈或支鏈和鏈中含約2-約15個(gè)碳原子。優(yōu)選的炔基鏈中具有約2-約12個(gè)碳原子，更優(yōu)選鏈中約2-約4個(gè)碳原子。支鏈表示與直鏈炔基鏈連接的一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基例如甲基、乙基或丙基。"低級(jí)炔基，，表示鏈中具有約2-約6個(gè)碳原子，其可為直鏈或支鏈。合適的炔基的非限定性實(shí)例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-曱基丁炔基。"炔基"可未被取代或任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基可相同或不同，各取代基獨(dú)立選自烷基、芳基和環(huán)烷基。"芳基"表示含約6-約14個(gè)碳原子，優(yōu)選約6-約10個(gè)碳原子的芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)。芳基可任選被一個(gè)或多個(gè)"環(huán)系統(tǒng)取代基，，取代，這種取代基可相同或不同且定義同本文。合適的芳基的非限定性實(shí)例包括苯基和萘基。"雜芳基，，表示含約5-約14個(gè)環(huán)原子，優(yōu)選含約5-約10個(gè)環(huán)原子的芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子是非碳元素，例如單獨(dú)的氮、氧或硫或其組合。優(yōu)選的雜芳基含約5-約6個(gè)環(huán)原子。"雜芳基"可任選被一個(gè)或多個(gè)"環(huán)系統(tǒng)取代基"取代，這種取代基可相同或不同且定義同本文。雜芳基根名前的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別表示至少存在氮、氧或硫原子作為環(huán)原子。雜芳基的氮原子可任選氧化為相應(yīng)的N-氧化物。合適的雜芳基的非限定性實(shí)例包括吡咬基、吡溱基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、異嗯唑基、異p塞唑基、嚼唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1,2，4-噻二唑基、吡嗪基、噠嗪基、喹喔啉基、2,3-二氮雜萘基、羥吲哚基、咪唑并[l,2-a]吡啶基、咪唑并[2,l-b]噻唑基、苯并呋咱基、p引哚基、吖吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、漆吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡咬基、異喹啉基、苯并吖吲哚基、1,2,4-三口秦基、苯并噻唑基等。術(shù)語"雜芳基，，還指部分飽和的雜芳基部分，例如四氫異喹啉基、四氫喹啉基等。"芳烷基，，或"芳基烷基，，表示芳基-烷基-基團(tuán)，其中芳基和烷基同前所述。優(yōu)選的芳烷基含低級(jí)烷基。合適的芳烷基的非限定性實(shí)例包括千基、2-苯乙基和萘?xí)趸?。通過烷基與母體部分連接。"烷基芳基，，表示烷基-芳基-基團(tuán)，其中烷基和芳基同前所述。優(yōu)選的烷基芳基含低級(jí)烷基。合適的烷基芳基的非限定性實(shí)例為甲苯基。通過芳基與母體部分連接。"環(huán)烷基，，表示含約3-約10個(gè)碳原子，優(yōu)選約5-約10個(gè)碳原子的非芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)。優(yōu)選的環(huán)烷基環(huán)含約5-約7個(gè)環(huán)原子。環(huán)烷基可任選被一個(gè)或多個(gè)"環(huán)系統(tǒng)取代基"取代，這種取代基可相同或不同且定義同上。合適的單環(huán)環(huán)烷基的非限定性實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。合適的多環(huán)環(huán)烷基的非限定性實(shí)例包括l-萘烷基、降冰片基、金剛烷基等。"環(huán)烷基烷基"表示通過烷基部分(以上定義的)與母核部分連接的以上定義的環(huán)烷基部分。合適的環(huán)烷基烷基的非限定性實(shí)例包括環(huán)己基曱基、金剛烷基曱基等。"環(huán)烯基"表示含約3-約10個(gè)碳原子，優(yōu)選約5-約10個(gè)碳原子且含至少一個(gè)碳一碳雙鍵的非芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)。優(yōu)選的環(huán)烯基環(huán)含約5-約7個(gè)環(huán)原子。環(huán)烯基可任選被一個(gè)或多個(gè)"環(huán)系統(tǒng)取代基，，取代，這種取代基可相同或不同且定義同上。合適的單環(huán)環(huán)烯基的非限定性實(shí)例包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚-l,3-二烯基等。合適的多環(huán)環(huán)烯基的非限定性實(shí)例是降水片烯基。"環(huán)烯基烷基，，表示通過烷基部分(以上定義的)與母核部分連接的以上定義的環(huán)烯基部分。合適的環(huán)烯基烷基的非限定性實(shí)例包括環(huán)戊烯基曱基、環(huán)己烯基甲基等。"囟素，，表示氟、氯、溴或碘。優(yōu)選氟、氯和溴。"環(huán)系統(tǒng)取代基"表示與芳族或非芳族環(huán)系統(tǒng)連接的取代基，該取代基例如取代環(huán)系統(tǒng)上可利用的氫。環(huán)系統(tǒng)取代基可相同或不同，各自獨(dú)立選自烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、烷基雜芳基、羥基、羥基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、?；?、芳?；⒇栈?、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺?；⒎蓟酋；?、雜芳基磺酰基、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳烷硫基、雜芳烷硫基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、-C(=N-CN)-NH2、-C(=NH)-NH2、國QHSTH)-NH(烷基)、Y!Y2N畫、Yj2N畫烷基-、Y!Y2NC(0)曙、YJsNSCV和-S02NYY2，其中Y和Y2可相同或不同，且獨(dú)立選自氫、烷基、芳基、環(huán)烷基和芳烷基。"環(huán)系統(tǒng)取代基"也可表示同時(shí)取代環(huán)系統(tǒng)上兩相鄰碳原子上的兩個(gè)可利用的氫(每碳上各一個(gè)H)的單一部分。此類部分的實(shí)例是形成部分例如以下部分的亞曱二氧基、亞乙二氧基、-C(CH3)2-等"雜芳基烷基"表示通過烷基部分(以上定義的)與母核連接的以上定義的雜芳基。合適的雜芳基的非限定性實(shí)例包括2-吡啶基甲基、喹啉基甲基等。"雜環(huán)基"表示含約3-約10個(gè)環(huán)原子，優(yōu)選約5-約10個(gè)環(huán)原子的非芳族飽和單環(huán)或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中環(huán)系統(tǒng)中的一個(gè)或多個(gè)原子是非碳元素，例如單獨(dú)的氮、氧或硫或其組合。在環(huán)系統(tǒng)中不存在相鄰氧和/或硫原子。優(yōu)選的雜環(huán)基含約5-約6個(gè)環(huán)原子。雜環(huán)基根名前的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別表示至少存在氮、氧或硫原子作為環(huán)原子。雜環(huán)基環(huán)中的任何-NH可存在保護(hù)基團(tuán)例如-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)等；此類保護(hù)也視為本發(fā)明的一部分。雜環(huán)基可任選碎皮一個(gè)或多個(gè)"環(huán)系統(tǒng)取代基"取代，這種取代基可相同或不同且定義同本文。雜環(huán)基的氮或硫原子可任選氧化為相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合適的單環(huán)雜環(huán)基環(huán)的非限定性實(shí)例包括哌咬基、吡咯烷基、哌溱基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、1,4-二嗯烷基、四氫呋喃基、四氫p塞吩基、內(nèi)酰胺基、內(nèi)酯基等。"雜環(huán)基"還可表示同時(shí)取代環(huán)系統(tǒng)上同一碳原子上的兩個(gè)可利用氫的單一部分(例如羰基)。此類部分的實(shí)例是吡咯烷酮"雜環(huán)基烷基"表示通過烷基部分(以上定義的)與母核連接的以上定義的雜環(huán)基部分。合適的雜環(huán)基烷基的非限定性實(shí)例包括哌啶基甲基、哌溱基甲基等。"雜環(huán)烯基"表示含約3-約10個(gè)環(huán)原子，優(yōu)選約5-約10個(gè)環(huán)原子和含至少一個(gè)碳-碳雙4走或碳-氮雙鍵的非芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中環(huán)系統(tǒng)中的一個(gè)或多個(gè)原子是非碳元素，例如單獨(dú)的氮、氧或硫原子或其組合。環(huán)系統(tǒng)中不存在相鄰氧和/或硫原子。優(yōu)選的雜環(huán)烯基環(huán)含約5-約6個(gè)環(huán)原子。雜環(huán)烯基根名前的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別表示至少存在氮、氧或硫原子作為環(huán)原子。雜環(huán)烯基可任選被一個(gè)或多個(gè)"環(huán)系統(tǒng)取代基"取代，其中"環(huán)系統(tǒng)取代基，，定義同上。雜環(huán)烯基的氮或^f危原子可任選氧化為相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。合適的雜環(huán)烯基的非限定性實(shí)例包括1,2,3,4-四氬吡咬基、1,2-二氫吡啶基、1,4-二氫吡咬基、1,2,3,6-四氫吡啶基、1,4,5，6-四氫嘧p先基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氫咪唑基、二氫嗨唑基、二氬嗯二唑基、二氫噻唑基、3，4-二氫-2H-吡喃基、二氫呋喃基、氟代二氫呋喃基、7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烯基、二氫噻吩基、二氫噻喃基等。"雜環(huán)烯基，，也可表示同時(shí)取代環(huán)系統(tǒng)上同一碳原子上的兩個(gè)可利用氬的單一部分(例如羰基)。此類部分的實(shí)例是吡咯烷酮:"雜環(huán)烯基烷基，，表示通過烷基部分(以上定義的)與母核連接的以上定義的雜環(huán)烯基部分。應(yīng)注意，在本發(fā)明含雜原子的環(huán)系統(tǒng)中，在與N、O或S相鄰的碳原子上無羥基，且在與另一個(gè)雜原子相鄰的碳上無N或S基團(tuán)。因此，例如在以下環(huán)中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>不存在與標(biāo)記2和5的碳直接連接的-OH。還應(yīng)注意，互變異構(gòu)形式例如以下部分<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>在某些本發(fā)明實(shí)施方案中認(rèn)為是等同的。"炔基烷基"表示炔基-烷基-基團(tuán)，其中炔基和烷基同前所述。優(yōu)選的炔基烷基含低級(jí)炔基和低級(jí)烷基。通過烷基與母體部分連接。合適的炔基烷基的非限定性實(shí)例包括炔丙基曱基。"雜芳基烷基"表示雜芳基-烷基-基團(tuán)，其中雜芳基和烷基同前所述。優(yōu)選的雜芳基烷基含低級(jí)烷基。合適的芳烷基的非限定性實(shí)例包括吡咬基甲基和喹啉-3-基曱基。通過烷基與母體部分連接。"羥基烷基"表示HO-烷基-,其中烷基同前定義。優(yōu)選的羥基烷基含低級(jí)烷基。合適的羥基烷基的非限定性實(shí)例包括羥基甲基和2-羥基乙基。"?；?表示H-C(O)-、烷基-C(O)-或環(huán)烷基-C(O)-，其中各種基團(tuán)同前所述。通過羰基與母體部分連接。優(yōu)選的?；图?jí)烷基。合適的?；姆窍薅ㄐ詫?shí)例包括甲酰基、乙酰基和丙?；?。"芳酰基"表示芳基-C(O)-，其中芳基同前所述。通過羰基與母體部分連接。合適的基團(tuán)的非限定性實(shí)例包括苯甲?；蚻-萘甲?；?。"烷氧基"表示烷基-O-,其中烷基同前所述。合適的烷氧基的非限定性實(shí)例包括曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基和正丁氧基。通過瞇氧與母體部分連接。"芳氧基"表示芳基-O-,其中芳基同前所述。合適的芳氧基的非限定性實(shí)例包括苯氧基和萘氧基。通過醚氧與母體部分連接。"芳烷氧基"表示芳烷基-o-，其中芳烷基同前所述。合適的芳烷氧基的非限定性實(shí)例包括芐氧基和1-或2-萘甲氧基。通過醚氧與母體部分連接。"烷硫基"表示烷基-S-,其中烷基同前所述。合適的烷硫基的非限定性實(shí)例包括曱硫基和乙硫基。通過硫與母體部分連接。"芳硫基"表示芳基-S-,其中芳基同前所述。合適的芳硫基的非限定性實(shí)例包括苯硫基和萘硫基。通過硫與母體部分連接。"芳烷硫基"表示芳烷基-S-，其中芳烷基同前所述。合適的芳烷硫基的非限定性實(shí)例是千硫基。通過硫與母體部分連接。"烷氧基羰基"表示烷基-O-CO-。合適的烷氧基羰基的非限定性實(shí)例包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。通過羰基與母體部分連接。"芳氧基羰基"表示芳基-o-c(o)-。合適的芳氧基羰基的非限定性實(shí)例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。通過羰基與母體部分連接。"芳烷氧基羰基"表示芳烷基-o-c(o)-。合適的芳烷氧基羰基的非限定性實(shí)例是芐氧基羰基。通過羰基與母體部分連接。"烷基磺?；?表示烷基-S(02)-基團(tuán)。優(yōu)選的基團(tuán)是其中烷基是低級(jí)烷基的那些基團(tuán)。通過磺?；c母體部分連接。"芳基磺?；?表示芳基-S(02)-基團(tuán)。通過磺?；c母體部分連接。術(shù)語"取代"表示在指定原子上的一個(gè)或多個(gè)氫被選自指定基團(tuán)的基團(tuán)置換，條件是在現(xiàn)有環(huán)境中指定原子的正常價(jià)未超出，和該取代導(dǎo)致穩(wěn)定的化合物。僅當(dāng)此類組合導(dǎo)致穩(wěn)定的化合物時(shí)，才允許取代基和/或變量的組合。"穩(wěn)定化合物，，或"穩(wěn)定結(jié)構(gòu)"表示足夠穩(wěn)定可以從反應(yīng)混合物分離至有效純度，并配制為有效治療藥物的化合物。術(shù)語"任選取代"表示任選被特定的基團(tuán)、原子團(tuán)或部分取代。用于化合物的術(shù)語"純化的"、"純化形式"或"分離的和純化形式"是指從合成過程或自然來源或其組合分離后所述化合物的物理狀態(tài)。因此，用于化合物的術(shù)語"純化的"、"純化形式"或"分離的和純化形式，，是指經(jīng)過本文中所述或技術(shù)人員熟知的一種或多種純化方法后得到的所述化合物的物理狀態(tài)，其純度可足以通過本文中所述或技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)分析纟支術(shù)表征。應(yīng)注意，4i定在本文正文、流程、實(shí)施例和表^f各中出現(xiàn)的具有不飽和價(jià)的任何碳和雜原子具有足夠數(shù)目的氫原子來滿足化合價(jià)。當(dāng)稱化合物中的官能團(tuán)為"保護(hù)"時(shí)，此時(shí)表示該基團(tuán)為修飾形式，當(dāng)化合物經(jīng)歷反應(yīng)時(shí)，在保護(hù)部位可排除不需要的副反應(yīng)。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員和通過參考標(biāo)準(zhǔn)教材例如T.W.Greeneetal,尸rafec"'veGro，z力o,ga"z'c5y威ew、(1991),Wiley,NewYork會(huì)認(rèn)識(shí)到合適的保護(hù)基團(tuán)。當(dāng)任何變量(例如芳基、雜環(huán)、W等)在任何組成部分或式I中出現(xiàn)一次以上時(shí)，每次出現(xiàn)時(shí)其定義獨(dú)立于其在每次其他出現(xiàn)時(shí)的定義。本文中使用的術(shù)語"組合物"將包括含規(guī)定量的規(guī)定成分的產(chǎn)品，和由規(guī)定量的規(guī)定成分組合直接或間接形成的任何產(chǎn)品。本文中還考慮本發(fā)明化合物的前藥和溶劑合物。在T.HiguchiandV.Stella,i>o-<in^yasMve/Z>//veo/5";^ews(1987)14oftheA.C.S.SymposiumSeries,禾口5/orevers7力/eC"/rz'e/^/"DragDew'gw,(1987)EdwardB.Roche,ed.,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress中提供了前藥的論述。術(shù)語"前藥"表示在體內(nèi)轉(zhuǎn)化后產(chǎn)生式(I)化合物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物的化合物(例如藥物前體)。可通過各種機(jī)理(例如通過代謝或化學(xué)過程)例如通過血液中水解，發(fā)生轉(zhuǎn)化。由T.HiguchiandW.Stella,"尸ro-t/rwgsasTVove/5ywems,"Vol.14oftheA.C.S.SymposiumSeries,禾口B/orevers76/eCaw'era/"Z>*wgZ)ew.g71,ed.EdwardB.Roche,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987才是供前藥用途的論述。例如，如果式(i)化合物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物含羧酸官能團(tuán)，則前藥可含有通過用基團(tuán)例如以下基團(tuán)取代酸基上的氫原子形成的酯(C廣Cs)烷基.、(CVC!2)烷酰氧基甲基、具有4-9個(gè)碳原子的l-(烷酰氧基)乙基、具有5-10個(gè)碳原子的1-甲基-l-(烷酰氧基)-乙基、具有3-6個(gè)碳原子的烷氧基羰基氧基曱基、具有4-7個(gè)碳原子的l-(烷lL4羰基氧基)乙基、具有5-8個(gè)碳原子的1-甲基-l-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3-9個(gè)碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4-10個(gè)碳原子的l-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-苯并[c]呋喃酮基、4-巴豆酸內(nèi)酯基、，丁內(nèi)酯-4-基、二-N,N-(C-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如P-二甲基氨基乙基)、M曱?；?(C!-C2)烷基、N,N-二(C廣C2)烷基氨基甲?；?(C廣C2)烷基和哌啶子基、吡咯烷-l-基或嗎啉代(C2-C3)烷基等。類似地，如果式(i)化合物含醇官能團(tuán)，則可通過用基團(tuán)例如以下基團(tuán)取代醇基上的氫原子形成前藥(C廣C6)烷酰氧基甲基、l-((C廣C6)烷酰氧基)乙基、l-甲基-l-((C廣C6)烷酰氧基)乙基、(C廣C。烷氧基羰基氧基甲基、N-(C廣C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀?；?、(C廣C6)烷酰基、a-氨基(CrCO烷基、芳基酰基和a-氨基?；騛-氨基?；?a-氨基?；?，其中各a-氨基酰基獨(dú)立選自天然L-氨基酸、P(0)(OH)2、刊0)(;0(^1-(36:)烷基)2或糖基(由除去半縮醛形式的碳水化物的羥基得到的基團(tuán))等。如果在式(I)化合物中含有胺官能團(tuán)，則可通過用基團(tuán)例如以下基團(tuán)取代胺基中的氫原子形成前藥R-羰基、RO-羰基、NRR'-羰基，其中R和R'各自獨(dú)立為(C廣do)烷基、(C3-C)環(huán)烷基、芐基，或R-羰基為天然a-氨基酰基或天然a-氨基?；?；-C(OH)C(O)OY1，其中Y1為H,(c廣C6)烷基或芐基；-c(oy2)y3,其中y2為(c廣C4)烷基，y3為(c廣C6)烷基、羧基(C,-C6)烷基、氨基(d-C4)烷基或一-N-或二-N,N-(d-C6)烷基氨基烷基；-C(Y4)Y5，其中丫4為H或甲基，YS為一-N-或二-:^,:^((:1-0:6)烷基氨基嗎啉代、哌啶-i-基或吡咯烷-i-基等。一種或多種本發(fā)明化合物可存在非溶劑化形式和含藥學(xué)上可接受的溶劑例如水、乙醇等的溶劑化形式，本發(fā)明將包括溶劑化和非溶劑化形式。"溶劑合物"表示本發(fā)明化合物與一種或多種溶劑分子的物理締合物。該物理締合涉及不同程度的離子鍵和共價(jià)鍵包括氫鍵。在某些情況中，例如當(dāng)一個(gè)或多個(gè)溶劑分子摻入結(jié)晶固體的晶格時(shí)，可使溶劑合物分離。"溶劑合物"包括液相和可分離溶劑合物。合適的溶劑合物的非限定性實(shí)例包括乙醇化物、甲醇化物等。"水合物"是其中溶劑分子是H20的溶劑合物?？扇芜x將一種或多種本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化為溶劑合物。通常已知溶劑合物的制備方法。因此，例如M.Cairaetal,,尸/2amrncew"ccr/Sc/,93(3),601-611(2004)闡述了在乙酸乙酯中，和由水制備抗真菌的氟康唑溶劑合物的方法。E.C.vanTonderetal，A4尸Srec/2.,5(1),第12章(2004);和A.L.Binghametal,Commw".,603-604(2001)中闡述了制備溶劑合物、半溶劑合物、水合物等的類似方法。典型的需要的溶劑(有機(jī)溶劑或水或其混合物)中，按足以形成結(jié)晶的速度將溶液冷卻，然后通過標(biāo)準(zhǔn)方法將其分離。分析技術(shù)例如I.R.光譜表明溶劑合物(或水合物)結(jié)晶中存在溶劑(或水)。"有效量，，或"治療有效量，，用以描述有效抑制上述疾病從而得到需要的治療、緩解、抑制或預(yù)防作用的本發(fā)明化合物或組合物的量。式I化合物可形成鹽，這種鹽也在本發(fā)明范圍內(nèi)。可以理解，除另有說明外，本文中涉及式I化合物時(shí)包括涉及其鹽。本文中使用的術(shù)語"鹽"表示由無機(jī)和/或有機(jī)酸形成的酸式鹽，和由無機(jī)和/或有機(jī)石咸形成的堿式鹽。另外，當(dāng)式I化合物含堿性部分例如但不限于吡啶或咪哇和酸性部分例如但不限于羧酸時(shí)，還可形成兩性離子("內(nèi)鹽")，且包括在本文中使用的術(shù)語"鹽"內(nèi)。盡管也可使用其它鹽，但優(yōu)選藥學(xué)上可接受的(即無毒的生理上可接受的)鹽?？赏ㄟ^例如在介質(zhì)例如其中鹽沉淀析出的介質(zhì)或水性介質(zhì)中，使式I化合物與一定量例如當(dāng)量的酸或堿反應(yīng)，然后凍干，形成式I化合物的鹽。示例性酸加成鹽包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟磺酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氬溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(也稱為甲苯磺酸鹽)等。另夕卜，在例如P.Stahletal,CamilleG.(eds.)//a"必oWo/尸/jar層ceWca/5"a/d/Vo/eW/化SWec"'ow朋dL^e.(2002)Zurich:Wiley-VCH;S.Bergeetal,o/尸/2(ar廳cew"'ca/5Wewc^(1977)66(1)1畫19;P.Gould,她層"o加/o/i^r畫cew"'cs(1986)33201-217;Andersonetal,77ze尸rac"ceo/MWc/wa/C7^w/^st^(1996),AcademicPress,NewYork;和77eOrawge(Food&DrugAdministration,Washington,D.C.在其網(wǎng)頁上)中也有關(guān)于通常認(rèn)為適合由堿性藥用化合物形成藥學(xué)上有用鹽的酸的論述。這些公開內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。示例性堿式鹽包括銨鹽；堿金屬鹽例如鈉、鋰和鉀鹽；堿土金屬鹽例如鈣和鎂鹽；有機(jī)堿(例如有機(jī)胺)例如二環(huán)己胺、叔丁胺的鹽；和氨基酸例如精氨酸、賴氨酸等的鹽?？捎迷噭├缫韵略噭A性含氮基團(tuán)季銨化低級(jí)烷基鹵化物(例如甲基、乙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、二乙酯和二丁酯)、長鏈面化物(例如癸基、十二烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卣化物(例如芐基和苯乙基溴化物)和其它。所有此類酸式鹽和堿式鹽均為本發(fā)明范圍內(nèi)的藥學(xué)上可接受的鹽，且所有酸式鹽和堿式鹽均視為等同于相應(yīng)的本發(fā)明目的化合物的游離形式。本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的酯包括以下幾類酯(1)通過將羥基酯化得到的羧酸酯，其中酯類的羧酸部分的非羰基部分選自直鏈或支鏈烷基(例如乙?；?、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如曱氧基曱基)、芳烷基(例如芐基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如任選被例如鹵素、CM烷基或CM烷氧基或氨基取代的苯基)；(2)磺酸酯，例如烷基-或芳烷基磺?；?例如甲磺?；?；(3)氨基酸酯(例如L-纈氨?；騆-異亮氨酰)；(4)膦酸酯和(5)—-、二-或三磷酸酯。磷酸酯可通過例如Cw。醇或其活性衍生物或通過2,3-二(^6.24)酰基甘油進(jìn)一步酯化。式I化合物及其鹽、溶劑合物、酯和前藥可存在互變異構(gòu)形式(例如作為酰胺或亞氨基醚)。所有此類互變異構(gòu)形式作為本發(fā)明的一部分包括在本文中。式(I)化合物可含有不對(duì)稱或手性中心，因此可存在不同立體異構(gòu)形式。所有立體異構(gòu)形式的式(I)化合物及其混合物包括外消旋混合物形成本發(fā)明的一部分。另外，本發(fā)明還包括所有幾何異構(gòu)體和位置異構(gòu)體。例如，如果式(I)化合物具有雙^t或稠合環(huán)，則順式和反式化合物及其混合物均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)?？筛鶕?jù)其物理化學(xué)差異，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法例如色譜和/或分級(jí)結(jié)晶，將非對(duì)映體混合物分離為它們的單一非對(duì)映體。可通過與合適的旋光化合物(例如手性助劑例如手性醇或Mosher酰氯)反應(yīng)，使對(duì)映體混合物轉(zhuǎn)化為非對(duì)映體混合物，將非對(duì)映體分離并將單一的非對(duì)映體轉(zhuǎn)化(例如水解)為相應(yīng)的純對(duì)映體，分離對(duì)映體。某些式(l)化合物還可以是阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體(例如取代的聯(lián)芳)，并^l為本發(fā)明的一部分。還可通過使用手性HPLC柱，將對(duì)映體分離。式(I)化合物可存在不同互變異構(gòu)形式也是可能的，且所有此類形式均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。例如，所述化合物的所有酮-烯醇和亞胺-蹄胺形式也包括在本發(fā)明中。本發(fā)明化合物(包括化合物的那些鹽、溶劑合物、酯和前藥和前藥的鹽、溶劑合物和酯)的所有立體異構(gòu)體(例如幾何異構(gòu)體、旋光異構(gòu)體等)，例如因在各種取代基上存在不對(duì)稱碳而可能存在的那些包括對(duì)映體形式(即使不存在不對(duì)稱碳其也可存在)、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)形式、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體和非對(duì)映體形式包括在本發(fā)明范圍內(nèi)，位置異構(gòu)體(例如4_吡咬基和3-吡啶基)也是如此。(例如如果式(I)化合物具有雙鍵或稠合環(huán)，則順式和反式化合物及其混合物均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。例如，所述化合物的所有酮-烯醇和亞胺-烯胺形式也包括在本發(fā)明內(nèi))。本發(fā)明化合物的單一立體異構(gòu)體可例如為基本上不含其它異構(gòu)體，或可混合為例如外消旋體，或與所有其它或其它選擇的立體異構(gòu)體混合。本發(fā)明手性中心可具有按照IUPAC1974^cowwe"由"o似定義的S或R構(gòu)型。術(shù)語"鹽"、"溶劑合物"、"酯"、"前藥"等的用法同樣將適用于本發(fā)明化合物的對(duì)映體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、位置異構(gòu)體、外消旋體或前藥的鹽、溶劑合物、酯和前藥。本發(fā)明還包括同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物，這些化合物與本文中引用的那些相同，只是一個(gè)或多個(gè)原子被具有與通常在自然界發(fā)現(xiàn)的原子量或質(zhì)量數(shù)不同的原子量或質(zhì)量數(shù)的原子置換?？蓳饺氡景l(fā)明化合物的同位素的實(shí)例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分別為、3H、13C、14C、15N、180、170、31P、32P、35S、"F和36C1。某些同位素標(biāo)記的式(I)化合物(例如用3H和14C標(biāo)記的那些)可用于化合物和/或底物組織分布測(cè)定。因它們易于制備和檢測(cè)，所以尤其優(yōu)選氚(即&)和碳-14(即"C)同位素。另夕卜，用較重的同位素例如氘(即2巧取代后可從更高代謝穩(wěn)定性(例如體內(nèi)半衰期增加或劑量需要減少)得到某些治療優(yōu)點(diǎn)，因此在某些情況中，可優(yōu)選該同位素。通?？赏ㄟ^類似于流程和/或以下實(shí)施例中公開的那些方法的以下方法，通過用適當(dāng)同位素標(biāo)記的試劑取代未同位素標(biāo)記的試劑，制備同位素標(biāo)記的式(l)化合物。式I化合物和式I化合物的鹽、溶劑合物、酯和前藥的多晶型將包括在本發(fā)明中。本發(fā)明化合物可具有藥理學(xué)性質(zhì)；尤其是，式(I)化合物可以是蛋白激酶的抑制劑、調(diào)節(jié)劑或介導(dǎo)劑。可被抑制、調(diào)節(jié)或介導(dǎo)的蛋白激酶的非限定性實(shí)例包括依賴細(xì)胞周期蛋白的激酶(CDK),例如CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6和CDK7、CDK8、激活促分裂原的蛋白激酶(MAPK/ERK)、糖原合成激酶3(GSK3p);Chk激酶例如Chkl和Chk2;酪氨酸激酶例如HER亞族(包括例如EGFR(HER1)、HER2、HER3和HER4)、胰島素亞族(包括例如INS-R、IGF-IR、IR和IR-R);PDGF亞族(包括例如PDGF-a和(3受體、CSFIR、c-kit和FLK-II);FLK家族(包括例如激酶插入域受體(KDR)、胎肝激酶-l(FLK-l)、胎肝激酶激酶-4(FLK-4)和fms樣酪氨酸激酶-1(fit-l));非受體蛋白酪氨酸激酶例如LCK、Src、Frk、Btk、Csk、Abl、Zap70、Fes/Fps、Fak、Jak、Ack和LIMK;生長因子受體酪氨酸激酶例如VEGF-R2、FGF-R、TEK、Akt激酶等。式(I)化合物可以是蛋白激酶例如VDGFR的抑制劑。優(yōu)選的化合物的ICso值可小于約25罔，優(yōu)選約0.001陽約1.0拜，更優(yōu)選約0.001-約O.lpm。測(cè)定方法在以下實(shí)施例中闡述。式oo化合物可用于治療增殖性疾病例如癌癥、自身免疫性疾病、病毒性疾病、真菌性疾病、神經(jīng)/神經(jīng)變性疾病、關(guān)節(jié)炎、炎癥、抗增殖性疾病(例如眼一見網(wǎng)膜病)、神經(jīng)元、禿發(fā)和心血管疾病。這些疾病和病癥中的多種列于前文中引用的U.S.6,413,974，其通過引用結(jié)合到本文中。更尤其是，式(I)化合物可用于治療各種癌癥，包括(但不限于)以下癌膀胱、乳腺、結(jié)腸、腎、肝的癌、肺癌包括小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌；頭和頸、食管、膽嚢、卵巢、胰腺、胃、子宮頸、甲狀腺、前列腺和皮膚癌包括鱗狀上皮細(xì)胞癌；淋巴譜系的造血器官腫瘤包括白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、急性成淋巴細(xì)胞性白血病、B-細(xì)胞淋巴瘤、T-細(xì)胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛細(xì)胞淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、骨髓瘤和伯基特淋巴瘤；骨髓譜系的造血器官腫瘤包括急性和十曼性骨髓性白血病、骨髓增生異常綜合征和早幼粒細(xì)胞性白血?。婚g充質(zhì)起源的腫瘤包括纖維肉瘤和橫紋肌瘤；中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤包括星形細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和神經(jīng)鞘瘤；和其它腫瘤包括黑素瘤、精原細(xì)胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、著色性千皮病、角化棘皮瘤、曱狀腺濾泡癌和卡波西肉瘤。一般而言，因CDK在細(xì)胞增殖調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用，抑制劑可用作可逆細(xì)胞抑制劑，可逆細(xì)胞抑制劑可用于治療特征在于異常細(xì)胞增殖的任何疾病過程，如良性前列腺增生、家族性腺瘤病性息肉、神經(jīng)纖維瘤病、動(dòng)脈粥樣硬化、肺纖維變性、關(guān)節(jié)炎、銀屑病、腎小球腎炎、血管成形術(shù)或血管手術(shù)后再狹窄、肥大性疤痕形成、炎性腸病、移植排斥、內(nèi)毒素性休克和真菌感染。由CDK5涉及T蛋白磷酸化的新發(fā)現(xiàn)提示(,說oc/^w,(1995)117,741-749)，式(I)化合物還可用于治療早老性癡呆。式(I)化合物可誘導(dǎo)或抑制凋亡。凋亡反應(yīng)在多種人類疾病中屬異常。作為凋亡調(diào)節(jié)劑的式I化合物可用于治療癌癥(包括但不限于上述那些類型)、病毒感染(包括但不限于皰疹病毒、痘病毒、埃-巴二氏病毒、新培斯病毒和腺病毒)、防止HIV感染的個(gè)體中AIDS發(fā)展、自身免疫性疾病(包括但不限于全身性紅斑狼瘡、自身免疫介導(dǎo)的腎小球腎炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、炎性腸病和自身免疫性糖尿病)、神經(jīng)變性疾病(包括但不限于早老性癡呆、與AIDS有關(guān)的癡呆、帕金森病、肌萎縮性側(cè)索硬化、色素性視網(wǎng)膜炎、脊髓性肌萎縮和小腦退化)、骨髓增生異常綜合征、再生障礙性貧血、與心肌梗塞有關(guān)的局部缺血性損傷、中風(fēng)和再灌注損傷、心律失常、動(dòng)脈粥樣硬化、毒素引起的或與酒精有關(guān)的肝病、血液病(包括但不限于慢性貧血和再生障礙性貧血)、骨骼系統(tǒng)的變性疾病(包括但不限于骨質(zhì)疏^^癥和關(guān)節(jié)炎)、阿司匹林過敏性鼻竇炎、嚢性纖維化、多發(fā)性硬化、腎病和癌性疼痛。作為CDK抑制劑的式(I)化合物可調(diào)節(jié)細(xì)胞RNA和DNA合成水平。因此，這些藥物可用于治療病毒感染(包括但不限于HIV、人乳頭狀瘤病毒、皰滲病毒、痘病毒、埃-巴二氏病毒、新培斯病毒和腺病毒)。式(I)化合物還可用于化學(xué)預(yù)防癌癥?；瘜W(xué)預(yù)防定義為通過阻止致突變事件發(fā)生或通過阻止已遭受侵襲的癌前期細(xì)胞發(fā)展或抑制腫瘤復(fù)發(fā)，來抑制侵襲性癌癥的發(fā)展。式(I)化合物還可用于抑制腫瘤血管發(fā)生和轉(zhuǎn)移。式(I)化合物還可起其它蛋白激酶的抑制劑的作用，這些蛋白激酶是例如蛋白激酶C、her2、rafl、MEK1、1VIAP激酶、EGF受體、PDGF受體、IGF受體、PI3激酶、weel激酶、Src、Abl,因此可有效治療與其它蛋白激酶有關(guān)的疾病。本發(fā)明的另一方面是通過給予哺乳動(dòng)物治療有效量的至少一種式(I)化合物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，治療患與CDK有關(guān)的疾病或病癥的哺乳動(dòng)物(例如人)的方法。優(yōu)選的劑量為約0.001-500mg/kg體重/日的式(I)化合物，尤其優(yōu)選的劑量為約0.01-25mg/kg體重/日的式(I)化合物，或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。本發(fā)明化合物還可用于與一種或多種抗癌治療例如放療和/或與式(I)化合物不同的一種或多種抗癌藥物聯(lián)合(一起或序貫給藥)。本發(fā)明化合物可用相同的劑量單位作為抗癌藥提供，或用分開的劑量單位提供。本發(fā)明的另一方面是治療與依賴細(xì)胞周期蛋白的激酶有關(guān)的一種或多種疾病的方法，該方法包括給予需要這種治療的哺乳動(dòng)物一定量的第一化合物，該化合物是式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物；和一定量的至少一種第二化合物，該第二化合物是與式(I)化合物不同的抗癌藥物，其中第一化合物和第二化合物的量產(chǎn)生療效。合適的抗癌藥物的非限定性實(shí)例包括細(xì)胞抑制劑、細(xì)胞毒藥物(例如但不限于DNA活性藥物(例如順鉑或多柔比星))；紫杉烷類(例如泰索帝、泰素)；拓樸異構(gòu)酶II抑制劑(例如依托泊普)；拓樸異構(gòu)酶I抑制劑(例如伊立替康(或CPT-ll)、鹽酸伊立替康和山梨醇注射劑或托泊替康)；微管蛋白活性藥物(例如紫杉醇、多西他賽或埃博霉素)；激素藥物(例如他莫昔芬)；胸苦酸合成酶抑制劑(例如5-氟尿嘧啶)；抗代謝藥(例如甲氨蝶呤(methoxtrexate));烷化劑(例如替莫唑胺(TEMODARtm來自Schering-PloughCorporation,Kenilworth,NewJersey),環(huán)磷酰胺)；法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑(例如SARASARTM(4誦[2-[4-[(11R)-3,10-二溴-8-氯-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]環(huán)庚三烯并[1,2-b吡啶-ll-基-]-l-哌啶基]-2-氧代乙基]-l-哌啶甲酰胺，或SCH66336來自Schering-PloughCorporation,Kenilworth,NewJersey)、tipifarnib(Zarnestra⑧或Rl15777來自JanssenPharmaceuticals)、L778,123(法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑來自Merck&Company,WhitehouseStation,NewJersey)、BMS214662(法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑來自Bristol-MyersSquibbPharmaceuticals,Princeton,NewJersey);信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑(例如易瑞沙(Iressa)(來自AstraZenecaPharmaceuticals,England)、Tarceva(EGFR激酶抑制劑)、抗EGFR抗體(例如C225)、甲磺酸伊馬替尼t(yī)m(C-abl激酶抑制劑來自NovartisPharmaceuticals,EastHanover,NewJersey);干擾素例如干擾能(intron)(來自Schering-PloughCorporation)、樂能(peg-Intron)(來自Schering-PloughCorporation);激素療法組合；芳香酶聯(lián)合藥物；ara-C、多柔比星、環(huán)磷酰胺制劑和吉西他濱。其它抗癌(又稱為抗腫瘤)藥物包括4旦不限于烏拉莫司汀、氮芥、異環(huán)磷酰胺、美法侖、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲他胺、塞替派、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、鏈佐星、達(dá)卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、磷酸氟達(dá)拉濱、奧沙利鉑、亞葉酸、奧沙利柏(ELOXATINtm來自Sanofi-SynthelaboPharmaceuticals,France)、噴司他汀(Pentostatine)、長春堿、長春新堿、長春酰胺、博來霉素、放線菌素D、道諾霉素、多柔比星、表柔比星、伊達(dá)比星、普卡霉素、200680045477.5說明書第42/49頁脫氧考福霉素、絲裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷17a-炔雌醇、己烯雌酚、睪酮、潑尼松、氟曱睪酮、丙酸曲他雄酮、睪內(nèi)酯、醋酸曱地孕酮、甲潑尼松龍、甲睪酮、潑尼松龍、曲安昔龍、氯烯雌醚、羥孕酮、氨魯米特、雌莫司汀、醋酸甲羥孕酮、亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、順鉑、卡鉑、羥基脲、安吖啶、丙卡巴嗪、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、諾維本(Navelbene)、阿那曲唑、來曲嗤、卡培他濱、雷洛昔芬(Reloxafme)、曲洛昔芬(Droloxafine)、六甲蜜胺、Avastin、曲托單抗、托西莫單抗、萬珂(Velcade)、澤娃靈(Zevalin)、三氧化二砷(Trisenox)、適羅達(dá)、長春瑞濱、卟吩姆、愛必妥(Erbitux)、脂質(zhì)體(Liposomal)、塞替派、六甲蜜胺、美法侖、曲妥單抗、來曲唑(Lerozole)、氟維司群、異環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗、C225和Campath。如果按固定劑量配制，此類聯(lián)合產(chǎn)品使用本文中所述劑量范圍內(nèi)的本發(fā)明化合物和在其劑量范圍內(nèi)的其它藥物活性劑或治療藥物。例如，發(fā)現(xiàn)CDC2抑制劑奧羅莫星(olomucine)與已知細(xì)胞毒藥物產(chǎn)生誘導(dǎo)凋亡的協(xié)同作用(丄Ce〃Sc,.,(1995)108,2897。當(dāng)復(fù)方制劑不合適時(shí)，式(I)化合物也可與已知抗癌藥物或細(xì)胞毒藥物序貫給藥。本發(fā)明不受給藥順序的限制；可在給予已知抗癌藥物或細(xì)胞毒藥物前或后，給予式(I)化合物。例如，依賴細(xì)胞周期蛋白的激酶抑制劑夫拉平度的細(xì)月包毒活性受與抗癌藥物一起給予順序的影響。Ca"cer尺ese"rc/7，(1997)57,3375。此類技術(shù)在本領(lǐng)域技術(shù)人員和主治醫(yī)師技能范圍內(nèi)。因此在一方面，本發(fā)明包括聯(lián)合藥物，該聯(lián)合藥物含一定量的至少一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，和一定量的一種或多種抗癌治療和以上所列的抗癌藥，其中化合物/治療的量達(dá)到需要的療效。一種抑制有需要的患者中一種或多種關(guān)卡激酶的方法，該方法包括給予患者治療有效量的至少一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥。本發(fā)明的另一方面是治療或延緩有需要的患者中與一種或多種關(guān)卡激酶有關(guān)的疾病發(fā)展的方法，該方法包括給予治療有效量的至少一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥。本發(fā)明的再另一方面是治療與關(guān)卡激酶有關(guān)的一種或多種疾病的方法，該方法包括給予需要這種治療的哺乳動(dòng)物一定量的第一化合物，該化合物是式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥；和一定量的至少一種第二化合物，第二化合物是抗癌藥物，其中第一化合物和第二化合物的量產(chǎn)生療效。本發(fā)明的另一方面是治療或延緩有需要的患者中與一種或多種關(guān)卡激酶有關(guān)的疾病發(fā)展的方法，該方法包括給予治療有效量的藥用組合物，該組合物包含組合應(yīng)用的至少一種藥學(xué)上可接受的載體和至少一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥。在以上方法中，被抑制的關(guān)卡激酶可以是Chkl和/或Chk2。本發(fā)明的另一方面是抑制有需要的患者中一種或多種酪氨酸激酶的方法，該方法包括給予患者治療有效量的至少一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥。本發(fā)明的再另一方面是治療或延緩有需要的患者中與Akt激酶、Aurora激酶、Pim-l激酶和酪氨酸激酶中一種或多種有關(guān)的疾病發(fā)展的方法，該方法包括給予治療有效量的至少一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥。本發(fā)明的另一方面是治療一種或多種與Akt激酶、Aurora激酶、Pim-l激酶和/或酪氨酸激酶有關(guān)的疾病的方法，該方法包括給予需要這種治療的哺乳動(dòng)物一定量的第一化合物，該化合物是式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥；和一定量的至少一種第二化合物，第二化合物是抗癌藥物，其中第一化合物和第二化合物的量產(chǎn)生療效。本發(fā)明的另一方面是治療或延緩有需要的患者中與Akt激酶、Aurora激酶、Pim-l激酶和酪氨酸激酶中一種或多種有關(guān)的疾病發(fā)展的方法，該方法包括給予治療有效量的藥用組合物，該組合物含有組合應(yīng)用的至少一種藥學(xué)上可^^受的載體和至少一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥。在以上方法中，酪氨酸激酶可以是VEGFR、EGFR、HER2、SRC、JAK和/或TEK?？赏ㄟ^多種藥理學(xué)測(cè)定證實(shí)本發(fā)明化合物的藥理學(xué)性質(zhì)。用本發(fā)明化合物及其鹽進(jìn)行了下文中所述示例性藥理學(xué)測(cè)定。本發(fā)明還涉及藥用組合物，該組合物含至少一種式(I)化合物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥和至少一種藥學(xué)上可接受的載體。為了由本發(fā)明中所述化合物制備藥用組合物，惰性藥學(xué)上可接受的栽體可以是固體或液體。固體形式制劑包括散劑、片劑、分散顆粒劑、膠嚢劑、扁嚢劑和栓劑。散劑和片劑可含約5%-約95%活性成分。在本領(lǐng)域中已知合適的固體載體例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖或乳糖。片劑、散劑、扁嚢劑和膠嚢劑可作為適合口服給藥的固體劑型使用。藥學(xué)上可接受的載體的實(shí)例和制備各種組合物的方法可在A.Gennaro(ed.),尸/2a/7wacew"'ca/Sc/e"ces,第18版，(1990),MackPublishingCo.,Eastern,Pennsylvania中找到。液體形式制劑包括溶液劑、混懸劑和乳劑。作為實(shí)例可提及用于腸胃外注射液的水或水-丙二醇溶液，或加入甜味劑和遮光劑的口服溶液、混懸液和乳液。液體形式制劑還可包括鼻內(nèi)^^藥的溶液。適合吸入的氣霧劑制劑可包括溶液和粉末形式的固體，它們可與藥學(xué)上可接受的載體例如惰性壓縮氣體例如氮?dú)饨M合。還包括臨用前將轉(zhuǎn)化為用于口服或腸胃外給藥的液體形式制劑的固體形式制劑。此類液體形式包括溶液、混懸液和乳液。本發(fā)明化合物也可通過透皮釋放。透皮組合物可采取軟膏劑、洗齊,J、氣霧劑和/或乳劑的形式，并可包含在骨架或貯庫類型透皮貼劑中，這些在本領(lǐng)域中對(duì)于該目的來講是常規(guī)的。本發(fā)明化合物也可通過皮下釋放。優(yōu)選經(jīng)口或靜脈內(nèi)給予所述化合物。優(yōu)選，藥物制劑為單位劑型。在這種形式中，將制劑分為適當(dāng)大小的單位劑量，該單位劑量含適當(dāng)量例如達(dá)到需要目的的有效量的活性組分?？砂凑站唧w應(yīng)用，將單位劑量制劑中活性化合物的量改變或調(diào)至約1mg-約100mg，優(yōu)選約1mg-約50mg，更優(yōu)選約1mg-約25mg?？筛鶕?jù)患者的需要和所治療的病癥的嚴(yán)重程度，改變所使用的實(shí)際劑量。對(duì)于具體情況中的合適的劑量方案的決定在本領(lǐng)域技能范圍內(nèi)。為了方便，可將總?cè)談┝糠珠_，在一日內(nèi)按需要分次給藥。按照主治臨床師考慮此類因素如患者的年齡、狀況和體格大小及所治療癥狀的嚴(yán)重程度后的判斷，調(diào)節(jié)給予本發(fā)明化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥的量和頻率。通常推薦的口服給藥的日劑量方案可為約1mg/日誦約500mg/日，優(yōu)選1mg/日-200mg/日，按2-4個(gè)分劑量。本發(fā)明的另一方面是藥劑盒，該藥劑盒含有治療有效量的至少一種式(I)化合物或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥和藥學(xué)上可接受的載體、溶^f某或稀釋劑。本發(fā)明的再另一方面是藥劑盒，該藥劑盒含有一定量的至少一種式(I)化合物或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，和一定量的至少一種抗癌療法和/或以上所列抗癌藥，其中兩種或多種成分的量產(chǎn)生期望的療效。通過以下制備和實(shí)施例舉例說明本文中公開的本發(fā)明，不應(yīng)將它們視為對(duì)本發(fā)明公開范圍的限制。備選的機(jī)理路線和相似結(jié)構(gòu)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。在提供NMR數(shù)據(jù)時(shí)，在VarianVXR-200(200MHz，！H),VarianGemini-300(300MHz)或XL-400(400MHz)上得到&圖譜，按括號(hào)中說明的距離Me4Si的低場(chǎng)ppm以及質(zhì)子數(shù)、多重性和以赫茲為單位的偶合常數(shù)報(bào)道。當(dāng)給出LC/MS數(shù)據(jù)時(shí)，用AppliedBiosystemsAPI-100質(zhì)譜分光計(jì)和ShimadzuSCL-10ALC柱AltechplatinumC18,3微米,33mmx7mmID;梯度流動(dòng)相0min-10%CH3CN,5min-95%CH3CN,7min-95%CH3CN,7.5min-10%CH3CN，9min-結(jié)束，進(jìn)行分析。給出保留時(shí)間和觀測(cè)的母體分子離子。下列溶劑和試劑可通過它們附帶的縮寫代表<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>一般而言，可按流程1中所示制備本發(fā)明化合物。使適當(dāng)?shù)陌被吝?與類型2的(3-酮酸酯縮合，得到類型3化合物。氯化，然后置換7-氯取代基，得到化合物5,可由化合物5容易地得到類型6和7化合物。流程1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>ArNH2或ArOH/NaH或ArSH/NaH當(dāng)R3=H時(shí)，可按流程2中所示或僅僅通過使流程1中類型5化合物去卣化，制備該類型化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>實(shí)施例制.務(wù).實(shí).燕勉制.務(wù)實(shí)施例1:將1,3-二甲基尿嘧啶(4.7g，1.4當(dāng)量)和3-氨基吡唑(2.0g，24.1mmol)的混合物在lMNaOEt的EtOH(31mL)溶液中加熱回流1小時(shí)。將得到的溶液冷卻至0°C。將得到的沉淀溶于水，用乙酸中和，冷卻至0°C。將沉淀收集，減壓千燥，得到奶油色固體(2.4g,72%收率)M+H=136。制備實(shí)施例2:將制備實(shí)施例1中制備的化合物(2.4g,17.4mmol)在P0C13(54mL)和N,N-二甲基苯胺(6.7mL)中攪拌3天。將反應(yīng)混合物濃縮，溶于飽和NaHC03(2000mL),用CH2C12萃取，經(jīng)Na2S04干燥，過濾，濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)閃層析純化，用2.5%MeOH的CH2Cl2溶液作洗脫液(1.3g,47%收率)M+H=154。實(shí)施例1:將KOtBu(O.llg,1.04當(dāng)量)力口入5-羥基吲咮(0.13g,1.0當(dāng)量)的DMF(1.7mL)溶液中，將得到的溶液在室溫下攪拌3小時(shí)。然后向反應(yīng)混合物中加入制備實(shí)施例2中制備的化合物(0.15g,0.98mmol)和K2C03(0.068g,0.5當(dāng)量)，將得到的溶液在80。C下加熱過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用飽和NaCl(6ml)稀釋，用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)層用^:包和NaCl洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，過濾，濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)閃層析純化，M+H-251;mp=201-201。C。測(cè)定IC，n測(cè)定:由得到的抑制數(shù)據(jù)繪制劑量-反應(yīng)曲線，每個(gè)數(shù)據(jù)自抑制化合物的8個(gè)點(diǎn)連續(xù)稀釋(pointserialdilutions)開始，一式兩份平行測(cè)定得到。用化合物濃度對(duì)激酶活性％作圖，通過用處理樣品的CPM除以未處理樣品的CPM計(jì)算激酶活性％。為得到ICso值，然后將劑量-反應(yīng)曲線擬合到標(biāo)準(zhǔn)S曲線，通過非線性回歸分析得到ICso值。雖然結(jié)合上述具體實(shí)施方案闡述了本發(fā)明，但是，其多種備選、改進(jìn)及其它改變對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員而言是顯而易見的。所有此類備選、改進(jìn)和改變均包括在本發(fā)明宗旨和范圍內(nèi)。權(quán)利要求1.一種由結(jié)構(gòu)式(I)代表的化合物或式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥其中X為-NH-、-O-或-S-；Ar選自芳基、稠合的芳基、雜芳基和稠合的雜芳基，其中所述芳基、稠合的芳基、雜芳基和稠合的雜芳基各自可未被取代或任選被一個(gè)或多個(gè)部分取代，所述部分可相同或不同，各部分獨(dú)立選自鹵基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基烷基、-CF3、-OCF3、-CN、-OR5、-NR5R10、-C(R4R5)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR4R5)pOR5、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R10、-SO3H、-SR10、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7、-N(R5)C(O)NR5R10、-C(R4)(R5)C(O)N(H)(芳基)和-C(R4)(R5)C(O)N(H)(雜芳基)；R1選自H、-CF3、-CN、-NO2、鹵基、鹵代烷基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烯基烷基、炔基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-NR5R10、-OR6、-SR6、-S(O2)R7、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7、-N(R5)C(O)NR5R10、-S(O2)NR6R7、-C(O)R6、-C(O)NR6R7、-C(O)OR7、-C(O)芳基、-C(O)雜芳基、-(CHR5)n-芳基、-(CHR5)n-雜芳基、其中以上R1或R2的烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烯基烷基、炔基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳基烷基和所示雜環(huán)部分各自可未被取代或任選被一個(gè)或多個(gè)部分取代，所述部分可相同或不同，各部分獨(dú)立選自鹵基、烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-C(R4R5)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR4R5)pOR5、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R10、-SO3H、-SR10、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；R2選自H、-CF3、-CN、-NO2、鹵基、鹵代烷基、烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烯基烷基、炔基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基烷基、-NR5R10、-OR6、-SR6、-S(O2)R7、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7、-N(R5)C(O)NR5R10、-S(O2)NR6R7、-C(O)R6、-C(O)NR6R7、-C(O)OR7、-C(O)芳基、-C(O)雜芳基、-(CHR5)n-芳基、-(CHR5)n-雜芳基、其中m為1-4，其中以上R1或R2的烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烯基烷基、炔基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳基烷基和所示雜環(huán)部分各自可未被取代或任選被一個(gè)或多個(gè)部分取代，所述部分可相同或不同，各部分獨(dú)立選自鹵基、烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-C(R4R5)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR4R5)pOR5、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R10、-SO3H、-SR10、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；R3選自H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烯基烷基、炔基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-OR6、-SR6、-NR5R10、-S(O2)NR6R7、-S(O2)芳基、-S(O2)雜芳基、-C(O)NR6R7、-C(O)OR7、-C(O)芳基、-C(O)雜芳基、-(CHR5)n-芳基、-(CHR5)n-雜芳基、其中以上R3的烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烯基烷基、炔基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳基烷基和所示雜環(huán)部分各自可未被取代或任選被一個(gè)或多個(gè)部分取代，所述部分可相同或不同，各部分獨(dú)立選自鹵基、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-C(R4R5)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR4R5)pOR5、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R10、-SO3H、-SR10、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；R4選自H、-NHR4a和-OH；R4a選自H、烷基、雜烷基、-C(O)R6、-C(O)NR6R7和-C(O)OR7；R5為H、烷基、芳基或環(huán)烷基；R6選自H、烷基、烯基、芳基、芳烷基、芳烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，其中所述烷基、烯基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基各自可未被取代或任選被一個(gè)或多個(gè)部分取代，所述部分可相同或不同，各部分獨(dú)立選自鹵基、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基烷基、-CF3、-OCF3、-CN、-OR5、-NR5R10、-C(R5R11)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR5R11)pOR5、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R10、-SO3H、-SR10、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；R7選自烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烯基、雜芳基、芳烷基、雜芳基烷基、雜芳基烯基和雜環(huán)基，其中所述烷基、環(huán)烷基、雜芳基烷基、芳基、芳烯基、雜芳基、芳烷基、雜芳基烷基、雜芳基烯基和雜環(huán)基各自可未被取代或任選獨(dú)立被一個(gè)或多個(gè)部分取代，所述部分可相同或不同，各部分獨(dú)立選自鹵基、烷基、芳基、環(huán)烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-CH2OR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R10、-C(O)R5、-SR10、-S(O2)R10、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R10、-N(R5)C(O)R10和-N(R5)C(O)NR5R10；R8選自R6、-OR6、-NR5R6、-C(O)NR5R10、-S(O2)NR5R10、-C(O)R7、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NHR5、雜環(huán)基、-S(O2)R7和R9選自鹵基、-CN、-NR5R10、-C(O2)R6、-C(O)NR5R10、-OR6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；和R10選自H、烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，其中所述烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基各自可未被取代或任選被一個(gè)或多個(gè)部分取代，所述部分可相同或不同，各部分獨(dú)立選自鹵基、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R11、-C(R5R11)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR5R11)pOR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R11、-C(O)R5、-SO3H、-SR5、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R11、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R11；或任選(i)-NR5R10部分中的R5和R10，或(ii)-NR5R6部分中的R5和R6可連接在一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)基部分，所述環(huán)烷基或雜環(huán)基部分各自未被取代或任選獨(dú)立被一個(gè)或多個(gè)R9基團(tuán)取代；R11為H、鹵基或烷基；m為0-4；n為1-4；和p為1-4，條件如下(a)當(dāng)X為-S-時(shí)，則Ar不為吡啶基或苯基；(b)當(dāng)X為-NH-，則Ar不為H或苯基；(c)當(dāng)X為-NH-，且R2為-NR5R10時(shí)，則R10選自芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，其中所述烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基各自可未被取代或任選被一個(gè)或多個(gè)部分取代，所述部分可相同或不同，各部分獨(dú)立選自鹵基、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R11、-C(R5R11)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR5R11)pOR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R11、-C(O)R5、-SO3H、-SR5、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R11、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R11；(d)當(dāng)X為-NH-，且R4為-NHR4a時(shí)，R4a為-C(O)R6、-C(O)NR6R7和-C(O)OR7；和(e)當(dāng)X為-NH-時(shí)，R2或R4不為-OH。2.權(quán)利要求1的化合物，其中X為-NH-。3.權(quán)利要求1的化合物，其中X為-O-。4.權(quán)利要求1的化合物，其中X為-S-。5.權(quán)利要求1的化合物，其中Ar為可未被取代或任選被一個(gè)或多個(gè)部分取代的稠合的雜芳基，所述部分可相同或不同，各部分獨(dú)立選自鹵基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基烷基、-CF3、-OCF3、-CN、-OR5、-NR5R1()、-C(R4R5)p-R9、-N(R5)Boc、-(cr4r5)por5、-c(o2)r5、誦c(o)r5、-c(o)nr5r1()、_s03H、-SRio、_s(02)R7、-s(02)NR5R1()、-n(r5)s(o2)r7、-N(R5)C(0)R7、-N(R5)C(0)NR5R10、-C(R4)(R5)C(0)N(H)(芳基)和-C(R4)(R5)C(0)N(H)(雜芳基)。6.權(quán)利要求5的化合物，其中Ar為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>7.權(quán)利要求1的化合物，其中Ar為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>8.權(quán)利要求1的化合物，其中W為H。9.權(quán)利要求1的化合物，其中R選自H;-NR5R10;-C(O)R6;-S(02)R7;-S(02)NR6R7-N(R5)C(0)NR5R1Q;烷基；烯基；炔基；雜環(huán)基；囟代烷基；環(huán)烷基；芳基；芳烷基；芳烯基；芳炔基；雜芳基烷基；炔基烷基；與芳基或雜芳基稠合的芳基；雜芳基；與芳基或雜芳基稠合的雜芳基；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中R"的烷基、烯基、炔基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、卣代烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜芳基烷基和炔基烷基各自可未^f皮取代或任選^f皮一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的部分取代，各部分獨(dú)立選自卣基、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基烷基、CF3、OCF3、CN、誦OR5、-NR5R1()、誦C(r4r5)p國R9、-N(R5)Boc、-(CR4R5)pOR5、-C(02)R5、,10-C(O)R〕、-C(O)NR'R1。、-S03H、-SR10、-S(02)R7、-S(02)NR5R10、-N(R5)S(02)R7、國N(R5)C(0)R7和-N(R5)C(0)NR5R10。10.權(quán)利要求1的化合物，其中R逸自國CF3;-CN;-N02;-NR5r，-C(0)R6;-S(02)R7;-S(02)NR6R7;-N(R5)S(02)R7;-N(R5)C(0)NR5R10;烯基；炔基；雜環(huán)基；雜環(huán)基烷基；鹵基；鹵代烷基；環(huán)烷基；芳基；芳烷基；芳烯基；芳炔基；雜芳基烷基；炔基烷基；與芳基或雜芳基稠合的芳基；雜芳基；與芳基或雜芳基稠合的雜芳基；取代的烷基；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中r2的烯基、炔基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、卣代烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜芳基烷基和炔基烷基各自可未被取代或任選被一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的部分取代，各部分獨(dú)立選自鹵基、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基烷基、cf3、ocf3、cn、-ors、-NR5R10、-C(R4R5)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR4R5)pOR5、-c(o2)r5、-c(o)rs、-c(o)nr5r10、-so3h、-sr10、-s(o2)r7、-s(o2)nr5r10、-n(r5)s(o2)r7、-n(r5)c(o)r7和國n(r5)c(o)nr5r10。11.權(quán)利要求1的化合物，其中Ri選自鹵基；-n02;-NR5R1D;-c(0)r6;-sr6;-n(r5)c(0)kr5r1q;烷基；烯基；炔基；芳基；芳炔基；雜芳基；其中W的烷基、烯基、炔基、芳基、芳炔基和雜芳基各自可未被取代或任選被一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的部分取代，各部分獨(dú)立選自囟基、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基烷基、cf3、ocf3、cn、-OR5、-NR5R1()、-C(R4R5)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR4R5)pOR5、-C(02)R5、國c(o)r5、-c(o)nr5r10、-so3h、國sr10、-s(02)r7、-s(02)nr5r10、-N(R5)S(02)R7、-N(R5)C(0)R7和國N(r5)C(0)NR5r10。12.權(quán)利要求1的化合物，其中r1為被1-3個(gè)芳基或雜芳基取代的芳基，所述1-3個(gè)芳基或雜芳基可相同或不同，且各自獨(dú)立選自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和噻唑-l-基。13.權(quán)利要求1的化合物，其中r1為被1-3個(gè)芳基或雜芳基取代的雜芳基，所述1-3個(gè)芳基或雜芳基可相同或不同，且各自獨(dú)立選自苯基、吡口定基、噻吩基、呋喃基和噻唑-l-基。14.權(quán)利要求1的化合物，其中r"為h。15.權(quán)利要求1的化合物，其中W為-nhr"或-oh。16.權(quán)利要求1的化合物，其中W為-nhr氣17.權(quán)利要求1的化合物，其中W為-OH。18.權(quán)利要求1的化合物，其中115為H。19.權(quán)利要求1的化合物，其中n為1。20.權(quán)利要求1的化合物，其中p為1。21.權(quán)利要求l的化合物，所述化合物選自22.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，所述化合物為純化形式。23.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，所述化合物為分離形式。24.—種藥用組合物，所述組合物包含治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥和組合應(yīng)用的至少一種藥學(xué)上可接受的載體。25.權(quán)利要求24的藥用組合物，所述組合物還包含與權(quán)利要求1的化合物不同的一種或多種抗癌藥物。26.權(quán)利要求25的藥用組合物，其中所述一種或多種抗癌藥物選自細(xì)胞抑制劑、順鉑、多柔比星、泰索帝、泰素、依托泊苷、CPT-ll、伊立替康、鹽酸伊立替康和山梨醇注射劑、托泊替康、紫杉醇、多西他賽、埃博霉素、他莫昔芬、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、5FU、替莫唑胺、環(huán)磷酰胺、SCH66336、R115777、L778,123、BMS214662、易瑞沙、Tarceva、抗EGFR抗體、甲磺酸伊馬替尼、干擾能、阿糖胞普、多柔比星、環(huán)磷酰胺制劑、吉西他濱、烏拉莫司汀、氮芥、異環(huán)磷酰胺、美法侖、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲他胺、塞替哌、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、鏈佐星、達(dá)卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巰基噤呤、6-硫鳥噤呤、磷酸氟達(dá)拉濱、噴司他汀、長春堿、長春新堿、長春酰胺、博來霉素、放線菌素D、柔紅霉素、多柔比星、表柔比星、伊達(dá)比星、普卡霉素、脫氧考福霉素、絲裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷17a-炔雌醇、己烯雌酚、睪酮、潑尼松龍、氟曱睪酮、丙酸曲他雄酮、睪內(nèi)酯、醋酸甲地孕酮、甲潑尼龍、甲睪酮、潑尼松龍、曲安西龍、氯烯雌醚、羥孕酮、氨魯米特、雌莫司汀、醋酸甲羥孕酮、亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、順鉑、卡鉑、羥基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、諾維本、CPT-ll、阿那曲唑、來曲唑、卡培他濱、雷洛昔芬、曲洛昔芬、六曱蜜胺、Avastin、曲妥單抗、托西莫單抗、萬珂、澤娃靈、三氧化二砷、適羅達(dá)、長春瑞濱、卟吩姆、愛必妥、脂質(zhì)體、塞替哌、六甲蜜胺、美法侖、曲妥單抗、來曲唑、氟維司群、異環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗、C225和Campath。27.至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥在制備藥物中的用途，所述藥物用于在有需要的患者中抑制一種或多種酪氨酸激酶。28.至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或延緩有需要的患者中與酪氨酸激酶有關(guān)的疾病發(fā)展。29.(i)至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，和(ii)至少一種抗癌藥在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療與酪氨酸激酶有關(guān)的一種或多種疾病。30.藥用組合物在制備藥物中的用途，所述組合物包含組合應(yīng)用的至少一種藥學(xué)上可接受的載體和至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，所述藥物用于治療或延緩有需要的患者中與酪氨酸激酶有關(guān)的疾病發(fā)展。31.權(quán)利要求27、28、29或30中任一項(xiàng)的用途，其中所述酪氨酸激酶選自VEGFR、EGFR、HER2、SRC、JAK和TEK。32.權(quán)利要求27、28、29或30中任一項(xiàng)的用途，其中所述酪氨酸激酶是VEGFR。33.權(quán)利要求27、28、29或30中任一項(xiàng)的用途，其中所述酪氨酸激酶是EGFR。34.至少一種權(quán)利要求1或權(quán)利要求21的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥在制備用于治療癌癥的藥物中的用途。35.權(quán)利要求34的用途，其中所述癌癥選自膀胱、乳腺、結(jié)腸、腎、肝、肺的癌；小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌；頭和頸、食管、膽嚢、卯巢、胰腺、胃、子宮頸、曱狀腺、前列腺和皮膚癌包括鱗狀上皮細(xì)胞癌；白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、急性成淋巴細(xì)胞性白血病、B-細(xì)胞淋巴瘤、T-細(xì)胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛細(xì)胞淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、骨髓瘤和伯基特淋巴瘤；急性和慢性骨髓性白血病、骨髓增生異常綜合征和早幼粒細(xì)胞性白血??；纖維肉瘤、橫紋肌瘤；頭和頸、套細(xì)胞淋巴瘤、骨髓瘤；星形細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和神經(jīng)鞘瘤；黑素瘤、精原細(xì)胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、著色性干皮病、角化棘皮瘤、曱狀腺濾泡癌和卡波西肉瘤。36.(i)至少一種權(quán)利要求1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，和(ii)至少一種抗癌藥物在制備用于治療癌癥的藥物中的用途。37.權(quán)利要求36的用途，所述用途還包括放療。38.權(quán)利要求36的用途，其中所述抗癌藥選自細(xì)胞抑制劑、順鉑、多柔比星、泰索帝、泰素、依托泊苷、伊立替康、鹽酸伊立替康和山梨醇注射劑、托泊替康、紫杉醇、多西他賽、埃博霉素、他莫昔芬、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、替莫唑胺、環(huán)磷酰胺、SCH66336、R115777、L778,123、BMS214662、易瑞沙、Tarceva、抗EGFR的抗體、甲磺酸伊馬替尼、干擾能、阿糖胞苷、多柔比星、環(huán)磷酰胺制劑、吉西他濱、烏拉莫司汀、氮芥、異環(huán)磷酰胺、美法侖、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲他胺、塞替哌、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、鏈佐星、達(dá)卡巴,、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、磷酸氟達(dá)拉濱、噴司他汀、長春堿、長春新堿、長春酰胺、博來霉素、放線菌素D、柔紅霉素、多柔比星、表柔比星、伊達(dá)比星、普卡霉素、脫氧考福霉素、絲裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苦17a-炔雌醇、己烯雌酚、睪酮、潑尼松龍、氟曱睪酮、丙酸曲他雄酮、睪內(nèi)酯、醋酸曱地孕酮、甲潑尼龍、甲睪酮、潑尼松龍、曲安西龍、氯烯雌醚、羥孕酮、氨魯米特、雌莫司汀、醋酸曱羥孕酮、亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、順鉑、卡鉑、羥基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、諾維本、阿那曲唑、來曲唑、卡培他濱、雷洛昔芬、曲洛昔芬、六甲蜜胺、Avastin、曲妥單抗、托西莫單抗、萬珂、澤娃靈、三氧化二砷、適羅達(dá)、長春瑞濱、卟吩姆、愛必妥、脂質(zhì)體、塞替哌、六甲蜜胺、美法侖、曲妥單抗、來曲唑、氟維司群、依西美坦、氟維司群、異環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗、C225和Campath。全文摘要在其多個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供作為蛋白和/或關(guān)卡激酶抑制劑的新的一類吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物、制備此類化合物的方法、含一種或多種此類化合物的藥用組合物、制備含一種或多種此類化合物的藥物制劑的方法；和用此類化合物或藥用組合物治療、預(yù)防、抑制或緩解與蛋白或關(guān)卡激酶有關(guān)的一種或多種疾病的方法。文檔編號(hào)C07D519/00GK101321759SQ200680045477公開日2008年12月10日申請(qǐng)日期2006年10月4日優(yōu)先權(quán)日2005年10月6日發(fā)明者K·帕契,M·P·德耶,T·J·古茲申請(qǐng)人:先靈公司