專利名稱：成對(duì)((二氟環(huán)烷基)甲基)胺的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備二氟化合物的方法；具體地，涉及制備含氨基的二氟化合物的方法。
背景技術(shù)：
含氨基的二氟化合物是合成具有治療作用的化合物的有用中間體。PCT公開文本W(wǎng)O2004/108688描述了制備這些含氨基的二氟化合物中的一種，即[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]胺的方法。但是，制備這些化合物的改進(jìn)方法仍是令人期望的。
實(shí)施方式的描述 一方面，本發(fā)明提供了制備化合物的方法，所述方法包括 將式I化合物與(二烷氨基)三氟化硫((dialkylamino)sulfur trifluoride)反應(yīng)，形成第一產(chǎn)物的第一步，
其中R1選自氫、C1-6烷基、C2-6烯基、鹵化C1-6烷基、C1-6烷氧基、-OH和氨基；以及 n、m和p獨(dú)立地選自0、1和2。
本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)“Cm-n”或“Cm-n基團(tuán)”在單獨(dú)使用或作為前綴使用時(shí)指具有m至n個(gè)碳原子的任何基團(tuán)。
單獨(dú)使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語(yǔ)“烴”指僅包含碳原子和氫原子的任何結(jié)構(gòu)，碳原子數(shù)最多達(dá)14個(gè)。
單獨(dú)使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語(yǔ)“烴基團(tuán)”或“烴基”指從烴中除去一個(gè)或多個(gè)氫而得到的任何結(jié)構(gòu)。
單獨(dú)使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語(yǔ)“烷基”是指包含1至約12個(gè)碳原子的飽和一價(jià)直鏈或支鏈烴基。示例性的烷基實(shí)例包括但不限于C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2，2-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基和己基；以及更長(zhǎng)的烷基，如庚基和辛基。烷基可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)合適的取代基取代。
單獨(dú)使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語(yǔ)“烯基”指具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵且包含至少2個(gè)至最多約12個(gè)碳原子的一價(jià)直鏈或支鏈烴基。烯基的雙鍵可以是未共軛的或與另一不飽和基團(tuán)共軛。合適的烯基包括但不限于C2-6烯基，如乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、2-乙基己烯基、2-丙基-2-丁烯基、4-(2-甲基-3-丁烯)-戊烯基。烯基可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)合適的取代基取代。
單獨(dú)使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”指包含至少3個(gè)至最多約12個(gè)碳原子的飽和一價(jià)含環(huán)烴基。環(huán)烷基的實(shí)例包括但不限于C3-7環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基；以及飽和環(huán)萜烯和二環(huán)萜烯。環(huán)烷基可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)合適取代基取代。優(yōu)選地，環(huán)烷基為單環(huán)或二環(huán)。
單獨(dú)使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語(yǔ)“烷氧基”指通式為-O-R的基團(tuán)，其中R選自烴基。示例性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、異丁氧基、環(huán)丙基甲氧基、烯丙基氧基和炔丙基氧基。
術(shù)語(yǔ)“氨基”指-NH2。
鹵素包括氟、氯、溴和碘。
用作基團(tuán)前綴的“鹵化”，指該基團(tuán)上的一個(gè)或多個(gè)氫被一個(gè)或多個(gè)鹵素替代。
“RT”或“rt”指室溫。
術(shù)語(yǔ)“Ra-Ni”指Raney鎳，如Raney2800鎳。
在一種實(shí)施方式中，所述方法中使用的(二烷氨基)三氟化硫選自(二甲氨基)三氟化硫、(二乙氨基)三氟化硫和(嗎啉代)三氟化硫。
在另一實(shí)施方式中，R1選自氫和C1-6烷基。
在另一實(shí)施方式中，n、m和p為1，R1為氫。
在另一實(shí)施方式中，制備化合物的方法中，式I化合物和(二烷氨基)三氟化硫以1∶10至10∶1的摩爾比進(jìn)行反應(yīng)。具體地，式I化合物和(二烷氨基)三氟化硫的摩爾比為2∶1至1∶2。更具體地，該摩爾比為約1∶1.1。
在另一實(shí)施方式中，式I化合物和(二烷氨基)三氟化硫的反應(yīng)的第一步在-25℃至150℃的溫度進(jìn)行。具體地，反應(yīng)溫度為-25℃至25℃。更具體地，反應(yīng)溫度為約0℃。
在另一實(shí)施方式中，制備化合物的方法還包括用水和水不溶性的溶劑從反應(yīng)混合物中萃取第一化合物的純化步驟。具體地，水不溶性的溶劑選自氯仿、二氯甲烷和二氯乙烷。更具體地，水不溶性的溶劑為二氯甲烷。
在另一實(shí)施方式中，制備化合物的方法還包括通過色譜法如快速柱色譜法(flash column chromatography)使用合適的洗脫劑純化第一化合物的另外純化步驟。
在又一實(shí)施方式中，制備化合物的方法還包括將所述第一化合物和還原劑反應(yīng)，形成式II化合物的第二步，
其中R1選自氫、C1-6烷基、C2-6烯基、鹵化C1-6烷基、C1-6烷氧基、-OH和氨基；以及 n、m和p獨(dú)立地選自0、1和2。
在一種實(shí)施方式中，還原劑選自氫化鋁鈉或氫化鋁鋰、硼氫化鈉、硼氫化鉀、三甲氧基硼氫化鋰、氰基硼氫化鋰、三乙酰氧基硼氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣、氫化鈉和氫氣/Ra-Ni(hydrogen with Ra-Ni)。具體地，還原劑為氫化鋁鋰和氫氣/Ra-Ni。
在一種實(shí)施方式中，式II中的R1選自氫和C1-6烷基。
在另一實(shí)施方式中，式II中的n、m和p為1，R1為氫。
在另一實(shí)施方式中，反應(yīng)的第二步在0℃至150℃溫度在極性溶劑如四氫呋喃中進(jìn)行。具體地，反應(yīng)溫度為50℃至100℃。更具體地，反應(yīng)溫度為約75℃。
在另一實(shí)施方式中，可以使用有機(jī)化合物的常用純化方法如蒸餾、萃取和層析進(jìn)一步純化式II化合物。
在另一實(shí)施方式中，式I化合物可以通過將式III化合物與水以及水解催化劑反應(yīng)的方法來(lái)制備，
其中R1選自氫、C1-6烷基、C2-6烯基、鹵化C1-6烷基、C1-6烷氧基、-OH和氨基；以及 n、m和p獨(dú)立地選自0、1和2。
在具體實(shí)施方式
中，式III中的R1選自氫和C1-6烷基。在更具體的實(shí)施方式中，式III中的n、m和p為1，且R1為氫。
在一種實(shí)施方式中，式III的乙二醇縮醛(ethylene acetal)或縮酮(1，3-二氧戊環(huán)衍生物)可以用其它類型的酮保護(hù)基團(tuán)如T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(第二版)J.Wiley&Sons，1991中說(shuō)明的那些代替。
在一種實(shí)施方式中，水解催化劑為酸。具體地，該水解催化劑為硝酸鈰(IV)銨。
在另一實(shí)施方式中，將式III化合物和水反應(yīng)的步驟可以在0℃至100℃的溫度進(jìn)行。具體地，反應(yīng)在約70℃進(jìn)行。
在一種實(shí)施方式中，可以通過以下方法制備式III化合物，所述方法包括 將式IV化合物和甲苯磺?；谆惽杌?tosylmethyl isocyanide)在-25℃至150℃的溫度反應(yīng)，
其中R1選自氫、C1-6烷基、C2-6烯基、鹵化C1-6烷基、C1-6烷氧基、-OH和氨基；以及 n、m和p獨(dú)立地選自0、1和2。
在具體實(shí)施方式
中，式IV中的R1選自氫和C1-6烷基。在更具體的實(shí)施方式中，式IV中的n、m和p為1，且R1為氫。
在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供制備式II化合物的方法，包括以下步驟
a)將式IV化合物和甲苯磺?；谆惽杌镌?25℃至150℃的溫度反應(yīng)，形成式III化合物，
b)將式III化合物與水以及水解催化劑反應(yīng)，形成式I化合物，
c)將式I化合物和(二烷氨基)三氟化硫反應(yīng)，形成式V化合物，
d)將式V化合物和還原劑反應(yīng)，形成式II化合物，
其中R1選自氫、C1-6烷基、C2-6烯基、鹵化C1-6烷基、C1-6烷氧基、-OH和氨基；以及 n、m和p獨(dú)立地選自0、1和2。
在具體實(shí)施方式
中，R1選自氫和C1-6烷基。在更具體的實(shí)施方式中，n、m和p為1，且R1為氫。
實(shí)施例 1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-腈
在0℃，將t-BuOK(22.8g，0.203mol)在t-BuOH和1，2-二甲氧基乙烷(200mL)的1∶1混合物中的溶液加入1，4-環(huán)己二酮單乙二醇縮酮(1，4-cyclohexanedione monoethylene ketal)(15.5g，0.099mol)和甲苯磺?；谆惽杌?20.3g，0.104mol)在二甲氧基乙烷(200mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時(shí)，使其升溫至室溫并再攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水中(500mL)。用己烷(3x200mL)和乙醚(3x200mL)萃取產(chǎn)物。用無(wú)水Na2SO4干燥合并的有機(jī)物并濃縮溶劑。通過硅膠快速色譜法使用含40％EtOAc的己烷作為冼脫劑純化產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色液體。產(chǎn)率11.5g(69％)。1H NMR(400MHz，METHANOL-D4)δ1.55-1.69(m，2H)，1.70-1.80(m，2H)，1.78-1.90(m，2H)，1.90-2.05(m，2H)，2.71-2.89(m，1H)，3.86-3.98(m，4H)。
4-氧代環(huán)己腈
在70℃將硝酸鈰(IV)銨(3.70g，6.75mmol)在水(100mL)中的溶液加入1，4-2氧雜螺[4.5]癸烷-8-腈(11.3g，67.5mmol)在MeCN(200mL)和水(100mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在70℃攪拌45分鐘并冷卻至室溫，其中加入100mL水。用乙醚(4x200mL)萃取產(chǎn)物。合并的有機(jī)物用鹽水洗滌并在MgSO4上干燥。通過硅膠快速色譜法使用含50％EtOAc的己烷作為洗脫劑純化產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色液體。產(chǎn)率6.30g(75％)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ2.07-2.31(m，4H)，2.34-2.53(m，2H)，2.54-2.72(m，2H)，2.95-3.14(m，1H)。
4，4-二氟環(huán)己腈
在0℃，將(二乙氨基)三氟化硫(46.7g，289mmol)在DCM(200mL)中的溶液加入4-氧代環(huán)己腈(32.4g，263mmol)在DCM(400mL)中的溶液中。反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)并用水(100mL)中止反應(yīng)。分離有機(jī)層并用無(wú)水MgSO4干燥。濃縮溶劑得到4，4-二氟環(huán)己腈和4-氟環(huán)己-3-烯-1-腈的7∶3混合物。將MCPBA 77％(45g，200mmol)在CHCl3(600mL)中攪拌30分鐘。用無(wú)水Na2SO4干燥溶液并過濾。添加4，4-二氟環(huán)己腈和4-氟環(huán)己-3-烯-1-腈的7∶3混合物至所得的MCPBA溶液中并在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。將反應(yīng)混合物用1.5M NaOH(3x300mL)洗滌并用無(wú)水MgSO4干燥。濃縮溶劑并減壓蒸餾殘留物，得到純的標(biāo)題化合物，為無(wú)色液體。產(chǎn)率18.2g(47％)1HNMR(400MHz，氯仿)δ1.86-1.96(m，1H)，1.95-2.03(m，5H)，2.03-2.22(m，2H)，2.68-2.85(m，1H)。
[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]胺
在室溫，將LiAlH4(2.20g，57.9mmol)加入4，4-二氟環(huán)己腈(6.10g，42.0mmol)在THF(250mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物回流至75℃并攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃并在1小時(shí)內(nèi)添加MeOH緩慢中止反應(yīng)。在Celite墊上過濾混合物并濃縮濾液。蒸餾(65℃/15mmHg)純化產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色液體，產(chǎn)率2.55g(40％)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ1.17-1.46(m，3H)，1.52-1.94(m，2H)，2.03-2.32(m，2H)，2.57-2.70(m，2H)。
[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]胺
將Raney2800鎳在水中的漿料，即活性催化劑(6mL)添加到4，4-二氟環(huán)己腈(18.2g，125mmol)在乙醇(300mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在Parr氫化裝置中于50psi氫氣氣氛中振蕩過夜。在Celite墊上過濾反應(yīng)混合物并濃縮溶劑，得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色液體。產(chǎn)率16g(87％)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ1.17-1.46(m，3H)，1.52-1.94(m，2H)，2.03-2.32(m，2H)，2.57-2.70(m，2H)。
權(quán)利要求
1.制備化合物的方法，所述方法包括
第一步將式I化合物與(二烷氨基)三氟化硫反應(yīng)，形成第一化合物，
其中R1選自氫、C1-6烷基、C2-6烯基、鹵化C1-6烷基、C1-6烷氧基、-OH和氨基；以及
n、m和p獨(dú)立地選自0、1和2。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述(二烷氨基)三氟化硫選自(二甲氨基)三氟化硫、(二乙氨基)三氟化硫和(嗎啉代)三氟化硫。
3.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述方法還包括
第二步將所述第一化合物和還原劑反應(yīng)，形成式II化合物，
其中R1選自氫、C1-6烷基、C2-6烯基、鹵化C1-6烷基、C1-6烷氧基、-OH和氨基；以及
n、m和p獨(dú)立地選自0、1和2。
4.權(quán)利要求3所述的方法，其中所述還原劑選自氫化鋁鈉或氫化鋁鋰、硼氫化鈉、硼氫化鉀、三甲氧基硼氫化鋰、氰基硼氫化鋰、三乙酰氧基硼氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣、氫氣/Ra-Ni和氫化鈉。
5.權(quán)利要求3所述的方法，其中所述還原劑選自氫氣/Ra-Ni和氫化鋁鋰。
6.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述式I化合物和所述(二烷氨基)三氟化硫以1∶10至10∶1的摩爾比進(jìn)行反應(yīng)。
7.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述第一步反應(yīng)在-25℃至150℃的溫度進(jìn)行。
8.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述方法進(jìn)一步包括將所述第一產(chǎn)物用水和水不溶性的溶劑萃取的純化步驟。
9.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述方法進(jìn)一步包括第三步將式III化合物與水以及水解催化劑反應(yīng)，
其中R1選自氫、C1-6烷基、C2-6烯基、鹵化C1-6烷基、C1-6烷氧基、-OH和氨基；以及
n、m和p獨(dú)立地選自0、1和2。
10.權(quán)利要求9所述的方法，其中水解催化劑為硝酸鈰(IV)銨。
11.權(quán)利要求9所述的方法，其中所述第三步驟的反應(yīng)在0℃至150℃的溫度進(jìn)行。
12.權(quán)利要求9所述的方法，其中所述方法進(jìn)一步包括第四步將式IV化合物和甲苯磺?；谆惽杌镌?25℃至150℃的溫度反應(yīng)，
其中R1選自氫、C1-6烷基、C2-6烯基、鹵化C1-6烷基、C1-6烷氧基、-OH和氨基；以及
n、m和p獨(dú)立地選自0、1和2。
13.制備化合物的方法，所述方法包括將式V化合物與還原劑反應(yīng)，
其中R1選自氫、C1-6烷基、C2-6烯基、鹵化C1-6烷基、C1-6烷氧基、-OH和氨基；以及
n、m和p獨(dú)立地選自0、1和2。
14.權(quán)利要求13所述的方法，其中所述還原劑選自氫化鋁鈉或氫化鋁鋰、硼氫化鈉、硼氫化鉀、三甲氧基硼氫化鋰、氰基硼氫化鋰、三乙酰氧基硼氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣、氫氣/Ra-Ni和氫化鈉。
15.權(quán)利要求13所述的方法，其中所述還原劑選自氫氣/Ra-Ni和氫化鋁鋰。
16.權(quán)利要求13所述的方法，其中所述反應(yīng)在0℃至150℃的溫度進(jìn)行至少半小時(shí)。
17.權(quán)利要求13所述的方法，其中所述反應(yīng)在極性溶劑中進(jìn)行。
18.制備式II化合物的方法，所述方法包括以下步驟
a)將式IV化合物和甲苯磺?；谆惽杌镌?25℃至150℃的溫度反應(yīng)，形成式III化合物，
b)將式III化合物與水以及水解催化劑反應(yīng)，形成式I化合物，
c)將式I化合物和(二烷氨基)三氟化硫反應(yīng)，形成式V化合物，
d)將式V化合物和還原劑反應(yīng)，形成式II化合物，
其中R1選自氫、C1-6烷基、C2-6烯基、鹵化C1-6烷基、C1-6烷氧基、-OH和氨基；以及
n、m和p獨(dú)立地選自0、1和2。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備式II化合物的方法，其中R1、n、m和p如說(shuō)明書中定義。
文檔編號(hào)C07C209/48GK101233098SQ200680027809
公開日2008年7月30日 申請(qǐng)日期2006年7月26日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月29日
發(fā)明者馬克西姆·特倫布萊 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司