一種六元環(huán)狀二氟亞甲基膦內(nèi)酯的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于具有生物活性的天然環(huán)磷酸酯模擬物的技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種 α，α-二氟亞甲基膦內(nèi)酯的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 磷酸酯是生物體內(nèi)一類非常重要的有機(jī)物質(zhì)，在生物體細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)過程中 起著關(guān)鍵的作用，與人的生命活動(dòng)息息相關(guān)。目前磷酸酯類物質(zhì)研究的熱點(diǎn)主要集中在尋 找不易水解的天然磷酸酯的模擬物。這些模擬物在體內(nèi)不易被酶所識(shí)別，因此可以和天然 磷酸酯共同競(jìng)爭(zhēng)酶的作用位點(diǎn)；由于其不易水解，因而可以阻斷天然磷酸酯所產(chǎn)生的某些 生理效應(yīng)。對(duì)天然磷酸酯類似物的研究可用于開發(fā)新的酶抑制劑，探索天然磷酸酯在體內(nèi) 和酶的作用位點(diǎn)，用來闡述生物體內(nèi)分子間的相互作用過程。
[0003] 自1981年，Blackburn[1]首次發(fā)現(xiàn)當(dāng)磷酸酯二聚體中的0被-CF2-取代后，由于F 原子較小的原子半徑和高的電負(fù)性，使這樣替代所得膦酸酯體積和電性都與母體磷酸酯相 當(dāng)，是一類非常有效的天然磷酸酯模擬物。此后二氟亞甲基作為氧的生物電子等排體在天 然磷酸酯模擬物的研究方面得到了廣泛的應(yīng)用，至今為止許多含有二氟亞甲基膦酸酯片段 的天然磷酸酯模擬物被合成出來，作為酶抑制劑或作為生物探針來研究體內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)過 程 [2 7]。然而目前這些天然磷酸酯模擬物的研究都是集中在開鏈的含氟膦酸酯類化合物，其 合成方法和生物活性方面的報(bào)道很多。但是環(huán)狀磷酸酯模擬物α，α-二氟亞甲基膦內(nèi)酯 的合成方法以及其生物活性方面的研究在國內(nèi)外較少報(bào)道。已有的這些含氟膦內(nèi)酯的合成 方法[S1<：]有的產(chǎn)率低，有的是作為反應(yīng)的副產(chǎn)物或中間體來報(bào)道的，還有的僅是為了確定 分子中手性碳構(gòu)型進(jìn)行轉(zhuǎn)化得到含氟膦內(nèi)酯，已有的文獻(xiàn)并沒有系統(tǒng)地探索這類含氟膦內(nèi) 酯的合成方法。另一方面可能由于缺乏這類化合物的合成方法，有關(guān)含氟環(huán)磷酸酯模擬物 的生物活性，報(bào)道也很少。因此發(fā)展合成環(huán)磷酸酯模擬物α，α-二氟亞甲基膦內(nèi)酯的新方 法并考察其生物活性具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。
[0004] 申請(qǐng)人課題組在成功地通過親電試劑誘導(dǎo)下的α，α-二氟亞甲基-β-聯(lián)烯膦酸 酯分子內(nèi)的關(guān)環(huán)反應(yīng)[11 14]合成一系列的含氟膦內(nèi)酯之后，嘗試通過金屬試劑參與下的分 子內(nèi)的關(guān)環(huán)反應(yīng)合成含氟膦內(nèi)酯。銅鹽作為一類十分常用的金屬試劑，具有種類豐富，經(jīng)濟(jì) 易得等特點(diǎn)，常見的有一價(jià)與二價(jià)兩種形態(tài)，在不飽和化合物的分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)中已經(jīng)有 非常多的報(bào)道，分子內(nèi)常見的親核進(jìn)攻的原子包括〇和Ν等。
[0005] 2001年，麻生明課題組發(fā)表了CuCl催化的α-聯(lián)烯羧酸的環(huán)化反應(yīng)[15]，在甲醇中 回流2h即可以相當(dāng)?shù)漠a(chǎn)率生成五元環(huán)狀的內(nèi)酯（式1-1)。
[0006]
[0007] 1999年和2009年，麻生明課題組還分別發(fā)表了鹵化銅作用下α-聯(lián)烯酸[16]和 聯(lián)烯膦酸單酯[17]的分子內(nèi)鹵環(huán)化反應(yīng)，得到五元環(huán)狀內(nèi)酯（式2-2)。
[0008]
[0009] 2013年，R.L.Li等人報(bào)道了不飽和氨在氯化銅作用下的反應(yīng)，通過改變反應(yīng)溫 度，溶劑以及適當(dāng)?shù)奶砑觿┑玫搅瞬煌沫h(huán)化產(chǎn)物（式1-3)，且該反應(yīng)對(duì)氧氣與水不敏感
[18] 〇
[0010]
[0011] 2014年，B.Rajagopal等人從含有炔基的酰胺出發(fā)，在^^，^^(^的作用下 (式1-4)，發(fā)生分子內(nèi)親核進(jìn)攻，并進(jìn)一步異構(gòu)化，最終得到了二氫嘧啶酮的雜環(huán)產(chǎn)物[19]。
[0012]
[0013] 本發(fā)明緊密圍繞上述科學(xué)問題，通過含氟聯(lián)烯的鹵化銅參與的分子內(nèi)的環(huán)化反應(yīng) 合成一系列六元環(huán)狀的環(huán)磷酸酯模擬物α，二氟亞甲基膦內(nèi)酯。
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