專利名稱：作為cbi調(diào)節(jié)劑的吡唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I的某些化合物、制備這樣的化合物的方法、它們在 治療肥胖癥、精神病和神經(jīng)障礙中的用途、它們治療應(yīng)用的方法及包 含它們的組合物。
背景技術(shù)：
已知某些CB!調(diào)節(jié)劑(被稱為拮抗劑或反向激動劑)用于治療肥胖 癥、精神病和神經(jīng)障礙(W001/70700、 EP 658,546和EP 656,354)。在WO 95/15316 、 W096/38418 、 W097/11704 、 W099/64415 、 EP 418 845和WO2004050632中公開了具有抗炎活性的吡唑。WO 2004050632 公開了 1,1-二曱基乙基[2-[4-[3-[(乙基曱基氨基)羰基]-1-(4-曱氧基苯 基)-lH-p比唑-5-基]苯氧基]乙基]氨基甲酸酯，5-[4-(2-氨基乙氧基)苯 基]-N-乙基-l-(4-曱氧基苯基)-N-曱基-177-吡唑-3-甲酰胺，1-[[5-[4-(2-氨基乙氧基)苯基]-1-(4-甲氧基苯基)-1//-吡唑-3-基]羰基]哌啶和1,1-二 甲基乙基[2-[4-[1-(4-曱氧基苯基)-3-(1-哌啶基羰基)-1//-他唑-5-基]苯氧 基]乙基]-氨基甲酸酯。在WO2004050632中舉例說明的所有化合物排 除在本發(fā)明要求的化合物的范圍之外。在US 5,624,941、 WO01/29007、 WO2004/052864、 WO03/020217、 US 2004/0119972、 Journal of Medicinal Chemistry, 46(4), 642-645 2003, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 14(10), 2393-2396 2004、 Biochemical Pharmacology, 60(9)， 1315-1323 2000、 Journal of Medicinal Chemistry, 42(4)， 769-776 1999 和公開號為US 2003199536美國專利申請中公開了作為具有CBj周節(jié) 活性的1,5-二芳基吡唑-3-曱酰胺衍生物。將在這些文件中公開的所有 化合物從本申請中排除。共同未決的申請PCT/GB2005/000534公開了式(A)的CBi拮抗劑及 其可藥用鹽，<formula>formula see original document page 10</formula>其中尺表示a)被一個或多個下述基團取代的Cw烷氧基i)氟，ii)基 團NReRd,其中Re和Rd獨立地表示H、 Cw烷基或d-6烷氧基羰基， 條件是Re和Rd之一不能為H，或iii)l，3-二氧戊環(huán)-2-基b)R^表示任選地被一個或多個下述基團取代的C4-6烷氧基i)氟，ii)基團NReRd,其 中W和Rd獨立地表示H、 d—6烷基或d—6烷氧基羰基，條件是Re和Rd不能為H,或111)1,3-二氧戊環(huán)-2-基c)式苯基(CH2)pO，其中p為l、 2或3，并且笨環(huán)為任選地被l、 2或3個Z表示的基團取代，或d)基 團R5S(0)20或R5S(0)2NH,其中115表示任選地被一個或多個氟取代的 Q—6烷基，或RS表示苯基或雜芳基，其中每個任選地被l、 2或3個Z 表示的基團取代，e)式(R"3Si，其中W表示d—6烷基，其可以相同或 不同，或f)式RbO(CO)O的基團，其中Rb表示Cw烷基，其任選地被 一個或多個氟取代；Ra表示卣素、Cw烷基或Cw烷氧基；m為0、 1、 2或3;f表示Cw烷基、Cw烷氧基、羥基、硝基、氰基或卣素;n為0、 1、 2或3; R3表示a)基團X-Y-NR7R8, 其中X為CO或S02,Y不存在，或表示任選地:故d-3烷基取代的NH; 并且117和118獨立地表示C"烷基，任選地被1、 2或3個W表示的基團取代；Cws環(huán)烷基， 其任選地被1、 2或3個W表示的基團取代；(Cw5環(huán)烷基)d-3亞烷基， 任選地被l、 2或3個W表示的基團取代；基團-(CH2》(苯基)s，其中r 為0、 1、 2、 3或4，當(dāng)r為0時，s為l,或s為l或2，并且苯基4壬 選地,皮一個、兩個或三個Z表示的基團取代；飽和的5至8元雜環(huán)基，其包含一個氮和任選地氧、硫或一個另 外的氮，其中所述雜環(huán)基任選地被一個或多個d.3烷基、羥基或芐基 取代；基團-(CH2)tHet，其中t0、 1、 2、 3或4,所述亞烷基鏈任選地被 一個或多個d—3烷基取代，并且Het表示芳香雜環(huán)，其任選地被一個、 兩個或三個選自Cw烷基、d—5烷氧基或卣素，其中所述烷基和烷氧基 任選地:故一個或多個氟獨立地取代；或者W表示H,并且RS如上述定義的；或者117和118與它們連接的氮原子一起表示飽和的或部分不飽和的 5至8元雜環(huán)基，其包含一個氮和任選地下述之一氧、硫或另一個氮； 其中所述雜環(huán)基任選地被一個或多個Cw烷基、羥基、氟或千基取代；或b)嚅唑基、異嚅唑基、噻唑基、異噻唑基、嘈、二唑基、噻二唑基、 口比咯基、p比p坐基、咪唑基、三唑基、四唑基、p塞吩基、p夫喃基或喏哇啉 基、各自任選地被l、 2或3個基團Z取代；W表示H、卣素、羥基、氰基、Cw烷基、Cw烷氧基，或d—6烷 氧基Cw亞烷基，其包含最多6個碳原子，每個基團任選地被一個或 多個氟或氰基取代；Z表示Cw烷基、d-3烷氧基、羥基、鹵素，三氟甲基，三氟甲基 硫基，二氟甲氧基，三氟曱氧基、三氟曱基磺酰基、硝基、氨基、單或二d—3烷氧基羰基,羧基、氰基、氨基曱酰基,單或二d—3烷基氨基曱?；鸵阴；?；和W表示羥基、氟、Cw烷基、Cw烷氧基、氨基、單或二Cw烷基 氨基、Q-6烷氧基羰基或雜環(huán)胺，選自嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，其中所述雜環(huán)胺任選地被Cw烷基或羥基取代；但不包括1,1-二曱基乙基[2-[4-[3-[(乙基甲基氨基)羰基]-1-(4-甲氧 基苯基)-l/7-p比唑-5-基]苯氧基]乙基]氨基曱酸酯和1,1-二曱基乙基 [2-[4-[1-(4-曱氧基苯基)-3-(1-哌啶基羰基)-1//-他唑-5-基]苯氧基]乙基]氨基甲酸酯。將在該申請中舉例說明的化合物從本申請中排除。然而， 仍然存在具有改善的物理化學(xué)性質(zhì)和/或DMPK性質(zhì)和/或藥效學(xué)性質(zhì) 的CB!調(diào)節(jié)劑的需要。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)選擇的化合物滿足這一需要。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及式(I)的化合物及其可藥用鹽W表示基團1150-其中115表示被一個或多個氟取代的(33-7烷基，或Rs表示任選地被一個或多個氟取代的C3—7烷基石黃?；?；R"表示d-4烷基、羥基、氟、氯或氰基，其中當(dāng)n〉l時，每個R2 獨立地選擇；R"表示a)環(huán)己基，任選地被一個或多個下述基團取代羥基、氟、 氨基、單或二d—3烷基氨基、羧基或Cw烷氧基羰基，b)哌啶子基，被 一個或多個羥基取代，c)僅僅當(dāng)應(yīng)用下述之一 時，為未取代的哌啶子基 W表示氰基或W表示3-氟丙基磺酰氧基或Ri表示3,3,3-三氟丙氧基或 Ri表示3-氟丙氧基或R"為甲基，d)苯基，被一個或多個下述基團取代 羥基、卣素或d-4烷基，e)吡吱基，被d—4烷基取代，或f)C4.9烷基；R"表示氰基或甲基；和n為l、 2或3。應(yīng)當(dāng)理解當(dāng)n為2或3時，基團112獨立地選擇，使得它們可以相 同或不同。在第一組式I的化合物中，W表示正-丁基磺酰氧基，正-丙基磺酰 氧基，3-甲基丁基磺酰氧基、4,4,4-三氟丁基-1-磺酰氧基、4-氟丁基-1-磺酰氧基、3,3,3-三氟丙基-1-磺酰氧基、3-氟丙基-l-磺酰氧基、4，4,4-三氟丁氧基、4-氟丁氧基、3，3,3-三氟丙氧基或3-氟丙氧基。在第二組式I的化合物中，112其中112表示氯、氟、氰基、羥基或 甲基，并且n為1、 2或3。在第三組式I的化合物中，W表示被一個或多個下述基團取代的 環(huán)己基羥基、氟、氨基、單或二氨基、單或二 Cw烷基氨基、羧基 或d—4烷氧基羰基；例如2-羥基環(huán)己基，3-羥基環(huán)己基，4-羥基環(huán)己基， 2-氨基環(huán)己基，3-氨基環(huán)己基，2-二曱基氨基環(huán)己基,3-二甲基氨基環(huán)己基或4,4-二氟環(huán)己基。在一組化合物中，所述取代基處于2位或3位。 在另 一組化合物中，在環(huán)己基環(huán)上的取代基相對于所述酰胺的氮為順 式構(gòu)型。在另一組化合物中，在環(huán)己基環(huán)上的取代基相對于所述酰胺 的氮為反式構(gòu)型。在第四組式I的化合物中，R^表示哌啶子基，任選地被一個或多 個羥基取代，例如3-羥基哌啶子基或4-羥基哌啶子基。在第五組式I的化合物中，R3表示未取代的哌啶子基，但是僅僅 當(dāng)應(yīng)用下述之一時W表示氰基或W表示3-氟丙基磺酰氧基，或R1 表示3,3,3-三氟丙氧基，或Ri表示3-氟丙氧基，或W為甲基。在第六組式I的化合物中，W表示苯基，任選地被一個或多個下 述基團取代羥基、面素或d—4烷基，例如3，4-二氟-2-羥基苯基。在第七組式I的化合物中，R 表示吡啶基，被d—4烷基或氟取代， 例如曱基吡咬，例如5-曱基-2-吡啶基，或例如氟代吡。定基，例如5-氟 -2』比啶基。在第八組式I的化合物中，RS表示Ct—9烷基，例如2-乙基-l-丁基。 在第九組式I的化合物中，W表示氰基。 在第十組式I的化合物中，R"表示曱基。特別地，RS中的氟取代是在RS鏈的末端碳原子中。"可藥用鹽"， 當(dāng)這樣的鹽可能存在時，包括可藥用酸和堿加成鹽。式I化合物的適宜 的可藥用鹽為，例如具有足夠堿性的式I化合物的酸加成鹽，例如與無 才幾酸或有4幾酸的酸加成鹽，所述無^/L酸或有^L酸比如鹽酸、氬溴酸、 硫酸、三氟乙酸、檸檬酸或馬來酸；或者，例如具有足夠酸性的式I ^i合物的;成加成鹽，例如;成金屬或;咸土金屬鹽，比如鈉鹽、鈣鹽或4美 鹽，或銨鹽，或與有機堿的鹽，所述有機堿比如曱胺、二曱胺、三曱 胺、哌啶、嗎啉或三(2-羥乙基)胺。在整個說明書和附加的權(quán)利要求書 中，給出的化學(xué)式或名稱將包括其所有的立體和光學(xué)異構(gòu)體及消旋體，物，以及其可藥用鹽及其溶劑化物，比如，例如水合物。可以采用常 規(guī)方法例如色譜法或分步結(jié)晶分離異構(gòu)體?？梢酝ㄟ^分步結(jié)晶、拆分 或HPLC分離消旋體來分離對映異構(gòu)體?？梢岳缤ㄟ^分步結(jié)晶、HPLC 或快速色鐠法分離異構(gòu)體混合物來分離所述非對映體?？蛇x地，可以質(zhì)或通過與手性試劑衍生化來制備所述立體異構(gòu)體。所有的立體異構(gòu) 體都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。所有的互變異構(gòu)體，當(dāng)可能存在時，都 包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明也包括包含一個或多個同位素例如 14C、 HC或"F的化合物，及它們作為同位素標記化合物用于藥理學(xué)和 代謝性研究的用途。本發(fā)明也包括式I化合物的前藥，其為在體內(nèi)可轉(zhuǎn)變?yōu)槭絀化合物 的化合物。下述定義將應(yīng)用于整個說明書和附加的權(quán)利要求中。除非另有說明或指示，術(shù)語"烷基"表示直鏈或者支鏈烷基。所 述烷基的實例包甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲 丁基和叔丁基。優(yōu)選的烷基為曱基、乙基、丙基、異丙基和叔丁基。除非另有說明或指示，術(shù)語"烷氧基"表示基團O-烷基，其中烷 基為如上定義的。除非另有說明或指示，術(shù)語"鹵素"將指氟、氯、溴或碘。本發(fā)明的具體化合物為一個或多個下述的化合物及其可藥用鹽4-{4-氰基-1-(2,4-二氯苯基)-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1//-吡唑-5-基} 苯基3,3,3-三氟丙烷-l-磺酸酯；4-{4-氰基-1-(2,4-二氯苯基)-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1//-吡唑-5-基} 苯基3-甲基丁烷-l-磺酸酯；4-[l-(2,4-二氯苯基)-3-(([(lR，2S)-2-羥基環(huán)己基]氨基)羰基)-4-甲基 -1//-吡唑-5-基]苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯；4-[l-(2,4-二氯苯基)-3-(([(lS,2R)-2-羥基環(huán)己基]氨基〉羰基)-4-曱基 -1//-吡唑-5_基]苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯；4-(1-(2,4-二氯苯基)-3-{[(5-氟吡啶-2-基)氨基]羰基}-4-曱基1//-吡 唑_5-基)苯基3, 3, 3-三氟丙烷-1-磺酸酯；4-(1-(2,4-二氯苯基)-3-{[(3，4-二氟-2-羥基苯基)氨基]羰基}-4-曱基 -1//-吡唑-5-^)笨基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯；4-{1-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1//-吡唑-5-基} 苯基3-氟丙烷-l-磺酸酯；3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羥基-哌啶-l-基氨 基甲?；?-4-甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯；3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-5-(3-羥基-哌啶-l-基氨 基甲?；?-4-曱基-2H-吡唑-3-基]苯基酯；3- 曱基丁烷-1-磺酸4-[2 (2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(5-甲基-口比啶-2-基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3 -基]苯基酯；3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-5-(5-曱基-p比啶 -2-基氨基曱酰基)-2H-吡唑-3-基]苯基酯；(-)-4-[1-(2,4-二氯苯基)-3-({[順式-2-羥基環(huán)己基]氨基)羰基)-4-曱 基-1//-吡唑-5-基]苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯；(+)-4-[1-(2,4-二氯苯基)-3-({[順式-2-羥基環(huán)己基]氨基}羰基)-4-曱 基-1//-吡唑-5-基]苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯；4- [1-(2，4-二氯苯基)-3-({[3-(二甲基氨基)環(huán)己基]氨基}羰基)-4-甲 基_1//_吡唑_5-基]苯基3,3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯；4-[1-(2,4-二氯苯基)-3-({[反式-3-(二甲基氨基)環(huán)己基]氨基}羰 基)-4-曱基-1//-吡唑-5-基]苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯；4-[l-(2，4-二氯 苯基)-3-({[順式-3-(二曱基氨基)環(huán)己基]氨基}羰基)-4-曱基-1/7-吡唑-5-基]苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯；4-[3-({[順式-3-氨基環(huán)己基]氨基}羰基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基 -1//_吡唑-5-基]苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯；4-[3-[({反式-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]環(huán)己基}氨基)羰基]-1-(2,4-二 氯苯基)_4-甲基-1//-吡唑-5-基]苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯；l-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-N-哌啶-l-基-5-[4 (3,3,3-三氟丙氧基)苯 基]-1//-吡唑-3-甲酰胺；N-環(huán)己基-1-(2，4-二氯苯基)-4-曱基_5-[4-(3，3,3-三氟丙氧基)苯 基]-1//-吡唑-3-甲酰胺；l-(2,4-二氯苯基)-N-[(順式)-2-羥基環(huán)己基]-4-曱基-5-[4-(3,3,3-三氟 丙氧基)苯基]-1//-吡唑-3-曱酰胺；1 -(2,4-二氯苯基)-N-(4,4-二氟環(huán)己基)-4-甲基-5-[4-(3,3,3-三氟丙氧 基)苯基]-1//-吡唑-3-甲酰胺；l-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-N-(5-曱基吡啶-2-基)-5-[4-(3,3，3-三氟丙 氧基)苯基]-1//-吡唑-3-曱酰胺；4-[1-(2-氯苯基)-3-{ [(1S,2R)-2-羥基環(huán)己基]氨基甲?；?-4-曱基 _1//_吡唑_5_基]笨基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯；4-[1-(2-氯笨基)-3-([(1R,2S)-2-羥基環(huán)己基]氨基甲?；鶀-4-甲基 -1//-魂唑-5-基]笨基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯4-[1-(2-氯苯基)-3-(環(huán)己基氨基甲?；?-4-甲基-1//-他唑-5-基]苯基 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯；4-{1-(4-氯-2-曱基苯基)-4-甲基-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1//-吡唑 一5-基)苯基3,3,3-三氟丙烷-l-磺酸酯；4-[l-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(([(lS,2R)-2-羥基環(huán)己基]氨基)羰基)-4-曱基-lF-吡唑-5-基]苯基3,3，3-三氟丙烷-l-磺酸酯；4-[1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-({[(111,28)-2-羥基環(huán)己基]氨基}羰基)-4-曱基-1//-吡唑-5-基]苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯；4-[l-(2,4-二氯苯基)-3-(([(lS,3R)-3-羥基環(huán)己基]氨基)羰基)-4-曱基 -1//-吡唑-5_基]苯基3,3,3_三氟丙烷-1-磺酸酯；4-[l-(2，4-二氯苯基)-3-(U(lR,3S)-3-羥基環(huán)己基]氨基)羰基)-4-曱基 _1//_吡唑_5-基]苯基3，3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯；4-[l-(2，4-二氯苯基)-3-(([(lS,3S)-3-羥基環(huán)己基]氨基)羰基)-4-曱 基-l/f-吡唑-5-基]苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯；4-[1-(2,4-二氯苯基)-3-({[(111，311)-3-羥基環(huán)己基]氨基}羰基)-4-甲 基-1//-吡唑-5-基]苯基3,3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯；1-(2,4-二氯苯基)-5-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-4-曱基-N-哌啶-l-基-l//-吡哇_3-甲酰胺；l-(2,4-二氯苯基)-5-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-N-[(順式)-2-羥基環(huán)己 基]_4-曱基-1//-吡唑-3-曱酰胺；l-(2,4-二氯苯基)-N-(4,4-二氟環(huán)己基)-5-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-4-甲 基-1//-吡唑-3-甲酰胺；1 -(2,4-二氯苯基)-5-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-4-曱基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-li/-吡唑-3-曱酰胺；1-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-[4-(3，3,3-三氟丙氧基)-苯基]-識-吡唑-3-羧酸(2-羥基環(huán)己基)酰胺；1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-5-[4-(3,3，3-三氟丙氧基)苯基]-1//-吡唑-3-羧酸(3-羥基環(huán)己基)酰胺；3-氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-5-((1 S,2R)-2-羥基環(huán)己基氨基 甲?；?-4-曱基-2H-吡唑-3-基]苯基酯；4,4,4-三氟丁烷-1-磺酸4-[2-(3-氰基-5-氟苯基)-5-(l-乙基丁基氨基 曱?；?—4-曱基-2H-吡唑-3-基]苯基酯；3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(3-氰基-5-氟苯基)-5-(4,4-二氟-環(huán)己基 氨基曱酰基)-4-曱基-2H-吡唑-3-基]苯基酯；3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(3-氰基苯基)-5-(4,4-二氟-環(huán)己基氨基 曱?；?-4-曱基-2H-吡唑-3-基]苯基酯；3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[5-(2-氨基環(huán)己基氨基曱?；?-2-(3-氰基 -5-氟苯基)-4-曱基-211-吡唑-3-基]-苯基酯；3,3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(3-氰基-5-氟苯基)-5-(3-二甲基氨基環(huán) 己基氨基曱?；?-4-甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯；3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(3-氰基-5-氟苯基)-5-((lS,2R)-2-羥基環(huán) 己基氨基曱?；?-4-曱基-2H-吡唑-3-基]苯基酯；3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(3-氰基苯基)-5-(2-羥基-環(huán)己基氨基曱 ?；?_4-甲基-2H-吡唑-3 -基]苯基酯；3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(3-氰基-5-氟苯基)-5-(3-羥基-環(huán)己基氨 基曱?；?-4-甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯；N-環(huán)己基-l-(2,4-二氯苯基)-5-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-4-曱基-l//-吡 唑-3-曱酰胺；3,3,3-三氟丙烷-1 -磺酸4-[2-(2-氯苯基)-5-(2-鞋基-環(huán)己基氨基曱酰 基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯；和3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2-氯苯基)-5-(4,4-二氟環(huán)己基氨基曱酰 基)-4-曱基-2H-吡唑-3-基]苯基酯制備方法本發(fā)明的化合物可根據(jù)任意下述方法如下述的來制備。然而，本 發(fā)明不限于這些方法，所述化合物也可以如用于現(xiàn)有技術(shù)中結(jié)構(gòu)相關(guān) 的化合物所描述的來制備。式I的化合物，其中W表示a)C3-6烷氧基，其被一個或多個氟取 代，或b)式苯基(CH2)pO-的基團，其中p為1、 2或3,并且所述苯環(huán) 任選地被1、 2或3個Z表示的基團取代，或c)基團R5S(0)20,可以通 過在-25。C至15(TC的溫度下，在惰性溶劑例如二氯曱烷存在下，和任 選地在石成例如三乙胺或吡咬存在下，式II的化合物<formula>formula see original document page 18</formula>ii其中R2、 R3、 W和n如之前定義的，與基團R氣X反應(yīng)來制備，其中 R1 a表示使得R1 A0表示R1的基團，X表示離去基團例如卣素。式I的化合物，其中R1、 R2、 R3、 R"和n為之前描述的，當(dāng)R1G 為C!—6烷氧基時，可以通過例如在-25。C至150。C下，在惰性溶劑例如 曱苯中，在路易斯酸例如三曱基鋁存在下，式III的化合物ill其中R1、 R2、 R4和n為之前定義的，R"表示OH、 Cw烷氧基或氯， 與式IV的化合物或其鹽反應(yīng)來制備，R3NH2 IV其中W如之前定義的；或者當(dāng)R^為OH時，通過式m的化合物與氯 化劑反應(yīng)，然后，在惰性溶劑中，-251:至15(TC的溫度下，在堿的存 在下，得到的?；扰c式IV的胺反應(yīng)來制備。某些式II的中間體化合物被認為是新的，也形成本發(fā)明一部分。 式II的化合物可以如在實施例中描述的來制備。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解在反應(yīng)次序期間，某些功能團將需要保 護，然后在適當(dāng)?shù)牟襟E脫保護，參見"Protective Groups in Organic Synthesis",第三版(1999), Greene和Wuts編著。例如式I的化合物， 其中R 表示被氨基取代的環(huán)己基，可以通過使式II的化合物脫保護制備，其中R2、 W和n如之前定義的，并且113表示被保護的氨基取代的 環(huán)己基，例如叔丁氧基氨基?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法例 如酸水解例如使用鹽酸來進行脫保護。同樣地，其中W為羥基的式I 的化合物可以通過使式II的化合物脫保護來制備，在式II中，112表示 保護的羥基，例如烯丙氧基。在溶劑例如二氯曱烷的存在下，任選地 在堿例如嗎啉的存在下，可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，例如 使用四(三苯基膦)鈀進行脫保護。藥物制劑本發(fā)明的化合物通常以在可藥用劑型中的藥物制劑的形式經(jīng)由口 月l、腸胃外、靜脈內(nèi)、肌肉、皮下或其它可注射的方式、口腔、直腸、 陰道、透皮和/或鼻腔途徑和/或經(jīng)由吸入給藥,所述藥物制劑包括活性成 分或可藥用鹽。根據(jù)受治療的病癥和受試者和給藥途徑，所述組合物 可以按不同的劑量給藥。在治療人類患者中，本發(fā)明化合物的適宜的 每日劑量為約0.001-10mg/kg體重，優(yōu)選0.01-1 mg/kg體重?？诜苿?是優(yōu)選的，特別是片劑或膠嚢，其可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方 法制劑，以提供在0.5 mg至500 mg,例汐口 1 mg、 3 mg、 5 mg、 10 mg、 25mg、 50mg、 100 mg和250 mg劑量的所述活性化合物。根據(jù)本發(fā)明的進一步的方面，也提供一種藥物制劑，其包括本發(fā) 明的任一種化合物的或其可藥用衍生物，與可藥用助劑、稀釋劑和/或 載體的混合物。藥理性質(zhì)式(I)的化合物用于治療肥胖癥或超重(例如促進重量減輕和維持重 量減輕)、預(yù)防體重增加(例如藥物引起的或戒煙后引起的)、用于調(diào)節(jié) 食欲和/或飽食感、進食障礙(例如貪食癥、厭食、食欲過盛和強迫癥)、 成癮(對于藥物、煙草、酒精、任意促進食欲的大量營養(yǎng)劑或非必需食 品)、用于治療精神紊亂比如精神病和/或情感障礙、精神分裂癥和情感 分裂性障礙、雙相性精神障礙、焦慮、焦慮-抑郁障礙、抑郁癥、躁狂癥、強迫'f生障石尋(obsessive-compulsive disorders)、 沖動4空制障石尋(例^口 Gilles de Ia Tourette's綜合征)、注意力障礙比如ADD/ADHD、應(yīng)激和神經(jīng)病性障礙比如癡呆和認知和/或記憶力功能障礙(例如健忘癥、阿爾茨海默病、Pick's癡呆、老年性癡呆、血管性癡呆、輕度認知缺陷、年 齡相關(guān)性認知衰退和老年輕微癡呆)、精神病和/或神經(jīng)變性障礙(例如 多發(fā)性硬化癥、雷諾氏綜合征、帕金森癥、亨廷頓氏舞蹈病和阿爾茨 海默病)、脫髓鞘形成相關(guān)障礙、神經(jīng)炎癥障礙(例如格-巴二氏綜合征(Guillam-Barre syndrome》。所述化合物也可用于預(yù)防或治療依賴性和上癮性病癥和4亍為(例如 酒精和/或藥物濫用，病理性賭博，偷竊癖)，藥物戒斷疾病(例如戒酒 伴隨或者不伴隨知覺障礙)；酒精戒斷性譫妄；苯丙胺戒斷；可卡因戒 斷；煙堿戒斷；阿片戒斷；鎮(zhèn)靜藥，安眠藥或抗焦慮戒斷伴有或者不 伴有知覺障礙；鎮(zhèn)靜藥，安眠藥或抗焦慮戒斷譫妄；和其它物質(zhì)造成 的戒斷癥狀)，酒精和/或藥物誘導(dǎo)的情感，焦慮和/或睡眠障礙并且在戒 斷過程中發(fā)作，和酒精和/或藥物復(fù)發(fā)。所述化合物也可有效地用于預(yù)防或治療神經(jīng)病學(xué)功能障礙比如張 力障礙，運動障礙，靜坐不能，震顫和強直，治療脊髓損傷，神經(jīng)病， 偏頭痛，失眠障礙，睡眠障礙(例如睡眠系統(tǒng)紊亂，睡眠性呼吸暫停， 阻塞性睡眠呼吸暫停，睡眠呼吸暫停綜合征)，疼痛病癥，顱創(chuàng)傷。所述化合物也有效地用于治療免疫系統(tǒng)疾病、心血管病癥(例如動 脈粥樣硬化，動脈硬化，心絞痛，異常心室節(jié)律和心律失常，充血性 心力衰竭，冠狀動力永病，心臟病，高血壓，預(yù)防和治療左心室月巴大， 心肌梗死，暫時性缺血發(fā)作，外周血管疾病，脈管系統(tǒng)的系統(tǒng)炎癥， 感染性休克，中風(fēng)，腦中風(fēng)，腦梗死，腦局部缺血，腦血栓形成，腦 栓塞，腦出血，代謝失調(diào)(例如表現(xiàn)代謝能力降低或靜止消耗作為總游 離脂肪量的百分比下降低的病癥，糖尿病，血脂異常癥，脂肪肝，痛 風(fēng)，高膽固醇血癥，高脂血癥，高甘油三酯血癥，高尿素血癥，葡萄 糖耐量降低，受損的禁食葡萄糖，胰島素耐受性，胰島素耐受性綜合 征，代謝性綜合征，綜合征X,肥胖-肺換氣不足綜合征(Pickwickmn 綜合征)，I型糖尿病，II型糖尿病，低HDL脂蛋白-和/或高LDL脂蛋 白-膽固醇水平，4氐adiponetcm水平)，生殖和內(nèi)分泌病癥(例如治療男 性中的性腺功能減退癥，治療不育癥或作為避孕藥，月經(jīng)異常/月經(jīng)病， 多嚢性卵巢病，女性和男性中的性功能障礙和生殖功能障礙(勃起功能 障礙),GH-不足對象，女性多毛癥，正常變異的身材矮小癥)和與呼吸有 關(guān)的疾病(例如哮喘和慢性阻塞性肺病)和胃腸系統(tǒng)系統(tǒng)(例如胃腸蠕動功能障礙或腸推進的機能障礙，腹瀉，嘔吐，惡心，膽嚢疾病，膽石 病，肥胖有關(guān)的胃食管反流，潰瘍)。所述化合物也有效地用作治療下述疾病的藥物皮月夫?qū)W病癥、癌癥(例如結(jié)腸、直腸、前列腺、乳房、卵巢、子宮內(nèi)膜、子宮頸、膽嚢膽管)，顱咽管瘤，巾自-魏二氏綜合征、Turner綜合征、Frohlich's綜合征、 青光眼、感染性疾病、泌尿道病癥和炎癥病癥(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、 炎癥病毒性腦炎炎性炎癥性后遺癥、骨關(guān)節(jié)炎)和整形病癥。所述化合 物也有效地用作治療(食管)失弛緩癥的藥物。在另一個方面，本發(fā)明提供用作藥物的如上定義的式I化合物。在 進一步的方面，本發(fā)明提供通過式I化合物在所述藥物制劑中治療或預(yù) 防下述疾病的藥物中的用途肥胖或超重(例如促進重量減輕和維持重 量減輕)，預(yù)防體重增加(例如藥物引起的或在戒煙繼發(fā)的)，用于調(diào)節(jié) 食欲和/或飽食感、進食障礙(例如貪食癥、厭食、食欲過盛和強迫癥)， 成癮(用于藥物、煙草、酒精、任何促進食欲的大量營養(yǎng)物或非必需食 品)，用于治療精神病性障礙比如精神病和/或情感障礙、精神分裂癥和 情感分裂性精神障礙、雙相性精神障礙、焦慮、焦慮抑郁病癥、抑郁 癥、狂躁、抑郁癥，狂躁，強迫癥，沖動控制障礙(例如Gilles de Ia Tourette's syndrome),注意力障礙如ADD/ADHD、應(yīng)激、和神經(jīng)障礙 例如癡呆和認知和/或記憶力功能障礙(例如健忘癥、阿爾茨海默病、 Pick's癡呆、老年性癡呆、血管性癡呆、輕度認知缺陷、老化相關(guān)性認 知衰退和輕度老年性癡呆)，神經(jīng)病學(xué)和/或神經(jīng)變性障礙(例如多發(fā)性 硬化癥、雷諾氏綜合征、帕金森癥、亨廷頓氏舞蹈病和阿爾茨海默病)， 脫髓鞘相關(guān)病癥，神經(jīng)炎癥障礙(例如格-巴二氏綜合癥)。在進 一 步的方面，本發(fā)明提供式I化合物在制備用于治療或預(yù)防下 述疾病的藥物中的用途依賴和上癮病癥及行為。(例如酒精和/或藥物 濫用，病理的賭博，偷竊痺)，藥物戒斷障礙(例如酒精戒斷伴或不伴知 覺障礙；酒精戒斷性儋妄；苯丙胺戒斷；可卡因戒斷；煙堿戒斷；阿 片戒斷；鎮(zhèn)靜藥、安眠藥或抗焦慮藥戒斷伴有或不伴有知覺障礙；鎮(zhèn) 靜藥、安眠藥或抗焦慮藥戒斷譫妄；和其它物質(zhì)引起的戒斷癥狀)，酒 精/或藥物誘導(dǎo)的情感，焦慮和/或睡眠障礙伴隨戒斷過程中發(fā)作和/或藥 物復(fù)發(fā)。在進 一 步的方面，本發(fā)明提供式I化合物在制備用于治療或預(yù)防下述疾病的藥物中的用途神經(jīng)病學(xué)功能障礙比如張力失常，運動障礙，靜坐不能，震顫和強直、治療脊髓損傷，神經(jīng)病，偏頭痛，失眠障礙， 睡眠障礙(例如睡眠系統(tǒng)紊亂，睡眠性呼吸暫停，阻塞性睡眠呼吸暫停，睡眠呼吸暫停綜合征)，疼痛病癥，顱創(chuàng)傷。在進 一 步的方面，本發(fā)明提供式I的化合物在制備用于治療或預(yù)防下述病癥中的藥物中的用途免疫系統(tǒng)疾病、心血管病癥(例如動樂:K粥 樣硬化，動脈硬化，心絞痛，異常心室節(jié)律，和心律失常，充血性心 力衰竭，冠狀動月永病，心臟病，高血壓，預(yù)防和治療左心室肥大，心 肌梗死，暫時性缺血發(fā)作，周圍性血管疾病，脈管系統(tǒng)的系統(tǒng)炎癥， 感染性休克，中風(fēng)，腦中風(fēng)，腦梗死，腦局部缺血，腦血栓形成，腦 栓塞，腦出血，代謝失調(diào)例如表現(xiàn)出代謝能力降低或靜止消耗作為總 游離脂肪量的百分率有所降低的病癥，糖尿病，血脂異常癥，脂肪肝， 痛風(fēng)，高脂血癥膽固醇血癥，高脂血癥，高甘油三酯血癥，血尿酸過 多，葡萄糖耐量降低，損害禁食葡萄糖，胰島素耐受性，胰島素耐受 性綜合征，代謝性綜合征，綜合征X,肥胖肺換氣不足綜合征 (Pickwickian綜合征)，I型糖尿病，II型糖尿病，低高密度脂蛋白-和/ 或高低密度脂蛋白-膽固醇水平，低adiponetm水平)，生殖和內(nèi)分泌病 癥(例如治療男性中的性腺功能減退癥，不育癥治療或如避孕，月經(jīng)異 常/月經(jīng)病，多嚢性卵巢病，在女性和男性中的性功能障礙和生殖功能 障礙(勃起功能障礙)，GH-不足對象，女性多毛癥，正常變異的身材矮 小癥)和與呼吸有關(guān)的疾病(例如哮喘和慢性阻塞性肺病)和與胃腸系統(tǒng) 有關(guān)的疾病(例如胃腸蠕動功能障礙或腸推進的機能障礙，腹瀉，嘔吐， 惡心，膽嚢疾病，膽石病，肥胖相關(guān)的胃-食管回流，潰癡)。在進一步的方面，本發(fā)明提供式I的化合物在制備用于治療或預(yù)防 下述病癥中的藥物中的用途皮膚學(xué)病癥、癌癥(例如結(jié)腸、直腸、前 列腺、乳房、卵巢、子宮內(nèi)膜、子宮頸、膽嚢膽管)，顱咽管瘤，巾白-魏二氏綜合征、Turner綜合征、Frohlich's綜合征、青光眼、感染性疾 病、泌尿道病癥和炎癥病癥(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥、病毒性腦炎 炎癥性后遺癥、骨關(guān)節(jié)炎)和整形外科病癥。在更進一步的方面，本發(fā)明提供一種用于預(yù)防或治療下述疾病的 方法，包括給藥有此需要的患者藥學(xué)有效量的式I的化合物，所述疾病 為肥胖或超重(促進重量減輕和維持重量減輕)，預(yù)防體重增加(例如藥物-誘導(dǎo)或在停止吸煙之后)，用于調(diào)節(jié)食欲和/或飽滿感、進食障礙(例 如貪食癥、厭食、食欲過盛和強迫癥)，成癮(用于藥物、煙草、酒精、 任何促進食欲的大量營養(yǎng)物或非必需食品)，用于治療精神紊亂比如精 神病和/或情感障礙、精神分裂癥和情感分裂性精神障礙、雙相性精神 障礙、焦慮、焦慮抑郁病癥、抑郁癥，躁狂癥，強迫癥，沖動控制障礙(例如Gilles de la Tourette's syndrome),注意力障礙如ADD/ADHD、應(yīng)激、和神經(jīng)障礙比如癡呆和認知和/或記憶力功能障礙(例如健忘癥、 阿爾茨海默病、Pick's癡呆、老年性癡呆、血管性癡呆、輕度認知缺陷、 老年相關(guān)性認知衰退和輕度老年性癡呆)，神經(jīng)病學(xué)和/或神經(jīng)變性病癥 (例如多發(fā)性硬化癥、雷諾氏綜合征、帕金森癥、亨廷頓氏舞蹈病和阿 爾茨海默病)，脫髓鞘相關(guān)病癥、神經(jīng)炎癥障礙(例如格-巴二氏綜合征)。在更進一步的方面，本發(fā)明提供一種用于預(yù)防或治療下述疾病的 方法，包括給藥有此需要的患者藥學(xué)有效量的式I的化合物，所述疾病 為依賴和上癮的病癥及行為(例如酒精和/或藥物濫用，病理性賭博， 偷竊痔)，戒斷障礙(例如酒精戒斷伴或不伴知覺障礙；酒精戒斷性譫妄； 苯丙胺戒斷；可卡因戒斷；煙堿戒斷；阿片戒斷；鎮(zhèn)靜藥、安眠藥或 抗焦慮藥戒斷伴有或不伴有知覺障礙；鎮(zhèn)靜藥、安眠藥或抗焦慮藥戒 斷譫妄；和其它物質(zhì)引起的戒斷癥狀)，酒精和/或藥物誘導(dǎo)的情感，焦 慮和/或睡眠障礙伴隨戒斷過程中發(fā)作，和和/或藥物復(fù)發(fā)。在更進一步的方面，本發(fā)明提供一種用于預(yù)防或治療下述疾病的 方法，包括給藥有此需要的患者藥學(xué)有效量的式I的化合物，所述疾病 為神經(jīng)病學(xué)功能障礙比如張力失常，運動障礙，靜坐不能，震顫和 強直，治療脊髓損傷，神經(jīng)病，偏頭痛，失眠障礙，睡眠障礙(例如睡 眠系統(tǒng)紊亂，睡眠性呼吸暫停，阻塞性睡眠呼吸暫停，睡眠呼吸暫停 綜合4正)，疼痛病癥，顱創(chuàng)傷。在更進一步的方面，本發(fā)明提供一種用于預(yù)防或治療下述疾病的 方法，包括給藥有此需要的患者藥學(xué)有效量的式I的化合物，所述疾病 為免疫系統(tǒng)疾病、心血管病癥(例如動脈粥樣硬化，動脈硬化，心絞 痛，異常心室節(jié)律，和心律失常，充血性心力衰竭，冠狀動脈病，心 臟病，高血壓，預(yù)防和治療左心室肥大，心"幾4更死，暫時性缺血發(fā)作， 外周血管疾病，脈管系統(tǒng)的系統(tǒng)炎癥，感染性休克，中風(fēng)，腦中風(fēng)， 腦梗死，腦局部缺血，腦血栓形成，腦一全塞，腦出血，代i射失調(diào)例如表現(xiàn)出代謝能力降低或靜止能耗作為總游離脂肪量的百分率降低的病 癥，糖尿病，血脂異常癥，脂肪肝，痛風(fēng)，高脂血癥膽固醇血癥，高 脂血癥，高甘油三酯血癥，血尿酸過多，葡萄糖耐量降低，受損的禁 食葡萄糖，胰島素耐受性，胰島素耐受性綜合征，代謝性綜合征，綜合征X，肥胖肺換氣不足綜合征(Pickwickian綜合征)，I型糖尿病，II 型糖尿病，低HDL-和/或高LDL-膽固醇水平，低adiponectm水平)， 生殖和內(nèi)分泌病癥(例如治療男性性腺功能減退癥，治療不育癥或作為 避孕藥，月經(jīng)異常/月經(jīng)病，多嚢性卵巢病，女性和男性中的性功能障 礙和生殖功能障礙(勃起功能障礙)，GH-不足對象，女性多毛癥，正常 變異的身材矮小癥)和與呼吸有關(guān)的疾病(例如哮喘和慢性阻塞性肺病) 和與胃腸系統(tǒng)有關(guān)的疾病(例如胃腸蠕動功能障礙或腸推進的機能障 礙，腹瀉，嘔吐，惡心，膽嚢疾病，膽石病，肥胖相關(guān)的胃-食管回流， 潰瘍)。在更進一步的方面，本發(fā)明提供一種用于預(yù)防或治療下述疾病的 方法，包括給藥有此需要的患者藥學(xué)有效量的式I的化合物，所述疾病 為皮膚學(xué)病癥，癌癥(例如結(jié)腸，直腸，前列腺的，乳房，卵巢，子宮 內(nèi)膜，子宮頸，膽嚢，膽管)，顱咽管瘤，巾自-魏二氏綜合征，Turner綜 合征，F(xiàn)rohlich's綜合征，青光眼，感染性的疾病，泌尿道病癥和炎癥 性病癥(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥、病毒性腦炎炎癥性后遺癥、骨關(guān) 節(jié)炎)和整形外科的病癥。本發(fā)明所述化合物特別適于治療肥胖或超重(例如促進重量減輕和 維持重量減輕，預(yù)防或逆轉(zhuǎn)體重增加(例如反跳，藥物引起的或戒煙后 引起的)用于調(diào)節(jié)食欲和/或厭食、進食障礙(例如貪食癥、厭食、食欲 過盛，和強迫癥)，成癮(用于藥物、煙草、酒精、任何促進食欲的大量 營養(yǎng)物或非必需食品)。式(I)化合物用于治療下述病癥肥胖癥，精神紊亂比如精神障礙， 精神分裂癥，雙相性精神障礙，焦慮，焦慮-抑郁病癥，抑郁癥，認知 障礙，記憶力障礙，強迫癥，厭食，食糸欠過盛，注意力障礙如ADHD, 癲癇，及相關(guān)病癥，和神經(jīng)障礙比如癡呆，神經(jīng)障礙(例如多發(fā)性硬化)， 雷諾氏綜合征，帕金森癥，亨廷頓(氏)舞蹈病和阿爾茨海默病。所述化 合物有效地用于下述病癥的治療免疫病變、心血管病癥、生殖和內(nèi) 分泌病癥、感染性休克和呼吸性和胃腸系統(tǒng)有關(guān)的疾病(例如腹瀉)。所述^匕合物有步爻:t也用于治療長期濫用，成癮和/或復(fù)發(fā)癥的藥物例如治療 藥物(煙堿，酒精，可卡因，阿片制劑等)依賴性和/或治療藥物(煙堿， 酒精，可卡因，阿片制劑等)戒斷癥狀所述化合物也可消除伴隨正常 戒煙而引起的重量增加。在另一個方面，本發(fā)明提供如之前定義的式I的化合物用作藥物。 在進一步的方面，本發(fā)明提供式I的化合物在制備用于治療或預(yù)防 下述疾病的藥物中的用途肥胖癥，精神紊亂比如精神障礙，精神分裂癥，雙相性精神障礙，焦慮，焦慮-抑郁癥，抑郁癥，〖人知障礙，記 憶力障礙，強迫癥，厭食，食名炎過盛，注意力障礙如ADHD,癲癇和 相關(guān)病癥，神經(jīng)障礙比如癡呆，神經(jīng)障礙(例如多發(fā)性硬化)，帕金森癥， 亨廷頓氏舞蹈病和阿爾茨海默病，免疫病變，心血管病癥，生殖和內(nèi) 分泌病癥，感染性Y木克，呼吸性和胃腸系統(tǒng)有關(guān)疾病(例如腹瀉)，和長 期濫用，成癍和/或復(fù)發(fā)癥，例如治療藥物(煙堿，酒精，可卡因，阿片 制劑等)依賴性和/或治療藥物(煙堿，酒精，可卡因，阿片制劑等)綜合 征。在更進一步方面，本發(fā)明提供治療下述病癥方法肥胖癥，精神 紊亂比如精神障礙、精神分裂癥和雙相性精神障礙，焦慮，焦慮-抑郁 癥，抑郁癥，認知障礙，記憶力障礙，強迫癥，厭食，食名爻過盛，注 意力障礙如ADHD,癲癇，和相關(guān)病癥，神經(jīng)障礙比如癡呆，神經(jīng)障 礙(例如多發(fā)性硬化癥)，帕金森癥、亨廷頓氏舞蹈病和阿爾茨海默病、 免疫病變、心血管病癥、生殖和內(nèi)分泌病癥、感染性^木克、與呼吸和 胃腸系統(tǒng)有關(guān)的疾病(例如腹瀉)，和長期濫用，成癮和/或復(fù)發(fā)癥，例 如治療藥物(煙堿，乙醇，可卡因，阿片制劑等)依賴性和/或治療藥物(煙 堿，酒精，可卡因，阿片制劑等)戒斷綜合征，包括給藥有此需要的患 者藥學(xué)有效量的式I化合物。本發(fā)明所述化合物特別地適用于治療肥胖 癥，例如經(jīng)過食欲和體重，維持重量減少和預(yù)防反跳。本發(fā)明的化合物也可用于預(yù)防或逆轉(zhuǎn)藥物-誘導(dǎo)的體重增加，減少 由于抗精神病藥(神經(jīng)安定藥)治療所引起體重增加。本發(fā)明所述化合物 也可用于預(yù)防或逆轉(zhuǎn)戒煙有關(guān)的體重增加。本發(fā)明的化合物適用于治療幼年或青年患者人口中上述適應(yīng)癥。本發(fā)明的化合物也可適用于調(diào)節(jié)骨量和骨丟失，因此可用于治療 骨質(zhì)疏松癥及其它骨病。組合治療本發(fā)明的化合物可以與另一種在治療肥胖癥比如其它抗肥胖藥物 中有用的治療劑組合，其影響能量消耗、糖酵解、糖異生、糖原分解、 脂解、脂肪生成、脂肪吸收、脂肪儲存、脂肪排泄、饑餓和/或飽食感 和/或成癮機理食欲/刺激、食物I聶入或G-I運動。本發(fā)明的化合物可進一 步與另 一種對治療與肥胖癥有關(guān)的病癥有 用的治療劑組合，與肥胖癥有關(guān)的病癥比如高血壓、高脂血癥、血脂 異常癥、糖尿病、睡眠性呼吸暫卩亭、孝喘、心率失常、動力永粥樣硬化、 大血管疾病和微血管疾病、肝脂肪變性、癌癥、關(guān)節(jié)病癥和膽嚢病癥。例如本發(fā)明的化合物可以與另 一種降低血壓或減少LDL: HDL比例的 治療劑或引起LDL-膽固醇的循環(huán)水平降低的試劑組合。在患有糖尿病 的患者中，本發(fā)明的化合物也可以與用于治療與微血管病相關(guān)的并發(fā) 癥的治療劑組合。本發(fā)明的化合物可以與用于治療肥胖癥及其相關(guān)的并發(fā)癥代謝性 綜合征和2型糖尿病的治療劑一起〗吏用，這些治療劑包括雙胍藥物、 胰島素(合成性胰島素類似物)和口服降血糖藥(這些被分成膳食葡萄糖 調(diào)節(jié)劑和oc -糖苷酶抑制劑)。在本發(fā)明的另一個方面，式I的化合物或其可藥用鹽可以與PPAR 調(diào)節(jié)劑組合給藥。PPAR調(diào)節(jié)劑包括但不限于PPARot和/或Y激動劑， 或其可藥用鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或其前藥。適宜的P P AR oc和/或Y激動劑、其可藥用鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或其 前藥是本領(lǐng)域眾所周知的。而且，本發(fā)明的組合可以與石黃脲類結(jié)合使 用。本發(fā)明也包括本發(fā)明的化合物與降膽固醇藥的組合。在本申請中 所稱的降膽固醇藥包括，但不限于HMG-CoA還原酶(3-羥基-3-曱基戊 二酰-輔酶A還原酶)抑制劑。適宜地，所述HMG-CoA還原酶抑制劑是 他汀類。在本申請中，術(shù)語"降膽固醇藥"也包括HMG-CoA還原酶抑制 劑的化學(xué)改性劑，比如酯、前藥和代謝物，無論其有活性或無活性。劑)的組合。本發(fā)明也包括本發(fā)明的^t:物與膽汁酸結(jié)合樹脂組合。本發(fā)明也包括本發(fā)明的化合物與膽汁酸多價螯合劑的組合，所述 膽汁酸多價螯合劑例如降脂樹脂II號或消膽胺或考來膠。根據(jù)本發(fā)明的另一個進一步的方面，提供一種組合治療，其包括 向溫血動物比如需要這樣的治療的人類給藥有效量的式I的化合物或 其可藥用鹽，任選地與可藥用稀釋劑或載體一起，以及同時、順次或 分開給藥一種或多種選自下述的試劑CETP(膽固醇脂轉(zhuǎn)移蛋白)抑制劑；膽固醇吸收拮抗劑；MTP(微粒體轉(zhuǎn)運蛋白)抑制劑；煙酸衍生物， 包括緩釋和組合產(chǎn)品；植物甾醇化合物； 普羅布考；抗凝劑；co-3脂肪酸；另一種抗肥胖癥化合物，例如西布曲明、 苯丁胺、奧利司他、丁氨苯丙酮、麻黃堿、甲狀腺素；抗高血壓化合 物，例如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、 腎上腺素阻滯藥、oc腎上腺素阻滯藥、P腎上腺素阻滯藥、混合的oc/ P腎上腺素、腎上腺素刺激劑、鈣離子通道阻滯藥、AT-1阻滯藥、促 尿食鹽排泄藥、利尿藥或血管擴張藥；黑色素濃集激素(MCH)調(diào)節(jié)劑；NPY受體調(diào)節(jié)劑；阿立新受體調(diào)節(jié)劑；磷酸肌醇-依賴性蛋白激酶(PDK)調(diào)節(jié)劑；或核受體的調(diào)節(jié)劑，例 如LXR、 FXR、 RXR、 GR、 ERRcc、 |3 、 PPAR a 、 P、 y和ROR a ;單胺傳遞調(diào)節(jié)劑，例如選擇性5-鞋色胺重攝取抑制劑(SSRI)、去甲 腎上腺素重攝取抑制劑(NARI)、去甲腎上腺素5-羥色胺重攝取抑制劑 (SNRI)、單胺氧化酶抑制劑(MAOI)、三環(huán)抗抑郁劑(TCA)、去甲腎上 腺素能和特定的5-羥色胺能抗抑郁劑(NaSSA);抗精神病藥，例如奧氮 平和氯氮平；5-羥色胺受體調(diào)節(jié)劑；瘦蛋白/痩蛋白受體調(diào)節(jié)劑；ghrelm/ghrelm 受體調(diào)節(jié)劑；DPP-IV抑制劑；或其可藥用鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或其前藥，任選 地與可藥用稀釋劑或載體一起。根據(jù)本發(fā)明的另一個進一步的方面，提供一種組合治療，其包括 給藥有效量的式I的化合物或其可藥用鹽，任選地與可藥用稀釋劑或載體一起，以及同時、順次或分開給藥極低熱值的飲食(VLCD)或低熱值 的飲食(LCD)。因此，在本發(fā)明的另一個特征中，提供一種用于治療需 要這樣的治療的溫血動物比如人類中月巴胖癥及其相關(guān)并發(fā)癥的方法， 其包括給藥所述動物有效量的式I的化合物，或其可藥用鹽，同時、順 次或分開給藥有效量的來自在該組合部分中描述的其它類型的化合物 中的一種的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或 其前藥。因此，在本發(fā)明的另一個特征中，提供一種用于治療需要這樣的 治療的溫血動物比如人類中高脂血癥的方法，其包括給藥所述動物有 效量的式I的化合物，或其可藥用鹽，同時、順次或分開給藥有效量的 來自在該組合部分中描述的其它類型的化合物中的一種的化合物或其 可藥用鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或其前藥。根據(jù)本發(fā)明的 一個進一步的方面，提供一種藥物組合物，其包括式I的化合物或其其 可藥用鹽和在該組合部分中描述的其它類型的化合物中的一種的化合 物或其可藥用鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或其前藥與可藥用 稀釋劑或載體的組合。根據(jù)本發(fā)明的一個進一步的方面，提供一個試 劑盒，其包括式I的化合物或其其可藥用鹽和在該組合部分中描述的其 它類型的化合物中的一種的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、這樣的 鹽的溶劑化物或其前藥。根據(jù)本發(fā)明的一個進一步的方面，提供一個試劑盒，其包括a)在第一單位劑型中，式I的化合物或其可藥用鹽；b)在第二單位 劑型中，來自在該組合部分中描述的其他類型的化合物中的 一 種的化 合物或其可藥用鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或其前藥；和c)容器工具，用于包含所述第一和第二劑型。根據(jù)本發(fā)明的一個進一步的方面，提供一個試劑盒，其包括 a)在第一單位劑型中，式I的化合物或其可藥用鹽與可藥用稀釋劑 或載體；b)在第二單位劑型中，來自在該組合部分中描述的其他類型 的化合物中的一種的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶 劑化物或其前藥，和 c)容器工具，用于包含所述第一和第二劑型。根據(jù)本發(fā)明的另 一 個特征，提供式I的化合物或其可藥用鹽和在該 組合部分中描述的其他類型的化合物中的 一種或其可藥用鹽、溶劑化 物、這樣的鹽的溶劑化物或其前藥在制備用于治療溫血動物比如人類中肥胖癥及其相關(guān)并發(fā)癥的藥物中的用途。根據(jù)本發(fā)明的另 一個特征， 提供式I的化合物或其可藥用鹽和在該組合部分中描述的其他類型的 化合物中的一種或其可藥用鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或其 前藥在制備用于治療溫血動物比如人類中高脂血癥的藥物中的用途。根據(jù)本發(fā)明的一個進一步的方面，提供一種組合治療，包括向需 要這樣的治療的溫血動物比如人類給藥有效量的式I的化合物或其可 藥用鹽，任選地與可藥用稀釋劑或載體，與同時、順次或分開給藥有 效量的在該組合部分中描述的其它化合物中的一種或其可藥用鹽、溶 劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或其前藥，任選地與可藥用稀釋劑或載 體。而且，本發(fā)明的化合物也可以與在治療與月巴胖癥相關(guān)的障礙或病 癥(比如II型糖尿病、代謝性綜合征、血脂異常癥、葡萄糖耐量降低、 高血壓、冠心病、非酒精脂肪肝、骨關(guān)節(jié)炎和某些癌癥)和精神病及神經(jīng)病中有用的治療劑組合。應(yīng)當(dāng)理解，存在醫(yī)學(xué)上可接受的肥胖癥和超重的定義?？梢酝ㄟ^例如測量體重指數(shù)(BMI)來確定，所述體重指數(shù)是通過以千克計體重除以米計的高度的平方，并且與規(guī)定的結(jié)果相比較。 藥理學(xué)活性本發(fā)明的化合物對于抗CB1基因的受體產(chǎn)物有活性。在Devane 等人的Molecular Pharmacology, 1988, 34,605中描述的方法或在 WOOl/70700或EP656354種描述的方法證實本發(fā)明的4b合物對于中樞 大麻素受體的親合力?？蛇x地，可以按如下進行測定。將10 w g從用CB1基因穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的細胞制備的膜懸浮在200 w 1的 lOOmM的NaCl、 5mM的MgCl2 、 lmM的EDTA 、 50mM的 HEPES(pH7.4)、 lmM的DTT、 0.1%的BSA和100 p M的GDP中。向 其中加入EC80濃度的激動劑(CP55940),所需濃度的測定化合物和0.1 |iCi[35S]-GTP y s。在30。c下，使該反應(yīng)進行45分鐘。然后，使用細 胞收集器將樣品轉(zhuǎn)移到GF/B過濾器上，并且用洗滌緩沖液(50mM的 Tris(pH 7.4)、 5mM的MgCl2、 50mM的NaCl)洗滌。然后，用閃爍劑 (scmtilant)覆蓋過濾器，計算由所述過濾器保留的[35S]-GTP y S的量。在所有的配體(最小活性)不存在或在EC80濃度的CP55940(最大活 性)的存在下測定活性。將這些活性分別設(shè)定為0%和100%活性。在各種濃度的新配體下，計算作為最大活性百分數(shù)的活性，并繪圖。使用公式y(tǒng)-A+((B-A)/l+((C/x)UD))擬合數(shù)據(jù)，將IC50值確定為在使用的條 件下獲得半數(shù)GTP y S結(jié)合的最大抑制所需的濃度。本發(fā)明的化合物對CB1受體有活性(IC5CK1微摩爾)。最優(yōu)選的化 合物具有IC50<200納摩爾。例如實施例10的IC50為1.95nM。本發(fā) 明的化合物被認為是選擇性CB1拮抗劑或反向激動劑。功效、選擇性 特征和副作用性質(zhì)可限制迄今確定的CB1拮抗劑/反相拮抗性質(zhì)的已知 化合物的臨床應(yīng)用。在這點上，本發(fā)明的化合物在胃腸和/或心血管功 能模型中的臨床前評價顯示出它們具有比代表性參照CB1拮抗劑/反向 激動劑更顯著的優(yōu)越性。與代表性的參考CB1拮抗劑/反向激動劑相比，本發(fā)明的化合物可 具有在功效、選擇性特征、生物利用度、血漿半衰期、血腦滲透性、 血漿蛋白結(jié)合(例如較高的藥物游離成分)或溶解性方面另外的益處。通過在自由擇食飲食-誘導(dǎo)的肥胖老鼠中的體重降低來證實本發(fā)明 的化合物在治療肥胖癥及其相關(guān)病癥中的效用。使雌性C57B1/6J小鼠 隨意使用高熱量的"自由擇食"飼料(軟巧克力/可可類面點、巧克力、 脂肪乳酪和奶油杏仁糖)和標準的實驗室食物8-10周。然后，每日一次 全身給藥(iv、 ip、 sc或po)要測定的化合物至少5天，每日監(jiān)測小鼠的 體重。同時，在研究基準和結(jié)束時，利用DEXA圖像進行肥胖的同步 評價。也進行采血以測定肥胖癥相關(guān)血漿標記物的變化。實施例縮寫abs.絕對AcOH乙酸aq含水DCM二氯曱烷DMF二曱基曱酰胺DEA二乙胺DEAD二乙基偶氮二羧酸酉;DIEAN,N-二異丙基乙胺DMAP4-二曱基氨基吡啶Et3N 三乙胺Ex或EX 實施例Li腿DS 六曱基二硅疊氮化鋰NH4Ac 乙酸銨Me 甲MeOH 甲MeCN 乙rt或RT 室TEA 三乙胺THF 四氪。夫喃t 三重峰s 單重峰d 雙重峰q 四重峰qvint 五重峰m 多重峰br 寬峰bs 寬單重峰dm 多重雙峰bt 寬三重峰dd 雙二重峰一般的實驗步驟在都裝有充氣輔助電霧化界面(pneumatically assisted electrospRay interface)的Micromass ZQ單四極或Micromass LCZ單四極質(zhì)語儀 (LC-MS)上記錄質(zhì)譜。！H NMR測定在Varian Mercury 300或Varian Inova 500上進行，分別在300和500 MHz的1H頻率下才喿作。用CDC13 作為內(nèi)標準以ppm給出化學(xué)位移。除非另有說明，將CDCl3用作用于 NMR的溶劑。在具有質(zhì)量觸發(fā)的餾分收集器(mass triggered f Raction collector),裝有19x100 mm C8柱的Shimadzu QP 8000單四極質(zhì)譜儀的 半制備HPLC(高效液相色語法)上進行純化。如果沒有指明存在其它的，基醇腈溫使用的流動相為乙腈和緩沖液(O.l M的乙酸4妄乙腈95:5)。為了分離異構(gòu)體，使用Kromasil CNE9344(250x20 mmi.d.)柱。使 用庚烷乙酸乙酯DEA 95:5:0.1作為流動相(l ml/分鐘)。使用UV-檢 測器(330 nm)指導(dǎo)級分收集。典型的HPLC—用于純度分析的參數(shù) HPLC-系統(tǒng)Agilent 1100Zorbax Eclipse XDB-C8 150x4.6 mm 15 min 1.5 ml/min A:水，5%MeOH B: MeOH溫度 40 。c檢測器 Uv240nm柱分析時間流速.流動相本發(fā)明的實施例 實施例14-(4-氰基-1-(2,4-二氯苯基)-3-「(哌啶-1-基氨基)羰基1-1//-吡唑-5-基}苯基3么3-三氟丙烷-l-磺酸酯步驟A :乙基氯「(2，4-二氯苯基)亞肼基l乙酸酯在0。C,將在水(5 ml)中的亞硝酸鈉(877 mg，12.71 mmol)加入到2,4-二氯苯胺(2.0 g, 12.34 mmol)在24%的HC1(5 ml,aq)的懸浮液中。在室 溫下，繼續(xù)該反應(yīng)1小時。在0°C，加入乙基2-氯-3-氧代丁酸酯(2.03 g， 12.32 mmol)在30%的乙酸(12 ml， aq)中的懸浮液，在室溫下，繼續(xù)反 應(yīng)16小時。過濾該混合物，用水洗滌濾液，溶于DCM中，用5%的 NaHCO3(50ml,aq)洗滌，并且用MgS04干燥。通過快速色i普法(Si02， 曱苯)進一步純化該產(chǎn)物，得到黃色粉末(1.87 g,51%)。H NMR(399.964 MHz)5 8.65(s,lH), 7.48(d,lH), 7.27(s,lH), 7.18(d,lH), 4,36(q,2H)， 1.37(t,3H)。步驟B: 3-「4-(芐氧基)苯基l-3-氧代丙腈在-78。C,將乙腈(9.65 m1,185.74 mmol)加入到N-丁基鋰(2.5 M,在 己烷中，75 ml)在無水THF(30 ml)中的溶液中。在-78。C,繼續(xù)該反應(yīng)20分鐘。在-78。C,經(jīng)20分鐘加入4-千基苯甲酸甲酯(15.00 g,61.91 mmol) 在無水THF/乙醚(4:1,100 ml)中的懸浮液。在-78。C ,繼續(xù)該反應(yīng)30分 鐘，然后，用HC1(4M,120 ml)終止。通過過濾收集產(chǎn)物，用水洗滌， 并且通過從乙醇中重結(jié)晶進一步純化(8.55 g,55%)。& NMR(399.964 MHz)5 7.86(d,2H), 7.44-7.34(m,5H), 7.03(d,2H), 5.13(s,2H),3.98(s，2H)。步驟C:乙基5-「4-(芐氧基)苯基1-4-氰基-1-〖2，4-二氯苯基)-1//-吡唑-3-羧酸酯將乙基氯[(2,4-二氯苯基)亞肼基]乙酸酯(1.84 g,6.24 mmol)和 3-[4-(芐氧基)苯基]-3-氧代丙腈(1.57 g,6.24 mmol)溶于乙醇(150 ml)中。 加入乙醇鈉(3.5 ml,在乙醇中21wt。/。)，煮沸回流該混合物28小時。 冷卻該混合物至室溫，并蒸發(fā)溶劑。在乙酸乙酯中再溶解該混合物， 用水洗滌，并用MgS04干燥。通過快速色語法(Si02,甲苯/乙酸乙酯， 產(chǎn)物在3%的乙酸乙酯時洗脫出)和制備HPLC(kromasil C8柱，乙酸銨 (aq，O.l M):乙腈，產(chǎn)物在100%乙腈時洗脫出)進一步純化該產(chǎn)物，得 到幾乎白色的粉末(403 mg,13%)。力NMR(399.964 MHz)5 7.45-7.20(m,10H), 6.93(d,2H), 5.03(s,2H), 4.49(q,2H), 1.43(t,3H)。 MS m/z 492,494,496(M+H)+。。 步驟D: 5-「4-(芐氧基)苯基1-4-氰基-1-(2，4-二氯苯基)-1//-吡唑-3-羧酸在水/乙醇(1:5, 30 ml)中煮沸回流乙基5-[4-(千氧基)苯基]-4-氰基 -1 -(Z4-二氯苯基)-吡唑-3-象酸酯(243 mg,0.49 mmol)和氳氧化鈉 (1.02 g,25.41 mmol)2小時。蒸發(fā)溶劑，并將該混合物懸浮在水中，用 HC1(濃)中和。通過過濾收集產(chǎn)物，用水洗滌，并且在減壓下干燥(181 mg, 粗品)。& NMR(399.964 MHz)5 8.20-6.80(m,12H),5.00(s,2H)。MS m/z 464,466,468(M+H)+。步驟E: 5-「4-(千氧基')苯基1-4-氰基-1-(2,4-二氯苯基')-1^-哌啶-1-基-1//-吡峻-3-曱酰胺將草酰氯(l ml)在DCM(2 ml)中的溶液加入到在DCM(3 ml)中的 5-[4-(芐氧基)苯基]-4-氰基-1-(2,4-二氯苯基)1吡唑-3-羧酸(181 mg, 粗品)中。加入一滴DMF,在室溫下繼續(xù)該反應(yīng)1小時。蒸除溶劑和過 量的草酰氯，將該混合物懸浮在3 ml的DCM中，并加入到在DCM/K2CO3(10。/。,aq)(2:3,5ml)的哌啶-l-胺鹽酸化物(64 mg，0.47 mmol) 中。在室溫下，繼續(xù)該反應(yīng)3小時。相分離，用水洗滌有機相，并且 用MgS04干燥(226 mg,粗品)。^ NMR(399.964 MHz)5 7.60-7.10(m,HH), 6.92(d,2H), 5.03(s,2H), 2.96-2.80(br,4H),1.84-1.68(br,4H),1.58-1.30(br，2H)。 MS m/z 546, 548, 560(M+H)+。步驟F: 4-氰基-1 -(2，4-二氯苯基)-5-(4-羥基苯基)-N-哌啶-1 -基-1//-吡唑 -3-曱酰胺將二甲硫(440ju 1,6.0 mmol)和三氟化硼二乙基醚合物(740jul， 6.0 mmol)加入到在DCM(5 ml)中的5-[4-(千氧基)苯基]-4-氰基-l-(2,4-二氯 苯基)-N-哌啶-l-基-l/7-吡唑-3-甲酰胺(226 mg,粗品)中。在室溫下，繼 續(xù)該反應(yīng)47小時。加入水，相分離。用水洗滌有才幾相，然后蒸發(fā)。在 室溫下，將該混合物在甲醇中攪拌小時。加入水，蒸發(fā)甲醇，用二乙 醚萃取水。用水洗滌有機相，并且用MgS04干燥(146mg,粗品)。& NMR(399.964 MHz)S 7.45-6.30(m,4H),7.09(d，2H),6.82(d,2H), 2.93-2.83(br,4H),1.73畫1.59(br,4H),1.43-1.32(br,2H)。 MS m/z 456, 458, 460(M+H)+。步驟G: 4-{4-氰基-1-(2,4-二氯苯基)-3-「(哌啶-1-基氨基)羰基1-1//-吡唑 -5-基}苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯在-78。C下，在N2(g)T,將3，3,3-三氟丙烷-1-磺酰氯(90 mg,0.46 mmol)加入到在DCM(5 ml)中的4-氰基-l-(2,4-二氯苯基)-5-(4-羥基苯 基VN-哌啶-l-基-l/Z-吡唑-3-曱酰胺(146，粗品)和TEA( 125 ju 1,0.90 mmol)中。在-78。C,繼續(xù)該反應(yīng)1小時。加入水，相分離，并且用水 洗滌有機相。通過制備HPLC(kromasilC8柱，乙酸銨(aq,O.l M):乙腈， 在97%的乙腈時洗脫出產(chǎn)物)進一步純化該產(chǎn)物，得到幾乎白色的粉末 (93 mg, 4步收率30%)。H NMR(399.964 MHz)S 7.60-7.20(m,8H), 3.54-3.44(m,2H),2.90-2.80(br,4H),2.80-2.65(m,2H),1.76隱1.66(br,4H),1.46隱 1.36(br，2H)。 HRMS, [。251^22(^2 3:^5043+; ]+理論值616.080。實測值 616.084。實施例24"4-氰基-1-(2,4-二氯苯基)-3-「(哌啶-1-基氨基)羰基1-1//-吡唑-5-基}苯基3-甲基丁烷-l-磺酸酯在N2(g)下，在-78。C,將3-曱基丁烷-1-磺酰氯-(80 mg,0.47 mmol) 加入到在DCM(5 ml)中的4-氰基-1-(2,4-二氯苯基)-5-(4羥基苯基)-N-哌 咬_1_基_1//_吡唑—3-甲酰胺，如在例如1的步驟F中制備的(113 mg,粗 品)和TEA(70ju 1,0.50 mmol)的混合物中。在-78。C,繼續(xù)該反應(yīng)1.5小 時。加入水，相分離。用水洗滌有才幾相，并且用MgS04干燥。通過制 備HPLC(kromasil C8柱，乙酸銨(aq， O.IM):乙腈，在100%乙腈時洗 脫出產(chǎn)物)進一步純化該產(chǎn)物，得到幾乎白色的粉末(100mg, 4步收率 為52%)。& NMR(399.964 MHz)5 7.60陽7.20(m,8H), 3.25-3.15(m,2H), 2.90-2.80(br,4H), 1.84-1.75(m,2H), 1.75匿1.64(m,5H), 1.44-1.34(br,2H), 0.90(d,6H)。HRMS, [C27H29Cl2N504S+H]+理論值590.140。實測值590.137。 實施例34-「1-(2,4-二氯苯基)-3-({「(1&28)-2-羥基環(huán)己基1氨基}羰基)-4-甲基-1//-吡唑-5-基l苯基3丄3-三氟丙烷-l-磺酸酯和4-「l-(2,4-二氯苯基)基l苯基3，3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯歩驟Al-(4-芐氧基-苯基)-丙烷-l-酮將4-羥基苯丙酮(15.0 g,0.10 mol)與,友酸鉀(13.8 g,0.10 mol)溶于丙 酮(200 ml)中。加入溴4b千(17.1 g, O.lOmol),煮沸回流該反應(yīng)混合物 過夜。在冷卻至室溫后，過濾該混合物，并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，得 到24.0 g(100。/o)呈白色固體狀的標題化合物。 歩驟B l-(4-卡氧基苯基)-2-溴代-丙烷-l-酉同將1-(4-千氧基苯基)丙烷-1-酮(4.80 g,20.0 mmol)懸浮在乙酸中(25 ml),冷卻至0。C。滴力。溴(3.20g, 20.0mmo1),在室溫下攪拌該反應(yīng)混 合物2小時，此時，該反應(yīng)混合物為澄清的黃色溶液。冷卻后，加入 水(100ml),用醚萃取產(chǎn)物(2x100 ml)。用水、碳酸氫鈉(注意！氣體放 出)和鹽水洗滌該混合的有4幾提取物，干燥(Na2S04)有機相，過濾并蒸 發(fā)，得到呈淺黃色固體狀的標題化合物(6.17g, 97%)。 步驟C 2-「2-(4-芐氧基苯基)-2-氧代乙基l-3-氧代-丁酸乙基酯由在30 ml絕對乙醇中的金屬鈉(0.53 g,23.0 mmol)制備乙醇鈉溶液。在0。C，向該溶液中加入乙酰乙酸乙酯(3.00 g, 23.0mmo1)。 30分 鐘后，將該溶液加入1-(4-千氧基-苯基)-2-溴-丙烷-1-酮(6.17 g, 19.0 mmol)在乙醇甲苯(30 : 15ml)的溶液中，并攪拌該反應(yīng)混合物過夜。 用1 M的HC1進行酸處理，用乙酸乙酯(3x)萃取，用鹽水洗滌，干燥 (Na2S04,過濾并蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物，通過快速色鐠法(己烷EtOAc95: 5-70: 30)純化，得到5.18g呈淺黃色油狀的標題化合物。 步驟D 5-(4-芐氧基苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-1//-吡唑-3-羧酸由在20 ml絕對乙醇中的金屬鈉(0.19 g, 8.26 mmol)制備乙醇鈉溶 液。向該溶液中加入2-[2-(4-千氧基-苯基)-2-氧代乙基]-3-氧代-丁酸乙 酯(2.13 g, 6.00 mmol),并在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物30分鐘。分5 份加入之前制備的2,4-二氯重氮氯化物的溶液(在0°C,由在3 ml 24% 的HC1中的2,4-二氯苯胺(1.19g,7.30mmol)和在3 ml的水中的亞硝酸 鈉(0.52g, 7.50 mmol)制備)，保持溫度低于5。C。在室溫攪拌2.5小時 后，加入水，用EtOAc(3 x)萃取產(chǎn)物。干燥(Na2S04混合的有機提取物， 過濾并蒸發(fā)。將殘余物溶于乙醇(40ml)中，加入在10ml水中的氳氧化 鈉(0.80 g,20.0 mmol)。在煮沸回流2小時后，冷卻該反應(yīng)混合物，用 HC1酸化，并且用EtOAc(3 x)萃取產(chǎn)物。在洗滌后，干燥(Na2S04,過 濾并濃縮，通過快速色譜法(己烷EtOAc 70:30-50:50)純化殘余物，得 到1.84 g(68o/。)呈淺黃色固體狀的標題化合物。步驟E: 5-「4-(千氧基)苯基l-l-(2,4-二氯苯基-N-rnR，2S)-2-羥基環(huán)己 基1_4-曱基-1//-吡唑-3-曱酰胺和5-「4-(芐氧基)苯基l-l-(2,4-二氯苯 基)-N-fnS，2R)-2-羥基環(huán)己基l-4-曱基-li7-吡唑-3-甲酰胺將草酰氯(l ml)加入到在DCM(5 ml)中的5-[4-(節(jié)氧基)苯 基卜K2,4-二氯苯基)-4-甲基-1//-吡唑-3-羧酸(500 mg, 1.10 mmol)中。 加入一滴DMF,在室溫下繼續(xù)該反應(yīng)1小時。蒸除溶劑和過量的草酰 氯，將該混合物懸浮在3 ml的DCM中，并加入到在DCM/K2C03 10%,aq)(2:4,6 ml)的順式-2-氨基環(huán)己醇鹽酸化物(204 mg,1.35 mmol)中。 在室溫下，繼續(xù)該反應(yīng)2小時。相分離，用水洗滌有才幾相，并且用MgS〇4 干燥(610mg，粗品)。!H NMR(499.961 MHz)S 7.50-7.25(m,9H). 7.08(d,2H),6.94(d,2H), 5.05(s,2H),4.20陽4.10(br,lH),4.05-4.00(br,lH),3.10-2.85(br,lH)，2.39(s,3H), 1.84-1.56(m,6H),1.50-1.36(br,2H)。MS m/z 550,552,554(M+H)+。步驟F: 1-〖2,4-二氯苯基)-N-f^R,2S)-2-羥基環(huán)己基l-5-〖4-羥基苯基)-4-甲 基 -吡 唑 -3- 曱 酰 胺 和 1 -(2,4- 二氯苯基)-N-『〖1 S,2R)-2-羥基環(huán)己 基1-5-(4-羥基苯基)-4-曱基-1//-吡唑-3-曱酰胺將二曱硫(813 (11,11.08 mmol)和三氟化硼二乙基醚合物(1.40 m1,11.05 mmol)力。入到 5-[4-(千氧基)苯基]隱1-(2,4- 二氯苯 基)-N-[(1R,2S)-2-羥基環(huán)己基]-4-甲基^i^吡唑-3-甲酰胺和5-[4-(千氧 基)苯基]-l-(2,4-二氯苯基)-N-[(lS,2R)-2-羥基環(huán)己基]-4-甲基I吡唑 -3-曱酰胺(610 0^,粗品)在DCM(5ml)中的混合物中。在室溫下，繼續(xù) 該反應(yīng)40小時。加入水，相分離。用水洗滌有機相，并且用MgS〇4 干燥(531 mg,粗品)。力 NMR(399.964 MHz》 9.00-8. OO(br,lH), 7.42陽7.32(m,2H), 7.30-7.18(m,2H), 6.90(d,2H), 6.78(d,2H)， 4.17-4.07(br， 1H), 4.03-3.96(br,lH), 4.00-3.00(br,lH), 2.31(s,3H), 1.80-1.50(m,6H), 1.45-1.30(br,2H)。MS m/z 460,462，464(M+H)+。 步驟G: 4-「1-(2.4-二氯苯基)-3-({「011,28)-2-羥基環(huán)己基1氨基}羰基)-4-甲基-1//-吡唑-5基l苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯和4-「1-(2,4-二氯苯 基)-3-(miS,2R)-2-羥基環(huán)己基l氨基！羰基V4-甲基-l/7-吡唑-5-基l苯基 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯在-78。C ,在N2(g)下，將3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰氯(59 mg,0.30 mmol) 加入到TEA(50 p1,0.35 mmol)、 l-(2,4-二氯苯基)-N-[(lR,2S)-2-鞋基環(huán)己 基1_5-(4-羥基苯基V4-甲基-1/7-吡唑-3-甲酰胺和l-(2,4-二氯苯 基)-N-[(lS,2R)-2-羥基環(huán)己基]-5-(4-羥基苯基)-4-曱基Ji^吡唑-3-曱酰 胺(139 mg，粗品)的外消旋混合物在DCM(5 ml)中的混合物中。在-78 。C,繼續(xù)該反應(yīng)1小時。加入水，相分離。用水洗滌有機相，并且用 MgS04干燥。通過制備HPLC(kromasilC8柱，乙酸4妄(aq,0.1 M):乙腈， 在98%乙腈時洗脫出產(chǎn)物)進一步純化該產(chǎn)物，得到幾乎白色的粉末 (103 mg, 3步收率為57%)。& NMR(399.964 MHz)5 7.39(s，lH), 7.30-7.15(m,7H), 4.17-4.07(m,lH), 4.05畫3.99(m,lH)， 3.50-3.43 (m,2H), 2.84-2.70(m,2H), 2.35(s，3H), 2.05-l.卯(br,lH)， 1.80-1.50(m,6H), 1.50-1.35(m,2H)。HRMS, [C26H26Cl2F3N305S+H]+理論值620.100。實測值620.101。實施例44-n-(2,4-二氯苯基)-3-m5-氟吡啶-2-基)氨基l羰基V4-甲基-l//-吡唑隱5-基)苯基3么3-三氟丙烷-l-磺酸酯步驟A : 5-r4"芐氧基)苯基l-l-(2，4-二氯苯基VN-(5-氟吡啶-2-基V4-甲 基-1//-吡哇-3-曱酰胺在0°C ,將在DCM(l mL)中的苯并三唑-l-基-氧三吡咯烷子基磷六 氟磷酸酯(252 mg, 0.48mmol)加入到5-[4-節(jié)氧基)苯基-l-(2,4-二氯苯 基)_4-甲基-1//-吡唑-3-羧酸(200 mg， 0.44 mmol)、 5-氟吡咬-2-胺(57 mg, 0.51 mmol)和TEA(61 ju 1，0.44 mmol)在DCM(4 ml)的懸浮液中。在0°C, 繼續(xù)該反應(yīng)15分鐘，然后，在室溫下繼續(xù)該反應(yīng)72小時。加入水， 相分離。用水洗滌有機相，并且用MgS04干燥。通過快速色譜法(Si02， 曱苯/乙酸乙酯，在2%乙酸乙酯時洗脫出產(chǎn)物)進一步純化該產(chǎn)物(165 mg, 68%)。& NMR(399.964 MHz) S 9.48(s,lH), 8.44隱8.34(m,lH), 8.15陽8.10(m,lH), 7.50-7.10(m，9H), 7.06(d,2H), 6.91(d,2H), 5.01(s,2H), 2.41(s,3H)。MS m/z 547,549,551(M+H)+。 步驟B: l-(2,4-二氯苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-5-(4-羥基苯基)-4-曱基-1//-吡唑-3-曱酰胺將二甲硫(221 3.01 mmol)和三氟化硼二乙醚合物(382jul， 3.01 mmol)加入到在DCM(5 ml)中的5-[4-(千氧基)苯基]-l-(2,4-二氯苯 基)-N-(5畫氟吡啶隱2—基)-4-曱基-1//-吡唑-3-甲酰胺(165 mg,0.301 mmol) 中。在室溫下，繼續(xù)該反應(yīng)67小時。加入水，相分離。用水洗滌有枳i 相，然后蒸發(fā)。在室溫下，將該混合物在甲醇中攪拌24小時。加入水， 蒸發(fā)曱醇，用二乙醚萃取水。用水洗滌有^/L相，并且用MgS04干燥(142 mg,粗品)。!H NMR(399.964 MHz)5 9.50(s,lH), 8.50陽6.20(m,10H), 2.43(s,3H)。 MSm/z 457,459,462(M+H)+。步驟C: 4-(1-(2,4-二氯苯基)-3-{「(5-氟吡啶-2-基)氨基1羰基卜4-甲基-1//-吡唑-5-基)苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯在-78。C，在N2(g)下，將3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰氯(82.5 mg,0.42 mmol)加入到l-(2,4-二氯苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-5-(4-羥基苯基)-4-曱基-1//-吡唑-3-甲酰胺(142 mg，粗品)和TEA(50 in 1,0.35 mmol)在 DCM(2 ml)中的混合物中。在-78°C,繼續(xù)該反應(yīng)2小時。加入水，相 分離。用水洗滌有才幾相，并且用MgS04干燥。通過制備HPLC(kromasil C8柱，乙酸銨(aq,O.l M):乙腈，在100%的乙腈時洗脫出產(chǎn)物)進一步 純化該產(chǎn)物，得到幾乎白色的粉末(lll mg, 2步收率為60%)。 }H NMR(399.964 MHz)S 9.43(s,lH),8.40畫8.33(m,lH), 8.15-8.10(m,lH), 7.48畫7.40(m,2H), 7.33-7.26(m,2H), 7.26-7.17(m,4H), 3.51-3.43(m,2H), 2.85隱2.70(m,2H),2.41(s,3H)。 HRMS, [(3251118。^4^[4〇48+印+理論值 617.044。實測值:617.047。實施例54-(1-(2，4-二氯苯基)-3-{「(3,4-二氟-2-羥基苯基)氨基1羰基〗-4-甲基-1//-吡唑-5-基)苯基3,3，3-三氟丙烷-l-磺酸酯步驟A : 5-「4-(芐氧基')苯基l-l-(2,4-二氯苯基)-N-(3,4-二氟-2-羥基苯 基)_4-甲基-1//-吡唑-3-甲酰胺將草酰氯(l ml)加入到在DCM(5 ml)中的5-[4-(千氧基)苯 基]-1-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-1//-吡唑-3-羧酸(300 mg, 0.66 mmol)中。 加入一滴DMF，在室溫下繼續(xù)該反應(yīng)4小時。蒸除溶劑和過量的草酰 氯，將該混合物懸浮在3 ml的DCM 中，并加入到在 DCM/K2CO3(10%,aq)(2:3,5ml)t的6畫氨基-2,3-二氟苯酚(162 mg,1.12 mmol)中。在室溫下，繼續(xù)該反應(yīng)19小時。加入DMAP(50 mg,0.41 mmol),在室溫下繼續(xù)該反應(yīng)5小時。相分離，用水洗滌有機相，并且 用 MgS04干燥(435 mg , 粗品)。& NMR(399.964 MHz)S 10.00-9.60(br,lH), 9.04(s，lH), 7.45-6.58(m,14H),5.02(s,2H),2.37(s,3H)。 MS m/z 580,582,584(M+H)+。步驟B: 1-(2，4-二氯苯基)-^3,4-二氟-2-羥基苯基)-5-(4-羥基苯基)-4-曱基-1//-吡唑-3-曱酰胺將二甲硫(275]u1, 3.75 mmol )和三氟化硼二乙基醚合物(475 ju 1， 3.75 mmol )加入到在DCM(5 ml)中的5-[4-(千氧基)苯基]-l-(2，4-二氯苯 基)-N-(3，4-二氟-2-羥基苯基)-4-甲基-l/Z-吡唑-3-曱酰胺(435 mg，粗品) 中。T在室溫下，繼續(xù)他反應(yīng)86小時。加入水，相分離。用水洗滌有 機相，并且用MgS04干燥(325 mg,粗品)。H NMR(399.964 MHz)59.85-9.65(br,lH), 9.03(s,lH), 7.45隱6.55(m,10H), 2.34(s,3H) 。 MS m/z 490,492,494(M+H)+。步驟C: N-「2-烯丙氧基)-3,4-二氟苯基l-l-(2,4-二氯苯基)-5-(4-羥基苯 基)_4-曱基-1//-吡唑-3-甲酰胺將烯丙基溴(44卩1，0.52 mmol)加入到在乙腈(6 ml)中的l-(2,4隱二氯 苯基)-N-(3,4-二氟-2-羥基苯基)-5-(4-羥基苯基)-4-曱基丄^吡唑-3-甲酰 胺(256 mg,粗品)和碳酸銫(170mg, 0.52mmol)中。在室溫下，繼續(xù)該 反應(yīng)23小時。加入水和DCM,相分離，用水洗滌有才幾相，并且用MgS〇4 干燥(196 mg , 粗品)。力NMR(399.964 MHz)S 9.39(s，lH),8.26-8.16(m,lH),7.50畫6.60(m,8H)，6.08-5.94(m,lH),5.35(d,lH),5.12(d,lH), 4.64(d，2H),2.38(s,3H)。 MS m/z 530,532,534(M+H)+。 步驟D: 4-r3-K2-(烯丙氧基V3,4-二氟苯基l氨基l羰基)-l-(2,4-二氯苯 基V4-甲基-lH-吡唑-5-基l苯基3丄3-三氟丙烷-l-磺酸酯在-78。C ,在N2(g)T ,將3，3,3-三氟丙烷-1 -石黃酰氯(75 mg,0.38 mmol) 加入到N-[2-(烯丙氧基)-3,4-二氟苯基]-1-(2,4-二氯苯基)-5-(4-羥基苯 基)-4-曱基-1//-吡唑-3-曱酰胺(196 mg,粗品)和TEA(50ju 1,0.35 mmol) 在DCM(2ml)的混合物中。在-78。C,繼續(xù)該反應(yīng)3小時。加入水，相 分離。用水洗滌有機相，并且用MgS04干燥(249 mg,粗品)。H NMR(399.964 MHz)5 9.37(s,lH), 8.28-8.18(m,lH),7.50- 6.80(m，8H), 6.08隱5.92(m，lH), 5.35(d,lH)， 5.11(d,lH), 4.64(d，2H),3.51- 3.43(m,2H), 2.90畫2.70(m,2H), 2.38(s,3H) 。 MS m/z 690, 692, 694(M+H)+。步驟E: 4-(1-(2,4-二氯苯基)-3-{「(3,4-二氟-2-羥基苯基)氨基1羰基}-4-甲基-li7-吡唑-5-基)苯基3，3,3-三氟丙烷-l-磺酸酯在N2(g)下，將嗎啉(350 ju l)加入到在DCM(3 ml)中的4-[3-({ [2-(烯 丙氧基)-3,4-二氟苯基]氨基}羰基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-1//-吡唑-5-基]苯基-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯(249 mg,粗品)和四(三苯基膦)把(90 mg, 0.08mmol)中。在Nz(g)下，在室溫下，繼續(xù)該反應(yīng)3小時。加入 水，相分離。用水洗滌有機相，并且用MgS04干燥。通過制備 HPLC(kromasil C8柱，乙酸銨(aq,O.l M):乙腈，在100%乙腈時洗脫出 產(chǎn)物)進一步純化該產(chǎn)物，得到幾乎白色的粉末(77 mg, 5步收率為 23%)。力NMR(399.964 MHz)5 9.55(s,1H),8.96(s,1H), 7.46-7.42(m,lH),7.35-7.18(m,6H),6.90-6.83(m,lH)，6.70-6.60(m,lH)，3.53-3.45(m,2H), 2.85-2.71(m,2H), 2.38(s,3H)。 HRMS , [(:26扭80^5^058+印+理論值: 650.034。實測值650.038。實施例64-n-(2，4-二氯苯基)-4-曱基-3-「(哌啶-1-基氨基)羰基1-1//-吡唑-5-基}苯 基3-氟丙烷-l-磺酸酯在N2(g)下，在-78。C,將3-氟丙烷-l-磺酰氯(160mg,1.00mmol)在 DCM(1.5 ml)中的溶液加入到在DCM(1.5 ml)中的1-(2,4-二氯苯 基)-5-(4-鞋基苯基)-4-甲基-N-哌啶-l-基丄^吡唑-3-曱酰胺(200 mg,0.45 mmol)和TEA(100jul，0.72mmol)中。在Nz(g)下，在-78。C下，繼續(xù)該反 應(yīng)3小時。加入水，相分離。用水洗滌有才幾相，并且用MgS04干燥。 通過制備HPLC(kromasilC8柱，乙酸銨(aq,O.l M);乙腈，在97%乙腈 洗脫出產(chǎn)物)進一步純化該產(chǎn)物，得到幾乎白色粉末(191 mg,產(chǎn)率 74%)。 & NMR (399.964 MHz) S 7.70-7.55 (br,lH), 7.38 (s，lH), 7.28-7.10(m,6H)， 4.57(dt,2H), 3.42隱3.34(m,2H)， 2.87隱2.77(m,4H), 2.32(s,3H)， 2.40-2.22(m,2H),1.76-1.66(m,4H),1.45-1.33(m，2H)。 HRMS , [C25H27C12FN404S+H]+理論值:569.119。實測值:569.119。實施例73,3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-「2-(2，4-二氯苯基V5-(4-羥基哌啶-l-基氨基曱 ?；?-4-甲基-2H-吡唑-3-基l苯基酯步驟A : 5-(4-芐氧基苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-1//-吡唑-3-羧酸(4-羥基哌啶-l-基)酰胺將5-(4-千氧基苯基)-l-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-l H-吡唑-3-羧酸(750 mg,1.65 mmol,l當(dāng)量)和亞石克酰二氯(20當(dāng)量)混合，煮沸回流3.5h。減 壓除去過量的SOC12,將殘余物與曱苯共沸，得到酰基氯。將4-羥基 -1-氨基哌啶(2當(dāng)量)與二氯甲烷(IO ml)和THF(7 ml)及三乙胺(5當(dāng)量) 混合。在氮氣氛下，將該混合物冷卻至-30。C。在20分鐘內(nèi)，滴加來自 上述的酰基氯的THF(5ml)混合物。將得到的混合物慢慢地加熱至室溫， 并攪拌過夜。加入含水NaOH(lM,3ml),放置該混合物15分鐘。然后， 用二氯甲烷將該反應(yīng)混合物稀釋至50 ml，并且用水(2x20 ml)和鹽水(20ml)洗滌。干燥(Na2S04)有^L層，過濾并減壓濃縮。通過Horizon快速 色語法，在二氯曱烷中的8%甲醇純化殘余物，在減壓下濃縮產(chǎn)物級分， 得到呈固體狀標題化合物(506 mg,產(chǎn)率55%)。 ！H-NMR(CDCl3): 1.72-1.83(m,2H), 1.93-2.02(m,2H), 2.32(s,3H), 2.75匿2.84(m,2H)， 3.04-3.13(m,2H), 3.74-3.82(m,lH), 5.00(s,2H), 6.87(d,2H)， 7.00(d,2H), 7.20-7.41(m,8H), 7.66(s,lH)。 MS: 551(M+1)。步驟B: 1-(2,4-二氯苯基)-5-(4-羥基苯基)-4-甲基-1//-吡唑-3-羧酸(4-羥 基哌啶-l-基)-酰胺在氮氣氛下，將5-(4-芐氧基苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-///-他 唑-3-羧酸(4-鞋基-哌啶-1-基)-酰胺(475 mg,0.86 mmol,l當(dāng)量)和Me2S(5 當(dāng)量)在二氯曱烷中混合。滴加BF3XOEt2(5當(dāng)量)，并在環(huán)境溫度下攪 拌該得到的混合物6天，同時連續(xù)加入少量二氯甲烷和1,4-二嚅烷。然 后加入甲醇和水，攪拌該混合物30分鐘，之后，減壓濃縮。用乙酸乙 酯萃取殘余物(3x50 ml)。用鹽水(20 ml)洗滌有才幾層，然后干燥，過濾 并減壓濃縮。通過Horizon快速色譜法(在二氯甲烷中8%的甲醇)純化 原料，得到呈白色固體狀標題化合物(304 mg, 76%)。 MS: 461(M+1)。 步驟C: 3丄3-三氟丙烷-l-磺酸4-「2-(2,4-二氯苯基)-5-(4-羥基-哌啶-1-基氨基曱?；鵙4-甲基-2H-吡唑-3-基l-苯基酯在氮氣氛下，將1-(2,4-二氯苯基)-5-(4-羥基苯基)-4-甲基-他唑 -3-羧酸(4-羥基-哌啶-1-基)-酰胺(99 11^, 0.21mmo1, 1當(dāng)量)溶于二氯甲 烷(15ml)、 THF(15 ml)和NEt3(3當(dāng)量)中。冷卻該溶液至-78，慢慢地加 入3,3,3-三氟-丙烷-1-磺酰氯在二氯甲烷(1 ml)中的溶液，同時用LC-MS 監(jiān)測進程。通過加入曱醇和水淬滅該反應(yīng)混合物。減壓濃縮該反應(yīng)混 合物。通過反相HPLC(Kromasil C8,在具有0.1M的乙酸銨的水中的 5-100%乙腈)純化殘佘物。冷凍干燥產(chǎn)物級分，得到呈白色粉末狀標題 化合物(36mg， 27%)。^-NMR(CDCl3) : 1.74畫1.85(m,2H), 1.95-2.04(m,2H), 2.35(s,3H), 2.70-2.86(m,4H)，3.06隱3.14(m,2H),3.43畫3.50(m,2H),3.76匿3.85(m,lH), 7.12陽7.40(m,7H)，7.66(s,m)。HRMS : [C25H25C12F3N405S+H+] 理論值621.0953,實測值 621.0939HPLC-UV: 98%實施例83,3,3-三氟-丙烷-1-磺酸4-『2-(2,4-二氯苯基)-5-(3-羥基哌啶-l -基氨基甲 ?；?-4-曱基-2H-吡唑-3-基l苯基酯步驟A : 5-〖4-爺氧基苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1//-吡唑-3-羧酸〖3-輕基-哌啶-l-基)酰胺如在實施例7的步驟A中描述的，使用3-羥基-l氨基哌啶代替4-羥基-l-氨基哌啶制備該化合物。獲得呈半固體狀標題化合物， 518mg(48%)。MS: 551(M+1)。步驟B: l-(2,4-二氯苯基V5-(4-羥基苯基)-4-甲基-1//-吡唑-3-羧酸(3-羥 基-哌啶-l-基)酰胺通過在實施例7的步驟B中描述的方法從上述步驟A的產(chǎn)物制備 該化合物，得到黃色油狀物，385mg(89%)。 MS: 461(M+1)。 步驟3，3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-|~2"2,4-二氯苯基)-5"3-羥基-哌啶隱1-基氨基甲?；鵙4-曱基-2H-吡唑-3-基l苯基酯按在實施例7的步驟C中描述的方法制備該化合物，冷凍干燥后， 得到白色固體，37mg(24%)。 ^隱NMR(MeOH國d4): 1.30畫1.43(m,lH), 1.60-1.93(3H), 2.29-2.37(3H), 2.59隱2.96(m，5H), 3.08-3.16(m,lH), 3.66-3.76(m,2H)， 3.81-3.91(m,lH), 7.30畫7.38(m,4H), 7.42隱7.49(1H), 7.52陽7.59(m,2H)。HRMS : [C25H25C12F3N405S+H+] 理論值621.0953,實測值 621.0947。HPLC-UV:99%實施例93-甲基-丁烷-l-磺酸4-f2-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-5-(5-曱基-哌啶-2-基-氨 基曱酰基)-2H-吡唑-3-基l苯基酯或4-1-(2、4-二氯苯基)-4-甲基-3-{『(5-甲 基哌啶-2-基)氨基l羰基V1//-吡唑-5-基)苯基3-甲基丁烷-l-磺酸酯 步驟A : 4-芐氧基苯丙酮向4-羥基苯丙酮(50 g,0.3329 mol)在無水丙酮(500 ml)的溶液中加 入溴化芐(56.94 g, 0.333 mol)，然后加入無水K2C03(91.8 g，0.665 mol)?；亓鞣磻?yīng)混合物18小時，冷卻至室溫，過濾，濃縮濾液，得到呈白色固體狀4-千氧基-苯丙酮(75 g， 93%)。步驟B: 1 一(4-芐氧基-苯基)-3-乙氧基羰基-2-甲基-3-氧代丙烯-1 -醇鋰在0 。C,在N2氣下，經(jīng)l小時，向4-千氧基苯丙酮(50g, 0.2083 mol)在無水THF(500 ml)中的溶液滴加LiHMDS(在THF中的1M溶液， 208.3 ml)。在0°C，攪拌該反應(yīng)混合物1小時。滴加草酸二乙酯(33.49 g, 0.2296 mol)。加熱反應(yīng)混合物至室溫，并在Nz氣下，在室溫下攪拌16 小時。在室溫下，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮反應(yīng)混合物。向殘余物中加入 無水二乙醚(1L)，過濾收集該固體，用無水醚洗滌，并在真空下干燥， 得到呈黃色固體狀二酮酯的鋰鹽(50 g)。步驟C: 4-(4-節(jié)氧基苯基V4-「d二氯苯基)亞肼基卜3-甲基-2-氧代-丁 酸乙酯在N2氣下，在室溫攪拌來自步驟2的鋰鹽(50,0.1461 11101)和2,4-二氯苯肼鹽酸化物(34.33 g, 0.1608 mol)在乙醇(500 ml)中的混合物18 小時。過濾沉淀，用無水醚洗滌，并真空干燥，得到腙中間體(35g)。 步驟D:乙基5-「4-(節(jié)氧基)苯基1-1-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-1//-吡唑-3-羧酸酯將腙中間體(35g)溶于乙酸(250 ml)中，并加熱回流18小時。將反 應(yīng)混合物傾入冷水(2L)中，用乙酸乙酯(2x500 ml)萃取。用水、飽和的 NaHC03和鹽水洗滌混合的有機層，用Na2S04干燥，濃縮并通過4吏用 硅膠柱色譜法純化，使用在pet醚中的20%乙酸乙酯作為洗脫液，得到 呈黃色固體狀標題化合物(22 g)。步驟E: 5-「4-(節(jié)氧基)苯基1-1-(2,4-二氯笨基)-4-曱基^-(5-曱基吡咬-2-基)-1//-吡唑-3-甲酰胺在氬氣下，將5-曱基吡啶-2-胺(1.08 g,10.0 mmol)懸浮在無水甲苯 (10 mL)中。在冷卻至0。C時，以保持的曱烷的放出被控制的速率滴加 三曱基鋁(5.0mL,在甲苯中2.0M, 10 mmol)。在0。C，攪拌得到的混合 物30分鐘，然后，在使用前，在環(huán)境溫度再攪拌2小時。假定定量地 形成期望的酰胺鋁，因此，計算其濃度為大約0.67M [c=10/(10+5.0)]。 此時， 一步向制備的酰胺鋁中加入乙基5-[4-(千氧基)苯基]-l-(2,4-二氯 笨基)_4-曱基-1//-他唑-3-羧酸酯(1.00 g,2.08 mmol),將得到的混合物加 熱至50。C過夜。第二天早上，根據(jù)LC/MS判斷，仍存在未反應(yīng)的原料。因此，再在80。C加熱該反應(yīng)混合物三小時，以便使反應(yīng)完成。當(dāng)冷卻至0。C時，通過滴加HC1(含水，2 M)淬滅反應(yīng)，直至進一步加入不在 產(chǎn)生氣體放出。此時，除去水浴，在環(huán)境溫度下，再攪拌該混合物一 小時。借助于CH2C12(100 mL),將得到的混合物轉(zhuǎn)移到分液漏斗中， 加入！120(100 mL),并將水相的pH調(diào)節(jié)為9-10。分離有機相，進一步 用CH2Cl2(5x30 mL)萃取水相。用大量MgS04干燥收集的有機相(乳液 狀，沒有使用鹽水)。蒸發(fā)溶劑后，通過柱色譜法(硅膠，EtOAc-CH2Cl2, 0-4%)純化得到的殘余物，得到期望的呈粉紅色固體狀的5-[4-(節(jié)氧基) 苯基]-l-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-///-吡唑-3-甲酰胺 (l細g,1.88 mmo1,90 %)。畫R(500 MHz,CDCl3)5 9.40(s,lH),8.28(d，lH,J=8.4 Hz)， 8.14(s，lH), 7.56(d,lH,J=8.5 Hz), 7.48-7.26(m,8H), 7.09(d,2H,J=8.9 Hz), 6.94(d,2H,J=8.8 Hz)3 5.06(s,2H),2.44(s,3H),2.32(s,3H)。 步驟F: 1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羥基苯基)-4-曱基-:^-(5-曱基吡啶-2-基)-///-吡唑-3-甲酰胺將5-[4-(芐氧基)苯基]-1-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-^(5-曱基他啶陽2-基)-1//-吡唑-3-甲酰胺(0.100 g,0.184 mmol)放入圓底燒瓶中，加入HBr 在乙酸中的溶液(大約4.1 M,1.8mL)。在環(huán)境溫度攪拌四小時后，將該 反應(yīng)混合物傾倒在冰(20 g)上。當(dāng)熔融時，通過加入固體Na2C03調(diào)節(jié) pH至大約7。借助于CH2C12(30 mL),將該混合物轉(zhuǎn)移到分液漏斗中。 分離有機相，進一步用CH2Cl2(5xlO mL)萃取水相。用MgS04干燥收 集的有機相。蒸發(fā)溶劑，得到粗的 1-(2,4-二氯苯基)-5-(4-羥基苯基)-4-曱基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-1//-吡唑-3-甲酰胺(83 mg,0.18 mmo1,99 %)呈 白色固體狀，足夠純，可用于下一步。& NMR(500 MHz, MeOD漏THF-^(l:1))5 8.17(d,lH,J=8.4 Hz),8.05(s,lH),7.58(d,lH,J=9.0 Hz)，7.54(s,lH),7.45(d,lH,J=8.4 Hz),7.39(d,lH,J=8.5 Hz),6.97(d,2H,J=8.7 Hz),6.67(d,2H,J=8.7 Hz),2.30(s，3H),2.24(s，3H)。步驟G: 4-(1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-34「(5-曱基吡啶-2-基)氨基1羰 基Vl/Z-吡唑-5-基)苯基3-曱基丁烷-l-磺酸酯在Ar氣下，將粗的1-(2,4-二氯苯基)-5-(4-羥基苯基)-4-甲基-]^-(5-曱基吡啶-2-基)-1//-吡唑-3-甲酰胺(0.076 g，0.7 mmol)懸浮在無水 CH2C12(1.7 mL)中， 一步加入三乙胺(35 |u L,25 mg,0.25 mmol)。當(dāng)冷卻至0。C時，在一分鐘內(nèi)滴加3-曱基丁烷-1-磺酰氯(34 mg,0.20 mmol)。當(dāng) 已經(jīng)完成加入時，除去冰浴，使該反應(yīng)混合物達到環(huán)境溫度。在攪拌 過夜后，借助于CH2Cl2(30mL),將該混合物轉(zhuǎn)移到分液漏斗中。加入 H2O(30mL)，分離有機相，并進一步用CH2Cl2(3xl0mL)萃取水相。用 無水MgS04干燥收集的有機層。蒸發(fā)溶劑后，通過柱色譜法(硅膠 EtOAc-CH2Cl2,0-10 %)純化得到的殘余物，得到呈無色粘性油狀物的期 望的4-(1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-3-{[(5-曱基吡啶-2-基)氨基]羰基}-吡唑-5-基)苯基3-甲基丁烷-1-磺酸酯(69 mg,0.12 mmo1,70 %)。 & 濯R(500 MHz,CDCl3)5 9.38(s,lH),8.27(d，lH,J=8.4 Hz), 8.14(s,lH), 7.56(d,lH,J=8.4 Hz),7.45(s,lH),7.34(d,lH，J=8.4 Hz),7.31(d,lH，J=8.3 Hz),7.27(d,2H,J=8.5 Hz),7.21(d,2H,J=8.8 Hz), 3.27(m,2H), 2.45(s，3H), 2.32(s,3H),1.88(m,2H),1.77(m,lH),0.98(d,6H,J=6.6 Hz) 。 HRMS , [C28H2sCl2N404S+H]+理論值587.1287。實測值587.1332。實施例103,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-「2-(2,4-二氯苯基V4-甲基-5-(5-曱基-吡啶-2-基 氨基曱?；?-2H-吡唑-3-基l苯基酯在Ar氣下，將在實施例9的步驟F中制備的粗l-(2,4-二氯苯 基)-5-(4-羥基苯基)-4-曱基-N-(5-曱基吡啶-2-基)-1//-吡唑-3-甲酰胺 (0.100 g,0.221 mmol)懸浮在無水CH2Cl2(2.2mL)中，并一步加入三乙胺 (65 juL，47 mg,0.47 mmol)。當(dāng)冷卻至0。C時，在大約5分鐘內(nèi)滴加3,3,3-三氟丙烷-l-磺酰氯(65mg,0.33 mmol)。當(dāng)已經(jīng)完成加入時，除去冰浴， 使該反應(yīng)混合物達到環(huán)境溫度。在攪拌過夜后，借助于CH2C12(30 mL), 將該混合物轉(zhuǎn)移到分液漏斗中。加入H2O(30mL)。分離有才幾相，并進 一步用CH2Cl2(2xl0mL)萃取水相。用無水MgS04干燥收集的有機層。 蒸發(fā)溶劑后，通過柱色譜法(硅膠 EtOAc-s CH2Cl2,0-5 %)純化得到的 殘余物，得到呈無色粘性油狀物的4-(1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-3-{[(5-曱基吡啶-2-基)氨基]羰基}-///-吡唑-5-基)苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸 酯(88 mg,0.14 mmo1,65 %)。 ^ NMR(500 MHz,CDCl3)5 9.41(s,lH), 8.28(d,lH,J=8.2 Hz),8.14(s,lH),7.58(d,lH,J=8.5 Hz), 7.46(s,lH), 7.38-7.30(m,2H), 7.30-7.20(m,4H), 3.58-3.44(m,2H), 2.90-2.74(m,2H), 2.46(s,3H), 2.33(s,3H)。
HRMS , [C26H21C12F3N404S+H]"1論值613.0691。實測值:613.0724。 實施例11(-)-4-「l-(2，4-二氯苯基)-3-m順式-2-羥基環(huán)己基l氨基l羰基V4-甲基-lH-吡唑-5-基l苯基3,3 ,3-三氟丙烷-1-磺酸酯通過制備HPLC(ChiRnpak AD柱，戊烷IPA 80:20)從實施例步 驟G中純化對映異構(gòu)體，得到幾乎白色粉末(661 mgee=98.6%)。[oc ]20D=-7.5(c 1.07)乙腈)。力NMR(399.964 MHz)5 7.39(s,lH), 7.30-7.15(m,7H), 4.17-4.07(m,lH), 4.05隱3.99(m,lH), 3.50-3.43(m,2H)， 2.84-2.70(m,2H), 2.35(s，3H)， 2.05-1.90(br,lH), 1.80腸1.50(m,6H)， 1.50陽1.35(m,2H)。 HRMS， [。26&6。12 3:^3058+1"1]+理論值620.100。實 測值620.097。實施例12〖+)-4-n-C4-二氯苯基)-3-W順式-2-羥基環(huán)己基l氨基)羰基)-4-甲基 -1//-吡唑-5-基1苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯通過制備HPLC(ChiRalpak AD column AD柱，戊烷IPA 80:20) 從實施例步驟G純化所述對映異構(gòu)體，得到幾乎白色的粉末(634 mg, ee=99.8%)。 [ cc ]20D=+7.3(c 1.32,乙腈)。力NMR(399.964 MHz)S 7.39(s，lH), 7.30-7.15(m,7H), 4.17-4.07(m,lH), 4.05-3.99(m,lH), 3.50-3.43(m,2H), 2.84-2.70(m,2H), 2.35(s,3H),2.05-1.90(br,lH)， 1.80-1.50(m,6H), 1.50-1.35(m,2H)。 HRMS, [C26H26C12F3N305S+H]^￡ -淪值620.100。實測值620.099。實施例134-|"1-(2,4-二氯苯基)-3-({「3-(二曱基氨基)環(huán)己基1氨基}羰基)-4-曱基-1//-吡唑-5-基l苯基3,3,3-三氟丙烷-l-磺酸酯步驟A : N-(3-氨基環(huán)己基)-5-「4-(爺氧基)苯基l-1 -(2，4-二氯苯基V4-曱基 -1//-吡唑-3-甲酰胺將草酰氯(2 ml)加入到在DCM(IO ml)中的如在實施例3的步驟D 中制備的5-[4-(千氧基)苯基]-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-1//-吡唑-3-羧酸 (400 mg， 0.88 mmol)中。加入一滴DMF,在室溫下繼續(xù)該反應(yīng)50分鐘。蒸除溶劑和過量的草酰氯，將該混合物溶于DCM(IOO ml)中，并 滴加至在DCM/K2CO3(10%,aq)(l: 1,40 ml)的1,3-環(huán)己烷二胺(2.01 g,17.65ml)中。相分離，用水洗滌有才幾相，并且用MgS04干燥(538 mg， 粗品)。MSm/z 549,551,553(M+H)+。步驟B: 5-f4-(千氧基)苯基l-l-(2,4-二氯苯基)N-卜3-(二甲基氨基)環(huán)己 基卜4-曱基-1//-吡唑-3-曱酰胺將N-(3-氨基環(huán)己基)-5-[4-(芐氧基)苯基]-l-(2,4-二氯苯基)-4-甲基 -1//-吡唑-3-甲酰胺(231 mg,粗品)溶解/懸浮在5 ml的乙腈中。加入曱 醛(160jul,36。/。,aq)和NaBH3CN(43 mg,2.03 mmol),在室溫下繼續(xù)該反 應(yīng)1小時。加入3M的NaOH(aq)直至pH=10,攪拌該混合物1小時。 加入DCM和水。相分離，用水洗滌有機相，并且用MgS04干燥(240 mg, 粗品)。MSm/z 577,579,581(M+H)+。步驟C: 1-(2,4-二氯苯基)^-「3-(二曱基氨基)環(huán)己基1-5-(4-羥基苯基)-4-曱基-1//-吡唑-3-曱酰胺將二甲硫(305 jul，4.16 mmol)和三氟化硼二乙基醚合物(527ju1,4.16 mmol)加入到在DCM(5ml)中的5-[4-(千氧基)苯基]-l-(2,4-二氯苯 基)-N-[3-(二曱基氨基)環(huán)己基]-4-甲基-l/Z-吡唑-3-甲酰胺(240 mg,,粗品) 中。在室溫下，繼續(xù)該反應(yīng)91小時。加入水，相分離。用乙酸乙酯萃 取水相。用水洗滌有機相，并且用MgS04干燥(227mg,粗品)。MS m/z 487,489，491(M+H)+。步驟D: 4-「1-(2,4-二氯苯基)-3-({「3-(二甲基氨基)環(huán)己基1氨基}羰基)-4-曱基-1//-吡唑-5-基1苯基3丄3-三氟丙烷-1-磺酸酯在N2(g)下，在-78。C ，將3,3,3-三氟丙烷-1石黃酰氯(166 mg,0.85 mmol) 在DCM(2 ml)中的溶液加入到l-(2,4-二氯苯基)-N-[3-(二曱基氨基)環(huán)己 基]-5-(4-羥基苯基)-4-甲基-l/7-吡唑-3-曱酰胺(227mg,粗品)和TEA(97 jul, 0.70 mmol)在DCM(6 ml)的混合物中。在-78。C,繼續(xù)該反應(yīng)1小 時。加入水，相分離。用水洗滌有4幾相，并且用MgS04干燥(241 mg， 粗品)。MSm/z 641,649,651(M+H)+。實施例144-「l-(2,4-二氯苯基)-3-m反式-3-(二曱基氨基)環(huán)己基l氨基)羰基)-4-曱 基-1//-吡唑-5-基1苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯通過制備LC(kromasil C8柱，乙酸銨(aq,0.1 M):乙腈，在95%乙 腈時洗脫出產(chǎn)物)從實施例13的步驟D分離反式外消旋混合物，冷凍 干燥后，得到白色的粉末(26 mg, 4步收率10%)。 ！H NMR(399.964 MHz)5 7.45-7.12(m,7H), 6.96(d,lH), 4.48-4.38(br,lH), 3.52-3.40(m,2H), 2.84陽2.68(m,2H), 2.50隱2.40(br,lH), 2.35(s,3H), 2.30(s,6H), 2.00-1.35(m,8H)。 HRMS, [C28H3IC12 FsN404S+H]+理論值647.147。實 測值647.148。實施例154-n-〖2，4-二氯苯基)-3-m順式-3-(二甲基氨基)環(huán)己基l氨基羰基)-4-曱基 -1//-吡唑-5-基1苯基3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯通過制備LC(kromasil C8柱，乙酸銨(aq,O.l M):乙腈，在100% 乙腈時洗脫出產(chǎn)物)從實施例13的步驟D分離順式外消旋混合物，在 冷凍干燥后，得到白色的粉末(13 mg, , 4步收率為5.3%)。 NMR(399.964 MHz)5 7.43-7.15(m,7H), 7.02-6.90(br,lH), 4.05-3.91(m，lH)， 3.50-3.41(m,2H), 2.85-2.70(m,2H), 2.36(s,3H)， 2.35隱2.28(m,lH), 2.26(s,6H), 2.25畫1.80(m,4H), 1.45-1.05(m,4H)。 HRMS, [C2gH3iCl2F3N404S+H]+理論值647.147。實測值647.148。實施例164-「3-({「順式-3-氨基環(huán)己基1氨基)羰基〗-1-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-1//-吡 唑-5-基]苯基3丄3-三氟丙烷-l-磺酸酯鹽酸化物步驟A : N-(3-氨基環(huán)己基V5-「4-(芐氧基)苯基l-l-(2,4-二氯苯基)-4-甲基 -1//-吡唑-3-曱酰胺將草酰氯(l ml)加入到在DCM(5 ml)中的如在實施例3步驟D中制 備的5-[4-(千氧基)苯基]-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基1吡唑-3-羧酸(200 mg， 0.44mmol)中。加入一滴DMF,在室溫下繼續(xù)該反應(yīng)1小時。蒸 除溶劑和過量的草酰氯，將該混合物溶于DCM(50ml)中，并滴加至在 DCM/K2CO3(10%,aq)(l:l,20 ml)中的1,3-環(huán)己烷二胺(l.Ol g,8.82 mmol) 中。相分離，用水洗滌有機相，并且用MgS04干燥(259mg，粗品)。MS m/z 549,551,553(M+H)+。 步驟B: N-(3-氨基環(huán)己基)-l-(2,4-二氯苯基)-5-(4-羥基苯基)-4-甲基-1//-P比哇-3-曱酰胺將二甲硫(346 pl， 4.71 mmol)和三氟化硼二乙基醚合物(597iu1, 4.71 mmol)力。入到在DCM(5 ml)中的N-(3-氨基環(huán)己基)-5-[4-(千氧基) 笨基]-1-(2,4-二氯苯基)-4-曱基d^i吡唑-3-甲酰胺(259 mg,粗品)中。在 室溫下，繼續(xù)該反應(yīng)70小時。加入水，相分離。用乙酸乙酯萃取水相。 用水洗滌有機相，并且用MgS04干燥(207 mg,粗品)。MS m/z 459，461,463(M+H)+。步驟C: N-(3-氨基環(huán)己基)-5-(4-U「叔丁基(二甲基)曱硅烷基l氧基i苯 基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-1//-吡唑-3-曱酰胺將叔丁基(氯代)二甲基桂烷(538 mg,3.57 mmol)在DCM(2 ml)中的 溶液加入到 N-(3-氨基環(huán)己基)-l-(2,4-二氯苯基)-5-(4-羥基苯基)-4-曱 基_1//_吡唑_3-甲酰胺(207 mg，粗品)在DCM(5 ml)和TEA(754 5.41 mmol)中的懸浮液中。在室溫下，繼續(xù)該反應(yīng)24小時。加入水，相分 離，用水洗滌有機相，并且用MgS〇4干燥(454 mg,粗品)。MS m/z 573,575,577(M+H)+。步驟D:叔丁基「3-"「5-(4-{「叔丁基(二曱基)曱硅烷基1氧基)苯基)-1-(2,4-二氯苯基V4-曱基-lH-吡唑-3-基l羰基)氨基)環(huán)己基l氨基曱酸酯將二-叔丁基碳酸氬鈉(163 mg, 0.75 mmol)在THF(lml)的溶液加入 到在THF(2 ml)中的N-3-氨基環(huán)己基)-5-(4-{[叔丁基(二甲基)曱硅烷基] 氧基}苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基^^吡唑-3-甲酰胺(454 mg,粗品) 中。在室溫下，繼續(xù)該反應(yīng)2.5小時。減壓蒸發(fā)溶劑。加入水和DCM。 相分離，用NaOH(0.2M,aq)和水洗滌有機相，并且用MgS04干燥。通 過快速色譜法(Si02,庚烷/乙酸乙酯，在100%乙酸乙酯時洗脫出產(chǎn)物) 進 一 步純化該產(chǎn)物(149 mg , 4步收率為 50%) 。 MS m/z 673,675,677(M+H)+。步驟E:叔丁基『3-(^-('2,4-二氯苯基)-5-(4-羥基苯基)-4-曱基-1//-吡唑-3-基1羰基)氨基)環(huán)己基l氨基甲酸酯在在N2(g)下，將TBAF(在THF中1 M， 3.2 ml)和乙酸(142 ju 1,2.48 mmol)加入至在THF(5 ml)中的井又丁基[3-({ [5-(4-^又丁基(二曱基甲硅 烷基]氧基}苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-lH-p比唑-3-基]羰基)氨基)環(huán) 己基]氨基甲酸酯(143 mg, 0.21mmol)中。在N2(g)下，在室溫下，繼續(xù) 該反應(yīng)1小時。加入硅膠。通過小的二氧化硅填料過濾該混合物。用乙酸乙酯洗滌該填料。用水洗滌溶液，并且用MgS04干燥(123 mg，粗 品)。MSm/z 559,561,563(M+H)+。步驟F: 4-r3-UG-「(叔丁氧基羰基)氨基l環(huán)己基)氨基)羰基l-l-〖2,4-二 氯苯基)_4_甲基_1//_吡唑-5-基1苯基3,3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯在N2(g)下，在-78。C,將3,3,3-三氟丙烷-l-磺酰氯(100 mg,0.51 mmol) 在DCM(2 ml)中的溶液加入到叔丁基[3-(( [l-(2,4-二氯苯基)-5-(4-羥基 苯基)-4-甲基-1//-吡唑-3-基]羰基}氨基)環(huán)己基]氨基甲酸酯(123 mg,粗 品)和TEA(50jul， 0.36 mmol)在DCM(3 ml)的混合物中。在-78。C,繼 續(xù)該反應(yīng)50分鐘。加入水，相分離。用水洗滌有機相，并且用MgS04 干燥(177mg,粗品)。MSm/z 719,721,723(M+H)+。 步驟G: 4-「3-「({順式-3-「(丁氧基羰基)氨基1環(huán)己基}氨基)羰基1-1-(2,4-二氯苯基V4-曱基-l/Z-吡唑-5-基l苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯通過制備LC(kromasil C8柱，乙酸銨(aq,O.l M):乙腈，在100% 乙腈時洗脫出產(chǎn)物)從其異構(gòu)體分離產(chǎn)物，在冷凍干燥后，得到白色的 粉末(60 mg, 2步收率為39%)。 ^ NMR(399.964 MHz)5 7.42-7.14 (m,7H)， 6.77(d，lH), 4.40(d,lH), 4.04-3.91(m,lH), 3.60-3.42(br,lH), 3.50-3.42(m,2H)， 2.84-2.68(m，2H), 2.34(s,3H), 2.35-1.65(m,4H), 1.40(s,9H), 1.45-0.90(m,4H)。 MS m/z 719, 721, 723(M+H)+。 步驟H: 4-f3-K「順式-3-氨基環(huán)己基l氨基l羰基Vl-(2，4-二氯苯基V4-曱 基-1//-吡唑-5-基1苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯將鹽酸化物HC1(在二喝烷中，4M, 5ml)加入到4-[3-[({順式-3-[(叔 -丁氧基羰基)-氨基]環(huán)己基}氨基)羰基]-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-1//-口比 唑-5-基]苯基3，3,3-三氟丙烷-l-磺酸酯(60mg,0.08mmol)中，在室溫下 反應(yīng)45分鐘。蒸發(fā)溶劑，冷凍干燥該化合物(54 mg, 99%)?！?1 NMR 499.962 MHz)S 7.61-7.32(m,7H), 4.04陽3.94(m,lH),3.75-3.70(m,2H)， 3.28-3.20(m,lH), 2.94-2.82(m,2H), 2.34(s,3H), 2.38-2.30(br,lH)， 2.10-l-94(m,3H)，1.60陽1.30(m,4H)。 HRMS, [C26H27C12 F3N404S+H]+理論 值:619.116。實測值:619.117。實施例174-「3-({ 「反式-3-氨基環(huán)己基1氨基1羰基〗-1-(2 ,4-二氯苯基)-4-甲基-1 H-吡唑-5-基l苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯鹽酸化物步驟A : 4-「3-「K反式-3-IY叔丁氧基羰基)氨基l環(huán)己基i氨基)羰 基1-1-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-1//-吡唑-5-基1苯基3，3,3-三氟丙烷-1-磺酸通過制備LC(kromasil C8柱，乙酸銨(aq,O.l M):乙腈，在100% 乙腈時洗脫出產(chǎn)物)從在實施例16的步驟F中的4-[3-[({3-[(叔丁氧基羰 基)氨基]-環(huán)己基}氨基)羰基]-1-(2,4-二氯苯基)-4-曱基1吡唑-5-基]苯 基3,3,3-三氟丙烷-1 -磺酸酯中分離反式外消旋混合物，在冷凍干燥后， 得到白色粉末(31 mg,2步收率為20%)。力NMR (399.964 MHz) 5 7.42-7.14 (m,7H), 6.94(d,lH), 4.70-4.62(br,lH)， 4.30-3.20(m,lH)， 3.90-3.80(br，lH)， 3.50-3.42(m,2H), 2.84-2.68(m,2H), 2..35(s,3H), 1.85-1.40(m,8H), 1.40(s,9H) 。 MS m/z 719,721 ,723(M+H)+。歩驟b 4-『3-m反式-3-氨基環(huán)己基l氨基)羰基Vl-(2，4-二氯苯基)-4-曱基 -1//-吡唑-5-基1苯基3丄3-三氟丙烷-1-磺酸酯將鹽酸化物HC1(在二^惡烷中，4M, 3 ml)加入到4-[3-[({反式-3-[(叔 丁氧基羰基)-氨基]環(huán)己基}氨基羰基]-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基^^比唑 -5-基}苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯(31 mg,0.04 mmol)中，在室溫下反 應(yīng)1小時。蒸發(fā)溶劑，冷凍干燥該化合物(28mg，99。/。)^HNMR(499.962 MHz)5 7.62畫7.33(m,7H), 4.38-4.33(m,lH), 3.75畫3.70(m,2H), 3.56-3.48(m,lH), 2.94-2.82(m,2H)，2.34(s,3H),2.22誦1.55(m,8H)。 HRMS, [C26H27Cl2F3N404S+H]+理論值619.116。實測值619.117。實施例18l-(2，4-二氯苯基)-4-曱基-N-哌啶-l-基-5-「4-(3,3,3-三氟丙氧基)笨 基1-1//-吡唑-3-曱酰胺步驟A乙基1-(2,4-二氯苯基)-5-(4-羥基苯基)-4-曱基-1//-吡唑-3-羧酸酯將實施例9的步驟D中的乙基5-[4-(千氧基)苯基]-l-(2,4-二氯苯 基)_4-甲基-1//-吡唑-3-羧酸酯(4.82 g,10 mmol)溶于80 ml的HBr(在乙酸 中，33%)中，在室溫和沒有光照下攪拌過夜。蒸除溶劑，將殘余物與 乙醇共蒸發(fā)兩次。將殘余物溶于EtOAc中，使用三乙胺堿化的水洗滌， 然后用鹽水洗滌。用Na2S04干燥有機層并蒸發(fā)，得到呈褐色的粘性油狀物的乙基1-(2,4-二氯苯基)-5-(4-羥基苯基)-4-曱基I吡唑-3-羧酸酯 (4.54 g),足夠純，可用于下一步。NMR(500 MHz,CDCl3)S 7.45-7.23(m,3H)， 6.98(d，J=8.7 Hz,2H),6.80(d,J=8.7 Hz,2H),4.43(q,J=7.1 Hz,2H),2.33(s,3H),1.40(t，J=7.1 Hz,3H)。步驟B乙基1-(2，4-二氯苯基)-4-曱基-5-「4-(3，3,3-三氟丙氧基:>苯基1-1//-吡唑-3-羧酸酯將乙基l-(2,4-二氯苯基)-5-(4-羥基苯基)-4-曱基I吡唑-3-羧酸酯 (1.51 g,3.87 mmol)、 3,3,3-三氟-1-丙醇(2.21 g， 19.4 mmol)和三苯基膦 (5.08g,19.4mmol)溶于無水THF(20ml)中。然后，加入DEAD(3.2 ml, 在曱苯中約40%的溶液，d=0.95,7.76 mmol)。加熱得到的混合物，在室 溫下攪拌20小時，然后加入另一份的DEAD(3.2ml,在曱苯中大約40% 的溶液，d=0.95, 7.76 mmol),繼續(xù)攪拌7小時，之后再次加入DEAD(1.6 ml，在甲苯中大約40%的溶液，d=0.95, 3.88 mmol),并繼續(xù)攪拌16 小時。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于20 ml的EtOAc中，并加入80 ml的己 烷。出現(xiàn)沉淀。超聲處理得到的混合物大約5分鐘，濾出固體，并用 己烷/EtOAc 4:1洗滌。蒸發(fā)混合的濾液，通過柱色鐠法(硅膠，己烷 /EtOAc,10-20 %)純化殘余物，得到呈淡黃的泡沫狀的乙基l-(2,4-二氯 苯基)-4-曱基-5-[4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基]丄^吡唑-3羧酸酯(1.81 g, 3.34mmo1, 86%),其包含大約10%的二乙基肼-l,2-二羧酸酯，其不會 妨礙下一步的轉(zhuǎn)化。& NMR(400 MHz,CDCl3)5 7.35國7.22(m，3H), 7.00(d,J=8.7 Hz,2H), 6.81(d,J=8.7 Hz,2H), 4.43(q,J=7.1 Hz,2H), 4.18-4.13(m,2H),2.65-2.55(m,2H),2.30(s,3H),1.40(t,J=7.1 Hz,3H)。 步驟C 1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-5-「4-(3，3.3-三氟丙氧基)苯基卜1//-吡唑 -3-羧酸將乙基1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-5-[4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基]-1//-吡唑-3-羧酸酯(700 mg,1.29 mmol,大約卯％純)溶于15 ml的THF和15 ml的EtOH的混合物中，然后，加入溶于10 ml的水中的KOH(870 mg,15.5 mmol),在50。C攪拌得到的混合物。在l小時后，冷卻該反 應(yīng)混合物至室溫，并蒸發(fā)溶劑。殘余物在EtOAc和IN的HC1之間分 配，在相分離后，用鹽水洗滌有機層，用Na2S04干燥并蒸發(fā)，得到呈 淺黃色泡沫狀的1 -(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-[4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯 基]-l/Z-吡唑-3-羧酸(640 mg,1.28mmo1, 99%)，其足夠純，可用于下一步。&麗R(400 MHz,CDCl3)5 7.39-7.23(m,3H)，7.05(d,J=8.7 Hz,2H), 6.82(d,J=8.7 Hz,2H),4.18-4.13(m,2H)，2.65隱2.55(m,2H)， 2.30(s,3H)。 步驟D 1-〖2,4-二氯苯基')-4-甲基-5-「4"3么3-三氟丙氧基)苯基1-1//-吡唑 -3-羰基將l-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-5-[4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基]-lH-吡唑 -3-羧酸(640 mg， 1.28 mmol)溶于10 ml的DCM中，然后加入草酰氯(2002.36mmol),之后加入10jul的DMF。在室溫下攪拌得到的混合 物90分鐘，然后蒸發(fā)溶劑，在油泵真空中干燥殘余物，得到呈淡黃色 泡沫狀的1-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-[4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基]-1//-吡 唑-3-羰基氯化物(664 mg,1.39 mmol,99%),在下一步中4吏用其而不需要 進一步純化。步驟E用于合成l-Q二氯苯基)-4-甲基-5-「4-0.3,3-三氟丙氣基)苯 基1-1//-吡唑-3-甲酰胺的一般歩驟向胺或胺鹽酸化物(0.3 mmol)和100 |u 1的吡咬在lml的DCM中的 混合物加入在lml的DCM中的粗的1-(2,4-二氯苯基)-4-曱基 -5-[4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基]-1//-吡唑-3-羰基氯化物(96 mg, 0.2 mmol),在室溫下攪拌得到的混合物2小時30分鐘。用2 ml的飽和的 NaHC〇3洗滌該反應(yīng)混合物，在相分離后，通過相分離器過濾。蒸發(fā)溶 劑，通過制備HPLC純化該殘余物，用反相柱，用在O.l M的NH4Ac 中的5至100%的乙腈。1 -(2,4- 二氯苯基V4-曱基-N-哌啶-1 -基-5-「4-(3丄3-三氟丙氧基)苯 基1-1//-吡唑-3-曱酰胺使用哌啶-l-胺鹽酸化物作為胺組分，得到呈無色固體的l-(2,4-二 氯苯基)-4-甲基-N-哌啶-l-基-5-[4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基]-l//-吡唑-3-甲 酰 胺 (36 mg,65 ju mol,33%) 。 & NMR(500 MHz,CDCl3)5 7.65(s,lH)，7.44-7.27(m,3H),7.06(d,J=8.7 Hz,2H),6.84(d,J=8.7 Hz,2H), 4.21-4.17(m,2H), 2.90-2.86(m,4H), 2.67-2.59(m,2H), 2.38(s,3H), 1.80-1.75(m,4H), 1.47-1.43(m,2H)。 HRMS, [。251125(:1^3:^402+司+理論 值541.1385。實測值541.1365。實施例19>1-環(huán)己基-1-〖2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-「4-(3,3，3-三氟丙氧基)苯基1-1//-吡唑-3-曱酰胺使用環(huán)己胺作為胺組分，得到呈無色固體的N-環(huán)己基-l-(2,4-二氯 苯基)_4-曱基-5—[4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基]-1//-吡唑-3-曱酰胺(43 mg, 80 ju mol,40%) 。 ^ NMR(500 MHz,CDCl3)5 7.44-7.28(m,3H), 7.07(d,J=8.7 Hz,2H), 6.86-6.83(m,3H), 4.21-4.17(m，2H), 4.01畫3.93(m,lH) 2.68-2.59(m,2H), 2.38(s,3H)， 2.06隱2.02(m,2H), 1.79-1.75(m,2H), 1.67-1.64(m,lH), 1.47-1.37(m,2H), 1.34-1.16(m,3H) 。 HRMS , [C26H26Cl2F3N302+H]+理論值540.1432。實測值540.1439。實施例20l-〖2,4-二氯苯基VN-「(順式)-2-羥基環(huán)己基l-4-甲基-5-「4-a3，3-三氟丙氣 基)苯基1-1//-吡唑-3-曱酰胺使用順式-2-氨基環(huán)己醇鹽酸化物作為胺組分，得到呈無色固體的 l-(2,4-二氯苯基)-N-[(順式)-2-羥基環(huán)己基]-4-曱基-5-[4-(3,3,3-三氟丙氧 基)苯基]-1//-吡唑-3-曱酰胺(32 mg,58 ju mol,29%)。 & NMR(500 MHz,CDCl3)5 7.43-7.28(m,3H), 7.23(d,J=8.2 Hz,lH),7.07(d,J=8.7 Hz,2H): 6.84(d,J=8.7 Hz,2H)， 4.19-4.16(m,3H), 4.07隱4.05(m,lH), 2.67-2.59(m,4H): 2.37(s,3H),2.32(s,lH),1.81-1.45(m,6H)。 HRMS, [C26H26C12F3N303+H〗+ 理論值556.1382。實測值556.1398。實施例21l-(2,4-二氯苯基)-N-(4,4-二氟環(huán)己基)-4-曱基-5-『4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯 基1-1//-吡唑-3-曱酰胺使用4,4-二氟環(huán)己基胺作為胺組分，得到呈無色固體的l-(2,4-二 氯苯基)-N-(4,4-二氟環(huán)己基)4-曱基-5-[4-(3,3,3_三氟丙氧基)苯基]-1//-吡唑陽3隱曱酰胺(54 mg,94 ^imol,47%)。力NMR(500 MHz,CDCl3)5 7.49-7.28(m,3H),7.07(d,J=8.7 Hz,2H), 6.88-6.84(m，3H), 4.20-4.17(m,2H)， 4.12-4. lO(m,lH), 2.68-2.59(m,2H), 2.38(s，3H), 2.13-2.10(m,4H), 1.98-1.86(m,2H)， 1.71-1.64(m,2H)。 HRMS, [C26H24C12F5N302+H],"^ 值576.1244。實測值576.1262。實施例22l-(2.4-二氯苯基)-4-甲基N-(5-甲基吡啶-2-基)-5-「4-a3，3-三氟丙氧基) 苯基1-1//-吡唑-3-曱酰胺使用2-氨基-5-甲基吡啶作為胺組分，得到呈無色固體的 1-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-,(5-甲基吡啶-2-基)-5-[4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯 基]-1//-吡唑-3-曱酰胺(52 mg,95 pimol,47%)。 ^ NMR(500 MHz,CDCl3)S 9.39(s,lH),8.28(d,J=8.3 Hz,lH), 8.14(s，lH), 7.57-7.55(m,lH), 7.45-7.28(m,3H), 7.10(d,J=8.7 Hz,2H), 6.86(d,J=8.7 Hz,2H), 4.22-4.18(m,2H), 2.68隱2.61(m,2H)， 2.44(s,3H), 2.32(s,3H) 。 HRMS , [C26H2I Cl2F3N402+H]+理論值549.1072。實測值549.1074。實施例234-「l-(2-氯苯基V34 fOS ，2RV2-羥基環(huán)己基l氨基曱酸酰基-4-甲基-l//-吡唑-5-基l苯基3,3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯和4-「1-(2-氯苯基)-34 [Q R,2S)-2-羥基環(huán)己基l氨基甲酸酰基-4-曱基-l/7-吡唑-5-基l苯基3,3，3-三 氟丙烷-l^黃酸酯步驟A :鋰-l-「4-(芐氧基)苯基l-4-乙氧基2-曱基-3 ,4-二氧代丁-1-烯-1_酸酯在N2(g)T,在-78。C,將在無水THF(30 ml)中的對-千氧基 苯丙酮(3.84 g, 15.98 mmol)加入到二(三甲基曱硅氧烷基)酰胺鋰(17.6 ml,在己烷中，1M)在二乙醚100ml)中的溶液中。在N^g)下，在-78。C, 下，繼續(xù)該反應(yīng)1小時。加入草酸乙酯(2.44,18.04 mmo1)。在室溫下繼 續(xù)該反應(yīng)19小時。過濾混合物，用THF/二乙醚1:5和二乙醚洗滌濾液， 減壓蒸發(fā)(3.66g,粗品)。步驟B:乙基5-「4-(卡氧基)苯基1-1-(2-氯苯基〗-4-甲基-1//-吡唑-3-羧酸酯在乙醇(50 ml)中混合乙基3-[4-(節(jié)氧基)苯基]-2-曱基-3-氧代丙酸 酯鋰鹽或鋰-1-[4-(千氧基)苯基]-4-乙氧基-2-甲基-3,4-二氧代丁-1-烯-1-酸酯(3.66 g,粗品)和(2-氯苯基)肼鹽酸化物(1.30 g,7.26 mmol)， 在室 溫下反應(yīng)16小時。蒸發(fā)溶劑，并將該混合物懸浮在乙酸中(40ml)。將 溫度升高至10(TC，繼續(xù)該反應(yīng)4小時。蒸發(fā)溶劑，加入水和DCM。 相分離，用水洗滌有機相，并且用MgS04干燥。通過快速色譜法(Si02， 庚烷/乙酸乙酯，在30%乙酸乙酯時洗脫出產(chǎn)物)進一步純化該產(chǎn)物(771 mg,兩步收率10%)。NMR(399.964 MHz)5 7.50-7陽25(m,9H), 7.10(d,2H), 6.90(d,2H), 5.01(s,2H), 4.46(q，2H),2.36(s,3H)，1.43(t，3H)。 MS m/z 447,449(M+H)+。 步驟C: 5-「4-(芐氧基)苯基1-1-(2-氯苯基)-4-甲基-1//-吡唑-3-羧酸乙基5-[4-(千氧基)苯基]-l-(2-氯苯基)-4-甲基I吡唑-3-羧酸酯 (771 mg,1.73 mmol)和氫氧化鈉(2.93 g，73.13 mmol)水中/乙醇(l:5， 60 ml) 中反應(yīng)1小時。蒸發(fā)溶劑，并將該混合物懸浮在水中，用HC1(濃)中和。 通過過濾收集產(chǎn)物，用水洗滌，并且在減壓下干燥(647mg,粗品)。& NMR(399.964 MHz)5 7.40畫7.20(m,9H)，7.07(d,2H), 6.88(d,2H), 5.00(s,2H),2.34(s,3H)。 MS m/z 419,421(M+H)+。步驟D: 2.2,2-三氯乙基5-「4-(爺氧基)苯基1-1-(2-氯苯基)-4-甲基-1//-吡 唑-3-羧酸酯將草酰氯(l.5 ml )和1滴DMF加入到5-[4-(節(jié)氧基)苯基]-l-(2-氯 笨基)_4-曱基-1//-吡唑-3-羧酸(632 mg,粗品)在DCM(15 ml)的混合物 中。在室溫下，繼續(xù)該反應(yīng)1小時。蒸發(fā)溶劑和過量的草酰氯。將酰 基氯溶于DCM(IO ml)中,并加入到2,2,2-三氯乙醇(325 mg,12.18 mmol) 和DIPEA(350 n 1,2.01 mmol)在DCM(5 ml)的混合物中。加入DMAP(6 mg,0.05mmo1),在室溫下繼續(xù)該反應(yīng)3小時。加入水。相分離，用水、 NaOH(3M,aq)、 HCl(2M,aq)和水洗滌有機相，并且用MgS04干燥(807 mg,粗品)。& NMR(399.964 MHz)5 7.40-7.22(m,9H)， 7.07(d,2H), 6.88(d,2H)， 5.04(s，2H)， 4.99(s,2H), 2.37(s,3H)。 MS m/z 549, 551, 553, 555(M+H)+。步驟E: 2,2,2-三氯乙基1-(2-氯苯基)-5-('4-羥基苯基〗-4-甲基-1//-吡唑-3-羧酸酯2,2,2-三氯乙基5-[4-(節(jié)氧基)苯基]-1-(2-氯苯基)-4-甲基::l^吡唑 -3-羧酸酯(807 11^，粗品)溶于在乙酸中的HBr(33%, 10ml)中，在室溫 下反應(yīng)1小時。加入乙醇，并攪拌該混合物1小時。蒸發(fā)溶劑。加入 甲醇，用NaHCO3(50/。,aq)中和該混合物，并蒸發(fā)溶劑。加入水和DCM。 相分離，用水洗滌有機相，并且用MgS04干燥(627 mg,粗品)。 NMR(399.964 MHz)5 7.36-7.20(m,4H)， 6.96(d，2H), 6.69(d,2H), 6.10-5.60(br,lH), 5.01(s,2H), 2.34(s,3H) 。 MS m/z 459, 461, 463， 465(M+H)+。步驟F: 2.2,2-三氯乙基l-(2-氯苯基V4-甲基-5-(4-n(3,3,3-三氟丙基)磺?；?氧基}苯基)-1//-吡唑—3-羧酸酯在-78。C，在N2(g)下，將在DCM(2ml)中的3,3,3-三氟丙烷-l-磺酰 氯(350 mg,1.78 mmol)加入2,2,2-三氯乙基l-(2-氯苯基)-5-(4-羥基苯 基)-4-甲基-1//-吡唑-3-羧酸酯(595 mg,粗品)和TEA(250 ji1,1.79 mmol) 在DCM(10ml)的混合物中。在-78。C,繼續(xù)該反應(yīng)1小時。加入水，相 分離，用水洗滌有機相并干燥(865 mg,粗品)。工HNMR(399.964 MHz)S 7.45-7.15(m，8H), 5.02(s,2H), 3.48畫3.42(m,2H), 2.82-2.68(m,2H), 2.36(s,3H)。 MS m/z 619,621，623,625(M+H)+。步驟G: 1-(2-氯苯基)-4-甲基-5-(44「(3,3，3-三氟丙基)磺?；鵯oxvl苯 基)-1//-吡唑-3-羧酸將鋅粉(840 mg, 12.85 mmol )加入到2，2,2-三氯乙基l-(2-氯苯 基)_4-曱基-5-(4-{[(3,3,3-三氟丙基)磺?；鵠氧}苯基)-1//-吡唑-3-羧酸酯 (865 mg,粗品)在乙酸(IO ml )的混合物中在室溫下，繼續(xù)該反應(yīng)1小 時。加入DCM,通過石圭藻土 521過濾該混合物。蒸發(fā)溶劑，將混合物 溶于DCM中，用HCl(l M, aq)和水洗滌有^L相，并且用MgS04干燥。 通過與曱苯共蒸發(fā)蒸發(fā)進一步干燥該混合物(599 mg，粗品)。JH NMR(399.964 MHz)S 7.13-6.80(m,8H),3.20-3.10(m,2H), 2.54-2.38(m,2H), 2.06(s,3H)。 MSm/z 489,491(M+H)+。步驟H: 4-「3-(氯羰基)-1-(2-氯苯基)-4-曱基-1//-吡唑-5-基1苯基3么3-三氟丙烷-l-石黃酸酯將草酰氯(1.5 ml)加入到在DCM(IO ml)中的l-(2-氯苯基)-4-曱基 -5-(4-{[(3，3,3-三氟丙基)磺?；鵠氧}苯基)-1//-吡唑-3-羧酸(599 mg,粗品) 中。加入一滴DMF，在室溫下繼續(xù)該反應(yīng)1.5小時。減壓蒸發(fā)i^劑和 過量的草酰氯。步驟I: 4-n-(2-氯苯基)-3-n(lS, 2R)-2-羥基環(huán)己基)-氨基甲?；?-4-甲基-1 H-吡唑-5-基l苯基3丄3-三氟丙烷-l-磺酸酯和4-「l-(2-氯苯 基)-3-{〖nR,2S)-2-羥基環(huán)己基l氨基甲酰基]-4-曱基-l/Z-吡唑-5-基l苯基 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯將懸浮在DCM(3 ml)中的4-[3-氯羰基)-l-(2-氯苯基)-4-曱基-l H-吡唑-5-基]苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯(207 mg,粗品)加入到在 DCM/K2CO3(10%,aq)(l :1,6 ml)中的順式-2-氨基環(huán)己醇鹽酸化物(81 mg， 0.53 mmol)中。在室溫下，繼續(xù)該反應(yīng)1小時。相分離，用水洗滌有機相并干燥。通過制備HPLC(kromasil C8柱，乙酸銨(aq,O.l M): 乙腈，在96%乙腈時洗脫出產(chǎn)物)進一步純化產(chǎn)物，得到幾乎白色的粉 末(135mg， 7步收率為43%)。 !HNMR(399.964 MHz)S 7.32-7.07(m,9H), 4.08隱3.97(m,lH), 3.97-3.89(m,lH)， 3.40-3.32(m,2H), 2.74-2.58(m,2H), 2.28(s,3H),1.70畫1.25(m,9H)。 HRMS ， [(^2611270 3^058+司+理論值 586.139。實測值586.142。實施例244-「l-(2-氯苯基)-3-(環(huán)己基氨基甲?；?-4-曱基-1//-吡唑-5-基1苯基 3丄3-三氟丙烷-l-磺酸酯將在DCM(3 ml)中懸浮在來自實施例23中步驟H的4-[3-(氯羰 基)-1-(2-氯苯基)-4-曱基-1//-吡唑-5-基]苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯 (207 mg,粗品)加入到在DCM/K2CO3(10%,aq)(l :1,6 ml)中的環(huán)己基胺 (167 mg, 1.68mmol)中。在室溫下，繼續(xù)該反應(yīng)l小時。相分離，用 水洗滌有機相并干燥。通過制備HPLC(kromasil C8柱，乙酸銨(aq,O.l M):乙腈，在100%乙腈時洗脫出產(chǎn)物)進一步純化產(chǎn)物，得到幾乎白 色的粉末(155 mg , 7步收率為51%) 。 ipiNMR(399.964 MHz)5 7.42-7.15(m,8H), 6.83(d,lH), 4.00-3.86(m,lH), 3.48隱3.40(m,2H), 2.82-2.68(m,2H), 2.38(s,3H), 2.05-1.10(m,10H) 。 HRMS , [C26H27C1F3N304S+H]+理論值570.144。實測值570.146。實施例254-{1-(4-氯-2-曱基苯基)-4-甲基-3-「(哌啶-1-基氨基)羰基1-1//-吡唑-5-基} 苯基3，3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯步驟A :乙基3-『4-(爺氧基)苯基l-2-甲基-3-氧代丙酸酯鋰鹽(鋰 小「4-(芐氧基)苯基l-4-乙氧基-2-曱基-3,4-二氧代丁-1-烯-1-酸酯)在在N2(g)下，在-78。C,將在無水THF(15 ml)中的對-千氧基苯丙 酮(1.92 g,7.99 mmol)加入到二(三甲基甲硅氧烷基)酰胺(8.8 ml,在己烷 中，1M)在二乙醚(50 ml)的溶液中。在-78°C,在Nz(g)下，繼續(xù)該反應(yīng) 1小時。加入草酸乙酯(1.22 ml, 9.02 mmol )。在室溫下，繼續(xù)該反應(yīng) 21小時。過濾該混合物，用THF/二乙醚1:5和二乙醚洗滌濾液，并且 在減壓下干燥(1.09 g,粗品)。步驟B:乙基5-「4-(爺氧基)苯基1-1-(4-氯-2-曱基笨基)-4-曱基-1//-吡唑 -3-羧酸酯將乙基3-[4-(千氧基)苯基]-2-甲基-3-氧代丙酸酯鋰鹽(鋰-1-[4_(千 氧基)苯基]-4-乙氧基-2-甲基-3,4-二氧代丁-1-烯-1-酸酯)(1.09 g,粗品) 和(4-氯-2-甲基苯基)肼鹽酸化物(0.846 g,4.38 mmol)在乙酸(20 ml)中混 合，并在室溫下反應(yīng)17小時。將溫度升高至IO(TC,繼續(xù)該反應(yīng)5小 時。通過快速色語法(Si02,庚烷/乙酸乙酯，在20%乙酸乙酯時洗脫出 產(chǎn)物)進一步純化該產(chǎn)物(577 mg,兩步收率15%)。 & NMR (399.964 MHz) 5 7.40漏7陽20(m,5H),7.12(s,3H),6.99(d,2H), 6.87(d，2H), 4.99(s,2H), 4.42(q,2H),2.32(s,3H),1.89(s,3H),1.39(t,3H)。 MS m/z 461，463(M+H)+。 步驟C: 5-「4-(芐氧基)苯基1-1-〖4-氯-2-甲基苯基)-4-甲基-1//-吡唑-3-羧乙基5-[4-(千氧基)苯基]-1 -(4-氯-2-曱基苯基)-4-曱基-1//-吡唑-3-羧 酸酯(577 mg,1.25 mmol)和氬氧化鈉(2.15 g,53.85 mmol)水中/乙醇(l:5， 60ml)中反應(yīng)1小時。蒸發(fā)溶劑，并將該混合物懸浮在水中，用HC1(濃) 中和。通過過濾收集產(chǎn)物，用水洗滌，并且在減壓下干燥(576 mg，粗 品)。& NMR(399.964 MHz)S 7.36-7.22(m,5H), 6.96-6.84(m,3H), 6.80畫6.68(4H), 4.89(s,2H), 1.99(s,3H), 1.56(s,3H). MS m/z 433, 435(M+H)+。步驟D: 2,2,2-三氯乙基5-『4-(卡氧基)苯基l-l-(4-氯-2-甲基苯基)-4-曱基 -1//-吡唑-3-羧酸酯將草酰氯(1.5 ml )和1滴DMF加入到在DCM(6 ml)中的5-[4-(, 氧基)苯基]-1-(4-氯-2-甲基苯基)-4-曱基-1//-吡唑-3-羧酸(576 mg,粗品) 中。在室溫下，繼續(xù)該反應(yīng)1小時。蒸發(fā)溶劑和過量的草酰氯。將酰 基氯溶于DCM(3 ml)中，并加入到在DCM(3 ml)中的2,2,2-三氯乙醇 (140,1.46 mmol)和DIPEA(280ju1,1.60 mmol)中。在室溫下，繼續(xù)該反 應(yīng)2小時。加入水。相分離，用水、NaOH(aq)、 HCl(aq)和水洗滌有牙幾 相，并且用MgS04干燥(662 mg，粗品)。& NMR(399.964 MHz)5 7.44-7.28(m,5H),7.17-7.10(m，3H), 7.00(d,2H), 6.89(d,2H), 5.04(s，2H), 5.01(s,2H),2.37(s,3H),1.93(s,3H)。 MS m/z 563,565,567,569(M+H)' 步驟E: 2,2,2-三氯乙基1-(4-氯-2-甲基苯基)-5-(4-羥基苯基)-4-甲基-1//-吡哇-3-羧酸酉旨將2,2,2-三氯乙基5-[4-(芐氧基)苯基]-l-(4-氯-2-甲基苯基)-4-甲基 -1//-吡唑-3-羧酸酯(662 mg,粗品)溶于在乙酸中的HBr(33%, 15ml)中， 在室溫下反應(yīng)1小時。加入乙醇，并攪拌該混合物1.5小時。蒸發(fā)溶劑。 加入甲醇，用NaHC03(5。/。,aq)中和該混合物，并蒸發(fā)溶劑，加入DCM。 相分離，用水洗滌有機相，并且用MgS04干燥(543 mg,粗品)。！H NMR (399.964 MHz) 5 7.10畫7.04(m,3H),6.84(d,2H), 6.66(d,2H), 4.99(s,2H), 2.33(s,3H)，1.85(s,3H)。 MS m/z 473,475,477,479(M+H)+。 步驟F: 2么2-三氯乙基l-(4-氯-2-曱基苯基)-4-曱基-5-(4-Ua3,3-三氟 丙基)磺醜基1氧}苯基)-1//-吡唑-3-羧酸酯在-78。C,在N2(g)下，將在DCM(2ml)中的3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰 氯(320 mg,1.63 mmol)加入到2,2,2-三氯乙基1漏(4隱氯-2陽曱基苯基)隱5-(4-羥基苯基)-4-曱基-1//-吡唑-3-羧酸酯(543 mg，粗品)和TEA(240 p1,1.72 mmol)在DCM(15ml)的混合物中。在-78。C,繼續(xù)該反應(yīng)l小時。加入 水，相分離，用水洗滌有機相并干燥(707 mg,粗品)。'HNMR (399.964 MHz) S 7.25-7.05(m,7H),5.01(s,2H),3.50-3.42(m,2H), 2.82-2.68(m,2H), 2.35(s,3H),1.92(s,3H). MS m/z 633,635,637,639(M+H)+。 步驟G: l-( 4-氯-2-甲基苯基)-曱基-5-(4-W3,3,3-三氟丙基)磺?；?氧基1 苯基)-1//-吡唑-3-羧酸將鋅粉(729 mg, 11.15 mmol )加入到2,2,2-三氯乙基l-(4-氯隱2-甲 基苯基)-4-曱基-5-(4-{[(3,3,3-三氟丙基)磺?；鵠氧}苯基)-1//-吡唑-3-羧 酸酯(707 mg,粗品)在乙酸(IO ml )的混合物中。在室溫下，繼續(xù)該反 應(yīng)1.5小時。加入DCM,通過石圭藻土 521過濾該混合物。蒸發(fā)溶劑， 將混合物溶于DCM中，用HCl(l M, aq)和水洗滌有才幾相，并且用MgS04 干燥。通過與曱苯共蒸發(fā)進一步干燥該混合物(498 mg,粗品)。]HNMR (399.964 MHz》 7.25-7.05(m,7H),3.52-3.42(m,2H)， 2.84陽2.70(m,2H), 2.36(s,3H),1.93(s,3H)。 MS m/z 503,505(M+H)+。步驟H: 4-「3-(氯羰基)-1-(4-氯-2-曱基苯基)-4-曱基-1//-吡唑-5-基1苯基 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯將草酰氯(l ml )加入到在DCM(20 ml)中的1-(4-氯-2-曱基苯基)-4-甲基_5_(4_{[(3,3,3-三氟丙基)磺酰基]氧}苯基)-1//-吡唑-3-羧酸(378 mg, 粗品)中。加入一滴DMF,在室溫下繼續(xù)該反應(yīng)50分鐘。減壓蒸發(fā)溶 劑和過量的草酰氯。步驟I: 4-n-(4-氯-2-甲基苯基)-4-甲基-3-「(哌啶-l-基氨基)羰基1-1//-吡唑-5-基)苯基3丄3-三氟丙烷-l-磺酸酯將懸浮在DCM(5 ml)中的4-[3-(氯羰基)-l-(4-氯-2-曱基苯基)-4-甲 基_1//_吡唑_5_基]苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯(196 mg，粗品)加入到在 DCM/K2CO3(10%,aq)(l:l,6 ml)中的哌啶-l-胺鹽酸化物(78 mg, 0.57 mmol)中。在室溫下，繼續(xù)該反應(yīng)1.5小時。相分離，用水洗滌有才幾相 并用MgS04干燥。通過制備HPLC(kromasilC8柱，乙酸銨(aq,0.1 M): 乙腈，在99%乙腈時洗脫出產(chǎn)物)，得到幾乎白色的粉末(144mg, 7步 收率為 51%)。 力 NMR(399.964 MHz)5 7.70-7.55(br,lH), 7.26畫7.04(m,7H),3.50-3.44(m,2H),2.89-2.70(m,6H),2.37(s,3H),1.92(s,3H), 1.77-1.69(m,4H),1.45隱1.36(m,2H)。 HRMS,
苯基3,3,3-三氟丙烷小 磺酸酯(196mg,粗品)加入到在DCM/K2CO3(10%, aq)(l:l， 6ml)中的 順式-2-氨基環(huán)己醇鹽酸鹽(76.8 mg, 0.51mmol)中。在室溫下，繼續(xù)該 反應(yīng)2小時。相分離，用水洗滌有機相并用MgS04干燥。通過制備 HPLC( kromasil C8柱，乙酸銨(aq, 0.1 M):乙腈，在98%乙腈時洗脫 出產(chǎn)物)進一步純化產(chǎn)物，得到幾乎白色的粉末(151 mg, 7步收率為 53%)。& NMR(399.964 MHz)57.26-7.04(m,8H) , 4.16隱4.08(m,lH), 4.04隱3.98(m，lH) , 3.50-3.42(m，2H) , 2.84-2.70(m,2H) , 2.37(s,3H), 1.92(s,3H), 1.80-1.35(m,8H). HRMS，
+理論值 600.155.實測值600.154。實施例27 :4-H-(2，4-二氯苯基)-3-(^「^S，3R)-3-羥基環(huán)己基l氨基)羰基)-4-甲基-l//-吡唑-5-基l苯基 3,3,3-三氟丙烷-l-磺酸酯和4-「l-(2,4-二氯苯 基)-3-mnR,3S)-3-羥基環(huán)己基l氨基i羰基)-4-甲基-l/7-吡唑-5-基l苯基 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酉旨步驟A: 2么2-三氯乙基5-『4-(芐氧基)苯基1-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-1//-吡唑-3-羧酸酯將草酰氯(20 ml)和1滴DMF加入到在DCM(150 ml)中的如在實施 例3的步驟D中制備的 5-[4-(千氧基)苯基]-l-(2，4-二氯苯基)-4-曱基 -1//-吡唑-3-羧酸(10 g, 22.06 mmol)中。在室溫下，繼續(xù)該反應(yīng)3小時。 蒸發(fā)溶劑和過量的草酰氯。將?；热苡贒CM(IOO ml)中，并加入到 2,2,2-三氯乙醇(4.7 g, 31.46 mmol)和DIPEA( 5.0 ml， 28.70 mmol)在 DCM( 50 ml)的混合物中。加入DMAP( 100mg, mg, 0.82 mmol),在室 溫下繼續(xù)該反應(yīng)2小時。加入水。相分離，用水、NaOH(aq)、 HCl( aq) 和水洗滌有才幾相，并且用MgS04干燥(12.43 g,斗且品)。巾NMR(399.964 MHz) 5 7.42-7.22(m周,7.05(d,2H)， 6.90(d,2H), 5.04(s,2H), 5.02(s,2H), 2.35(s,3H). MSm/z 583, 585， 587, 589(M+H)+。步驟B: 2工2-三氯乙基1-(2.4-二氯苯基)-5-(4-羥基苯基)-4-曱基-1//-吡 唑-3-象酸酯將2,2,2-三氯乙基5-[4-(千氧基)苯基]-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-1//-吡唑-3-羧酸酯(12.43 g,粗品)溶于在乙酸中的HBr(33%, 110ml)中， 在室溫下反應(yīng)2.5小時。將該混合物冷卻至0。C,加入乙醇，并攪拌該 物質(zhì)20分鐘。蒸發(fā)溶劑。加入曱醇，用NaHC03( 5%, aq)中和該混合 物，并蒸發(fā)溶劑。加入水和DCM。相分離，用水洗滌有才幾相，并且用 MgS04干燥(9.49 g，粗品)。^畫R(399.964 MHz)5 7.34-7.18(m,3H)， 6.93(d,2H)， 6.71(d,2H), 6.25-6.10(br， 1H), 5.01(s,2H), 2.33(s，3H). MS m/z493, 495, 497, 499(M+H)+。步驟C: 2.2，2三氯乙基l-(2、4-二氯苯基V4-甲基-5-(4-Ua3,3-三氟丙烷) 磺酰l氧l苯基VlH-吡唑-3-羧酸酯在-78。C,在N2(g)T,將3,3，3-三氟丙烷-1-磺酰氯(2.44 g, 12.42 mmol)in DCM(10 ml)加入到 2，2,2-三氯乙基l-(2,4-二氯苯基)-5-(4-羥 基苯基)-4-甲基-1//-吡唑-3-羧酸酯(4 .49 g, crude)和TEA(1.65 ml, 11.84 mmol)在DCM(100 ml)的混合物中。在-78。C,繼續(xù)該反應(yīng)l小時。力口入水，相分離，用水洗滌有機相，并且用MgS04干燥(6.06 g，粗品)。^NMR(399.964 MHz)5 7.38-7.16(m,7H), 5.02(s,2H)， 3.50-3.43(m,2H)， 2.82-2.68(m,2H)， 2.34(s,3H). MS m/z 653， 655, 657, 659(M+H)+。 步驟D: 1-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(4-{「(3,3，3-三氟丙基)磺酰1氧}苯基) -1//-吡唑-3-羧酸將鋅粉(6.3g, g, 96.35 mmol )加入到2,2,2-三氯乙基l-(2,4-二氯 苯基)-4-甲基-5-(4-{[(3，3,3-三氟丙基)磺酰]氧}苯基)1吡唑-3-羧酸酯 (6.06 g,粗品)在乙酸(100ml)的混合物中。在室溫下，繼續(xù)該反應(yīng)2.5 小時。加入DCM,通過珪藻土 521過濾該混合物。蒸發(fā)溶劑，將混合 物溶于DCM中，用HCl(l M, aq)和水洗滌有機相，并且用MgS04干 燥。通過與甲苯共蒸發(fā)進一步干燥該混合物(3.75 g,粗品)。力NMR (399.964 MHz) 5 7.76畫7.64(m,2H), 7.58-7.50(m,lH), 7.40畫7.28(m,4H), 3.90-3.82(m,2H), 2.95-2.80(m，2H), 2.21(s,3H). MS m/z 523, 525， 527(M+H)+步驟E: 4-(1-(2,4-二氯苯基)-3-{「〖3-羥基環(huán)己基〗氨基1羰基卜4-甲基-1//-吡唑-5-基)苯基3,3,3-三氟丙烷-l-磺酸酯將草酰氯(l ml )加入到在DCM(IO ml)中的 1-(2,4-二氯苯基)-4-曱基_5_(4-{[(3,3,3-三氟丙基)磺酰]氧}苯基)-1//-吡唑-3-羧酸(314！^，粗 品)中。加入一滴DMF,在室溫下繼續(xù)該反應(yīng)35分鐘。減壓蒸發(fā)溶劑 和過量的草酰氯。將酰基氯懸浮在DCM( 5 ml)中，加入到在DCM / K2CO3(10%， aq)(l: 1, 10 ml)中的3-氨基環(huán)己醇(80 mg， 0.69 mmol) 中。在室溫下，繼續(xù)該反應(yīng)24小時。相分離，用水洗滌有機相，并且 用MgS04干燥(389 mg，粗品)。步驟F : 4-n-(2,4-二氯基V3-U「nS、3R)-3-羥基環(huán)己基l氨基)羰基)-4-甲 基-1//-吡唑-5-基1苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯和4-「l-(2,4-二氯苯 基)-3-m〖lR，3S)-3-羥基環(huán)己基l氨基！羰基V4-曱基-l/Z-吡唑-5-基1苯基 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯通過制備LC(kromasilC8柱，乙酸鋁(aq， 0.1 M):乙腈，在94% 乙腈時洗脫出產(chǎn)物)從其異構(gòu)體分離產(chǎn)物，冷凍干燥后，得到白色粉末 (141 mg, 6步收率為26%)。'H畫R(399.964 MHz)S 7.42陽7.38(m,lH) , 7.30-7.15(m,6H), 7.04(d,lH) , 4.10-3.97(m,lH) , 3.80陽3.71(m,lH) ， 3.50-3.42(m，2H),2.84-2.70(m,2H), 2.35(s,3H)， 2.29醫(yī)2.21(m,lH), 2.00-1.14(m，8H)。 HRMS, [C26H26C12F3N305 S+H]+理論值620.100。實測值620.104。實施例28:4-「1-(2,4-二氯苯基)-3-"「15,38)-3-羥基環(huán)己基1氨基}羰基)-4-甲基-1//-吡唑-5-基l苯基3,3、3-三氟丙烷-l-磺酸酯和 4-「l-(2,4-二氯苯 基)-3-"「nR,3RV3-羥基環(huán)己基l氨基)羰基)-4-曱基-l/Z-吡唑-5-基l苯基 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯通過制備LC(kromasilC8柱，乙酸鋁(aq, 0.1 M):乙腈，在95% 乙腈時洗脫出產(chǎn)物)從實施例27的步驟E的異構(gòu)體中分離產(chǎn)物，冷凍 干燥后，得到白色粉末(127mg,6步收率為23。/0)JHNMR(399.964 MHz) 5 7.42-7.38(m,lH), 7.30-7.15(m,6H), 6.83(d,lH), 4.44-4.32(m,lH), 4.14-4.06(m，lH) , 3.50-3.42(m,2H) , 2.84-2.70(m,2H) , 2.35(s,3H), 2.05陽1.35(m,9H)。 HRMS, [。261126(312 3:^3058+11]+理論值620.100。實 測值620.101.實施例29 :l-(2，4-二氯苯基)-5-r4-(3-氟丙氧基)苯基l-4-甲基-N-哌啶-l-基-l/Z-吡唑 -3-曱酰胺步驟A乙基M2,4-二氯苯基V5-「4-(3-氟丙氧基)苯基1-4-甲基-l/Z-吡唑 -3-羧酸酯乙基1-(2,4-二氯苯基)-5-(4-羥基苯基)-4-甲基-1//-吡唑-3-羧酸酯 (通過4吏用如在實施例步驟B中描述的方法/人實施例9的9,步驟D脫 千基制備)(1.137 g, 2.5 mmol)、 3隱氟丙-1-醇(293 mg, 3.75 mmol)和三 苯基膦(984 mg， 3.75mmol)溶于無水THF( 16ml)中，然后，加入二4又 丁基偶氮二羧酸酯(863 mg， 3."mmo1)。加熱得到的混合物，在室溫 下攪拌3天。然后，加入3-氟丙-l-醇(97 mg, 1.25 mmol)、三苯基膦(327 mg, 1.25 mmol,之后加入二4又丁基偶氮二歡酸酯(288 mg， 1.25 mmol)。 在室溫下，攪拌得到的混合物過夜，加入三氟乙酸(2ml),并且在室溫 下攪拌得到的混合物2小時。加入EtOAc，用水和鹽水洗滌。用Na2S〇4 干燥有才幾層并蒸發(fā)。通過柱色錯法(二氧化硅凝膠，己烷/EtOAc, 10-20%)純化殘余物。將包含級分的產(chǎn)物溶于乙醇中，加入3ml的HCl(在二 雙惡烷中，4M),并在室溫攪拌得到的混合物2小時。蒸發(fā)溶劑，將殘余 物在EtOAc和水之間分配。用水洗滌有機層，然后用Na2S04干燥有機 層并蒸發(fā)。通過柱色i普法(二氧化硅凝膠，己烷/EtOAc， 10 - 15 %)純 化殘余物，得到誠黃色油狀的乙基1-(2,4-二氯苯基)-5-[4-(3-氟丙氧基) 苯基]-4-甲基-l77-吡唑-3-羧酸酯(1.12g, 2.23 mmol, 89 %),純度大約 90%,將其用于下一轉(zhuǎn)化中，而不需要進一步純化。^NMR(4(X) MHz， CDC13)S 7.35-7.22(m，3H), 7.02(d,J=8.7 Hz, 2H), 6.80(d,J=8.7 Hz, 2H), 4.68-4.53(m,2H)， 4.42(q, J=7.1 Hz, 2H), 4.07畫4.03(m,2H), 2.30(s,3H)， 2.18-2.08(m,2H), 1.40(t, J=7.1 Hz, 3H)。步驟B 1-(2,4-二氯苯基)-5-「4-(3-氟丙氧基)苯基1-4-曱基-1//-吡唑-3-羧遮將乙基1-(2,4-二氯苯基)-5-[4-(3-氟丙氧基)苯基l-4-甲基-li7-吡哇 畫3-羧酸酯(1.12 g, 2.23 mmol,約90%純)溶于15 ml的THF和15 ml 的EtOH的混合物中，然后，加入溶于10ml的水中的KOH(1.25 g,22.33 mmol),在50。C攪拌得到的混合物。在3小時30分鐘后，冷卻該反應(yīng) 混合物至室溫，并蒸發(fā)溶劑。殘余物在DCM和1N的HC1之間分配。 在相分離后，用DCM萃取水層兩次。用Na2S04干燥混合的有機層并 蒸發(fā)，得到呈黃色油狀物的l-(2,4-二氯苯基)-5-[4-(3-氟丙氧基)苯 基]_4-甲基-1//-吡唾-3-羧酸(1.05 g, 2.23 mmol, 99%),其足夠純，可 用于下一步。]HNMR(400 MHz, CDC13)S 7.39畫7.23(m,3H)， 7.03(d,J=8.7 Hz, 2H)， 6.82(d,J=8.7 Hz, 2H), 4.68-4.54(m,2H), 4.07-4.04(m,2H)3 2.32(s,3H), 2.18-2.09(m,2H)。步驟C 1-(2,4-二氯苯基')-5-「4-〖3-氟丙氧基)笨基1-4-甲基-1//-吡唑-3-羰基氯化物將1-(2,4-二氯笨基)-5-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-4-曱基-1//-吡唑-3-羧 酸(593 mg, 1.4 mmol)溶于10 ml的DCM中，然后加入乙二酰氯(2002.36mmo1),之后加入10)ul的DMF。在室溫下，攪拌得到的混 合物90分鐘，然后蒸發(fā)溶劑，在油泵真空中干燥殘余物，得到呈黃色 泡沫的1-(2,4-二氯苯基)-5-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-4-曱基-1//-吡唑-3-羰 基氯化物(620 mg， 1.40mmo1, 99%)將其用于下一步中而不需要進一步 純化。步驟D用于l-(2,4-二氯苯基)-5-「4-(3-氟丙氧基)苯基l-4-甲基-l/7-吡唑 -3-曱酰胺合成的 一般步驟向胺或胺鹽酸鹽中(0.3 mmol)和100 ju 1的吡咬在lml的DCM中的 混合物中加入在1 ml DCM中的1-(2,4-二氯苯基)-5-[4-(3-氟丙氧基)苯 基]-4-甲基-l/Z-吡唑-3-羰基氯化物(88mg, 0.2 mmol),并在室溫下攪拌 得到的混合物2小時30分鐘。用2 ml的飽和的NaHC03洗滌該反應(yīng)混 合物，在相分離后，通過相分離器過濾。蒸發(fā)溶劑，通過制備HPLC 純化殘余物，用反相柱，用在0.1 M的NH4Ac中的5至100%的乙腈。 1-(2 ,4-二氯苯基-5-「4-(3-氟丙氧基)苯基l-4-曱基-N-哌啶-l-基-l H-吡唑 -3-曱酰胺使用哌啶-l-胺鹽酸鹽作為胺組分，得到呈無色固體的l-(2,4-二氯 苯基)-5-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-4-甲基-N-哌啶-l-基-l/Z-吡唑-3-曱酰胺 (36 mg, 71 )imol, 36%)。 & N證(500 MHz, CDC13)5 7.65(s,lH), 7.44陽7.26(m,3H) , 7.05(d,J=8.7 Hz , 2H) , 6.84(d,J=8.7 Hz , 2H), 4.71-4.59(m,2H) , 4.1 l-4.08(m，2H) , 2.89-2.86(m,4H) , 2.38(s,3H), 2.21畫2.11(m,2H) , 1.80-1.75(m,4H) , 1.47-1.43(m，2H) 。 HRMS , [C25H27Cl2FN402+H]+理論值505.1573。實測值505.1554。實施例30 :1-(2,4-二氯苯基)-5-『4-(3-氟丙氧基)苯基1-^[-[(順式)-2-羥基環(huán)己基1-4-甲基-1//-吡唑-3-甲酰胺使用順式-2-氨基環(huán)己醇鹽酸鹽作為胺組分，得到呈無色固體的 1-(2,4-二氯苯基)-5-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-:^-[(順式)-2-羥基環(huán)己基]-4-曱基-1//-吡唑-3-曱酰胺(27 mg， 52 pmol, 26%)。力NMR(500 MHz， CDC13) S 7.49陽7.28(m,3H), 7.23(d,J=8.2 Hz, 1H), 7.05(d,J=8.7 Hz， 2H), 6.84(d,J=8.7 Hz ,2H) ,4.71畫4.59(m，2H) ，4.18-4.16(m,lH), 4.11-4.08(m,3H) ,2.64-2.62(m,2H)32.38(s,3H) ,2.34(s,lH), 2.23-2.12(m,2H), 1.81漏1.45(m,6H)HRMS ， [C26H28C12FN303+H]4!論 值:520.1570。實測值520.1558。實施例31 : l-(Z4-二氯苯基)-N-(4,4-二氟環(huán)己基)-5-f4-(3-氟丙氧基)苯 基1_4-甲基-1//-吡唑-3-曱酰胺使用4,4-二氟環(huán)己基氨作為胺組分，得到呈無色固體的1-(2,4-二氯苯基)^-(4,4-二氟環(huán)己基)-5-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-4-曱基-1//-吡唑 畫3畫曱酰胺(48 mg, 89 pmol, 44%)。
NMR(500 MHz, CDC13)5 7.45隱7.28(m,3H) ，7.05(d,J=8.7 Hz ,2H) ,6.88-6.84(m,3H)， 4.71-4.59(m,2H) , 4.1 l陽4.08(m,3H) , 2.38(s,3H) ， 2.25-2.10(m,6H), 1.98-1.86(m,2H), 1.71陽1.64(m，2H)。 HRMS， [(3261126012 3^02+11]+理論 值540.1432。實測值540.1447.實施例32:1 -(2，4- 二氯苯基V5-f4-(3-氟丙氧基)苯基l-4-曱基-N-(5-曱基吡啶-2-基)-1//-吡唑-3-甲酰胺使用2-氨基-5-甲基吡啶作為胺組分，得到呈無色固體的1-(2,4-二氯苯基)-5-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-4-曱基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-l/Z-吡 哇-3-甲酰胺(48 mg, 93 pmol, 47%)。 & NMR(500 MHz， CDC13)5 9.40(s,lH), 8.28(d,J=8.3 Hz, 1H)， 8.14(d,J=2.2 Hz, 1H)， 7.57-7.55(m,lH), 7.45-7.28(m,3H) ， 7.08(d,J=8.7 Hz , 2H) , 6.86(d,J=8.7 Hz , 2H), 4.71-4.60(m,2H) , 4.12-4.09(m,2H) ， 2.44(s,3H) , 2.32(s,3H), 2.23-2.13(m，2H)。 HRMS , [。26&30^:^402+: ]+理論值513.1260。實 測值513.1245.按照上述描述的那些方法制備下述化合物。實施例33: l-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-5-[4-(3,3,3-三氟丙氧基)-苯 基]-1//-吡唑-3-羧酸(2-羥基環(huán)己基)酰胺實施例34: l-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-[4-(3,3,3-三氟丙氧基)-苯 基]-1//-吡唑-3-羧酸(3-羥基-環(huán)己基)酰胺實施例35: 3-氟丙烷-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-5-((lS，2R)-2-羥基 環(huán)己基氨基曱酰基)-4-曱基-2H-吡唑-3-基]苯基酯實施例36: 4,4,4-三氟丁烷-1-磺酸4-[2-(3-氰基-5-氟苯基)-5-(l-乙 基丁基氨基甲?；?-4-曱基-2H-p比唑-3-基]苯基酯實施例37: 3,3 ,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(3-氰基-5-氟苯基)-5-(4,4-二氟環(huán)己基氨基曱酰基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯實施例38: 3, 3, 3-三氟丙烷-l-磺酸4-[2-(3-氰基苯基)-5-(4,4-二 氟-環(huán)己基氨基曱?；?-4-甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯實施例39: 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[5-(2-氨基環(huán)己基氨基甲酰基)-2-(3-氰基-5-氟苯基)-4-曱基-2H-吡唑-3-基]-苯基酯實施例40: 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(3-氰基-5-氟苯基)-5-(3-二曱基氨基-環(huán)己基氨基曱?；?-4-曱基-2H-吡唑-3-基]-苯基酯實施例41: 3, 3， 3-三氟丙烷-l-磺酸4-[2-(3-氰基-5-氟苯基)-5-((lS，2R)-2-羥基-環(huán)己基氨基曱?；?-4-甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯實施例42: 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(3-氰基苯基)-5-(2-羥基-環(huán) 己基氨基甲?；?-4-甲基-2H-吡唑-3-基]-苯基酯實施例43: 3, 3, 3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(3-氰基-5-氟-苯基)-5-(3-羥基-環(huán)己基氨基曱酰基)-4-曱基-2H-口比唑-3-基]-苯基酯實施例44: ^[-環(huán)己基-1-(2,4-二氯苯基)-5-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-4-曱基_1//_吡唑_3-甲酰胺使用環(huán)己基胺如胺組分，并且與實施例29中步驟C的產(chǎn)物反應(yīng)， 得到呈無色固體的N-環(huán)己基-l-(2,4-二氯苯基)-5-[4-(3-氟丙氧基)苯 基]-4-甲基-1//-吡唑-3-甲酰胺(39 mg, 77 |umol, 39%)。 & NMR(500 MHz, CDC13)5 7.44-7.28(m,3H), 7.05(d,J=8.7 Hz, 2H), 6.86-6.83(m,3H), 4.71-4.59(m,2H) , 4.1 l-4.08(m,2H) , 4.01匿3.93(m，lH) , 2.38(s,3H)， 2.22-2.12(m,2H), 2.06-2.02(m,2H), 1.79陽1.75(m,2H), 1.67-1.64(m,lH), 1.47-1.38(m,2H)， 1.31畫1.16(m,3H)。 HRMS, [C26H28C12FN302+H]+:理 論值504.1621.實測值504.1630。實施例45: 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2-氯苯基)-5-(2-羥基-環(huán)己 基氨基曱?；?-4-曱基-2H-吡唑-3-基]苯基酯實施例46: 3，3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2-氯苯基)-5-(4,4-二氟環(huán)己 基氨基甲酰基)-4-曱基-2H-吡唑-3-基]苯基酯。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物及其可藥用鹽其中R1表示基團R5O-，其中R5表示被一個或多個氟取代的C3-7烷基，或R5表示任選地被一個或多個氟取代的C3-7烷基磺?；?；R2表示C1-4烷基、羥基、氟、氯或氰基，其中當(dāng)n＞1時，每個R2獨立地選擇；R3表示a)環(huán)己基，任選地被一個或多個下述基團取代羥基、氟、氨基、單或二C1-3烷基氨基、羧基或C1-4烷氧基羰基b)哌啶子基，被一個或多個羥基取代，c)僅僅當(dāng)應(yīng)用下述之一時，為未取代的哌啶子基R4表示氰基或R1表示3-氟丙基磺酰氧基或R1表示3，3，3-三氟丙氧基或R1表示3-氟丙氧基或R2為甲基，d)苯基，被一個或多個下述基團取代羥基、鹵素或C1-4烷基，e)吡啶基，被C1-4烷基取代，或f)C4-9烷基；R4表示氰基或甲基；和n為1、2或3。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中W表示正-丁基磺酰氧基、正-丙基磺酰氧基、3-甲基丁基磺酰氧基、4,4，4-三氟丁基-l-磺酰氧基、4-氟丁基-l-磺酰氧基、3，3，3-三氟丙基-l-磺酰氧基、3-氟丙基-l-磺酰氧基、 4,4,4-三氟丁氧基、4-氟丁氧基、3,3,3-三氟丙氧基或3-氟丙氧基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中R"表示氯、氟、 氰基、羥基或曱基，并且n為1、 2或3。
4. 根據(jù)任一項前述權(quán)利要求的化合物，其中113表示被一個或多個 下述基團取代的環(huán)己基羥基、氟、氨基、單或二 Cw烷基氨基、羧 基或C^烷氧基羰基；
5. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項的化合物，其中W表示被一個或 多個幾基取代的哌啶子基。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項的化合物，其中僅僅當(dāng)應(yīng)用下述之 一時，R 表示未取代的哌啶子基R"表示氰基或W表示3-氟丙基磺酰 氧基或R/表示3,3,3-三氟丙氧基或W表示3-氟丙氧基或112為曱基。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項的化合物，其中W表示被一個或 多個下述基團取代的苯基羥基、鹵素或Cw烷基，
8. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項的化合物，其中113表示被^-4烷 基或氟取代的吡啶基。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項的化合物，其中RS表示(:4_9烷基。
10. 根據(jù)任一項前述權(quán)利要求的化合物，其中W表示氰基。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項的化合物，其中W表示甲基。
12. 選自下述一種或多種化合物及其可藥用鹽4-{4-氰基-1_(2,4-二氯苯基)-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1/7-吡唑-5-基} 苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯；4-{4-氰基-1-(2,4-二氯苯基)-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1仏吡唑-5-基} 苯基3-甲基丁烷-1-磺酸酯；4-[1-(2,4-二氯苯基)-3-(([(lR,2S)-2-羥基環(huán)己基]氨基)羰基)-4-甲基 -1//_吡唑-5—基]苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯；4-[l-(2,4-二氯苯基)-3-(([(lS,2R)-2-羥基環(huán)己基]氨基)羰基)-4-曱基 _1//_吡唑-5-基]苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯；4-(1-(2,4-二氯苯基)-3-{[(5-氟吡啶-2-基)氨基]羰基}-4-甲基-1//-吡 唑-5-基)苯基3,3,3-三氟丙烷-l-磺酸酯；4—(1一(2,4-二氯苯基)-3-{[(3,4-二氟-2-羥基苯基)氨基]羰基}-4-甲基 -1//-吡唑-5^1)苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯；4-{ 1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1樂吡唑-5-基)苯基3-氟丙烷-1-磺酸酯；3,3,3-三氟丙烷-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-5-(4-羥基-哌啶-l-基氨 基曱酰基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯；.3，3,3-三氟丙烷-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-5-(3-羥基-哌啶-1-基氨 基甲?；?-4-甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯；3-甲基丁烷-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-5-(5-甲基-吡啶-2-基氨基甲?；?-2H-吡唑-3-基]苯基酯；3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-5-(5-曱基-吡啶-2-基氨基曱酰基)-2H-吡唑-3-基]苯基酯；(—)_4-[1-(2,4-二氯苯基)-3-({[順式-2-羥基環(huán)己基]氨基}羰基)-4-甲 基-1//-吡唑-5-基]苯基3,3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯；(+)_4-[1-(2,4-二氯苯基)-3-({[順式-2-羥基環(huán)己基]氨基}羰基)-4-吡唑-5-基]苯基3，3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯；4-[1-(2,4-二氯苯基)-3-({[3-(二甲基氨基)環(huán)己基]氨基}羰基)-4-甲 基-1//-吡唑-5-基]苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯；4-[1-(2,4-二氯苯基)-3-({[反式-3-(二曱基氨基)環(huán)己基]氨基)羰 基)_4-甲基_1仏吡唑-5-基]苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯；4-[1-(2,4-二氯苯基)-3-({[順式-3-(二甲基氨基)環(huán)己基]氨基}羰 基)—4-曱基-1/7-吡唑-5-基]苯基3,3,3-三氟丙烷-l-磺酸酯；4-[3-({[順式-3-氨基環(huán)己基]氨基}羰基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基 -1/^-吡唑-5-基]苯基3,3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯；4-[3-[({反式-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]環(huán)己基}氨基)羰基]-1-(2,4-二 氯苯基)_4-甲基-1/7-吡唑-5-基]苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯；l-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-N-哌啶-l-基-5-[4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯 基]-lif-吡唑-3-甲酰胺；N-環(huán)己基-l-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-5-[4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯 基]-lif-吡唑-3-甲酰胺；l-(2,4-二氯苯基)-N-[(順式)-2-羥基環(huán)己基]-4-曱基-5-[4-(3,3,3-三氟 丙氧基)苯基]-li7-吡唑-3-甲酰胺；l-(2，4-二氯苯基)-N-(4，4-二氟環(huán)己基)-4-甲基-5-[4-(3,3,3-三氟丙氧 基)苯基]-l/7-吡唑-3-甲酰胺;1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-5-[4-(3,3，3-三氟丙 氧基)苯基]—1//-吡唑-3-曱酰胺； —4-[l-(2-氯苯基)-3-([(lS,2R)-2-羥基環(huán)己基]氨基甲?；鶀-4-甲基吡唑-5-基]苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯；4-[l-(2-氯苯基)-3-([(lR,2S)-2-羥基環(huán)己基]氨基曱?；鶀-4-曱基 -1/^-吡唑-5-基]苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯4-[1-(2-氯苯基)-3-(環(huán)己基氨基甲?；?-4-甲基-l/^比唑-5-基]苯基 3,3,3-三氟丙烷-l-磺酸酯；4—{1-(4-氯-2-甲基苯基)-4-曱基-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1//-吡唑—5—基}苯基3，3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯；(4-[1-(4-氯-2-曱基苯基)-3-({[(lS,2R)-2-羥基環(huán)己基]氨基}羰基)-4-曱基—吡唑-5—基]苯基 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯；(4一[1—(4-氯-2-甲基苯基)-3_({[(lR,2S)-2-羥基環(huán)己基]氨基}羰基)-4-甲基-lH-吡唑-5-基]苯基 3，3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯；(4-[l-(2,4-二氯苯基)-3-(([(lS,3R)-3-羥基環(huán)己基]氨基)羰基)-4-甲基 -1/7-吡唑-5-基]苯基3,3,3-三氟丙烷-l-磺酸酯；(4-[l-(2,4-二氯苯基)-3-(([(lR,3S)-3-羥基環(huán)己基]氨基)羰基)-4-甲基 -1/7-吡唑-5-基]苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯；(4-[1-(2,4-二氯苯基)-3-(([(lS,3S-羥基環(huán)己基]氨基)羰基)-4-甲基 -1/7-吡唑_5_基]苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯； '(4-[l-(2,4-二氯苯基)-3-(([(lR,3R)-3-羥基環(huán)己基]氨基)羰基)-4-甲 基-1//-吡唑-5-基]苯基3，3,3-三氟丙烷-l-磺酸酯；(1-(2,4-二氯苯基)-5-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-4-甲基-:^-哌啶-1-基-1//-p比哇-3-甲酰胺；.(1-(2,4-二氯苯基)-5-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-N-[(順式)-2-羥基環(huán)己 基]-4-曱基-lif-吡唑-3-曱酰胺；(1-(2,4-二氯苯基)-N-(4,4-二氟環(huán)己基)-5-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-4-曱 基-1/7-吡唑-3-曱酰胺；(1-(2,4-二氯苯基)-5-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-4-甲基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-li/-吡唑-3-曱酰胺；(1-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-[4-(3，3.,3-三氟丙氧基)-苯基]-lH-吡唑-3-羧酸(2-羥基環(huán) 己基)酰胺；(1-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-[4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基]-l//-吡唑-3-羧酸(3-羥基環(huán) 己基)酰胺；(3-氟丙烷-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-5-((1 S,2R)-2-羥基環(huán)己基氨基 甲酰基)_4—甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯；(4，4,4-三氟丁烷-l-磺酸4-[2-(3-氰基-5-氟苯基)-5-(1-乙基丁基氨基 曱?；?_4_甲基^H-吡唑-3-基]苯基酯；(3，3,3-三氟丙烷-l-磺酸4-[2-(3-氰基-5-氟苯基)-5-(4,4-二氟-環(huán)己基 氨基甲?；?-4-甲基-2H-吡唑-3 -基]苯基酯；(3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(3-氰基苯基)-5-(4,4-二氟-環(huán)己基氨基甲?；?-4-甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯；3，3,3-三氟丙烷-l-磺酸4-[5-(2-氨基環(huán)己基氨基甲?；?-2-(3-氰基 -5-氟苯基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]-苯基酯；3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(3-氰基-5-氟苯基)-5-(3-二甲基氨基環(huán) 己基氨基甲酰基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯；3,3,3-三氟丙烷-l-磺酸4-[2-(3-氰基-5-氟苯基)-5-((13,2!1)-2-羥基環(huán) 己基氨基曱酰基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯；3，3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(3-氰基苯基)-5-(2-羥基-環(huán)己基氨基甲 ?；?—4-甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯；3，3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(3-氰基-5-氟苯基)-5-(3-羥基-環(huán)己基氨 基甲酰基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯；N-環(huán)己基-1-(2,4-二氯苯基)-5-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-4-甲基-l/7-吡 唑-3-曱酰胺；3,3,3-三氟丙烷-l-磺酸4-[2-(2-氯苯基)-5-(2-羥基-環(huán)己基氨基甲酰 基)_4-甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯；和3,3,3-三氟丙烷-1 -磺酸4-[2-(2-氯苯基)-5-(4，4-二氟環(huán)己基氨基甲酰 基)—4-甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯。
13. 如權(quán)利要求1至12中任一項所述的式I的化合物用作藥物。.
14. 一種藥物制劑，包括如權(quán)利要求1至12中任一項所述的式I的 化合物和可藥用助劑、稀釋劑或載體。
15. 如權(quán)利要求1至12中任一項所述的式I的化合物在制備治療或 預(yù)仿下述疾病的藥物中的用途肥胖癥、精神紊亂比如精神障礙、精 神分裂癥和雙相性精神障礙、焦慮、焦慮-抑郁障礙、抑郁癥、認知障 礙、記憶力障礙、強迫癥、食名炎缺乏、食名炎過盛、注意力障礙、癲癇 癥和相關(guān)病癥及神經(jīng)障礙、帕金森癥、亨廷頓氏舞蹈病和阿爾茨海默 病、免疫障礙、心血管障礙、生殖障礙和內(nèi)分泌障礙、感染性休克、 與呼吸和胃腸系統(tǒng)有關(guān)的疾病及長期濫用、成癮和/或復(fù)發(fā)癥。
16. —種治療下述疾病的方法肥胖癥、精神紊亂、精神障礙、精 神分裂癥和雙相性^"神障；尋、焦慮、焦慮-抑郁障礙、抑郁癥、i/v知障 礙、記憶力障礙、強迫癥、食^:缺乏、食名炎過盛、注意力障礙、癲癇 癥和相關(guān)病癥及神經(jīng)障礙、帕金森癥、亨廷頓氏舞蹈病和阿爾茨海默 病、免疫障礙、心血管障礙、生殖障礙和內(nèi)分泌障礙、感染性休克、與呼吸和胃腸系統(tǒng)有關(guān)的疾病及長期濫用、成癮和/或復(fù)發(fā)癥，包括給藥有此需要的患者藥學(xué)有效量的如權(quán)利要求1至12中任一項所述的式 I的化合物。
17. 如在權(quán)利要求1至12中任一項定義的化合物用于治療肥胖癥。
18. 制備式I的化合物的方法，包括a)在-25至150。C溫度下，在惰性溶劑的存在下，任選地在堿的存 在下，式II的化合物其中R2、 R3、 W和n如之前定義的，與基團R^-X反應(yīng)，其中R"表 示使得R仏0表示W(wǎng)的基團，并且X表示離去基團.，得到式(I)的化合 物其中R1表示a)被一個或多個氟取代的C3-6烷氧基，或b)苯基(CH2)pO 的基團，其中p為1、 2或3,并且苯環(huán)為任選地被l、 2或3個Z表示 的基團取代，或c)基團R5S(0)20;或b)當(dāng)R^為d-6烷氧基時，在-25 。C至150。C的溫度下，惰性溶劑中，在路易斯酸存在下，式III的化合 物，其中R1、 R2、 W和n為之前定義的，R"表示OH或C"烷氧基或 與式IV的化合物或其鹽反應(yīng)，RjNH2 IV其中RS為前述定義的；或者當(dāng)R"為OH時，通過式m的化合物與氯 化劑反應(yīng)，然后，在惰性溶劑中，-25。C至15(TC的溫度下，在堿的存 在下，得到的?；扰c式IV的胺反應(yīng)，得到式I的化合物，其中R1、 R2、 R3、 ！^和n如前述定義的。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物及其可藥用鹽，其中R¹表示R⁵O-基，其中R⁵表示被一個或多個氟取代的C_3-7烷基或R⁵表示C_3-7烷基磺?；淙芜x地被一個或多個氟取代；R²表示C_1-4烷基、羥基、氟、氯、或氰基，其中當(dāng)n＞1時，每個R²獨立地選擇；R³表示a)環(huán)己基，任選地被一個或多個下述基團取代羥基、氟、氨基、單或二C_1-3烷基氨基、羧基或C_1-4烷氧基羰基，b)被一個或多個羥基取代的哌啶子基，c)僅僅當(dāng)應(yīng)用下述之一時為未取代的哌啶子基R⁴表示氰基或R¹表示3-氟丙基磺酰氧基或R¹表示3，3，3-三氟丙氧基或R¹表示3-氟丙氧基或R²為甲基，d)下述一個或多個基團取代的苯基羥基、鹵素或C_1-4烷基，e)C_1-4烷基取代的吡啶基，或f)C_4-9烷基；R⁴表示氰基或甲基；和n為1、2或3，及用于制備這樣的化合物的方法，它們在治療肥胖癥、精神病和神經(jīng)障礙中的用途，用于它們的治療用途的方法及包含它們的藥物組合物。
文檔編號C07D401/12GK101223159SQ200680026105
公開日2008年7月16日 申請日期2006年7月17日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月19日
發(fā)明者M·瓊福森, P·謝爾, 程磊峰 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司