專利名稱：1,5-二芳基吡咯衍生物、它們的制備與治療用途的制作方法
專利說明1，5-二芳基吡咯衍生物、它們的制備與治療用途 本發(fā)明的目的是1，5-二芳基吡咯衍生物，它們的制備與在治療上的用途。
專利US 5624941、EP 0576357、EP 0656354和EP 1150961具體地描述了對大麻化學成分的CB1受體具有親和力的二苯基吡唑衍生物。
專利申請WO 2005/073197描述了二芳基吡咯衍生物作為大麻化學成分受體的調(diào)節(jié)劑，專利申請2003/027069描述了二芳基吡咯衍生物在糖尿病方面的作用。
現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)1，5-二芳基-3-氨基甲基吡咯新衍生物，它們對大麻化學成分的CB1受體具有拮抗性質(zhì)。
本發(fā)明的目的是符合下式的化合物
式中 -X代表

基團； -R1代表氫原子或(C1-C3)烷基； -R2代表 .(C1-C12)烷基，它未被取代或被一個或多個獨自選自羥基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基的取代基取代； .(C3-C12)非芳族碳環(huán)基，它未被取代或被(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基取代一次或多次； .(C3-C7)環(huán)烷基甲基，它未被取代或其碳環(huán)被(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基取代一次或多次； .苯基，它未被取代或被取代基取代一次或多次，該取代基獨自鹵素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、二(C1-C4)烷基氨基、S(O)mAlk基團、(C1-C4)烷基羰基基團，或選自苯基、吡咯-1-基、咪唑基、吡啶基、吡唑基，所述的基未被取代或被(C1-C4)烷基取代一次或多次； .苯并二茂基(benzodioxolyle)、二氫苯并呋喃基、二氫苯并二喔星基(dihydrobenzodioxinyle)； .被苯并二茂基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并二喔星基取代的甲基； .1，2，3，4-四氫萘基，它未被取代或被(C1-C4)烷基取代一次或多次； .芐基，它未被取代或其苯基被取代基取代一次或多次，該取代基獨自選自鹵素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基，而它在α位未被取代或在α位被吡咯基或苯氧基取代； .二苯甲基、二苯甲基甲基； .苯乙基，它未被取代或其苯基被鹵素、(C1-C4)烷基或三氟甲基取代； .芳族雜環(huán)基，它選自噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、唑基、咪唑基，所述的基未被取代或被一個或多個取代基取代，該取代基獨自選自鹵素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基； .被雜環(huán)基取代的甲基，該雜環(huán)基獨自選自噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、唑基、咪唑基，所述的基未被取代或被一個或多個取代基取代，該取代基獨自選自鹵素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基； .吲哚基，它未被取代或被取代基取代一次或多次，該取代基獨自選自鹵素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、S(O)mAlk基團、(C1-C4)烷基羰基基團、苯基； .苯并噻唑基，它未被取代或被取代基取代一次或多次，該取代基獨自選自鹵素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、S(O)mAlk基團、(C1-C4)烷基羰基基團、苯基； .甲基，它被一個或兩個(C1-C4)烷基和被苯氧基或吡咯-1-基取代，所述的基未被取代或被鹵素、(C1-C4)烷基或三氟甲基取代； -R3代表(C1-C5)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基； -R4代表苯基，它未被取代或被取代基取代一次或多次，該取代基獨自選自鹵素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基或S(O)mAlk基團； -R5代表苯基，它未被取代或被取代基取代一次或多次，該取代基獨自選自鹵素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基或S(O)mAlk基團； -R6代表氫原子或(C1-C5)烷基基團； -R7代表氫原子或(C1-C3)烷基； -m代表0、1或2； -Alk代表(C1-C4)烷基。
這些式(I)化合物可以含有一個或多個不對稱的碳原子。因此，它們可能以對映異構體或非對映異構體形式存在。這些對映異構體、非對映異構體以及它們的混合物，其中包括這些外消旋混合物，是本發(fā)明的一部分。
這些式(I)化合物也可以以水合物或溶劑化物形式存在，即與一個或多個水分子或溶劑結合或化合的形式存在。這樣一些水合物或溶劑化物也是本發(fā)明的一部分。
在這些式(I)化合物中，本發(fā)明的目的，區(qū)別式(I)化合物，式中 -X代表基團； -R1代表氫原子或(C1-C3)烷基基團； -R2代表 .(C1-C7)烷基； .(C3-C7)環(huán)烷基，它未被取代或被(C1-C3)烷基基團取代一次或多次； .(C3-C7)環(huán)烷基甲基，它未被取代或其碳環(huán)被(C1-C3)烷基取代一次或多次； .苯基，它未被取代或被取代基取代一次或多次，該取代基獨自選自鹵素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、S(O)mAlk基團、(C1-C4)烷基羰基基團、苯基； .芐基，它未被取代或被取代基取代一次或多次，該取代基獨自選自鹵素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基； .吲哚基，它未被取代或被取代基取代一次或多次，該取代基獨自選自鹵素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、S(O)mAlk基團、(C1-C4)烷基羰基基團、苯基； -R3代表(C1-C5)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基； -R4代表苯基，它未被取代或被取代基取代一次或多次，該取代基獨自選自鹵素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基或S(O)mAlk基團； -R5代表苯基，它未被取代或被取代基取代一次或多次，該取代基獨自選自鹵素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基或S(O)mAlk基團； -R6代表氫原子或基團(C1-C5)烷基； -R7代表氫原子或(C1-C3)烷基； -m代表0、1或2； -Alk代表(C1-C4)烷基。
鹵素原子應該理解是溴、氯、氟或碘原子。
(C1-C3)烷基或分別地(C1-C4)烷基、(C1-C5)烷基或(C1-C7)烷基或(C1-C12)烷基應該理解是有1-3個碳原子或分別地1-4個碳原子、1-5個碳原子或1-7個碳原子或1-12個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如像甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、異戊基、己基、異己基、庚基、2-丙基丁基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基。
(C1-C4)烷氧基應該理解是有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基。
(C3-C7)環(huán)烷基應該理解是有3-7個碳原子的環(huán)烷基基團，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基。
C3-C12非芳族碳環(huán)基應該理解是單環(huán)基或稠合或橋聯(lián)二-或三環(huán)基。單環(huán)基應該理解是環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基是優(yōu)選的；稠合或橋聯(lián)的二環(huán)或三環(huán)基例如應該理解是雙環(huán)[2.2.1]庚基、雙環(huán)[2.2.2]辛基、雙環(huán)[3.2.1]辛基、金鋼烷基。
在這些式(I)化合物中，本發(fā)明的目的，區(qū)別 -式(IA)化合物，式中-X-代表-CO-基，取代基R1-R6是如式(I)化合物中所定義的； -式(IB)化合物，式中-X-代表-SO2-基，取代基R1-R6是如式(I)化合物中所定義的； -式(IC)化合物，式中-X-代表-CON(R7)-基，取代基R1-R7是如式(I)化合物中所定義的； -式(ID)化合物，式中-X-代表-CSN(R7)-基，取代基R1-R7是如式(I)化合物中所定義的。
在本發(fā)明的目的化合物中，優(yōu)選式(I)化合物，式中 -R1代表氫原子； -和/或R3代表甲基； -和/或R4和R5彼此獨自代表2，4-二氯苯基和4-氯苯基或2，4-二氯苯基和4-溴苯基或2，4-二氯苯基和4-甲氧基苯基； -和/或R6代表氫原子； -R2和X具有(I)中定義的其中一個值； -和/或R7代表氫原子；以及它們的水合物或溶劑化物。
更特別優(yōu)選式(I)化合物，式中 -X是如(I)中所定義的； -R1代表氫原子； -R3代表甲基； -R4和R5代表每個彼此獨自代表2，4-二氯苯基和4-氯苯基或2，4-二氯苯基和4-溴苯基或2，4-二氯苯基和4-甲氧基苯基； -R6和R7代表氫原子； -R2代表 -苯乙基； -四氫萘基， -芐基，它未被取代或被取代基取代一次或多次，該取代基獨自選自鹵素原子、三氟甲基、甲氧基、氰基； -苯基，它未被取代或被取代基取代一次或多次，該取代基獨自選自鹵素原子，三氟甲基、甲氧基、氰基、苯基； -C3-C8支鏈烷基； -C6-C7環(huán)烷基，它未被取代或被甲基取代； -羥基(C1-C4)烷基，它未被取代或被一個或多個氟原子取代； -吲哚-2-基； -雜環(huán)基，它選自吡唑基或呋喃基，所述的基未被取代或被一個或多個取代基取代，該取代基獨自選自(C1-C4)烷基、三氟甲基； -被(C1-C4)烷基和被吡咯基取代的甲基； -被苯基和被吡咯基取代的甲基。
更特別地，優(yōu)選式(I)化合物，式中 -R1代表氫原子； -R3代表甲基； -R4代表4-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基或2，4-二氯苯基； -R5代表4-氯苯基、4-甲氧基苯基或2，4-二氯苯基； -R6代表氫原子； -X代表基團-CO-、-SO2-、-CONH-或-CSNH-； -R2代表選自如下的基團氯苯基、三氟甲基苯基、甲氧基苯基、氰基苯基、2-苯基苯基、三氟甲基芐基、庚-4-基、環(huán)庚基、3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基、2，2-二甲基-1(1H-吡咯-1-基)丙基、吲哚-2-基、5-甲基-2-三氟甲基呋喃-3-基、1-乙基-3-叔丁基吡咯-5-基、苯乙基、1，2，3，4-四氫萘-2-基、1，2，3，4-四氫萘-1-基； 以及它們的水合物或溶劑化物。
下述化合物是非常特別優(yōu)選的 -N-{[5-(2，4-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基]甲基}-5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-磺酰胺； -N-{[1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基]甲基}-3-氰基苯磺酰胺； -N-{[1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基]甲基}-3-甲氧基苯磺酰胺。
根據(jù)本發(fā)明，可以根據(jù)一種方法制備式(I)化合物，該方法的特征在于 如下處理下式化合物
式中R1、R3、R4、R5和R6是如式(I)化合物所定義的， -或者應該制備式(I)化合物，式中-X-代表-CO-基團時，使用酸或下式這種酸的官能衍生物 HOOC-R2(III) 式中R2是如式(I)化合物所定義的； -或者應該制備式(I)化合物，式中-X-代表-SO2-基團時，使用下式磺酰鹵 Hal-SO2-R2(IV) 式中R2是如式(I)化合物所定義的，而Hal代表鹵素原子，優(yōu)選地氯， -或者應該制備式(I)化合物，式中-X-代表-CON(R7)-基團時，使用下式鹵代甲酸酯 HalCOOAr(V) 式中Hal代表鹵素原子，而Ar代表苯基或4-硝基苯基，得到下式中間化合物
式中R1、R3、R4、R5和R6是如式(I)化合物所定義的，它再與下式胺進行反應 HN(R7)R2 (VII) 式中R2和R7是如式(I)化合物所定義的。
-或者應該制備式(I)化合物，式中-X-代表-CSNH-基團時，使用式R2N＝C＝S(VIII)異硫氰酸酯。
如果必要，通過與相應的式(I)化合物，式中R7代表氫原子的烷基化反應，可以制備式(IC)或(ID)化合物，式中R7代表(C1-C4)烷基基團。
任選地，將式(I)化合物轉化成其中一種與酸的加成鹽。
使用式(III)本身處理式(II)化合物時，在例如二氯甲烷、二氯乙烷、N-N-二甲基甲酰胺或四氫呋喃的溶劑中，在-10℃至溶劑回流溫度的溫度下，在肽化學所使用偶合劑的存在下，該偶合劑例如是1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺或六氟磷酸苯并三唑-1-氧基三(二甲基氨基)磷或六氟磷酸苯并三唑-1-氧基三(吡咯烷并)磷或四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鹽，在例如三乙胺、N，N-二異丙基乙基胺或4-二甲基氨基吡啶的堿的存在下進行。
作為酸(III)官能衍生物，可以使用酰基氯、酸酐、混合酸酐、C1-C4烷基酯，其中烷基是直鏈或支鏈的、活性酯，例如p-硝基苯基酯。
因此，在本發(fā)明的方法中，還可以在例如含氯溶劑(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿)、醚(例如四氫呋喃、二烷)或酰胺(例如N，N-二甲基甲酰胺)的溶劑中，在惰性氣氛下，在0℃至環(huán)境溫度的溫度下，在例如三乙胺、N-甲基嗎啉或吡啶的叔胺存在下，讓由亞硫酰氯或草酰氯與式(III)酸反應得到的?；韧?II)化合物進行反應。
一種實施方案是在例如三乙胺的堿存在下，通過氯甲酸乙酯與式(III)酸的反應制備式(III)酸的混合酸酐，并在例如二氯甲烷的溶劑中，在惰性氣氛下，在室溫下，在例如三乙胺的堿存在下，讓該混合酸酐與式(II)化合物進行反應。
用式(IV)磺?；u處理式(II)化合物時，在例如三乙胺或二異丙基乙胺的堿存在下，在例如二氯甲烷或四氫呋喃的溶劑中，在室溫至溶劑回流溫度的溫度下進行。
用式(V)鹵代甲酸酯處理式(II)化合物時，在例如三乙胺的堿存在下，在例如二氯甲烷的溶劑中，在0℃至室溫的溫度下進行操作。然后在例如二氯甲烷的溶劑中，在例如三乙胺的堿存在下，在0℃至溶劑回流溫度的溫度下讓如此得到的式(VI)中間化合物與式(VII)胺進行反應。
根據(jù)該方法的一個實施方案，在例如三乙胺的堿存在下，在例如二氯甲烷的溶劑中，在室溫至溶劑回流溫度的溫度下，通過式(II)化合物與式R2-N＝C＝O(IX)異氰酸酯的反應，可以制備式(I)化合物，式中-X-代表-CON(R7)-基團，式中R7＝H。
根據(jù)該方法的另一個實施方案，在例如三乙胺的堿存在下，在例如二氯甲烷的溶劑中，在0℃至室溫的溫度下，通過式(II)化合物與式ClCON(R7)R2(IX)化合物的反應，可以制備式(I)化合物，式中-X-代表-CON(R7)-基團。
根據(jù)該方法的另一個實施方案，在例如氫化鈉的堿存在下，在例如N，N-二甲基甲酰胺的溶劑中，在室溫至溶劑回流溫度的溫度下，通過式(I)化合物，式中R1＝H，與(C1-C3)烷基鹵的反應，也可以制備式(I)化合物，式中R1代表(C1-C3)烷基。
按照通常的方法，例如采用結晶或色譜法最后可以從反應介質(zhì)中分離與純化如此得到的式(I)化合物。
根據(jù)下面流程制備式(II)化合物
在醇中的金屬醇化物存在下，例如在乙醇中或在與甲苯混合的乙醇中的乙醇鈉存在下，在0℃下進行步驟(a)。
在步驟(b)，在例如醇溶劑的質(zhì)子溶劑中，在室溫至溶劑回流溫度的溫度下進行式(XIII)胺的加成。在步驟(c)，得到的式(XIV)酯在堿性介質(zhì)中進行水解；然后在步驟(d)，在例如DMF或乙腈的對質(zhì)子惰性的極性溶劑中，在例如CDI(1，1′-羰基雙(1H-咪唑))或1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)或六氟磷酸苯并三唑-1-氧基三(二甲基氨基)磷(BOP)或六氟磷酸苯并三唑-1-氧基三(吡咯烷并)磷(PyBOP)的偶合劑存在下，用NH2R1胺或R1＝H時用氣態(tài)氨處理如此得到的式(XV)酸。在步驟(e)，在例如四氫呋喃或異醚的溶劑中，在室溫至溶劑回流溫度的溫度下，使用例如硼烷或氫化鋁鋰的還原劑，進行式(XVI)化合物的甲酰胺官能的還原反應，接著進行酸解。
式中R6是氫的式(H)化合物是新的，構成本發(fā)明的其它方面。于是本發(fā)明的另一個目的是下式化合物
式中 -R1代表氫原子或(C1-C3)烷基基團； -R3代表(C1-C5)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基； -R4代表苯基，它未被取代或被取代基取代一次或多次，該取代基獨自選自鹵素原子，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲基或S(O)mAlk基團； -R5代表苯基，它未被取代或被取代基取代一次或多次，該取代基獨自選自鹵素原子，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲基或S(O)mAlk基團； -m代表0，1或2； -Alk代表(C1-C4)烷基。
非常特別地，本發(fā)明涉及下式化合物
式中 -R4和R5代表每個彼此獨自代表2，4-二氯苯基和4-氯苯基或2，4-二氯苯基和4-溴苯基或2，4-二氯苯基和4-甲氧基苯基。
式(III)化合物是已知的。
式(IV)化合物是可從市場上獲得的或文獻中描述的，根據(jù)如在《J.Org.Chem.USSR》，1970，6，2454-2458、《J.Am.Chem.Soc》，1952，74，2008、《J.Med.Chem.》，1977，20(10)，1235-1239、EP 0469984、WO95/18105中描述的方法進行制備。
例如，鹵化相應的磺酸或它們的鹽，例如它們的鈉或鉀鹽，可以制備式(IV)化合物。在例如氯氧化磷、亞硫酰氯、三氯化磷、三溴化磷或五氯化磷的鹵化劑存在下，無溶劑或在例如鹵代烴或N，N-二甲基甲酰胺的溶劑中，在-10℃至200℃的溫度下進行這個反應。
式(V)、(VII)、(VIII)和(IX)化合物是已知的或是根據(jù)已知方法制備的。
下面的實施例描述了本發(fā)明某些化合物的制備。這些實施例不是限制性的，只是說明本發(fā)明。例證性的化合物序號在下表I中已列出，該表說明了本發(fā)明一些化合物的化學結構與物理性能。
在這些制備與實施例中采用了下述縮寫 醚乙醚 異醚異丙醚 DMSO二甲基亞砜 DMFN，N-二甲基甲酰胺 THF四氫呋喃 TBTU四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲 DCM二氯甲烷 AcOEt乙酸乙酯 DIPEA二異丙基乙胺 LAH氫化鋁鋰 DBU1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一碳-7-烯 TFA三氟乙酸 2N鹽酸醚2N鹽酸乙醚溶液 F熔點 TA室溫 Eb沸騰溫度 CLHP高效液相色譜 二氧化硅HMerck(DAJRMSTAD)銷售的硅膠60H 緩沖溶液pH＝216.66g KHSO4和32.32g K2SO4在1升水中的溶液。
在200MHz記錄了在DMSO-δ6中的質(zhì)子核磁共振譜(1H NMR)。以ppm表示化學位移δ。解釋譜時，使用了下述縮寫s單峰，d雙重峰，t三重峰，q四重峰，m塊狀，mt多重峰，se展寬單峰，dd雙二重線。
本發(fā)明的化合物采用聯(lián)用LC/UV/MS(液相色譜/UV檢測/質(zhì)譜法)進行分析。測量分子峰(MH+)和以分表示的保留時間(tr)。
條件1 使用Symmetry C18柱，2.1×50mm，3.5μm，30℃，流量0.4ml/m。
洗脫劑組成如下 -溶劑A0.005％三氟乙酸(TFA)水溶液，pH 3.15； -溶劑B0.005％TFA在乙腈中的溶液。
梯度 時間(分) ％A％B 0 1000 10 10 90 15 10 90 16 1000 20 1000 在λ＝210nM進行UV檢測，以正ESI化學電離方式進行質(zhì)量檢測。
條件MS5 使用XTerra MS C18柱，2.1×30mm，3.5μm，30℃，流量1ml/m。
洗脫劑組成如下 -溶劑A0.025％TFA水溶液； -溶劑B0.025％TFA在乙腈中的溶液。
梯度 時間(分) ％A％B 0 1000 2 0 100 2.7 0 100 2.75 1000 采用二極管陣列檢測器在210-400nM進行UV檢測，以正ESI化學電離方式進行質(zhì)量檢測。
條件MS2 使用XTerra MS C18柱，2.1×30mm，3.5μm，30℃，流量0.8ml/m。
洗脫劑組成如下 -溶劑A0.025％三氟乙酸(TFA)水溶液， -溶劑B0.025％TFA在乙腈中的溶液。
梯度 時間(分) ％A％B 01000 20 100 2.7 0 100 2.75 1000 采用二極管陣列檢測器在210-400nM進行UV檢測，以正ESI化學電離方式進行質(zhì)量檢測。
制備 制備1 [1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基]甲烷氯化銨。
A)2-乙?；?4-氧代-4-(2，4-二氯苯基)丁酸乙酯。
在0℃下，往3.26ml乙?；宜嵋阴ピ谝掖?20ml)中的溶液里，滴加0.5ml乙醇化鈉溶液(21％，在EtOH中)。該混合物進行攪拌15分鐘，然后，添加預先溶于30ml乙醇/甲苯混合物(2/1；v/v)中的5.82g 2-溴-1-(2，4-二氯苯基)乙酮。該混合物在TA下進行攪拌4小時，然后濃縮至干。該殘留物進行硅膠色譜純化，得到3.8g相應于期望產(chǎn)物的液體。
B)1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯。
在4.1g 4-氯苯胺存在下，將10g步驟A)得到的化合物溶于45ml無水乙醇中。該混合物加熱到乙醇回流3天。蒸去溶劑后，期望產(chǎn)物在異丙醇/乙醇混合物中進行結晶。得到12.5g白色晶體。
C)1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸。
將3.7g在前面步驟得到的酯溶于180ml乙醇中。分份添加5g氫氧化鈉片，接著添加3ml水。該混合物加熱回流24小時。冷卻后，該粗制產(chǎn)物進行濃縮，然后溶于乙酸乙酯中。該有機相用飽和K2CO3溶液處理，然后用10％HCl水溶液進行酸化。用MgSO4干燥、過濾和濃縮后，得到2.9g呈白色固體狀的期望化合物。
D)1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺。
把20g在前面步驟得到的酸和9.7g 1，1′-羰基雙(1H-咪唑)溶于250ml無水DMF中。該混合物在TA下進行攪拌1小時，然后，往這種溶液鼓氣態(tài)氨2小時30分鐘。濃縮后，該粗制產(chǎn)物采用氧化鋁凝膠色譜進行純化。得到16.9g相應于期望酰胺的白色固體。LC/MSMH+＝379，tr＝9.82(條件A)。
E)[1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基]甲烷氯化銨。
在0℃，把200ml在前面步驟得到的14g化合物在THF中的溶液滴加到LAH在200ml無水THF中的懸浮液里。然后，該混合物在30分鐘內(nèi)升到60-70℃。冷卻后，添加10ml水。該溶液進行過濾，濾液用鹽酸醚進行酸化。濃縮和用烘箱干燥后，得到9.7g呈白色固體狀的期望化合物。
RMN(IH)2.1ppms3H；3.9ppms2H；6.55ppmsIH；7.05-7.55ppmm7H；8.35ppms3H。
LC/MSMH+＝364，tr＝9.04(條件A)。
制備2 [1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-氯苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基]甲烷氯化銨。MH＝364，tr＝7.23(條件A)。
制備3 [1-(4-甲氧基苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基]甲烷氯化銨。
采用與制備1描述的類似操作方式得到這些化合物。還可以采用下面操作方式 制備4 1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-氯苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基]甲烷氯化銨。
按照前面描述步驟A、B、C和D的操作方式制備這種化合物。最后步驟進行如下 6.5g 1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-氯苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺在20mlTHF中的溶液進行加熱回流，然后滴加5.3ml硼氫化物-二甲硫醚配合物，保持加熱回流48小時。將該反應介質(zhì)冷卻到室溫，再滴加50ml甲醇。該反應介質(zhì)蒸發(fā)至干，然后滴加34ml鹽酸醚溶液(1N)，再在室溫下攪拌30分鐘。得到的化合物進行過濾，用醚洗滌。得到4.4g期望化合物。
實施例1化合物1 N-((5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-(三氟甲基)苯酰胺。
在0.94ml三乙胺存在下，將0.9g制備1的化合物溶于28ml DCM中。添加0.51ml 4-三氟甲基苯甲酰氯，在TA下攪拌24小時。蒸發(fā)至干，然后采用色譜法進行純化，得到0.6g固體狀的期望化合物。
實施例2化合物5 3-氯-N-((1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基)甲基)苯磺酰胺。
在0.74ml三乙胺存在下，把0.9g制備2的化合物溶于20mlDCM中；添加0.58mg 3-氯苯磺?；赥A下攪拌20小時。把該反應介質(zhì)倒入戊烷中。沉淀出期望化合物。
實施例3化合物8 N-((1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基)甲基)-N′-(3-(三氟甲基)苯基)脲。
在0.51ml三乙胺存在下，將0.9g制備2的化合物溶于40ml DCM中。添加0.42ml 3-三氟甲基苯異氰酸酯，在TA下攪拌20小時。采用色譜法進行純化，得到0.9g固體狀的期望化合物。
實施例4 根據(jù)下面描述的方法通過組合化學制備某些式(IA)化合物，式中-X-＝-CO- 在3當量DIPEA的存在下，把式(III)羧酸溶于DMF中，濃度是0.25M。在每個2ml孔中放入120μl這些溶液，再添加120ml濃度0.25MTBTU在DMF中的溶液。在每個孔中添加300μl濃度0.1M含有式(II)甲胺在DMF中的溶液和3當量DIPEA。這些板在TA下攪拌16小時，然后進行蒸發(fā)。每個孔中生成的產(chǎn)物用500μl AcOEt溶解，然后添加400μl 0.1M Na2CO3，再攪拌這些板。傾析后，分離430μl含水相，然后添加300μl 5％NaCl，再攪拌這些板。然后分離350μ含水相，取出20μl進行LC/UV/MS分析，余下進行真空蒸發(fā)得到期望的化合物。
實施例5 根據(jù)下面描述的方法通過組合化學制備某些式(IB)化合物，式中-X-＝-SO2- 在3當量DIPEA的存在下，把式(II)化合物溶于DMF中，濃度是0.1M。在每個2ml孔中放入300μl這些溶液，再添加120μl濃度0.25M含有相應式(IV)磺酰氯在THF中的溶液。這些板在TA下攪拌16小時，然后進行蒸發(fā)。每個孔中生成的產(chǎn)物用500μl AcOEt溶解，然后添加400μl0.1M Na2CO3，再攪拌這些板。傾析后，分離430μl含水相，然后添加300μl 5％NaCl，再攪拌這些板。傾析后，分離350μ含水相，取出20μl進行LC/UV/MS分析，余下進行真空蒸發(fā)得到期望的化合物。
實施例6 根據(jù)下面描述的方法通過組合化學制備某些式(IC)化合物，式中-X-＝-CONH- 在3當量DIPEA的存在下，把式(II)化合物溶于DMF中，濃度是0.1M。在每個2ml孔中放入300μl這些溶液，再添加120μl濃度0.25M含有相應式(IX)異氰酸酯化合物在THF中的溶液。這些板在TA下攪拌16小時。每個孔中生成的產(chǎn)物用500μl AcOEt溶解，然后添加400μl 0.1MNa2CO3，再攪拌這些板。傾析后，分離430μl含水相，然后添加300μl5％NaCl，再攪拌這些板。傾析后，分離350μ含水相，取出20μl進行LC/UV/MS分析，余下進行真空蒸發(fā)得到期望的化合物。
實施例7 根據(jù)下面描述的方法通過組合化學制備某些式(ID)化合物，式中-X-＝-CSNH- 在3當量DIPEA的存在下，把式(II)化合物溶于DMF中，濃度是0.1M。在每個2ml孔中放入300μl這些溶液，再添加120μl濃度0.25M含有相應式(VIII)異氰酸酯化合物在THF中的溶液。這些板在TA下攪拌16小時。每個孔中生成的產(chǎn)物用500μl AcOEt溶解，然后添加400μl 0.1MNa2CO3，再攪拌這些板。傾析后，分離430μl含水相，然后添加300μl5％NaCl，再攪拌這些板。傾析后，分離350μ含水相，取出20μl進行LC/UV/MS分析，余下進行真空蒸發(fā)得到期望的化合物。
根據(jù)前面的實施例進行，制備匯集在下面表I、II、III和IV中的本發(fā)明式IA、IB、IC、ID化合物。
在這些表中Me、Et、Pr、iP、tBu分別代表甲基、乙基、丙基、異丙基和叔-丁基。
表I










表II






表III






表IV

在M.Rinaldi-Carmona等人(《FEBS Letters》，1994，350，240-244)描述的實驗條件下，式(I)化合物對大麻化學成分CB1受體具有活體外的非常好的親和力(IC50≤5.10-7M)。
按照如M.Bouaboula等人，《J.Biol.Chem.》，1995，270，13973-13980，M.Rinaldi-Carmona等人，《J.Pharmacol.Exp.Ther.》，1996，278，871-878和M.Bouaboula等人，《J.Biol.Chem.》，1997，272，22330-22339所描述的腙甙酸鹽-環(huán)化酶抑制模型得到的結果，證明了式(I)化合物拮抗的性質(zhì)。
式(I)化合物的毒性與它們用作藥品是相容的。
因此，根據(jù)另一個方面，本發(fā)明的目的是藥品，它們含有式(I)化合物，或這種化合物與在藥學上可接受酸的加成鹽，或式(I)化合物的溶劑化物或水合物。
于是，本發(fā)明的化合物可以用于人或動物，治療或預防涉及大麻化學成分CB1受體的疾病。
例如，非限制性地，這些式(I)化合物用作向精神藥物，主要用于治療精神病學紊亂，其中包括焦慮、抑郁，體液障礙、失眠、譫妄障礙、強迫觀念障礙、一般精神病、精神分裂癥、多動兒童(MBD)的注意力和活動過度障礙(TDAH)，以及用于治療與使用精神藥物相關的障礙，特別在濫用藥物和/或依賴藥物，其中包括酒依賴性和煙堿依賴性的情況下。
本發(fā)明的這些式(I)化合物可以用作治療偏頭痛、應激、心身源疾病、驚恐、癲癇發(fā)作、運動障礙，特別地運動障礙或帕金森病、發(fā)抖和肌張力障礙的藥物。
本發(fā)明的這些式(I)化合物可以用作治療記憶障礙、認知障礙的藥物，特別地用作治療老年性癡呆，阿爾茨海默疾病的藥物，以及用作治療注意力或驚醒癥障礙的藥物。此外，這些式(I)化合物可以用作治療缺血、顱創(chuàng)傷，治療神經(jīng)變性疾病，其中包括舞蹈癥、亨廷頓舞蹈癥、圖雷特綜合癥的神經(jīng)保護劑。
本發(fā)明的這些式(I)化合物可以用作治療疼痛神經(jīng)病疼痛、外周急性疼痛、發(fā)炎性慢性疼痛的藥物。
本發(fā)明的這些式(I)化合物可以用作治療食欲、欲望(糖、碳水化合物、麻醉藥、醇類或任何刺激欲念的物質(zhì))和/或飲食行為障礙的藥物，特別用作治療肥胖癥或善饑的藥物，以及用作治療II型糖尿病或非胰島素依賴型糖尿病和用作治療脂肪代謝障礙、代謝綜合癥的藥物。于是，本發(fā)明的這些式(I)化合物用于治療肥胖癥和與肥胖癥相關的風險，特別是心血管風險。此外，本發(fā)明的這些式(I)化合物可以用作治療胃-腸障礙、腹瀉障礙、潰瘍、嘔吐、膀胱和尿障礙、內(nèi)分泌腺源障礙、心血管障礙、高血壓、出血性休克、膿毒性休克、慢性肝硬化、肝皮脂腺病、脂肪肝、非酒精脂肪肝、哮喘、雷諾綜合癥、青光眼、生育力障礙、懷孕自動中斷、早產(chǎn)、炎癥現(xiàn)象、免疫系統(tǒng)疾病，特別是自身免疫和神經(jīng)炎癥的免疫系統(tǒng)疾病，例如風濕性關節(jié)炎、反應性關節(jié)炎、引起脫髓鞘作用的疾病、板狀硬化癥、傳染性的和病毒性的疾病，例如腦炎、腦血管意外的藥物以及用作抗癌化治、治療格-巴綜合癥和治療骨質(zhì)疏松癥的藥物。
根據(jù)本發(fā)明，這些式(I)化合物更特別地用于治療精神病障礙，特別地精神分裂癥、多動兒童(MBD)的注意力與活動過度障礙(TDAH)；用于治療欲望和肥胖癥障礙；治療II型糖尿病、治療記憶、認知缺陷；用于治療酒依賴性、煙堿依賴性，即斷酒、斷煙。
更特別地，本發(fā)明的式(I)化合物用于治療與預防食欲障礙、代謝障礙、胃-腸障礙、發(fā)炎現(xiàn)象、免疫系統(tǒng)疾病、精神病障礙、酒依賴性、煙堿依賴性。
根據(jù)其中一個方面，本發(fā)明涉及式化合物(I)，該化合物在藥物上可接受的鹽以及它們的溶劑化物或水合物在治療前面指出的障礙和疾病中的用途。
根據(jù)另一個方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，它們含有作為活性組分的本發(fā)明化合物。這些藥物組合物含有有效劑量的至少一種本發(fā)明化合物，或該化合物在藥物上可接受的鹽、溶劑化物或水合物，以及至少一種在藥物上可接受的賦形劑。
本發(fā)明的藥物組合物可以含有一種式(I)化合物與一種(或多種)在治療前面指出的障礙和疾病中有效的其它活性組分。
本發(fā)明還有一個目的是藥物組合物，它們含有一種本發(fā)明的式(I)化合物與并用的一種(或多種)選自其中一種下述治療類的活性組分 -單獨或與利尿劑并用的血管緊縮素II AT1受體拮抗藥； -單獨或與利尿劑或鈣拮抗劑并用的轉化酶抑制劑； -鈣拮抗藥； -單獨或與利尿劑或鈣拮抗劑并用的β-阻滯劑； -抗高血脂劑或抗高膽固醇血癥劑； -抗糖尿藥； -其它抗-肥胖劑； -煙堿激動劑或部分煙堿激動劑； -抗抑郁藥或抗精神病劑； -抗癌劑或抗增生劑； -阿片受體拮抗劑； 以及 -在治療酒精中毒或斷奶癥狀中有用劑； -治療骨質(zhì)疏松癥有用劑； -非-甾族或甾族消炎劑； -抗感染劑； -止痛劑。
血管緊縮素II AT1受體拮抗藥應該理解是例如坎得沙坦西來替昔酯(坎得沙坦cilexitil)、依普羅沙坦、伊貝沙坦、氯沙坦鉀、olmésartanmédoxomil、替米沙坦、纈沙坦，這些化合物中的每種化合物本身可能與利尿劑(例如氫氯噻嗪)并用。
轉化酶抑制劑應該理解是化合物，例如阿拉普利、苯那普利、卡托普利、西拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、咪達普利、賴諾普利、莫西普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺拉普利、特莫普利、群多普利、佐諾普利，這些化合物中的每種化合物本身可能與利尿劑(例如氫氯噻嗪或吲達帕胺)或鈣拮抗劑(氨氯地平、地爾硫卓、非洛地平或維拉帕米)并用。
鈣拮抗劑應該理解是化合物，例如氨氯地平、aranidipine、貝尼地平、芐普地爾、西尼地平、地爾硫、依福地平鹽酸乙醇、法舒地爾、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、鹽酸樂卡地平、馬尼地平、鹽酸米貝地爾、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、特羅地林或維拉帕米。
β-阻滯劑應該理解是化合物，例如醋丁洛爾、阿普洛爾、阿膜索咯、阿羅洛爾、阿替洛爾、苯呋洛爾、倍他洛爾、貝凡洛爾、比索洛爾、波吲洛爾、布庫洛爾、布菲洛爾、丁芐腈心安、丁菲洛爾、咔唑洛爾、卡替洛爾、卡維地洛、二氯苯心安、依泮洛爾、艾司洛爾、茚旦醇、柳氨芐心定、蘭地洛爾、左布諾洛爾、左莫普洛爾、甲吲哚心安、美替洛爾、美托洛爾、納多洛爾、奈必洛爾、硝苯洛爾、尼普地洛、氧烯洛爾、噴布洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾、沙美特羅、索他洛爾、他林洛爾、特他洛爾、替尼索洛爾、噻嗎洛爾、扎莫特羅、克西白洛爾。
抗高血脂劑或抗高膽固醇血癥劑應該理解是選自如下的化合物貝特類，例如安妥明酸鋁、芐氯貝特、苯扎貝特、環(huán)丙貝特、克利貝特、氯貝丁酯、依托貝特、非諾貝特；他汀類(HMG-CoA還原酶抑制劑)，例如阿托伐他汀、氟伐他汀鈉、洛伐他汀、普伐他丁、羅伐他汀、辛伐他汀，或選自下述化合物例如阿西莫司、煙酸鋁、阿扎膽醇、降膽敏、右旋甲狀腺素、美格魯托、戊四煙酯、煙氯苯丁酯、煙酸、β-谷甾醇、tiadenol。
抗糖尿藥應該理解是屬于下述其中一類的化合物磺酰脲類、雙胍類、α-葡萄糖苷酶抑制劑類、噻唑烷二酮類、metiglinides，例如阿卡波糖、醋磺己脲、磺胺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲、甲磺冰片脲、格列齊特、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列排特、磺丁噻二唑、糖降嘧啶、甲環(huán)己脲、二甲雙胍、米格列醇、那格列奈、吡格列酮、瑞格列奈、羅格列酮、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、曲格列酮、伏格列波糖以及胰島素與胰島素類似物。
其它抗-肥胖劑應該理解是化合物，例如安非拉酮、苯氟雷司、芐非他明、茚丙胺、嗎吲哚、氯丙苯丙胺、甲基苯丙胺、D-去甲偽麻黃堿、西布曲明、脂肪酶抑制劑(奧利司他、cetilistat)、PPAR激動劑、多巴胺激動劑、瘦素受體激動劑、5-羥色胺受體抑制劑、β-3激動劑、CCK-A激動劑、NPY抑制劑、MC4受體激動劑、蛙皮素激動劑。
阿片受體拮抗劑應該理解是化合物，例如納屈酮、納洛酮或納美芬。
在治療酒精中毒或斷奶癥狀中有用劑應該理解是acamprosate、苯并二氮類、β-阻滯劑、可樂定、卡馬西平。
治療骨質(zhì)疏松癥有用劑應該理解是例如雙膦酸鹽，像依替膦酸鹽、氯屈膦酸二鈉、替魯磷酸鈉、利塞膦酸鈉。
在本發(fā)明的藥物組合物中，這些賦形劑可以根據(jù)藥物劑型和期望的給藥方式選自本技術領域的技術人員已知的常用賦形劑。
在口服、舌下、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、外用、局部、氣管內(nèi)、鼻內(nèi)、經(jīng)皮或直腸給藥的本發(fā)明藥物組合物中，上式(I)的活性組分或其可能的鹽、溶劑化物或水合物可以與通常的藥物賦形劑混合，以單位給藥劑型為動物或人給藥，用于預防或治療上述障礙或疾病。
適當?shù)膯挝唤o藥劑型包括口服劑型，例如片劑、軟膠囊或硬膠囊、粉劑、顆粒劑和口服液或懸液，舌下、口腔、氣管內(nèi)、眼內(nèi)、鼻內(nèi)通過吸入給藥劑型，外用、經(jīng)皮、皮下、肌內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥劑型、直腸給藥劑型和植入物。對于外用，可以在乳劑、凝膠、軟膏或洗劑中使用本發(fā)明的化合物。
作為實例，本發(fā)明化合物呈片劑的單位給藥劑型含有下述組分 本發(fā)明化合物 50.0mg 甘露糖醇 223.75mg 交聯(lián)羧甲纖維素鈉 6.0mg 玉米淀粉 15.0mg 羥丙基甲基纖維素 2.25mg 硬脂酸鎂 3.0mg 口服時，每天給藥的活性組分劑量可以達到0.01-100mg/kg，分一次或多次給藥，優(yōu)選地0.02-50mg/kg。
可能有劑量或高或低都合適的特別情況；這樣一些劑量不超出本發(fā)明范圍。根據(jù)慣例，每個病人的合適劑量應由醫(yī)生根據(jù)給藥方式、所述病人的體重和反應確定。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明還涉及上述疾病的治療方法，它包括讓病人服用有效劑量的本發(fā)明化合物或其中一種在藥物上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。
權利要求
1.下式(I)化合物
式中
-X代表
基團；
-R1代表氫原子或(C1-C3)烷基；
-R2代表
.(C1-C12)烷基，它未被取代或被一個或多個獨自選自羥基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基的取代基取代；
.(C3-C12)非芳族碳環(huán)基，它未被取代或被(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基取代一次或多次；
.(C3-C7)環(huán)烷基甲基，它未被取代或其碳環(huán)被(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基取代一次或多次；
.苯基，它未被取代或被取代基取代一次或多次，該取代基獨自鹵素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、二(C1-C4)烷基氨基、S(O)mAlk基團、(C1-C4)烷基羰基基團，或選自苯基、吡咯-1-基、咪唑基、吡啶基、吡唑基，所述的基未被取代或被(C1-C4)烷基取代一次或多次；
.苯并二茂基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并二喔星基；
.被苯并二茂基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并二喔星基取代的甲基；
.1，2，3，4-四氫萘基，它未被取代或被(C1-C4)烷基取代一次或多次；
.芐基，它未被取代或其苯基被取代基取代一次或多次，該取代基獨自選自鹵素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基，而它在α位未被取代或在α位被吡咯基或苯氧基取代；
.二苯甲基、二苯甲基甲基；
.苯乙基，它未被取代或其苯基被鹵素、(C1-C4)烷基或三氟甲基取代；
.芳族雜環(huán)基，它選自噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、唑基、咪唑基，所述的基未被取代或被一個或多個取代基取代，該取代基獨自選自鹵素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；
.被雜環(huán)基取代的甲基，該雜環(huán)基獨自選自噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、唑基、咪唑基，所述的基未被取代或被一個或多個取代基取代，該取代基獨自選自鹵素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基；
.吲哚基，它未被取代或被取代基取代一次或多次，該取代基獨自選自鹵素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、S(O)mAlk基團、(C1-C4)烷基羰基基團、苯基；
.苯并噻唑基，它未被取代或被取代基取代一次或多次，該取代基獨自選自鹵素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、S(O)mAlk基團、(C1-C4)烷基羰基基團、苯基；
.甲基，它被一個或兩個(C1-C4)烷基和被苯氧基或吡咯-1-基取代，所述的基未被取代或被鹵素、(C1-C4)烷基或三氟甲基取代；
-R3代表(C1-C5)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基；
-R4代表苯基，它未被取代或被取代基取代一次或多次，該取代基獨自選自鹵素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基或S(O)mAlk基團；
-R5代表苯基，它未被取代或被取代基取代一次或多次，該取代基獨自選自鹵素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基或S(O)mAlk基團；
-R6代表氫原子或(C1-C5)烷基基團；
-R7代表氫原子或(C1-C3)烷基；
-m代表0、1或2；
-Alk代表(C1-C4)烷基
以及其水合物或溶劑化物。
2.根據(jù)權利要求1所述的式(I)化合物，式中
-R1代表氫原子；
-和/或R3代表甲基；
-和/或R4和R5彼此獨自代表2，4-二氯苯基和4-氯苯基或2，4-二氯苯基和4-溴苯基或2，4-二氯苯基和4-甲氧基苯基；
-R6代表氫原子；
-R2和X具有權利要求1中式(I)化合物所定義的；
-和/或R7代表氫原子；
以及它們的水合物或溶劑化物。
3.根據(jù)權利要求1和2所述的式(I)化合物，式中
-R1代表氫原子；
-R3代表甲基；
-R4代表4-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基或2，4-二氯苯基；
-R5代表4-氯苯基、4-甲氧基苯基或2，4-二氯苯基；
-R6代表氫原子；
-X代表基團-CO-、-SO2-、-CONH-或-CSNH-；
-R2代表選自如下的基團氯苯基、三氟甲基苯基、甲氧基苯基、氰基苯基、2-苯基苯基、三氟甲基芐基、庚-4-基、環(huán)庚基、3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基、2，2-二甲基-1(1H-吡咯-1-基)丙基、吲哚-2-基、5-甲基-2-三氟甲基呋喃-3-基、1-乙基-3-叔丁基吡咯-5-基、苯乙基、1，2，3，4-四氫萘-2-基、1，2，3，4-四氫萘-1-基；
以及它們的水合物或溶劑化物。
4.根據(jù)權利要求1所述的化合物，它選自
-N-{[5-(2，4-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基]甲基}-5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-磺酰胺；
-N-{[1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基]甲基}-3-氰基苯磺酰胺；
-N-{[1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基]甲基}-3-甲氧基苯磺酰胺；
以及它們的水合物或溶劑化物。
5.根據(jù)權利要求1所述的式(I)化合物制備方法，其特征在于
如下處理下式化合物
式中R1、R3、R4、R5和R6是如式(I)化合物所定義的，
-或者應該制備式(I)化合物，式中-X-代表-CO-基團時，使用下式酸或這種酸的官能衍生物
HOOC-R2(III)
式中R2是如權利要求1中式(I)化合物所定義的；
-或者應該制備式(I)化合物，式中-X-代表-SO2-基團時，使用下式磺酰鹵
Hal-SO2-R2(IV)
式中R2是如權利要求1中式(I)化合物所定義的，而Hal代表鹵素原子，優(yōu)選地氯，
-或者應該制備式(I)化合物，式中-X-代表-CON(R7)-基團時，使用下式鹵代甲酸酯
HalCOOAr(V)
式中Hal代表鹵素原子，而Ar代表苯基或4-硝基苯基，得到下式中間化合物
式中R1、R3、R4、R5和R6是如權利要求1中式(I)化合物所定義的，它再與下式胺進行反應
HN(R7)R2(VII)
式中R2和R7是如權利要求1中式(I)化合物所定義的，
-或者應該制備式(I)化合物，式中-X-代表-CSNH-基團時，使用下式異硫氰酸酯
R2N＝C＝S(VIII)
式中R2是如權利要求1中式(I)化合物所定義的。
6.下式化合物
式中
-R1代表氫原子或(C1-C3)烷基基團；
-R3代表(C1-C5)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基；
-R4代表苯基，它未被取代或被取代基取代一次或多次，該取代基獨自選自鹵素原子，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲基或S(O)mAlk基團；
-R5代表苯基，它未被取代或被取代基取代一次或多次，該取代基獨自選自鹵素原子，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲基或S(O)mAlk基團；
-m代表0，1或2；
-Alk代表(C1-C4)烷基。
7.根據(jù)權利要求6所述的下式化合物
式中
-R4和R5代表每個彼此獨自代表2，4-二氯苯基和4-氯苯基或2，4-二氯苯基和4-溴苯基或2，4-二氯苯基和4-甲氧基苯基。
8.藥品，其特征在于它含有根據(jù)權利要求1-4中任一項權利要求所述的式(I)化合物，或式(I)化合物的水合物或溶劑化物。
9.藥物組合物，其特征在于它含有根據(jù)權利要求1-4中任一項權利要求所述的式(I)化合物，或該化合物的水合物或溶劑化物以及至少一種在藥學上可接受的賦形劑。
10.根據(jù)權利要求1-4中任一項權利要求所述的式(I)化合物在制備藥品中的用途，該藥品用于治療和預防食欲障礙、胃-腸障礙、發(fā)炎現(xiàn)象、免疫系統(tǒng)疾病、精神病障礙、酒依賴性、煙堿依賴性。
全文摘要
本發(fā)明的目的是符合式(I)的化合物，式中-X代表式(II)基團；R1和R6代表氫原子或烷基；R2代表選自如下的基(C1-C12)烷基；(C3-C12)非芳族碳環(huán)基；(C3-C7)環(huán)烷基甲基；苯基、芐基、二苯甲基、二苯甲基甲基、苯乙基；苯并二茂基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并二喔星基；被苯并二茂基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并二喔星基取代的甲基；未取代的1，2，3，4-四氫萘基；或雜環(huán)基、吲哚基、未被取代或取代的苯并噻唑基；所述的基未被取代或被取代；R3代表(C1-C5)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基；R4和R5代表未被取代或被取代的苯基；制備方法與治療用途。
文檔編號C07D403/12GK101119967SQ200680004997
公開日2008年2月6日 申請日期2006年2月16日 優(yōu)先權日2005年2月17日
發(fā)明者F·巴思, C·康吉, L·霍塔拉, M·里納爾迪-卡莫納 申請人:賽諾菲-安萬特