專利名稱：：一種他汀類化合物合成的新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種他汀類化合物的制備方法，特別是辛伐他汀合成的方法，在制備辛伐他汀的過程中以洛伐他汀為原料，在伯胺或仲胺作用下開環(huán)形成洛伐他汀酰胺；再用叔丁基二甲基氯硅垸也可以是六烷基二硅脲等其它保護(hù)劑保護(hù)羥基得到洛伐他汀酰胺二硅醚，本發(fā)明在于以此為原料甲基化反應(yīng)形成辛伐他汀酰胺二硅醚，辛伐他汀酰胺二硅醚在酸催化下脫保護(hù)，再在堿性條件水解形成辛伐他汀酸，最后閉環(huán)內(nèi)酯化形成辛伐他汀的制備新方法。辛伐他汀化學(xué)名為2，2-二甲基丁酸-8-K4R，6R)-6-(2-[(ls，2s,6R，,8S，8aR)-l，2，6,7，8，8-a-六氫-8-羥基-2，6-二甲基-1-萘基]乙基)}四氫-4-羥基-2H-吡喃-2-酮酯。
背景技術(shù)：
：辛伐他汀(simvastatin,Zocor)為HMG-CoA還原酶抑制劑，其作用機(jī)制為辛伐他汀可逆性地抑制HMG-CoA還原酶(膽固醇合成的限速酶)，從而減少內(nèi)源性膽固醇的合成。是默克公司創(chuàng)制的降血脂藥，于1988年首次上市，商品名"舒降之"。長(zhǎng)效，每日服一次。1992年即進(jìn)入世界銷售最好的心血管藥的第10位。目前居全世界暢銷藥物的首位，1998年其銷售額達(dá)39.45億美元，比上年增長(zhǎng)10%;1999年1季度又增加11%，達(dá)9.75億美元。國(guó)內(nèi)已有多家藥廠生產(chǎn)。預(yù)計(jì)2002年世界總額將為53.25億元，居銷售額領(lǐng)先產(chǎn)品的第2位。1980年Merck公司在美國(guó)提出辛伐他汀化合物專利申請(qǐng)，1984年授權(quán)，專利號(hào)是US4444784，Merck公司也在歐洲和日本提出辛伐他汀化合物專利申請(qǐng)。由于當(dāng)時(shí)中國(guó)尚未有專利保護(hù)制度，故辛伐他汀化合物在國(guó)內(nèi)沒有專利保護(hù)。通過檢索辛伐他汀的國(guó)內(nèi)外專利文獻(xiàn)及合成文獻(xiàn)，其中的制備方法較多，主要有(1)MERK公司的化合物專利US4444784、EP33538及其相關(guān)的專利文獻(xiàn)(2)洛伐他汀鉀鹽直接甲基化的方法(US4582915)(3)辛伐他汀合成新方法(200410024320.7)(4)洛伐他汀酰胺不保護(hù)直接甲基化的方法(CN1173488)(5)CN1290261及符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的低二聚體的專利文獻(xiàn)CN1443182(6)W.F.Hoffmanefa/"丄MedC/7e爪29,849(1986).上述主要的國(guó)內(nèi)主要專利(3)、(4)、(5)提到的甲基化劑為烷基鋰.仲胺和碘甲烷。甲基化試劑為碘甲烷或硫酸二甲酯，而國(guó)外專利(1)、(2)僅提到用甲基化劑為垸基鋰，仲胺和碘甲烷。甲基化試劑為碘甲烷或溴甲烷。(6)的國(guó)外文獻(xiàn)甲基化試劑也僅對(duì)碘甲烷或硫酸二甲酯加以報(bào)道。甲基化試劑中碘甲烷或硫酸二甲酯不僅價(jià)格昂貴，而且毒性較大，硫酸二甲酯作甲基化試劑收率質(zhì)量也有較大的問題。而溴甲烷是一種無色無味的極毒氣體，存在很大的安全問題。因此在市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)如此激烈的辛伐他汀產(chǎn)品中尋找一種既經(jīng)濟(jì)，又安全的甲基化試劑，是本發(fā)明的方向。甲基化后的辛伐他汀酰胺二硅醚先在酸催化下脫保護(hù)，再在堿性條件水解形成辛伐他汀酸，最后.閉環(huán)內(nèi)酯化形成辛伐他汀.如何使反應(yīng)溫和質(zhì)量更好，得到符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的更具競(jìng)爭(zhēng)力低二聚體辛伐他汀。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種工藝簡(jiǎn)單，生產(chǎn)成本低廉，安全有效的工業(yè)化大生產(chǎn)的新方法。本發(fā)明的目的是以如下的方式實(shí)現(xiàn)的辛伐他汀是以洛伐他汀為原料，在伯胺或仲胺作用下開環(huán)形成洛伐他汀酰胺；再用叔丁基二甲基氯硅烷也可以是六烷基二硅脲等其它保護(hù)劑，保護(hù)羥基得到洛伐他汀酰胺二硅醚；從而用甲基化劑引入甲基使之形成辛伐他汀酰胺二硅醚；再在酸催化下脫保護(hù)；堿性條件水解形成辛伐他汀酸；最后閉環(huán)內(nèi)酯化形成辛伐他汀。以上合成路線是目前國(guó)內(nèi)外生產(chǎn)企業(yè)的主要路線。辛伐他汀結(jié)構(gòu)式如式(I)所示即說明書附圖中的圖1。洛伐他汀酰胺二硅醚結(jié)構(gòu)式如式(II)所示即說明書附圖中的圖2。辛伐他汀酰胺二硅醚結(jié)構(gòu)式如式(III)所示即說明書附圖中的圖3。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>本發(fā)明所提供的發(fā)明新方法主要在于在辛伐他汀甲基化試劑的引入上采用專利文獻(xiàn)及合成文獻(xiàn)從未公開過的氯甲烷，氯甲烷不僅價(jià)格低廉，我們采用硫酸，甲醇，氯化鈉制備所得，同時(shí)經(jīng)硫酸和水純化就可達(dá)到參與反應(yīng)的要求.也可以其它方法制備而成再經(jīng)純化得.通過多次的實(shí)驗(yàn)證實(shí)以氯甲烷作為甲基化試劑可得到符合各國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品，氯甲垸的成本在5元/公斤，對(duì)比目前工廠在用的碘甲烷市場(chǎng)價(jià)格在400元/公斤左右，從下表實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可得到較好的說明<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>僅從國(guó)內(nèi)一主要生產(chǎn)企業(yè)碘甲垸用量在50T/年來計(jì)算年可節(jié)約成本(400-5X2)X50000=1950萬元。而且氯甲烷為安全低毒的試劑，工業(yè)化生產(chǎn)非常適合。具體的實(shí)現(xiàn)方式為主要是以使用甲基化試劑氯甲垸在洛伐他汀酰胺二硅醚(II)的側(cè)鏈2-甲基丁酸酯a-碳甲基化，形成辛伐他汀酰胺二硅醚(III),甲基化劑為烷基鋰，仲胺和氯甲垸。其中烷基鋰可以是正丁基鋰已基鋰等各種烷基鋰；仲胺可以是吡咯垸.二異丙胺等；甲基化試劑為氯甲烷。以上甲基化反溫度控制都在-65'C—(TC。甲基化后的辛伐他汀酰胺二硅醚在酸催化下脫保護(hù),酸性催化劑為甲垸磺酸，醋酸，鹽酸及對(duì)甲苯磺酸等，再在堿性條件水解形成辛伐他汀酸.堿性條件是指氫氧化鉀、氫氧化鈉、氨水等堿性溶劑閉環(huán)內(nèi)酯化采用高沸點(diǎn)的有機(jī)溶劑脫水內(nèi)酯化成符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的低二聚體辛伐他汀。本發(fā)明的甲基化反應(yīng)適用于其它他汀類似物的甲基化反應(yīng)；本發(fā)明的甲基化反應(yīng)適用于其它產(chǎn)品合成中的甲基化反應(yīng)。本發(fā)明按照以下所述方法實(shí)施首先以洛伐他汀為原料用伯胺或仲胺作用下開環(huán)形成洛伐他汀酰胺，反應(yīng)在40-100。C，時(shí)間為0.5-8小時(shí)，減壓蒸去伯胺或仲胺，得紅棕色中間體洛伐他汀酰胺。再用1-5摩爾叔丁基二甲基氯硅烷也可以是六烷基二硅脲等其它保護(hù)劑加入到上述的洛伐他汀酰胺DMF溶液中保護(hù)羥基于30-90'C反應(yīng)10分鐘-7小時(shí)，減壓蒸去溶劑得洛伐他汀酰胺二硅醚(11)。洛伐他汀酰胺二硅醚(II)的甲基化反應(yīng)先將仲胺(妣咯烷、二異丙胺等)與垸基鋰(正丁基鋰、已基鋰)在-5(TC—+25'C反應(yīng)生成胺基鋰，1-8摩爾的胺基鋰加入到洛伐他汀酰胺二硅醚中在-50'C—+25'C保溫1-5小時(shí)，通入氯甲烷氣體1-8摩爾于-65'C—0'C反應(yīng)0.5-5小時(shí)甲基化反應(yīng)使之形成辛伐他汀酰胺二硅醚。加水終止反應(yīng)后處理得到；也可在四氫呋喃溶液中通氯甲烷到飽和，再按碘甲垸的方法，用氯甲垸替代碘甲烷滴加。氯甲烷的發(fā)生我們采用硫酸，甲醇，氯化鈉，水按摩爾配比制備所得，同時(shí)經(jīng)硫酸和水純化就可達(dá)到參與反應(yīng)的要求.也可以其它方法制備而成再經(jīng)純化得到。甲基化反應(yīng)再在甲烷磺酸，醋酸，鹽酸及對(duì)甲苯磺酸等酸催化下脫保護(hù)；氫氧化鉀、氫氧化鈉、氨水等堿性溶劑水解形成辛伐他汀酸最后閉環(huán)內(nèi)酯化精制得到辛伐他汀。具體實(shí)施例實(shí)施例1:洛伐他汀酰胺的制備稱取洛伐他汀25Kg，再稱29Kg正丁胺投入，然后攪拌緩慢升溫到8(TC,回流1小時(shí)，減壓正丁胺，得紅棕色中間體。實(shí)施例2:洛伐他汀酰胺二硅醚的制備在洛伐他汀酰胺中加入DMF100Kg,攪拌使溶解，緩慢加入保護(hù)基叔丁基二甲基氯硅烷35Kg，放熱停止后，再升溫到85'C保溫3小時(shí)，加入水及環(huán)已烷提取\棄水層,環(huán)已烷層減壓回收得紅褐色粘稠液體。實(shí)施例3:辛伐他汀酰胺二硅醚的制備投四氫呋喃951A四氫吡咯125L,在-15'C—-30'C滴加正丁基鋰四氫呋喃溶液100L(約含量20%)，滴完保溫三十分鐘，-15'C—-3CTC下加入四氫呋喃215L到洛伐他汀酰胺二硅醚溶液，保溫1-4小時(shí)，在-IO—O'C滴加氯甲烷四氫呋喃飽和液，HPLC控制終點(diǎn)，加水終止反應(yīng)，后處理油層減壓濃縮得紅色液體物。實(shí)施例4:辛伐他汀酰胺二硅醚的制備投四氫呋喃701A四氫吡咯25L,在-15'C—-35'C滴加正丁基鋰四氫呋喃溶液150"約含量20%),滴完保溫三十分鐘，-25'C—-45'C加入四氫呋喃105L+洛伐他汀酰胺二硅醚溶液，保溫0.5-4小時(shí)，在-25'C—-45。C.通入氯甲烷四氫呋喃飽和液，HPLC控制終點(diǎn)，加水終止反應(yīng),后處理油層減壓濃縮得紅色液體物。實(shí)施例5:辛伐他汀酰胺二硅醚的制備投四氫呋喃70LA四氫吡咯25L，在-15'C—-35'C滴加正丁基鋰四氫呋喃溶液150L(約含量17%),滴完保溫三十分鐘，在-25'C—-45'C加入四氫呋喃105L+洛伐他汀酰胺二硅醚溶液，保溫1-4小時(shí)。在-25'C—-45'C.通入氯甲垸氣體，HPLC控制終點(diǎn)，加水終止反應(yīng)，后處理油層減壓濃縮得紅色液體物。實(shí)施例6:辛伐他汀酰胺二硅醚的制備投四氫呋喃70IA四氫吡咯50L，在-15。C一-30'C滴加正丁基鋰正已垸IOOL(含量17%)，滴完保溫三十分鐘,在-10'C—-25'C加入四氫呋喃195L+洛伐他汀酰胺二硅醚溶液，保溫2-4小時(shí)。在-10'C—-25'C通入氯甲烷氣體(氯甲烷的發(fā)生我們采用硫酸，甲醇，氯化鈉，水按摩爾配比制備所得，同時(shí)經(jīng)硫酸和水純化就可達(dá)到參與反應(yīng)的要求.也可以其它方法制備而成再經(jīng)純化得到)保溫反應(yīng),HPLC控制終點(diǎn)，加水終止反應(yīng)，后處理油層減壓濃縮得紅色液體物。實(shí)施例7:辛伐他汀酰胺二硅醚的制備加投四氫呋喃95IA四氫吡咯125L,在-15'C—-4(TC滴加正丁基鋰四氫呋喃溶液130L(含量約17%)，滴完保溫三十分鐘,入四氫呋喃215L到洛伐他汀酰胺二硅醚溶液中，保溫2-4小時(shí)。在-25—-4(TC通入氯甲烷，HPLC控制終點(diǎn)，加水終止反應(yīng)，后處理油層減壓濃縮得紅色液體物。實(shí)施例8:辛伐他汀酸的制備在辛伐他汀酰胺二硅醚液體物中加甲醇500L.水25L.對(duì)甲苯甲磺酸1Kg反應(yīng)6小時(shí),加入NaOH水溶液200L，然后蒸去低沸點(diǎn)物，再回流3小時(shí)，減壓濃縮有固體析出，后處理后加入醋酸乙酯500L，充分?jǐn)嚢瑁儆名}酸調(diào)ra靜止分層，醋層通氨氣3小時(shí)，過濾得類白色固體26.5Kg。實(shí)施例9:辛伐他汀的制備閉環(huán)內(nèi)酯化采用高沸點(diǎn)的有機(jī)溶劑脫水內(nèi)酯化后精制成符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的低二聚體辛伐他汀。權(quán)利要求1.一種制備結(jié)構(gòu)式(I)辛伐他汀的方法id="icf0001"file="A2006101490970002C1.gif"wi="110"he="73"top="49"left="29"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>包括a.使用甲基化試劑氯甲烷使洛伐他汀酰胺二硅醚(II)的側(cè)鏈2-甲基丁酸酯a-碳甲基化，形成辛伐他汀酰胺二硅醚(III)。id="icf0002"file="A2006101490970002C2.gif"wi="144"he="62"top="152"left="24"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中(II)、(III)結(jié)構(gòu)中的酰胺是丁基胺，它可以是乙基胺、環(huán)丙基胺、N，N二乙基胺，N，N二丁基胺，N，N二環(huán)丙基胺等其它伯胺或仲胺；其中的(II)、(III)結(jié)構(gòu)中的酰胺二硅醚的羥基保護(hù)劑是叔丁基二甲基氯硅烷，它可以是六烷基二硅脲等其它保護(hù)劑。b.上述辛伐他汀酰胺二硅醚在酸催化下脫保護(hù)，再在堿性條件水解形成辛伐他汀酸。c.閉環(huán)內(nèi)酯化形成辛伐他汀(I)。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:其中在步驟a中,甲基化劑為垸基鋰，仲胺和氯甲烷。其中烷基鋰可以是正丁基鋰，己基鋰等各種烷基鋰;仲胺可以是吡咯烷，二異丙胺等；甲基化試劑是氯甲烷。3.根據(jù)權(quán)利要求1、2所述的方法,其特征在于其中在步驟a中，甲基化反溫度控制在-65°C—(TC。4.根據(jù)權(quán)利要求2、3所述的方法,其中氯甲垸指用水，硫酸，甲醇，氯化鈉制備所得，同時(shí)經(jīng)硫酸和水純化就可達(dá)到參與反應(yīng)的要求。也可以其它方法經(jīng)純化得到。5.根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其中b步驟的酸性催化劑為對(duì)甲苯磺酸，也可為甲垸磺酸，醋酸，鹽酸等。6.根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其中b步驟的堿性條件是指氨水，也可為氫氧化鉀、氫氧化鈉、等堿性溶劑。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中c步驟閉環(huán)內(nèi)酯化采用高沸點(diǎn)的有機(jī)溶劑脫水內(nèi)酯化精制成符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的低二聚體辛伐他汀。8.根據(jù)權(quán)利要求2、3所述的方法,本發(fā)明的甲基化反應(yīng)適用于其它他汀類化合物的甲基化反應(yīng)。9.根據(jù)權(quán)利要求2、3所述的方法，本發(fā)明的甲基化反應(yīng)適用于其它產(chǎn)品合成中的甲基化反應(yīng)。全文摘要本發(fā)明涉及一種他汀類化合物合成的新方法。特別是辛伐他汀(2，2-二甲基丁酸-8-{(4R，6R)-6-(2-[(1s，2s，6R，，8S，8aR)-1，2，6，7，8，8-a-六氫-8-羥基-2，6-二甲基-1-萘基]乙基)}四氫-4-羥基-2H-吡喃-2-酮酯)及其類似物的甲基化反應(yīng)的制備方法，所述方法包括使洛伐他汀酰胺二硅醚與甲基化劑的反應(yīng)。文檔編號(hào)C07D309/30GK101190907SQ20061014909公開日2008年6月4日申請(qǐng)日期2006年11月24日優(yōu)先權(quán)日2006年11月24日發(fā)明者馬堅(jiān)勇,馬群力申請(qǐng)人:馬群力;馬堅(jiān)勇